PHLPP
பிஎச்எல்பிபி ஐசோஃபார்ம்கள் (பிஎச் டொமைன் மற்றும் லியூசின் ரிச் ரிபீட் புரோட்டீன் பாஸ்பேடேஸ்கள்) ஒரு ஜோடி புரத பாஸ்பேடேஸ்கள், பிஎச்எல்பிபி 1 மற்றும் பிஎச்எல்பிபி 2 ஆகும், அவை ஆக்ட் செரின்-த்ரோயோனின் கைனேஸ்கள் (ஆக்ட் 1, ஆக்ட் 2, ஆக்ட் 3) மற்றும் வழக்கமான/நாவல் புரத கைனேஸ் சி (பி. கே. சி) ஐசோஃபார்ம்களின் முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளர்களாகும். புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் வளர்ச்சி காரணி-தூண்டப்பட்ட சமிக்ஞையைத் தடுக்கும் திறன் காரணமாக பி. எச். எல். பி. பி பல வகையான புற்றுநோய்களில் கட்டி ஒடுக்கியாக செயல்படக்கூடும். ஆக்ட்டில் உள்ள செர்-473 ஐ (ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்து) பி. எச். எல். பி. பி டீபாஸ்போரிலேட்டுகள் செயலிழக்கச் செய்கிறது, இதனால் கைனேஸை ஓரளவு செயலிழக்கச் செய்கிறது. கூடுதலாக, பி. கே. சி. பி. ஏ. ஐ. ஐ. இல் உள்ள செர்-660 உடன் தொடர்புடைய ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்துக்களில் புரத கைனேஸ் சி குடும்பத்தின் வழக்கமான மற்றும் புதுமையான உறுப்பினர்களை பி. எச். எல். பி. பி டீபாஸ்போரைலேட்டுகள் செய்கிறது. கள அமைப்பு பி. எச். எல். பி. பி என்பது பிபிஎம் குடும்பத்தின் பாஸ்பேடேஸ்களின் உறுப்பினராகும், இதற்கு அவற்றின் செயல்பாட்டிற்கு மெக்னீசியம் அல்லது மாங்கனீசு தேவைப்படுகிறது, மேலும் அவை [ஒகாடைக் அமிலம்] உள்ளிட்ட மிகவும் பொதுவான பாஸ்பேடேஸ் தடுப்பான்களுக்கு உணர்திறன் அற்றவை. PHLPP1 மற்றும் PHLPP2 ஆகியவை ஒத்த கள அமைப்பைக் கொண்டுள்ளன, இதில் ஒரு புட்டேடிவ் ராஸ் அசோசியேஷன் களம், ஒரு பிளெக்ஸ்ட்ரின் ஹோமோலஜி களம், லியூசின் நிறைந்த தொடர்ச்சியான மீள்நிகழ்வுகள், ஒரு PP2C பாஸ்பேடேஸ் களம் மற்றும் ஒரு C-முனைய PDZ தசைநார் ஆகியவை அடங்கும். PHLPP1 இரண்டு ஸ்ப்லைஸ் வகைகளைக் கொண்டுள்ளது, PHLPP1α மற்றும் PHLPP1β, இதில் PHLPP1β தோராயமாக 1.5 கிலோபேஸ் ஜோடிகளால் பெரியது. PHLPP1α, இது வகைப்படுத்தப்பட்ட முதல் PHLPP ஐசோஃபார்ம் ஆகும், இதில் ராஸ் அசோசியேஷன் களம் உட்பட புரதத்தின் N-முனையப் பகுதி இல்லை. பிஎச்எல்பிபியின் கள அமைப்பு அதன் அடி மூலக்கூறுகளை டீபாஸ்போரிலேட் செய்யும் திறனை பாதிக்கிறது. பிஹெச் களம் இல்லாத ஒரு பிஹெச்எல்பிபி கட்டமைப்பால் பி. கே. சி பாஸ்பரிலேஷனைக் குறைக்க முடியாது, அதே நேரத்தில் பி. டி. இசட் லிகாண்ட் இல்லாத பிஹெச்எல்பிபியால் ஆக்ட் பாஸ்பரிலேஷனைக் குறைக்க முடியாது. பிஎச்எல்பிபி குடும்பத்தில் உள்ள பாஸ்பேடேஸ்கள், பிஎச்எல்பிபி 1 மற்றும் பிஎச்எல்பிபி 2 ஆகியவை நேரடியாக டீபாஸ்போரிலேட்டைக் குறைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளன, எனவே செயல்படுத்துவதற்குத் தேவையான இரண்டு முக்கியமான பாஸ்பரிலேஷன் தளங்களில் ஒன்றில் தனித்துவமான ஆக்ட் ஐசோஃபார்ம்களை செயலிழக்கச் செய்கின்றனஃ செரின் 473. ஏ. கே. டி1 மற்றும் ஏ. கே. டி3-ஐ பி. எச். எல். பி. பி2 டிஃபாஸ்போரைலேட்டுகள் செய்கிறது, அதேசமயம் ஏ. கே. டி2 மற்றும் ஏ. கே. டி3-க்கு பி. எச். எல். பி. பி1 குறிப்பிட்டது. PHLPP இன் பற்றாக்குறை வளர்ச்சி காரணி-தூண்டப்பட்ட Akt பாஸ்போரிலேஷனில் விளைவுகளை ஏற்படுத்துவதாகத் தெரிகிறது. பி. எச். எல். பி. பி 1 மற்றும் பி. எச். எல். பி. பி 2 இரண்டும் சிஆர்என்ஏவைப் பயன்படுத்தி கீழே தள்ளப்படும்போது, எபிடர்மல் வளர்ச்சிக் காரணியைப் பயன்படுத்தி செல்கள் தூண்டப்படும்போது, செரின் 473 மற்றும் த்ரியோனின் 308 ஆகிய இரண்டிலும் உச்ச அக்ட் பாஸ்பரிலேஷன் (முழு அக்ட் செயல்படுத்தலுக்குத் தேவையான மற்ற தளம்) வியத்தகு முறையில் அதிகரிக்கிறது. மனிதர்களில், அக்ட் குடும்பத்தில் மூன்று மரபணுக்கள் உள்ளனஃ ஏ. கே. டி 1, ஏ. கே. டி 2 மற்றும் ஏ. கே. டி 3. இந்த நொதிகள் செரின்/த்ரியோனின்-குறிப்பிட்ட புரத கைனேஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தவை. ஆக்ட் 1 செல்லுலார் உயிர்வாழும் பாதைகள் மற்றும் அப்போப்டோடிக் செயல்முறைகளைத் தடுப்பதில் ஈடுபட்டுள்ளது. ஆக்ட் 1 புரதத் தொகுப்பு பாதைகளைத் தூண்டக்கூடியது, எனவே செல்லுலார் பாதைகளில் ஒரு முக்கிய சமிக்ஞை புரதமாகும், இது எலும்பு தசை உயர் இரத்த அழுத்தம் மற்றும் பொதுவான திசு வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கிறது. இது அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்க முடியும் என்பதால், அதன் மூலம் உயிரணு உயிர்வாழ்வதை ஊக்குவிக்கும் என்பதால், பல வகையான புற்றுநோய்களுக்கு ஆக்ட் 1 ஒரு முக்கிய காரணியாகக் கருதப்படுகிறது. அக்ட் (இப்போது அக்ட் 1 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) முதலில் மாற்றும் ரெட்ரோவைரஸ், ஏ. கே. டி 8 இல் உள்ள ஆன்கோஜீன் என்று அடையாளம் காணப்பட்டது. இன்சுலின் சமிக்ஞை பாதையில் Akt2 முக்கியமானது. குளுக்கோஸ் போக்குவரத்தைத் தூண்ட இது தேவைப்படுகிறது. Akt1 மற்றும் Akt2 க்கான இந்த தனித்தனி பாத்திரங்கள் எலிகளைப் படிப்பதன் மூலம் நிரூபிக்கப்பட்டன, இதில் Akt1 அல்லது Akt2 மரபணு நீக்கப்பட்டது அல்லது "நாக் அவுட்" செய்யப்பட்டது. அக்ட் 1 க்கு பூஜ்யமான ஆனால் அக்ட் 2 க்கு இயல்பான ஒரு எலியில், குளுக்கோஸ் ஹோமியோஸ்டாஸிஸ் தடையின்றி உள்ளது, ஆனால் விலங்குகள் சிறியவை, வளர்ச்சியில் அக்ட் 1 க்கு ஒரு பாத்திரத்துடன் ஒத்துப்போகின்றன. இதற்கு மாறாக, ஆக்ட் 2 இல்லாத ஆனால் சாதாரண ஆக்ட் 1 கொண்ட எலிகள் லேசான வளர்ச்சி குறைபாட்டைக் கொண்டுள்ளன மற்றும் நீரிழிவு பினோட்டைப் (இன்சுலின் எதிர்ப்பு) காட்டுகின்றன, மீண்டும் அக்ட் 2 இன்சுலின் ஏற்பி சமிக்ஞை பாதைக்கு மிகவும் குறிப்பிட்டது என்ற கருத்துடன் ஒத்துப்போகிறது. ஆக்ட் 3 இன் பங்கு தெளிவாக இல்லை, இருப்பினும் இது பெரும்பாலும் மூளையில் வெளிப்படுத்தப்படுவதாகத் தெரிகிறது. Akt3 இல்லாத எலிகளுக்கு சிறிய மூளை இருப்பதாக தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. PDK1 மற்றும் PDK2 மூலம் Akt இன் பாஸ்பரிலேஷன் PIP3 ஐ பிணைப்பதன் மூலம் சவ்வில் சரியாக நிலைநிறுத்தப்பட்டவுடன், Akt ஐ அதன் செயல்படுத்தும் கைனேஸ்கள், பாஸ்போயினோசைடைடு-சார்ந்த கைனேஸ் 1 (PDK1) மற்றும் PDK2 மூலம் பாஸ்பரிலேட் செய்ய முடியும். செரின் 473, ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்து, எம். டி. ஓ. ஆர். சி 2-சார்ந்த முறையில் பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது, இது சில புலனாய்வாளர்களை எம். டி. ஓ. ஆர். சி 2 நீண்டகாலமாக கோரப்பட்ட பி. டி. கே 2 மூலக்கூறு என்று கருதுவதற்கு வழிவகுக்கிறது. Threonine308, செயல்படுத்தும் வளையம், PDK1 ஆல் பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது, இது முழு Akt செயல்படுத்தலை அனுமதிக்கிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட Akt அதன் கைனேஸ் செயல்பாட்டின் மூலம் அதன் எண்ணற்ற அடி மூலக்கூறுகளை செயல்படுத்தவோ அல்லது செயலிழக்கச் செய்யவோ முடியும். எனவே பி. எச். எல். பி. பி. க்கள் பி. டி. கே 1 மற்றும் பி. டி. கே 2 ஐ எதிர்க்கின்றன, ஏனெனில் அவை பி. டி. கே 2 பாஸ்பரிலேட் செய்யும் தளத்தை டீபாஸ்போரிலேட் செய்கின்றன. புரத கைனேஸ் சி. பி. எச். எல். பி. பி. 1 மற்றும் 2 இன் டிஃபாஸ்போரிலேஷன் புரத கைனேஸ் சி (பி. கே. சி) குடும்பத்தின் இரண்டு வகைகளின் ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்துக்களை டிஃபாஸ்போரிலேட் செய்கிறதுஃ வழக்கமான பி. கே. சி. க்கள் மற்றும் நாவல் பி. கே. சி. க்கள். (மூன்றாம் வகுப்பு பி. கே. சி. க்கள், அசாதாரணங்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன, அவை ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்தில் ஒரு பாஸ்போ-பிரதிபலிப்பைக் கொண்டுள்ளன, அவை பி. எச். எல். பி. பி. க்கு உணர்ச்சியற்றவை.) கைனேஸ்களின் பி. கே. சி குடும்பம் 10 ஐசோஃபார்ம்களைக் கொண்டுள்ளது, அவற்றின் உணர்திறன் பல்வேறு இரண்டாவது தூதர்களுக்கு அவற்றின் கள கட்டமைப்பால் கட்டளையிடப்படுகிறது. வழக்கமான பி. கே. சி. க்கள் கால்சியம் மற்றும் டயசைல் கிளிசரால் மூலம் செயல்படுத்தப்படலாம், ஜி புரதம்-இணைக்கப்பட்ட ஏற்பி சமிக்ஞையின் இரண்டு முக்கிய மத்தியஸ்தர்கள். புதிய பி. கே. சி. க்கள் டயசைல் கிளிசரால் மூலம் செயல்படுத்தப்படுகின்றன, ஆனால் கால்சியம் அல்ல, அதே நேரத்தில் வழக்கத்திற்கு மாறான பி. கே. சி. க்கள் இரண்டாலும் செயல்படுத்தப்படுவதில்லை. ஆக்ட்டைப் போலவே பி. கே. சி குடும்பமும் உயிரணு உயிர்வாழ்வு மற்றும் இயக்கம் ஆகியவற்றில் பங்கு வகிக்கிறது. பெரும்பாலான பி. கே. சி ஐசோஃபார்ம்கள் அப்போப்டொடிக் எதிர்ப்பு, இருப்பினும் பி. கே. சி. டி. ஐ (ஒரு புதிய பி. கே. சி ஐசோஃபார்ம்) சில அமைப்புகளில் அப்போப்டொடிக் சார்பு ஆகும். பி. கே. சி அக்ட்டின் அதே பாஸ்போரிலேஷன் தளங்களைக் கொண்டிருந்தாலும், அதன் ஒழுங்குமுறை மிகவும் வேறுபட்டது. பி. கே. சி அமைப்பு ரீதியாக பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது, மேலும் அதன் கடுமையான செயல்பாடு என்சைமை சவ்வுகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. பி. எச். எல். பி. பி மூலம் ஹைட்ரோபோபிக் மையக்கருத்தில் பி. கே. சி. யின் டிஃபாஸ்போரிலேஷன் பி. கே. சி. யை மற்ற இரண்டு தளங்களில் (ஆக்டிவேஷன் லூப் மற்றும் டர்ன் மையக்கருத்து) டிஃபாஸ்போரிலேட் செய்ய அனுமதிக்கிறது. இது பி. கே. சி. யை சீரழிவுக்கு உணர்திறன் மிக்கதாக ஆக்குகிறது. எனவே, பி. எச். எல். பி. பி வெளிப்பாடு அல்லது செயல்பாட்டில் நீடித்த அதிகரிப்பு பி. கே. சி பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் ஸ்திரத்தன்மையைத் தடுக்கிறது, காலப்போக்கில் பி. கே. சியின் மொத்த அளவைக் குறைக்கிறது. பல காரணங்களுக்காக பி. எச். எல். பி. பி ஐசோஃபார்ம்கள் புற்றுநோயில் பங்கு வகிக்கக்கூடும் என்று புற்றுநோய் ஆய்வாளர்களின் பங்கு கருதுகிறது. முதலாவதாக, பி. எச். எல். பி. பி 1 மற்றும் 2 க்கான மரபணு இருப்பிட குறியீடு பொதுவாக புற்றுநோயால் இழக்கப்படுகிறது. PHLPP1,18q21.33 உள்ளிட்ட பிராந்தியத்தில் பொதுவாக பெருங்குடல் புற்றுநோய்களில் ஹீட்டோரோசைகோசிட்டி (LOH) இழப்பு ஏற்படுகிறது, அதே நேரத்தில் PHLPP2 மரபணுவை உள்ளடக்கிய 16q22.3, மார்பக மற்றும் கருப்பை புற்றுநோய்கள், வில்ம்ஸ் கட்டிகள், புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் மற்றும் ஹெபடோசெல்லுலர் புற்றுநோய்களில் LOH க்கு உட்படுகிறது. இரண்டாவதாக, புற்றுநோய் உயிரணு கோடுகளில் பி. எச். எல். பி. பியின் சோதனை ரீதியான அதிகப்படியான வெளிப்பாடு அப்போப்டொசிஸை குறைத்து பெருக்கத்தை அதிகரிக்கிறது, மேலும் நிலையான பெருங்குடல் மற்றும் கிளியோபிளாஸ்டோமா உயிரணு கோடுகள் பி. எச். எல். பி. பி 1 ஐ அதிகமாக வெளிப்படுத்துவது செனோகிராஃப்ட் மாதிரிகளில் கட்டி உருவாக்கம் குறைவதைக் காட்டுகிறது. நாள்பட்ட மைலோஜெனஸ் லுகேமியாவுக்கு (சி. எம். எல்) காரணமான இணைவு புரதமான பி. சி. ஆர்-ஏபிஎல், பி. எச். எல். பி. பி 1 மற்றும் பி. எச். எல். பி. பி 2 அளவைக் குறைக்கிறது என்றும், பி. எச். எல். பி அளவுகளைக் குறைப்பது சி. எம். எல் செல் கோடுகளில் க்ளீவெக் உள்ளிட்ட பி. சி. ஆர்-ஏபிஎல் தடுப்பான்களின் செயல்திறனில் தலையிடுகிறது என்றும் சமீபத்திய ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. இறுதியாக, ஆக்ட் மற்றும் பி. கே. சி ஆகிய இரண்டும் கட்டி ஊக்குவிப்பாளர்களாக அறியப்படுகின்றன, அவற்றின் எதிர்மறை கட்டுப்பாட்டாளர் பி. எச். எல். பி. பி ஒரு கட்டி ஒடுக்கியாக செயல்படக்கூடும் என்று பரிந்துரைக்கிறது. குறிப்புகள் ஈசி 3.1 சமிக்ஞை கடத்தல்