Inhibitor of apoptosis
அப்போப்டொசிஸின் தடுப்பான்கள் முக்கியமாக திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பைத் தடுக்கும் உள்ளார்ந்த பாதையில் செயல்படும் புரதங்களின் குழுவாகும், இது அடிக்கடி புற்றுநோய் அல்லது உயிரணுக்களுக்கு பிற விளைவுகளுக்கு வழிவகுக்கும். இந்த தடுப்பான்களில் பல காஸ்பேஸ்களைத் தடுக்க செயல்படுகின்றன, இது அப்போப்டொசிஸில் ஒருங்கிணைந்த பங்கைக் கொண்ட சிஸ்டைன் புரோட்டியேஸ்களின் குடும்பமாகும். இந்த தடுப்பான்களில் சில பி. சி. எல்-2 குடும்பம், வைரஸ் தடுப்பு சி. ஆர். எம். ஏ மற்றும் ஐ. ஏ. பி ஆகியவை அடங்கும். அப்போப்டொசிஸ் அல்லது திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பு என்பது பல பல்லுயிர் உயிரினங்களால் பயன்படுத்தப்படும் மிகவும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட செயல்முறையாகும். எந்தவொரு ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட செயல்முறையையும் போலவே, அப்போப்டொசிஸும் பல்வேறு இரசாயன காரணிகளால் செயல்படுத்தப்படுகிறது அல்லது தடுக்கப்படுகிறது. அப்போப்டொசிஸ் இரண்டு முக்கிய பாதைகள் மூலம் தூண்டப்படலாம்; வெளிப்புற மற்றும் உள்ளார்ந்த பாதைகள். வெளிப்புற பாதை பெரும்பாலும் செல் சவ்வில் உள்ள ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலமும், செல்லின் வெளிப்புறத்திலிருந்து சமிக்ஞைகளை அனுப்புவதன் மூலமும் ஊடுருவல் அப்போப்டொசிஸ் வழிமுறைகளைத் தூண்டும் செல்லுலார் சமிக்ஞைகளை உள்ளடக்கியது. உட்புற பாதைகள் முதன்மையாக மைட்டோகாண்ட்ரியா வழியாக உள் செல் சமிக்ஞையை உள்ளடக்கியது. பி. சி. எல்-2 குடும்பம் புரதங்களின் பி. சி. எல்-2 குடும்பம் அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கலாம் அல்லது ஊக்குவிக்கலாம் மற்றும் உறுப்பினர்கள் பி. சி. எல்-2 ஒத்த களங்களான பி. எச் 1, பி. எச் 2, பி. எச் 3 மற்றும் பி. எச் 4 ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படுகிறார்கள். புரதங்களில் உள்ள களங்களின் சேர்க்கைகள் அப்போப்டொசிஸ் செயல்பாட்டில் அதன் பங்கை தீர்மானிக்கின்றன. அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கும் குடும்ப உறுப்பினர்களில் பி. சி. எல்-2, பி. சி. எல்-எக்ஸ். எல் மற்றும் பி. சி. எல்-டபிள்யூ ஆகியவை அடங்கும், அவை நான்கு களங்களையும் கொண்டுள்ளன. பி. சி. எல்-2 என்பது அப்போப்டோடிக் எதிர்ப்பு உறுப்பினர்களில் மிகவும் நன்கு அறியப்பட்டதாகும், மேலும் இது ஒரு ஆன்கோஜீன் என வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது. பி. சி. எல்-2 ஆன்கோஜீன் இரண்டு வழிகளில் அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கலாம் என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன; காஸ்பேஸ்களின் செயல்பாட்டை நேரடியாகக் கட்டுப்படுத்துவதன் மூலம் அல்லது மைட்டோகாண்ட்ரியாவை விட்டு வெளியேறும் புரோபோப்டோடிக் காரணிகளை அனுமதிக்கும் சேனல்களை சீர்குலைப்பதன் மூலம். உயிரணுவில் செயல்பாடு காஸ்பேஸ்களின் செயல்பாட்டைப் பொறுத்தவரை, சி. எலிகான்ஸில் சிட்-9 என்ற மரபணு உள்ளது, இது பி. சி. எல்-2 குடும்பத்தின் ஒரு பகுதியான உயிரணு இறப்பிலிருந்து பாதுகாக்கிறது. ced-9 கட்டமைப்பு ரீதியாக Bcl-2 ஐ ஒத்த ஒரு புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது, இது மற்றொரு புரதமான ced-4 உடன் பிணைக்கிறது, இது மனிதர்களில் APAF-1 இன் ஒத்த கருத்தாகும், மேலும் இது உயிரணுவைக் கொல்லத் தேவையான காஸ்பேஸ் ced-3 ஐ செயல்படுத்துவதைத் தடுக்கிறது. மனிதர்களில் ஏபிஏஎஃப்-1 உண்மையில் பிசிஎல்-2 உடன் தொடர்பு கொள்ளாது; மாறாக இது சைட்டோக்ரோம் சி மூலம் செயல்படுத்தப்படுகிறது, மைட்டோகாண்ட்ரியாவிலிருந்து வெளியீடு பிசிஎல்-2 ஆல் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. பிஏஎக்ஸ் மற்றும் பிஏகே ஆகியவை முறையே சைட்டோசோல் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் அமைந்துள்ள பிசிஎல்-2 குடும்பத்தின் மல்டிடோமைன் புரோபோப்டோயிக் உறுப்பினர்களாகும். உயிரணு இறப்புக்கு வழிவகுக்கும் பல தூண்டுதல்கள் செயல்படுத்தப்பட்ட பிறகு, பிஏஎக்ஸ் மைட்டோகாண்ட்ரியாவுக்கு நகர்கிறது, அங்கு அது அதன் செயல்பாடுகளை மேற்கொள்கிறது. பி. சி. எல்-2 மற்றும் பி. சி. எல்-எக்ஸ். எல் மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் உள்ள பி. எச் 3 கள மூலக்கூறுகளை தனிமைப்படுத்துவதாக கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இது பிஏஎக்ஸ் மற்றும் பிஏகே செயல்படுத்தப்படுவதைத் தடுக்கிறது. சி. ஆர். எம். ஏ. சி. ஆர். எம். ஏ, அல்லது சைட்டோகைன் மறுமொழி மாற்றியமைப்பாளர் ஏ, ஒரு கவ்பாக்ஸ் செர்பின் ஆகும், இது காஸ்பேஸ்கள் 1,6 மற்றும் 8 ஐத் தடுக்கிறது, இந்த காஸ்பேஸ்களுடன் வளாகங்களை உருவாக்குகிறது, இது அவற்றின் அப்போப்டோடிக் செயல்பாடுகளைச் செய்ய முடியாமல் போகிறது. கவ்பாக்ஸ் என்பது ஒரு எலும்புப்புரை வைரஸ் ஆகும், இது குறிப்பிட்ட காஸ்பேஸ்களைத் தடுப்பதன் மூலமும், அழற்சி எதிர்வினைகள் மற்றும் அப்போப்டொசிஸைத் தடுப்பதன் மூலமும் உயிர்வாழ்வதற்கான மற்றும் நோய்த்தொற்றின் வாய்ப்புகளை அதிகரிக்கிறது. இன்டர்லூகின் 1β மாற்றும் நொதி (ICE) என்றும் அழைக்கப்படும் காஸ்பேஸ் 1 ஐத் தடுப்பதன் மூலம், சி. ஆர். எம். ஏ சைட்டோகின்கள் இன்டர்லூகின் 1β உருவாகுவதைத் தடுக்கிறது, இது ஒரு அழற்சி பதிலைத் தடுக்கிறது. இலவச மிதக்கும் சி. ஆர். எம். ஏ ஒப்பீட்டளவில் நிலையற்றது என்றாலும், இது காஸ்பேஸ் 1 உடன் பிணைக்கப்பட்ட பிறகு நம்பமுடியாத அளவிற்கு நிலையானது, இது ஒரு மாற்ற முடியாத நிலையான வளாகத்தை உருவாக்குகிறது. 3, 6 மற்றும் 7 எண்களைக் கொண்ட "மரணதண்டனை நிறைவேற்றுபவர்" காஸ்பேஸ்களைச் செயல்படுத்துவதன் மூலம் காஸ்பேஸ் 8 அப்போப்டொசிஸைத் தொடங்குகிறது. காஸ்பேஸ் 8 ஐத் தடுப்பதன் மூலம், மற்ற காஸ்பேஸ்கள் எப்போதும் செயல்படுத்தப்படுவதை சி. ஆர். எம். ஏ தடுக்கிறது. காஸ்பேஸ் 8 இன் தடுப்பு, மரண ஏற்பிகள் எனப்படும் டிஎன்எஃப் சூப்பர் குடும்ப உறுப்பினரின் பிணைப்பு மூலம் செல் இறப்பு சமிக்ஞைகளைத் தடுக்கிறது, இது காஸ்பேஸ் 8 மூலம் அப்போப்டொசிஸுக்கான சமிக்ஞையாகும். செர்பின்கள் பொதுவாக செரின் புரோட்டியேஸ்களை ஒரு தற்கொலை அடி மூலக்கூறு தடுப்பு பொறிமுறையால் தடுக்கின்றன, இதில் செர்பின் ஒரு அசைல் என்சைம் இடைநிலையை உருவாக்க கட்டமைப்பில் கடுமையான மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது. புரோட்டீஸின் எதிர்வினை மைய வளையம் செர்பினின் மைய பீட்டா வளையத்துடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது, இது புரோட்டீஸை அதன் வினையூக்கி செயல்பாடுகளைச் செய்ய முடியாத நிலையில் சிக்க வைக்கிறது. சிஸ்டைன் புரோட்டீஸ் காஸ்பேஸ்களைத் தடுக்க செரின் புரோட்டீஸ்களின் செர்பின் தடுப்புக்கு ஒத்த ஒரு முறையை சி. ஆர். எம். ஏ பயன்படுத்துகிறது என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. அப்போப்டொசிஸ் புரதங்களின் தடுப்பான்கள் (ஐஏபி) என்பது செயல்பாட்டு மற்றும் கட்டமைப்பு ரீதியாக தொடர்புடைய புரதங்களின் குடும்பமாகும், அவை திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பு (அப்போப்டொசிஸ்) இன் எண்டோஜெனஸ் தடுப்பான்களாக செயல்படுகின்றன. அனைத்து ஐ. ஏ. பி-களின் பொதுவான அம்சம் ஒன்று முதல் மூன்று பிரதிகளில் ஒரு பி. ஐ. ஆர் (பாகுலோவைரஸ் ஐ. ஏ. பி ரிபீட், ~ 70 அமினோ அமில களம்) இருப்பது. மனித ஐஏபி குடும்பம் 8 உறுப்பினர்களைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் ஐஏபி ஹோமோலோக்குகள் பல உயிரினங்களில் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. அடையாளம் காணப்பட்ட ஐ. ஏ. பி. களின் முதல் உறுப்பினர்கள் பாகுலோவைரஸ் ஐ. ஏ. பி. க்கள், சி. பி-ஐ. ஏ. பி மற்றும் ஓப்-ஐ. ஏ. பி ஆகியவற்றைச் சேர்ந்தவர்கள், இது காஸ்பேஸ்களை ஒரு பொறிமுறையாக பிணைத்து தடுக்கிறது, இது ஹோஸ்டில் அதன் திறமையான தொற்று மற்றும் பிரதி சுழற்சிக்கு பங்களிக்கிறது. பின்னர், XIAP, cIAP1, C-IAP2, NAIP, லிவின் மற்றும் சர்வைவின் உள்ளிட்ட மேலும் ஐந்து மனித IAP கள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன. சிறந்த வகைப்படுத்தப்பட்ட IAP என்பது XIAP ஆகும், இது காஸ்பேஸ்-9, காஸ்பேஸ்-3 மற்றும் காஸ்பேஸ்-7 ஐ பிணைக்கிறது, இதன் மூலம் அவற்றின் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது மற்றும் அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கிறது. சிஐஏபி1 மற்றும் சிஐஏபி2 ஆகியவை காஸ்பேஸ்களை பிணைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளன, இருப்பினும் ஐஎபிகள் மூலக்கூறு மட்டத்தில் அப்போப்டொசிஸை இயந்திர ரீதியாக எவ்வாறு தடுக்கின்றன என்பது முழுமையாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. ப்ரோபோப்டோடிக் தூண்டுதல்களுக்குப் பிறகு மைட்டோகாண்ட்ரியாவிலிருந்து வெளியிடப்படும் டியாப்லோ (ஸ்மாக்) மற்றும் எச். டி. ஆர். ஏ 2 (ஓமி) புரதங்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் XIAP இன் செயல்பாடு தடுக்கப்படுகிறது. 2000 களின் நடுப்பகுதியில் இருந்து, எண்டோஜெனஸ் ஐஏபி லிகாண்ட் ஸ்மாக்கின் சிறிய மூலக்கூறு பிரதிபலிப்புகளின் வளர்ச்சியில் குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றம் ஏற்பட்டுள்ளது. 2013 ஆம் ஆண்டில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு சமீபத்திய எடுத்துக்காட்டு பெப்டிடோமைமெட்டிக்ஸின் தொகுப்பு மற்றும் சோதனையை விவரிக்கிறது, அதன் அமைப்பு முதிர்ந்த ஸ்மாக்கின் என்-முனையத்தில் உள்ள ஏ. வி. பி. ஐ டெட்ராபெப்டைட் ஐ. ஏ. பி பிணைப்பு மையக்கருத்தை அடிப்படையாகக் கொண்டது. இந்த பெப்டிடோமைமெடிக் சேர்மங்கள் லிவினுடன் விதிவிலக்காக உயர் மட்ட பிணைப்புக்காக குறிப்பாக குறிப்பிடப்பட்டன, இது ஒரு மருந்து கண்டுபிடிப்பு கண்ணோட்டத்தில் இன்னும் அதிக கவனத்தைப் பெறாத முக்கியமான ஐஏபி குடும்ப உறுப்பினர்களில் ஒருவர். எல். சி. எல் 161 என்பது ஐ. ஏ. பி. க்களை எதிர்த்துப் போராடுவதன் மூலம் புற்றுநோய் உயிரணு இறப்பை ஊக்குவிக்கும் ஒரு மருந்தாகும். மருத்துவ பரிசோதனைகள் நடந்து வருகின்றன, ஆனால் கலவையான பதிலைப் பெற்றுள்ளன. வாந்தி, குமட்டல், சோர்வு மற்றும் பசியின்மை ஆகியவற்றை அனுபவித்த போதிலும், மேம்பட்ட திடமான கட்டிகள் உள்ள நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் எல். சி. எல் 161 நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்படுகிறது என்று ஒரு கட்டம் I மருத்துவ சோதனை தீர்மானித்தது. மற்றொரு ஆய்வில், எல். சி. எல் 161 உயிர்வாழ்வதைக் குறைத்தது மற்றும் எம். ஒய். சி-உந்துதல் லிம்போமாவில் பயன்படுத்தப்படும்போது எண்டோடாக்ஸிக் அதிர்ச்சியை ஊக்குவித்தது. மருந்துகளின் செயல்திறனை தீர்மானிக்க பிற மருத்துவ பரிசோதனைகள் இன்னும் பதிவு செய்யப்படுகின்றன. பி. சி. எல்-2 காஸ்பேஸ் சிஐஏபி1 சிஐஏபி2 இன்ஹிபிட்டர் ஆஃப் அப்போப்டொசிஸ் டொமைன் சர்வைவின் XIஏபி குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் பெப்டிடேஸ்கள் மற்றும் அவற்றின் தடுப்பான்களுக்கான மெரோப்ஸ் ஆன்லைன் தரவுத்தளம்ஃ I32.002 செல் உயிரியல்