STAT1
சிக்னல் டிரான்ஸ்யூசர் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் 1 இன் ஆக்டிவேட்டர் (STAT1) என்பது ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும், இது மனிதர்களில் STAT1 மரபணுவால் குறியிடப்படுகிறது. இது STAT புரதக் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. செயல்பாடு அனைத்து STAT மூலக்கூறுகளும் ஏற்பியுடன் தொடர்புடைய கைனேஸ்களால் பாஸ்போரிலேட்டட் செய்யப்படுகின்றன, இது செயல்பாட்டை ஏற்படுத்துகிறது, ஹோமோ-அல்லது ஹெட்டோரோடைமர்களை உருவாக்குவதன் மூலம் டைமரைசேஷன் மற்றும் இறுதியாக டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளாக செயல்பட நியூக்ளியஸுக்கு இடமாற்றம் செய்கிறது. குறிப்பாக இன்டர்ஃபெரான் ஆல்பா (ஐ. எஃப். என். ஏ), இன்டர்ஃபெரான் காமா (ஐ. எஃப். என். ஜி. ஏ), எபிடெர்மல் வளர்ச்சி காரணி (ஈ. ஜி. எஃப்), பிளேட்லெட் பெறப்பட்ட வளர்ச்சி காரணி (பி. டி. ஜி. எஃப்), இன்டர்லூகின் 6 (ஐ. எல்-6) அல்லது ஐ. எல்-27 போன்ற பல ஈந்தணைவிகளால் STAT1 செயல்படுத்தப்படலாம். வகை I இன்டர்ஃபெரான்கள் (IFN-α, IFN-β) ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன, கைனேஸ்கள், பாஸ்போரிலேட் வழியாக சமிக்ஞையை ஏற்படுத்துகின்றன மற்றும் ஜாக் கைனேஸ்கள் TYK2 மற்றும் JAK1 மற்றும் STAT1 மற்றும் STAT2 ஐ செயல்படுத்துகின்றன. ஸ்டேட் மூலக்கூறுகள் டைமர்களை உருவாக்கி ஐ. எஸ். ஜி. எஃப் 3ஜி/ஐ. ஆர். எஃப்-9 உடன் பிணைக்கின்றன, இது இன்டர்ஃபெரான் தூண்டப்பட்ட மரபணு காரணி 3 காம்ப்ளக்ஸ் இன்டர்ஃபெரான் ஒழுங்குமுறை காரணி 9 உடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது. இது STAT1 அணுக்கருவிற்குள் நுழைய அனுமதிக்கிறது. உயிரணுவின் உயிர்வாழ்வு, நம்பகத்தன்மை அல்லது நோய்க்கிருமி பதிலை ஏற்படுத்தும் பல மரபணு வெளிப்பாடுகளில் STAT1 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. STAT1 இன் 2 ஐசோஃபார்ம்களை குறியாக்கம் செய்யும் இரண்டு சாத்தியமான டிரான்ஸ்கிரிப்ட்கள் (மாற்று ஸ்ப்லைசிங் காரணமாக) உள்ளன. STAT1α, புரதத்தின் முழு நீள பதிப்பு, முக்கிய செயலில் உள்ள ஐசோஃபார்ம் ஆகும், இது STAT1 இன் அறியப்பட்ட பெரும்பாலான செயல்பாடுகளுக்கு பொறுப்பாகும். புரதத்தின் சி-முனையத்தின் ஒரு பகுதி இல்லாத STAT1b, குறைவாகவே ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது, ஆனால் STAT1 இன் செயல்பாட்டை எதிர்மறையாக ஒழுங்குபடுத்துவதாகவோ அல்லது IFN-γ-சார்ந்த கட்டி எதிர்ப்பு மற்றும் தொற்று எதிர்ப்பு நடவடிக்கைகளுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்வதாகவோ பல்வேறு அறிக்கைகள் உள்ளன. வகை I, வகை II அல்லது வகை III இன்டர்ஃபெரான்கள் மூலம் ஒரு சமிக்ஞை காரணமாக மரபணுக்களை ஒழுங்குபடுத்துவதில் STAT1 ஈடுபட்டுள்ளது. IFN-γ தூண்டுதலுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக, STAT1 ஆனது GAS (இன்டர்ஃபெரான்-காமா-ஆக்டிவேட்டட் சீக்வென்ஸ்) ஊக்குவிப்பு உறுப்புடன் பிணைக்கும் STAT3 உடன் ஹோமோடைமர்கள் அல்லது ஹெட்டோரோடைமர்களை உருவாக்குகிறது; IFN-α அல்லது IFN-β தூண்டுதலுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில், STAT1 என்பது ISRE (இன்டர்ஃபெரான்-ஸ்டிமுலேட்டட் ரெஸ்பான்ஸ் எலிமெண்ட்) ஊக்குவிப்பு உறுப்பை பிணைக்கக்கூடிய STAT2 உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது. இரண்டு சந்தர்ப்பங்களிலும், ஊக்குவிப்பு கூறுகளின் பிணைப்பு ISG (இன்டர்ஃபெரான்-தூண்டப்பட்ட மரபணுக்கள்) இன் அதிகரித்த வெளிப்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. STAT1 இன் வெளிப்பாட்டை பூண்டில் உள்ள ஒரு சேர்மமான டயலில் டைசல்பைடு மூலம் தூண்டலாம். STAT1 மூலக்கூறில் உள்ள STAT1 பிறழ்வுகளின் பிறழ்வுகள் செயல்பாட்டின் ஆதாயம் (ஜிஓஎஃப்) அல்லது செயல்பாட்டின் இழப்பு (எல்ஓஎஃப்) ஆக இருக்கலாம். இவை இரண்டும் வெவ்வேறு பினோட்டைப்கள் மற்றும் அறிகுறிகளை ஏற்படுத்தும். ஜி. ஓ. எஃப் மற்றும் எல். ஓ. எஃப் பிறழ்வுகள் இரண்டிலும் தொடர்ச்சியான பொதுவான நோய்த்தொற்றுகள் அடிக்கடி நிகழ்கின்றன. மனிதர்களில் STAT1 குறிப்பாக மக்கள் வேட்டையாடுதல் மற்றும் சேகரிப்பிலிருந்து விவசாயத்திற்கு மாறியபோது வலுவான சுத்திகரிப்பு தேர்வின் கீழ் உள்ளது, ஏனெனில் இது நோய்க்கிருமி நிறமாலையில் ஏற்பட்ட மாற்றத்துடன் சென்றது. செயல்பாட்டின் இழப்பு STAT1 செயல்பாட்டின் இழப்பு, எனவே STAT1 குறைபாடு பல வகைகளைக் கொண்டிருக்கலாம். இன்டர்ஃபெரான்கள் வகை I மற்றும் III க்கு பதிலளிக்கும் இரண்டு முக்கிய மரபணு குறைபாடுகள் உள்ளன. முதலில் STAT1 இன் தன்னியக்க பின்னடைவு பகுதி அல்லது முழுமையான குறைபாடு கூட இருக்கலாம். இது ஊடுருவல் பாக்டீரியா நோய்கள் அல்லது வைரஸ் நோய்த்தொற்றுகளை ஏற்படுத்துகிறது மற்றும் குறைபாடுள்ள ஐ. எஃப். என் ஏ, பி, ஜி மற்றும் ஐஎல் 27 பதில்கள் கண்டறியப்படுகின்றன. பகுதி வடிவத்தில் இரத்த சீரத்தில் ஐ. எஃப். என். ஜி அதிக அளவிலும் காணப்படுகிறது. முழு இரத்தத்திலிருந்தும் சோதிக்கப்படும்போது, மோனோசைட்டுகள் பி. சி. ஜி மற்றும் ஐ. எஃப். என். ஜி அளவுகளுக்கு ஐஎல்-12 உற்பத்தியுடன் பதிலளிக்காது. முழுமையான பின்னடைவு வடிவத்தில் வைரஸ் எதிர்ப்பு மற்றும் ஆண்டிமைகோட்டிக்கல் மருந்துகளுக்கு மிகக் குறைந்த பதில் உள்ளது. இரண்டாவதாக, பகுதி STAT1 குறைபாடு ஒரு தன்னியக்க மேலாதிக்க பிறழ்வாகவும் இருக்கலாம்; தோற்ற வகை ரீதியாக குறைபாடுள்ள IFNG பதில்களை ஏற்படுத்துகிறது மற்றும் நோயாளிகள் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஊடுருவல் பாக்டீரியா நோய்களால் (MSMD) பாதிக்கப்படுகின்றனர். 90 களில் தயாரிக்கப்பட்ட நாக்-அவுட் எலிகளில், குறைந்த அளவு சிடி4 + மற்றும் சிடி25 + ஒழுங்குமுறை டி-செல்கள் மற்றும் கிட்டத்தட்ட ஐ. எஃப். என். ஏ, பி மற்றும் ஜி பதில் கண்டறியப்படவில்லை, இது ஒட்டுண்ணி, வைரஸ் மற்றும் பாக்டீரியா நோய்த்தொற்றுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. மனிதர்களில் STAT1 குறைபாட்டின் முதல் வழக்கு ஒரு தன்னியக்க மேலாதிக்க பிறழ்வு மற்றும் நோயாளிகள் மைக்கோபாக்டீரியல் நோய்த்தொற்றுகளுக்கு முனைப்பைக் காட்டினர். மற்றொரு வழக்கு ஒரு தன்னியக்க பின்னடைவு வடிவத்தைப் பற்றியது. 2 தொடர்புடைய நோயாளிகளுக்கு ஒரு ஹோமோசைகஸ் மிஸ்சென்ஸ் STAT1 பிறழ்வு இருந்தது, இது பலவீனமான பிளவுகளை ஏற்படுத்தியது, எனவே முதிர்ந்த புரதத்தில் ஒரு குறைபாடு. நோயாளிகள் ஐ. எஃப். என். ஏ மற்றும் ஐ. எஃப். என். ஜி ஆகிய இரண்டிற்கும் ஓரளவு சேதமடைந்தனர். பின்னடைவு STAT1 குறைபாடு என்பது முதன்மை நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டின் ஒரு புதிய வடிவம் என்றும், ஒரு நோயாளி திடீரென்று, கடுமையான மற்றும் எதிர்பாராத பாக்டீரியா மற்றும் வைரஸ் நோய்த்தொற்றுகளால் பாதிக்கப்படும் போதெல்லாம், STAT1 குறைபாடு இருப்பதாக கருதப்பட வேண்டும் என்றும் விஞ்ஞானிகள் இப்போது கூறுகின்றனர். இன்டர்ஃபெரான்கள் இரண்டு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஆக்டிவேட்டர்களின் உருவாக்கத்தைத் தூண்டுகின்றனஃ காமா-ஆக்டிவேட்டிங் காரணி (ஜிஏஎஃப்) மற்றும் இன்டர்ஃபெரான்-ஸ்டிமுலேட்டட் காமா காரணி 3 (ஐஎஸ்ஜிஎஃப் 3). விவரிக்கப்படாத மைக்கோபாக்டீரியல் நோயால் தொடர்பில்லாத இரண்டு நோயாளிகளில் மைக்கோபாக்டீரியல் ஆனால் வைரஸ் நோய் அல்ல என்பதன் பாதிப்புடன் தொடர்புடைய இயற்கையான ஹெட்ரோசைகஸ் ஜெர்ம்லைன் STAT1 பிறழ்வு கண்டறியப்பட்டது. இந்த பிறழ்வு ஜி. ஏ. எஃப் மற்றும் ஐ. எஸ். ஜி. எஃப் 3 செயல்பாட்டின் இழப்பை ஏற்படுத்தியது, ஆனால் ஒரு செல்லுலார் பினோட்டைப்பிற்கு ஆதிக்கம் செலுத்தியது மற்றும் மற்றொன்றுக்கு பின்னடைவை ஏற்படுத்தியது. இது ஜி. ஏ. எஃப் இன் அணுக் குவிப்பைப் பாதித்தது, ஆனால் இன்டர்ஃபெரான்களால் தூண்டப்பட்ட உயிரணுக்களில் ஐ. எஸ். ஜி. எஃப் 3 ஐ பாதிக்கவில்லை, இது மனித இன்டர்ஃபெரான்களின் வைரஸ் எதிர்ப்பு விளைவுகள் அல்ல, ஆனால் ஆண்டிமைகோபாக்டீரியல் விளைவுகள் ஜி. ஏ. எஃப் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது. மிக சமீபத்தில், இரண்டு நோயாளிகள் ஒரே மாதிரியான STAT-1 பிறழ்வுகளுடன் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளனர், அவர்கள் பி. சி. ஜி தடுப்பூசிக்கு பிந்தைய பரவலாக்கப்பட்ட நோய் மற்றும் ஆபத்தான வைரஸ் நோய்த்தொற்றுகள் இரண்டையும் உருவாக்கினர். இந்த நோயாளிகளில் ஏற்பட்ட பிறழ்வுகள் STAT-1 இன் முழுமையான பற்றாக்குறையை ஏற்படுத்தின, இதன் விளைவாக GAF மற்றும் ISGF3 ஆகிய இரண்டும் உருவாகவில்லை. செயல்பாட்டின் ஆதாயம் செயல்பாட்டு பிறழ்வின் ஆதாயம் முதன்முதலில் நாள்பட்ட மியூகோகுடேனியஸ் கேண்டிடியாசிஸ் (சிஎம்சி) நோயாளிகளில் கண்டறியப்பட்டது. இந்த நோய் அதன் அறிகுறிகளுடன் தோலின் தொடர்ச்சியான நோய்த்தொற்றுகள், மியூகோசா-வாய்வழி அல்லது பிறப்புறுப்பு மற்றும் கேண்டிடா, பெரும்பாலும் கேண்டிடா அல்பிகான்களால் ஏற்படும் நக நோய்த்தொற்றுகள். சிஎம்சி பெரும்பாலும் முதன்மை நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டால் ஏற்படலாம். சிஎம்சி நோயாளிகள் பெரும்பாலும் பாக்டீரியா நோய்த்தொற்றுகளால் (பெரும்பாலும் ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ்) பாதிக்கப்படுகிறார்கள், மேலும் சுவாச அமைப்பு மற்றும் தோலின் நோய்த்தொற்றுகளாலும் பாதிக்கப்படுகிறார்கள். இந்த நோயாளிகளில் பெரும்பாலும் ஹெர்பெஸ்விரிடேயால் ஏற்படும் வைரஸ் நோய்த்தொற்றுகளையும் நாம் காணலாம், அவை தோலையும் பாதிக்கின்றன. மைக்கோபாக்டீரியல் நோய்த்தொற்றுகள் பெரும்பாலும் மைக்கோபாக்டீரியம் காசநோய் அல்லது சுற்றுச்சூழல் பாக்டீரியாவால் ஏற்படுகின்றன. வகை 1 நீரிழிவு நோய், சைட்டோபீனியா, தைமஸின் பின்னடைவு அல்லது சிஸ்டமிக் லூபஸ் எரிதீமாடோசஸ் போன்ற தன்னுடல் தாக்க அறிகுறிகளும் மிகவும் பொதுவானவை. டி-செல் குறைபாடு இருக்கும்போது, இந்த தன்னுடல் தாக்க நோய்கள் மிகவும் பொதுவானவை. ஹைப்பர் இம்யூனோகுளோபூலின் ஈ சிண்ட்ரோம் (ஹைப்பர்-ஐஜிஇ) மற்றும் ஆட்டோஇம்யூன் பாலிஎண்டோகிரைன் சிண்ட்ரோம் வகை I உள்ள நோயாளிகளுக்கு சிஎம்சி ஒரு பொதுவான அறிகுறியாகவும் தெரிவிக்கப்பட்டது. சிஎம்சி நோயாளிகளில் டி-செல்களை உற்பத்தி செய்யும் ஐஎல்-17ஏ குறைந்த அளவில் இருப்பதால், இன்டர்லூகின் 17ஏ பங்கு இருப்பதாக தெரிவிக்கப்பட்டது. பல்வேறு மரபணு மற்றும் மரபணு முறைகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன, STAT1 இன் செயல்பாட்டு பிறழ்வின் பன்முகத்தன்மை ஆதாயம் பாதிக்கும் மேற்பட்ட CMC நிகழ்வுகளுக்கு காரணமாகும். இந்த பிறழ்வு சுருள்-சுருள் களத்தில் உள்ள குறைபாட்டால் ஏற்படுகிறது, டிஎன்ஏ, என்-முனைய களம் அல்லது எஸ்எச் 2 களத்தை பிணைக்கும் களம். இதன் காரணமாக அணுக்கருவில் சாத்தியமற்ற டிஃபாஸ்போரிலேஷன் காரணமாக பாஸ்பரிலேஷன் அதிகரிக்கிறது. இந்த செயல்முறைகள் இன்டர்ஃபெரான் ஆல்பா அல்லது பீட்டா, இன்டர்ஃபெரான் காமா அல்லது இன்டர்லூகின் 27 போன்ற சைட்டோகைன்களைப் பொறுத்தது. மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, குறைந்த அளவிலான இன்டர்லூகின் 17ஏ காணப்பட்டது, எனவே நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் Th17 துருவமுனைப்பை குறைத்தது. செயல்பாட்டு பிறழ்வின் STAT1 ஆதாயம் மற்றும் CMC உள்ள நோயாளிகள் ஃப்ளுகோனசோல், இட்ராகோனசோல் அல்லது போஸாகோனசோல் போன்ற அசோல் மருந்துகளுடன் சிகிச்சைக்கு மோசமாக அல்லது பதிலளிக்கவில்லை. பொதுவான வைரஸ் மற்றும் பாக்டீரியா நோய்த்தொற்றுகளைத் தவிர, இந்த நோயாளிகள் தன்னுடல் தாக்க நோய்த்தடுப்பு அல்லது புற்றுநோய்களையும் கூட உருவாக்குகிறார்கள். பல்வேறு அறிகுறிகள் மற்றும் எதிர்ப்புகள் காரணமாக ஒரு சிகிச்சையைக் கண்டுபிடிப்பது மிகவும் சிக்கலானது, ருக்ஸோலிடினிப் போன்ற ஜே. ஏ. கே/எஸ். டி. ஏ. டி பாதையின் தடுப்பான்கள் சோதிக்கப்பட்டு வருகின்றன, மேலும் இந்த நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சையின் சாத்தியமான தேர்வாகும். பிஆர்சிஏ1, சி-ஜுன், சிடி117, சிஆர்இபி-பிணைப்பு புரதம், கால்சிட்ரியோல் ஏற்பி, எபிடெர்மல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி, ஃபேன்கோனி இரத்த சோகை, நிரப்பு குழு சி, ஜிஎன்பி2எல்1, ஐஎஃப்என்ஏஆர்2, ஐஆர்எஃப்1, ஐஎஸ்ஜிஎஃப்3ஜி இன்டர்லூகின் 27 ஏற்பி, ஆல்பா துணை அலகு, எம்சிஎம்5, ரப்பாமைசினின் பாலூட்டி இலக்கு, பிஐஏஎஸ்1, பிஆர்கேசிடி, பிடிகே2, புரோட்டீன் கைனேஸ் ஆர், ஸ்டேட்2, ஸ்டேட்3, எஸ்ஆர்சி மற்றும் டிராடிடி ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் மரபணு வெளிப்பாடு நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு புரதங்கள் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் சமிக்ஞை கடத்தல்