Glucose-6-phosphate dehydrogenase
குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் (G6PD அல்லது G6PDH) என்பது ஒரு சைட்டோசோலிக் நொதியாகும், இது டி-குளுக்கோஸ் 6-பாஸ்பேட் + NADP + + 6-பாஸ்போ-D-குளுக்கோனோ-1,5-லாக்டோன் + NADPH + H + என்ற இரசாயன எதிர்வினையை ஊக்குவிக்கிறது. ஹைட்ரஜன் பெராக்சைடு போன்ற சேர்மங்களிலிருந்து ஆக்ஸிஜனேற்ற சேதத்திலிருந்து சிவப்பு இரத்த அணுக்களைப் பாதுகாக்க உதவும் இந்த உயிரணுக்களில் உள்ள குளுதாதயோனின் அளவை என். ஏ. டி. பி. எச் பராமரிக்கிறது. கல்லீரல், பாலூட்டி சுரப்பிகள், கொழுப்பு திசு மற்றும் அட்ரீனல் சுரப்பிகள் போன்ற கொழுப்பு அமிலங்கள் அல்லது ஐசோப்ரெனாய்டுகளின் உயிரியக்கவியல் சம்பந்தப்பட்ட திசுக்களுக்கு என். ஏ. டி. பி. எச் உற்பத்தி செய்வது அதிக அளவு முக்கியத்துவம் வாய்ந்தது. குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட்டை ஆக்சிஜனேற்றம் செய்யும் போது G6PD NADP + ஐ NADPH ஆகக் குறைக்கிறது. குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் என்பது என்டனர்-டவுடரொஃப் பாதையில் உள்ள ஒரு நொதியாகும், இது ஒரு வகை கிளைகோலிசிஸ் ஆகும். மருத்துவ ரீதியாக, ஜி6பிடியின் எக்ஸ்-இணைக்கப்பட்ட மரபணு குறைபாடு ஒரு மனிதனை நோயெதிர்ப்பு அல்லாத ஹீமோலிடிக் இரத்த சோகைக்கு ஆளாகச் செய்கிறது. இனங்கள் விநியோகம் ஜி6பிடி பாக்டீரியா முதல் மனிதர்கள் வரை பல இனங்களில் பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகிறது. வெவ்வேறு உயிரினங்களிலிருந்து அறியப்பட்ட 100 க்கும் மேற்பட்ட G6PD களின் பல வரிசை சீரமைப்பு 30 சதவீதம் முதல் 94 சதவீதம் வரை வரிசை அடையாளத்தை வெளிப்படுத்துகிறது. மனித ஜி6பிடி அமினோ அமில வரிசையில் மற்ற உயிரினங்களிலிருந்து ஜி6பிடி வரிசைக்கு 30 சதவீதத்திற்கும் அதிகமான அடையாளத்தைக் கொண்டுள்ளது. மனிதர்கள் G6PD க்கான ஒற்றை மரபணு குறியீட்டின் இரண்டு ஐசோஃபார்ம்களையும் கொண்டுள்ளனர். மேலும், இந்த மரபணுவில் குறைந்தது 168 நோய் ஏற்படுத்தும் பிறழ்வுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த பிறழ்வுகள் முக்கியமாக அமினோ அமில மாற்றீடுகளை விளைவிக்கும் மிஸ்ஸென்ஸ் பிறழ்வுகளாகும், அவற்றில் சில G6PD குறைபாட்டை விளைவிக்கும் அதே வேளையில், மற்றவை குறிப்பிடத்தக்க செயல்பாட்டு வேறுபாடுகளை விளைவிப்பதாகத் தெரியவில்லை. சில விஞ்ஞானிகள் மனித G6PD இல் சில மரபணு மாறுபாடுகள் மலேரியா நோய்த்தொற்றுக்கு தழுவிய தலைமுறைகளின் விளைவாக ஏற்பட்டதாக முன்மொழிந்துள்ளனர். மற்ற இனங்களும் G6PD இல் மாறுபாட்டை அனுபவிக்கின்றன. உயர் தாவரங்களில், G6PDH இன் பல ஐசோஃபார்ம்கள் பதிவாகியுள்ளன, அவை சைட்டோசோல், பிளாஸ்டிடிக் ஸ்ட்ரோமா மற்றும் பெராக்ஸிசோம்களில் உள்ளூர்மயமாக்கப்பட்டுள்ளன. ஒரு மாற்றியமைக்கப்பட்ட F420-சார்ந்த (NADP +-சார்ந்ததற்கு மாறாக) G6PD மைக்கோபாக்டீரியம் காசநோயில் காணப்படுகிறது, மேலும் இது காசநோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் ஆர்வமாக உள்ளது. லியூகோனோஸ்டாக் மெசென்டீராய்டுகளில் காணப்படும் G6PD பாக்டீரியா G6P உடன் கூடுதலாக 4-ஹைட்ராக்ஸினோனலுக்கு எதிர்வினையாற்றுவதாகக் காட்டப்பட்டது. என்சைம் அமைப்பு G6PD பொதுவாக இரண்டு ஒத்த மோனோமர்களின் டைமராக காணப்படுகிறது (முக்கிய சிறுபடத்தைப் பார்க்கவும்). pH போன்ற நிலைமைகளைப் பொறுத்து, இந்த டைமர்கள் தங்களைத் தாங்களே டைமெரைஸ் செய்து டெட்ராமர்களை உருவாக்கலாம். வளாகத்தில் உள்ள ஒவ்வொரு மோனோமரும் G6P உடன் பிணைக்கும் ஒரு அடி மூலக்கூறு பிணைப்பு தளத்தையும், ரோஸ்மேன் மடிப்பைப் பயன்படுத்தி NADP +/NADPH உடன் பிணைக்கும் ஒரு வினையூக்கி கோஎன்சைம் பிணைப்பு தளத்தையும் கொண்டுள்ளது. மனிதர்கள் போன்ற சில உயர்ந்த உயிரினங்களுக்கு, G6PD ஒரு கூடுதல் NADP + பிணைப்பு தளத்தைக் கொண்டுள்ளது, இது NADP + கட்டமைப்பு தளம் என்று அழைக்கப்படுகிறது, இது G6PD ஆல் வினையூக்கம் செய்யப்பட்ட எதிர்வினையில் நேரடியாக பங்கேற்பதாகத் தெரியவில்லை. NADP + கட்டமைப்பு தளத்தின் பரிணாம நோக்கம் தெரியவில்லை. அளவைப் பொறுத்தவரை, ஒவ்வொரு மோனோமரும் தோராயமாக 500 அமினோ அமிலங்கள் (மனிதர்களுக்கு 514 அமினோ அமிலங்கள்) நீளம் கொண்டது. மனித G6PD மற்றும் லியூகோனோஸ்டாக் மெசென்டீராய்டுகளுக்கு இடையிலான செயல்பாட்டு மற்றும் கட்டமைப்பு பாதுகாப்பு G6PD நொதியில் 3 பரவலாக பாதுகாக்கப்பட்ட பகுதிகளை சுட்டிக்காட்டுகிறதுஃ அடி மூலக்கூறு பிணைப்பு தளத்தில் 9 எச்சங்கள் பெப்டைடு, RIDHYLGKE (மனித G6PD இல் எச்சங்கள் 198-206), ஒரு நியூக்ளியோடைடு-பிணைப்பு கைரேகை, GxxGDLA (மனித G6PD இல் எச்சங்கள் 38-44), மற்றும் அடி மூலக்கூறு பிணைப்பு தளத்திற்கு அருகில் ஓரளவு பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசை EKPxG (மனித G6PD இல் எச்சங்கள் 170-174), அங்கு நாம் ஒரு மாறி அமினோ அமிலத்தைக் குறிக்க "x" ஐப் பயன்படுத்துகிறோம். G6PD இன் படிக அமைப்பு G6P, 3 நீர் மூலக்கூறுகள், 3 லைசின்கள், 1 அர்ஜினைன், 2 ஹிஸ்டிடின்கள், 2 குளுட்டமிக் அமிலங்கள் மற்றும் பிற துருவ அமினோ அமிலங்களை உள்ளடக்கிய நிலைமின்னியல் தொடர்புகள் மற்றும் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பின் விரிவான வலையமைப்பை வெளிப்படுத்துகிறது. நிலை 172 இல் உள்ள புரோலைன் அடி மூலக்கூறு, G6P ஐப் பொறுத்தவரை Lys171 ஐ சரியாக நிலைநிறுத்துவதில் முக்கிய பங்கு வகிப்பதாக கருதப்படுகிறது. சாதாரண மனித G6P இன் இரண்டு படிக கட்டமைப்புகளில், புரோ 172 சிஸ் இணக்கத்தில் பிரத்தியேகமாக காணப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் ஒரு நோயை ஏற்படுத்தும் படிக கட்டமைப்பில் (மாறுபாடு கேன்டன் R459L), புரோ 172 கிட்டத்தட்ட பிரத்தியேகமாக டிரான்ஸ் இணக்கத்தில் காணப்படுகிறது. படிக கட்டமைப்புகளை அணுகுவதன் மூலம், சில விஞ்ஞானிகள் பிற பிறழ்வுகளின் கட்டமைப்புகளை மாதிரியாக்க முயற்சித்துள்ளனர். எடுத்துக்காட்டாக, ஜெர்மன் வம்சாவளியில், G6PD குறைபாடு காரணமாக என்சைமோபதி அரிதானது, G6PD இல் உள்ள பிறழ்வு தளங்கள் NADP + பிணைப்பு தளமான G6P பிணைப்பு தளத்திற்கு அருகில் இருப்பதாகவும், இரண்டு மோனோமர்களுக்கு இடையிலான இடைமுகத்திற்கு அருகில் இருப்பதாகவும் காட்டப்பட்டுள்ளது. எனவே, G6PD இன் செயல்பாட்டை முற்றிலுமாக சீர்குலைக்காமல் இந்த முக்கியமான பகுதிகளில் பிறழ்வுகள் சாத்தியமாகும். உண்மையில், G6PD இன் பெரும்பாலான நோய்களை ஏற்படுத்தும் பிறழ்வுகள் NADP + கட்டமைப்பு தளத்திற்கு அருகில் நிகழ்கின்றன என்பது நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. NADP + கட்டமைப்பு தளம் NADP + கட்டமைப்பு தளம் அடி மூலக்கூறு பிணைப்பு தளம் மற்றும் வினையூக்கி கோஎன்சைம் NADP + பிணைப்பு தளத்திலிருந்து 20 Å க்கும் அதிகமாக அமைந்துள்ளது. நொதி வினையூக்கி எதிர்வினையில் அதன் நோக்கம் பல ஆண்டுகளாக தெளிவாக இல்லை. சில காலமாக, என்ஸைம் மோனோமர்களின் டைமெரைசேஷனுக்கு கட்டமைப்பு தளத்துடன் என். ஏ. டி. பி + பிணைப்பு அவசியம் என்று கருதப்பட்டது. இருப்பினும், இது தவறானது என்று நிரூபிக்கப்பட்டது. மறுபுறம், கட்டமைப்பு தளத்தில் என். ஏ. டி. பி + இருப்பது டைமர்களின் டைமெரைசேஷனை ஊக்குவித்து என்சைம் டெட்ராமர்களை உருவாக்குகிறது என்று காட்டப்பட்டது. வினையூக்கி செயல்பாட்டிற்கு டெட்ராமர் நிலை அவசியம் என்றும் கருதப்பட்டது; இருப்பினும், இதுவும் தவறானது என்று காட்டப்பட்டது. என். ஏ. டி. பி + கட்டமைப்பு தளம் என். ஏ. டி. பி + வினையூக்கி கோஎன்சைம் பிணைப்பு தளத்திலிருந்து மிகவும் வேறுபட்டது, மேலும் நியூக்ளியோடைடு-பிணைப்பு கைரேகை கொண்டுள்ளது. NADP + உடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ள கட்டமைப்பு தளம் சாதகமான தொடர்புகளைக் கொண்டுள்ளது, இது இறுக்கமாக பிணைக்கப்பட்டுள்ளது. குறிப்பாக, 4 நீர் மூலக்கூறுகளுடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு மூலம் பல அணுக்களில் நிலைமின்னியல் கட்டணங்கள் பரவுவதன் மூலம் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பின் வலுவான நெட்வொர்க் உள்ளது (படத்தைப் பார்க்கவும்). மேலும், ஹைட்ரோபோபிக் ஸ்டேக்கிங் தொடர்புகளின் மிகவும் வலுவான தொகுப்பு உள்ளது, இதன் விளைவாக π அமைப்புகள் ஒன்றுடன் ஒன்று இணைகின்றன. நொதியின் நீண்ட கால ஸ்திரத்தன்மையை பராமரிப்பதற்கு கட்டமைப்பு தளம் முக்கியமானது என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. 40 க்கும் மேற்பட்ட கடுமையான வகுப்பு I பிறழ்வுகள் கட்டமைப்பு தளத்திற்கு அருகிலுள்ள பிறழ்வுகளை உள்ளடக்கியது, இதனால் உடலில் உள்ள இந்த நொதிகளின் நீண்ட கால ஸ்திரத்தன்மையை பாதிக்கிறது, இதன் விளைவாக இறுதியில் G6PD குறைபாடு ஏற்படுகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, இரண்டு கடுமையான வகுப்பு I பிறழ்வுகள், G488S மற்றும் G488V, NADP + க்கும் கட்டமைப்பு தளத்திற்கும் இடையிலான விலகல் மாறிலியை 7 முதல் 13 காரணி மூலம் கடுமையாக அதிகரிக்கிறது. எஞ்சிய 488 ஆர்க்487 க்கு அருகாமையில் இருப்பதால், 488 நிலையில் உள்ள ஒரு பிறழ்வு என். ஏ. டி. பி + உடன் தொடர்புடைய ஆர்க்487 இன் நிலையை பாதிக்கலாம் என்று கருதப்படுகிறது, இதனால் பிணைப்பை சீர்குலைக்கிறது. ஒழுங்குமுறை G6PD G6P ஐ 6-பாஸ்போகுளூகோனோ-δ-லாக்டோனாக மாற்றுகிறது மற்றும் இது பெண்டோஸ் பாஸ்பேட் பாதையின் விகிதத்தைக் கட்டுப்படுத்தும் நொதியாகும். எனவே, G6PD இன் கட்டுப்பாடு மீதமுள்ள பெண்டோஸ் பாஸ்பேட் பாதையின் செயல்பாட்டிற்கு கீழ்நிலை விளைவுகளை ஏற்படுத்துகிறது. குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் அதன் அடி மூலக்கூறு ஜி6பி மூலம் தூண்டப்படுகிறது. உயிர்ச்சேர்க்கையில் ஈடுபடும் திசுக்களின் சைட்டோசோலில் உள்ள என். ஏ. டி. பி. எச்/என். ஏ. டி. பி + இன் வழக்கமான விகிதம் சுமார் 100/1 ஆகும். கொழுப்பு அமில உயிர்ச்சேர்க்கைக்கு NADPH இன் அதிகரித்த பயன்பாடு NADP + இன் அளவை வியத்தகு முறையில் அதிகரிக்கும், இதனால் G6PD அதிக NADPH ஐ உற்பத்தி செய்ய தூண்டுகிறது. இரண்டு பழைய வெளியீடுகளின்படி ஈஸ்ட் G6PD நீண்ட சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்களால் தடுக்கப்படுகிறது மற்றும் NADPH தேவைப்படும் கொழுப்பு அமில தொகுப்பில் தயாரிப்பு தடுப்பாக இருக்கலாம். பரிணாம ரீதியாக பாதுகாக்கப்பட்ட எச்சமான லைசின் 403 (லைஸ் 403) மீது அசிட்டிலேஷன் செய்வதன் மூலம் ஜி6பிடி எதிர்மறையாக கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. K403 அசிட்டிலேட்டட் G6PD செயலில் உள்ள டைமர்களை உருவாக்க இயலாதது மற்றும் செயல்பாட்டின் முழுமையான இழப்பைக் காட்டுகிறது. இயந்திர ரீதியாக, அசிட்டிலேட்டிங் லைஸ் 403 என். ஏ. டி. பி + ஐ என். ஏ. டி. பி + கட்டமைப்பு தளத்திற்குள் நுழைவதைத் தடுக்கிறது, இது நொதியின் நிலைத்தன்மையைக் குறைக்கிறது. ஜி6பிடி அசிட்டிலேஷனை எஸ். ஐ. ஆர். டி2 சார்ந்த முறையில் குறைக்க செல்கள் செல்களுக்கு வெளியே உள்ள ஆக்சிஜனேற்ற தூண்டுதல்களை உணர்கின்றன. எஸ். ஐ. ஆர். டி. 2-மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட டீஅசிட்டிலேஷன் மற்றும் ஜி6பிடியை செயல்படுத்துவது ஆக்சிஜனேற்ற சேதத்தை எதிர்ப்பதற்கும் சுட்டி எரித்ரோசைட்டுகளைப் பாதுகாப்பதற்கும் சைட்டோசோலிக் என். ஏ. டி. பி. எச்-ஐ வழங்க பெண்டோஸ் பாஸ்பேட் பாதையைத் தூண்டுகிறது. மரபணு பாதைகள் மூலமாகவும் கட்டுப்பாடு ஏற்படலாம். ஐசோஃபார்ம், G6PDH, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் மற்றும் பிந்தைய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. மேலும், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி ஹைபோக்ஸியா-தூண்டக்கூடிய காரணி 1 (HIF1) ஆல் செயல்படுத்தப்படும் பல கிளைகோலிடிக் என்சைம்களில் G6PD ஒன்றாகும். மருத்துவ முக்கியத்துவம் G6PD அதன் மரபணு பன்முகத்தன்மைக்கு குறிப்பிடத்தக்கது. G6PD இன் பல வகைகள், பெரும்பாலும் மிஸ்ஸென்ஸ் பிறழ்வுகளிலிருந்து உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன, அவை பரந்த அளவிலான நொதி செயல்பாடு மற்றும் அதனுடன் தொடர்புடைய மருத்துவ அறிகுறிகளுடன் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த மரபணுவுக்கு வெவ்வேறு ஐசோஃபார்ம்களை குறியாக்கம் செய்யும் இரண்டு டிரான்ஸ்கிரிப்ட் வகைகள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் குறைபாடு உலகளவில் மிகவும் பொதுவானது, மேலும் எளிய தொற்று, ஃபேவா பீன்ஸ் உட்கொள்வது அல்லது சில மருந்துகள், நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள், நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் மற்றும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளுடன் எதிர்வினையாற்றுவதன் மூலம் கடுமையான ஹீமோலிடிக் இரத்த சோகையை ஏற்படுத்துகிறது. உயிரணு வளர்ச்சி மற்றும் பெருக்கம் G6PD ஆல் பாதிக்கப்படுகின்றன. மருந்தியல் ரீதியாக குறைக்கும் G6PD மார்பக புற்றுநோய் செல்கள் ஆந்த்ராசைக்ளின்களுக்கு குறுக்கு-சகிப்புத்தன்மையை சமாளிப்பதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. G6PD தடுப்பான்கள் புற்றுநோய்கள் மற்றும் பிற நிலைமைகளுக்கு சிகிச்சையளிக்க விசாரணையில் உள்ளன. இன் விட்ரோ செல் பெருக்கம் மதிப்பீடு G6PD தடுப்பான்கள், DHEA (டீஹைட்ரோபியான்ட்ரோஸ்டிரோன்) மற்றும் ANAD (6-அமினோனிகோடினமைடு), AML செல் கோடுகளின் வளர்ச்சியை திறம்பட குறைக்கின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது. கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியாவில் கே403 இல் ஜி6பிடி ஹைபோமெத்திலேட்டட் செய்யப்படுகிறது, எஸ். ஐ. ஆர். டி2 என். ஏ. டி. பி. எச் உற்பத்தியை அதிகரிக்கவும், லுகேமியா செல் பெருக்கத்தை ஊக்குவிக்கவும் ஜி6பிடியை செயல்படுத்துகிறது. மேலும் காண்க குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் குறைபாடு மலேரியாவுக்கான மரபணு எதிர்ப்பு குறிப்புகள் மேலும் படிக்க வெளிப்புற இணைப்புகள்-G6PD குறைபாடு வலைத்தளம் ATSDR-G6PD குறைபாடு EC 1.1.1 NADPH-சார்ந்த என்சைம்கள் அறியப்பட்ட கட்டமைப்பின் என்சைம்கள்