Prothrombinase
புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் செரின் புரோட்டீஸ், காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் புரத கோஃபாக்டர், காரணி விஏ ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது. கால்சியம் அயனிகளின் முன்னிலையில் எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்பட்ட பாஸ்போலிப்பிட் சவ்வுகளில் இந்த சிக்கலானது ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் ஒரு செயலற்ற ஜைமோஜென் புரோத்ரோம்பினை (காரணி II) ஒரு செயலில் உள்ள செரின் புரோட்டீஸ் த்ரோம்பின் (காரணி IIa) ஆக மாற்றுவதை ஊக்குவிக்கிறது. த்ரோம்பின் செயல்படுத்தப்படுவது உறைதல் அடுக்கில் ஒரு முக்கியமான எதிர்வினையாகும், இது உடலில் உள்ள ஹீமோஸ்டாசிஸை ஒழுங்குபடுத்த செயல்படுகிறது. த்ரோம்பினை உற்பத்தி செய்ய, புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் புரோத்ரோம்பினில் இரண்டு பெப்டைட் பிணைப்புகளை பிளவுபடுத்துகிறது, ஒன்று ஆர்க் 271 க்குப் பிறகு, மற்றொன்று ஆர்க் 320 க்குப் பிறகு. புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்துடன் தொடர்பில்லாதபோது காரணி எக்ஸ்ஏ புரோத்ரோம்பினை செயல்படுத்த முடியும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டிருந்தாலும், அத்தகைய சூழ்நிலைகளில் த்ரோம்பின் உருவாக்கத்தின் விகிதம் கடுமையாக குறைகிறது. புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் புரோத்ரோம்பின் செயல்பாட்டை 3 x 105 மடங்கு என்ற விகிதத்தில் ஃபாக்டர் எக்ஸ்ஏவை விட வேகமாக ஊக்குவிக்க முடியும். எனவே, செயல்படுத்தப்பட்ட த்ரோம்பின் திறமையான உற்பத்திக்கும், போதுமான ஹீமோஸ்டாசிஸுக்கும் புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் தேவைப்படுகிறது. புரத முன்னோடிகளின் செயல்பாடு காரணி எக்ஸ் மற்றும் காரணி வி இரண்டும் உறைதல் அடுக்கால் செயல்படுத்தப்படுவதற்கு முன்பு செயலற்ற முன்னோடிகளாக இரத்தத்தில் பரவுகின்றன. செயலற்ற ஜைமோஜென் காரணி எக்ஸ் இரண்டு சங்கிலிகளைக் கொண்டுள்ளது, ஒரு ஒளி சங்கிலி (136 எச்சங்கள்) மற்றும் ஒரு கனமான சங்கிலி (305 எச்சங்கள்). ஒளிச் சங்கிலியில் ஒரு N-முனைய γ-கார்பாக்ஸி குளூட்டமிக் அமில களம் (Gla களம்) மற்றும் இரண்டு மேல்தோல் வளர்ச்சிக் காரணி போன்ற களங்கள் (EGF1 மற்றும் EGF2) உள்ளன. கனமான சங்கிலியில் ஒரு என்-முனைய செயல்படுத்தும் பெப்டைட் மற்றும் ஒரு செரின்-புரோட்டீஸ் களம் உள்ளது. வெளிப்புற உறைதல் பாதையின் காரணி VIIa-திசு காரணி வளாகம் மற்றும் உள்ளார்ந்த பாதையின் டெனேஸ் வளாகம் ஆகிய இரண்டாலும் காரணி X ஐ செயல்படுத்த முடியும். உள்ளார்ந்த டெனஸ் காம்ப்ளக்ஸ் காரணி IXa மற்றும் காரணி VIIIa ஆகிய இரண்டையும் கொண்டுள்ளது. காரணி X காரணி Xa க்கு செயல்படுத்தப்படும்போது செயல்படுத்தும் பெப்டைட் வெளியிடப்படுகிறது, ஆனால் கனமான மற்றும் ஒளி சங்கிலிகள் செயல்படுத்தப்பட்டதைத் தொடர்ந்து சகப்பிணைப்புடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. காரணி V ஒரு ஒற்றை சங்கிலி புரோகோஃபாக்டராக பரவுகிறது, இது A1-A2-B-A3-C1-C2 என்ற ஆறு களங்களைக் கொண்டுள்ளது. பி களத்தை பிளவுபடுத்துவதன் மூலம் த்ரோம்பின் காரணி V ஐ செயல்படுத்துகிறது. மற்ற புரோட்டியேஸ்களும் காரணி V ஐ செயல்படுத்துகின்றன, ஆனால் இந்த பிளவு முதன்மையாக த்ரோம்பின் மூலம் மேற்கொள்ளப்படுகிறது. பிளவுகளைத் தொடர்ந்து, காரணி வி ஏ 1 மற்றும் ஏ 2 களங்களால் ஆன ஒரு கனமான சங்கிலியையும், ஏ 3, சி 1 மற்றும் சி 2 களங்களைக் கொண்ட ஒரு ஒளி சங்கிலியையும் கொண்டுள்ளது. காரணி வாவின் ஒளி மற்றும் கனமான சங்கிலிகள் கால்சியம் போன்ற இரும உலோக அயனி வழியாக இணைக்கப்பட்டுள்ளன. சிக்கலான அசெம்பிளி புரோத்ரோம்பினேஸ் அசெம்பிளி பிளாஸ்மா சவ்வுகளில் எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்பட்ட பாஸ்போலிப்பிட்களுடன் காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் காரணி விஏ பிணைப்புடன் தொடங்குகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் காரணி விஏ மோனோசைட்டுகள், பிளேட்லெட்டுகள் மற்றும் எண்டோதெலியல் செல்கள் உள்ளிட்ட பல்வேறு வகையான பல்வேறு உயிரணு வகைகளின் பிளாஸ்மா சவ்வுகளுடன் பிணைக்கின்றன. காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் விஏ இரண்டும் ஒருவருக்கொருவர் சுயாதீனமாக சவ்வுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன, ஆனால் அவை இரண்டும் பரஸ்பர பிரத்யேக பிணைப்பு தளங்களுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன. காரணி Xa மற்றும் காரணி Va இரண்டும் அவற்றின் ஒளிச் சங்கிலிகள் வழியாக சவ்வுடன் தொடர்புபடுத்துகின்றன, காரணி Xa அதன் Gla-டொமைன் வழியாக கால்சியம் சார்ந்த முறையில் பிணைக்கிறது மற்றும் காரணி Va அதன் C2 மற்றும் C1 களங்கள் வழியாக பிணைக்கிறது. பிளாஸ்மா சவ்வுடன் பிணைக்கப்பட்டவுடன், காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் காரணி விஏ ஆகியவை 1:1 ஸ்டோயிகியோமெட்ரிக் விகிதத்தில் விரைவாக ஒன்றிணைந்து புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்தை உருவாக்குகின்றன. புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்தின் அசெம்பிளி கால்சியத்தை சார்ந்துள்ளது. புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் உடன் தொடர்புடையபோது, காரணி Xa இன் வினையூக்கி செயல்திறன் அதன் செயல்திறனுடன் ஒப்பிடும்போது 300,000 மடங்கு அதிகரிக்கிறது. பிளாஸ்மா சவ்வில் தொடர்புடையபோது காரணி எக்ஸ்ஏ மற்றும் காரணி விஏ ஒருவருக்கொருவர் இறுக்கமாக தொடர்பு கொள்கின்றன. மேலும், சவ்வு-பிணைக்கப்பட்ட காரணி விஏ புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்திற்கு ஒரு வலுவான வினையூக்கி நன்மையை வழங்குகிறது. காரணி V சவ்வுக்கான காரணி Xa இன் தொடர்பை வலுப்படுத்துகிறது மற்றும் புரோத்ரோம்பின் காரணி Xa இன் kcat ஐ அதிகரிக்கிறது. புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் உடன் புரோத்ரோம்பினின் பிணைப்பை மேம்படுத்துவதன் மூலம் காரணி விஏ எதிர்வினையின் கி. மீ. ஐ குறைக்கிறது. செயல்பாடு முழுமையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் சைமோஜென் புரோத்ரோம்பினை செரின் புரோட்டீஸ் த்ரோம்பின் ஆக மாற்றுவதை ஊக்குவிக்கிறது. குறிப்பாக, மனித புரோத்ரோம்பினில் உள்ள ஆர்க் 271 மற்றும் ஆர்க் 320 ஐத் தொடர்ந்து, காரணி எக்ஸ்ஏ இரண்டு இடங்களில் புரோத்ரோம்பினை பிளவுபடுத்துகிறது. இரண்டு பிளவு நிகழ்வுகள் இருப்பதால், புரோத்ரோம்பின் செயல்படுத்தல் இரண்டு பாதைகள் மூலம் தொடரலாம். ஒரு பாதையில், புரோத்ரோம்பின் முதலில் ஆர்க் 271 இல் பிளவுபடுத்தப்படுகிறது. இந்த பிளவு முதல் 271 எச்சங்களை உள்ளடக்கிய துண்டு 1 • 2 ஐ உருவாக்குகிறது, மேலும் இடைநிலை ப்ரீத்ரோம்பின் 2, இது 272-579 எச்சங்களால் ஆனது. துண்டு 1 • 2 ஒரு செயல்படுத்தும் பெப்டைட்டாக வெளியிடப்படுகிறது, மேலும் ப்ரீத்ரோம்பின் 2 ஆர்க் 320 இல் பிளவுபட்டு, செயலில் உள்ள த்ரோம்பை உருவாக்குகிறது. ஏ மற்றும் பி சங்கிலிகள் என்று அழைக்கப்படும் ஆர்க் 320 இல் பிளவுக்குப் பிறகு உருவாக்கப்பட்ட இரண்டு சங்கிலிகளும் செயலில் உள்ள த்ரோம்பின் டைசல்பைடு பிணைப்பால் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. த்ரோம்பின் செயல்படுத்தலுக்கான மாற்று பாதையில், புரோத்ரோம்பின் முதலில் ஆர்க் 320 இல் பிளவுபட்டு, மெய்சோத்ரோம்பின் எனப்படும் வினையூக்கி செயலில் உள்ள இடைநிலையை உருவாக்குகிறது. மெய்சோத்ரோம்பின் ஒரு டைசல்பைடு பிணைப்பு மூலம் பி சங்கிலியுடன் இணைக்கப்பட்ட 1·2 ஏ சங்கிலித் துண்டுகளைக் கொண்டுள்ளது. ஆர்க்271 இல் காரணி எக்ஸ்ஏ மூலம் மெய்சோத்ரோம்பின் அடுத்தடுத்த பிளவு ஒரு டைசல்பைடு பிணைப்பால் இணைக்கப்பட்ட ஏ மற்றும் பி சங்கிலிகளைக் கொண்ட ஃப்ராக்மென்ட் 1·2 மற்றும் செயலில் உள்ள த்ரோம்பின் ஆகியவற்றைக் கொடுக்கிறது. காரணி சா மூலம் மட்டுமே த்ரோம்பின் உருவாக்கப்படும்போது, முதல் பாதை ஆதிக்கம் செலுத்துகிறது மற்றும் புரோத்ரோம்பின் முதலில் ஆர்க் 271 க்குப் பிறகு பிளவுபட்டு, ப்ரீத்ரோம்பின் 2 ஐ உருவாக்குகிறது, இது பின்னர் ஆர்க் 320 க்குப் பிறகு பிளவுபடுத்தப்படுகிறது. இருப்பினும், காரணி Xa புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்தின் ஒரு அங்கமாக செயல்பட்டால், இரண்டாவது பாதை விரும்பப்படுகிறது, மேலும் புரோத்ரோம்பின் முதலில் ஆர்க் 320 க்குப் பிறகு பிளவுபட்டு, மெய்சோத்ரோம்பின் உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது, இது ஆர்க் 271 க்குப் பிறகு பிளவுபட்டு செயலில் உள்ள த்ரோம்பின் உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது. இவ்வாறு, புரோத்ரோம்பினேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் உருவாக்கம் புரோத்ரோம்பின் பிணைப்பு பிளவுகளின் வரிசையை மாற்றுகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட சி புரதத்தால் பிளவுபட்டதைத் தொடர்ந்து செயலிழப்பு காரணி விஏ செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட சி புரதம் அதன் ஒளி மற்றும் கனமான சங்கிலிகளில் காரணி விஏவை பிளவுபடுத்துகிறது. கனமான சங்கிலியில் உள்ள பிளவு காரணி Xa உடன் பிணைக்கும் காரணி V இன் திறனைக் குறைக்கிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் சி காரணி வி ஏ இன் ஒளி சங்கிலியுடன் இறுக்கமாகவும் பிரத்தியேகமாகவும் தொடர்பு கொள்கிறது, மேலும் இந்த தொடர்பு கால்சியம் சுயாதீனமாக உள்ளது. ஆக்டிவேட்டட் செய்யப்பட்ட சி புரதத்திலிருந்து ஃபேக்டர் விஏவைப் பாதுகாப்பதன் மூலம் ஃபேக்டர் விஏவை செயலிழக்கச் செய்வதைத் தடுக்க ஃபேக்டர் எக்ஸ்ஏ உதவும். ஃபேக்டர் விஏவில் உள்ள ஒத்த தளங்களுக்கு ஃபேக்டர் எக்ஸ்ஏ மற்றும் ஆக்டிவேட்டட் செய்யப்பட்ட சி புரதங்கள் போட்டியிடக்கூடும். காரணி Xa ஆன்டித்ராம்பின் III/ஹெபரின் அமைப்பால் தடுக்கப்படுகிறது, இது த்ரோம்பினைத் தடுக்கவும் செயல்படுகிறது. புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்தின் புரதக் கூறுகளின் குறைபாடுகள் மிகவும் அரிதானவை. காரணி V குறைபாடு, பாராஹெமோபிலியா என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது 1,000,000 இல் தோராயமாக 1 இன் நிகழ்வைக் கொண்ட ஒரு அரிய தன்னியக்க பின்னடைவு இரத்தப்போக்கு கோளாறு ஆகும். பிறவிக் காரணி X குறைபாடும் மிகவும் அரிதானது, இது 1,000,000 இல் மதிப்பிடப்பட்ட 1 ஐ பாதிக்கிறது. மரபணு குறியீட்டு காரணி V இல் ஒரு புள்ளி பிறழ்வு காரணி V லைடன் எனப்படும் ஹைபர்கோகுலபிலிட்டி கோளாறுக்கு வழிவகுக்கும். காரணி V லைடனில், ஒரு G1691A நியூக்ளியோடைடு மாற்று R506Q அமினோ அமில பிறழ்வை விளைவிக்கிறது. காரணி வி லைடன் இரண்டு அறியப்பட்ட வழிமுறைகளால் சிரை இரத்த உறைவு அபாயத்தை அதிகரிக்கிறது. முதலில், செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் சி பொதுவாக ஆர்க்306, ஆர்க்506 மற்றும் ஆர்க்679 இல் உள்ள கோஃபாக்டரை பிளவுபடுத்துவதன் மூலம் காரணி விஏவை செயலிழக்கச் செய்கிறது. ஆர்க் 506 இல் உள்ள காரணி வி லைடன் பிறழ்வு காரணி வாவை செயல்படுத்தப்பட்ட புரத சி மூலம் செயலிழக்கச் செய்வதை எதிர்க்கிறது. இந்த எதிர்ப்பின் விளைவாக, பிளாஸ்மாவில் உள்ள காரணி வாவின் அரை ஆயுள் அதிகரிக்கிறது, இதன் விளைவாக த்ரோம்பின் உற்பத்தி அதிகரிக்கிறது மற்றும் த்ரோம்போசிஸ் ஆபத்து அதிகரிக்கிறது. இரண்டாவதாக, சாதாரண நிலைமைகளின் கீழ், காரணி V த்ரோம்பின் பதிலாக செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் C ஆல் பிளவுபட்டால், அது செயல்படுத்தப்பட்ட புரதம் C க்கு ஒரு கோஃபாக்டராக செயல்பட முடியும். காரணி V லைடனில் உள்ள காரணி V இன் பிறழ்ந்த வடிவம், இருப்பினும், செயல்படுத்தப்பட்ட புரத C இன் குறைந்த செயல்திறன் கொண்ட கோஃபாக்டராக செயல்படுகிறது. எனவே, காரணி VIIIa காரணி V லைடனில் குறைவான செயல்திறனுடன் செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது, இது த்ரோம்போசிஸ் அபாயத்தை மேலும் அதிகரிக்கிறது. உண்மையில், ஃபாக்டர் வி லைடன் என்பது பரம்பரை இரத்த உறைவுக்கு மிகவும் பொதுவான காரணமாகும். ஹெடெரோசைகஸ் காரணி வி லைடன் அமெரிக்காவில் சுமார் 5 சதவீதம் வெள்ளை மக்களில் உள்ளது மற்றும் ஹோமோசைகஸ் காரணி வி லைடன் இந்த மக்கள்தொகையில் 1 சதவீதத்திற்கும் குறைவாகவே காணப்படுகிறது. காரணி வி லைடன் வடக்கு ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்த தனிநபர்களிலும் சில மத்திய கிழக்கு மக்களிலும் மிகவும் பொதுவானது. இது ஹிஸ்பானிக் மக்களில் குறைவாகவே காணப்படுகிறது, மேலும் ஆப்பிரிக்க, ஆசிய மற்றும் பூர்வீக அமெரிக்க மக்களில் அரிதானது. காரணி வி லைடன் என்பது சிரை த்ரோம்போஎம்போலிசத்திற்கு ஒரு முக்கியமான ஆபத்து காரணியாகும், அதாவது, ஆழமான நரம்பு த்ரோம்போசிஸ் அல்லது நுரையீரல் எம்போலிசம். உண்மையில், ஹெட்ரோசைகஸ் காரணி வி லைடன் ஒருவரின் தொடர்ச்சியான சிரை த்ரோம்போஎம்போலிசத்தின் அபாயத்தை 40 சதவீதம் அதிகரிக்கிறது. ஆன்டிகோஆகுலன்ட் மருந்துகள் காரணி Xa இன் தடுப்பு த்ரோம்பின் செயல்படுத்தப்படுவதைத் தடுக்கிறது, இதன் மூலம் உறைதல் உருவாவதைத் தடுக்கிறது. எனவே, காரணி எக்ஸ்ஏ பல ஆன்டிகோயாகுலன்ட் மருந்துகளின் நேரடி மற்றும் மறைமுக இலக்காகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, ஃபோண்டாபாரினக்ஸ் என்ற மருந்து காரணி Xa இன் மறைமுக தடுப்பானாக உள்ளது. ஃபோண்டாபாரினக்ஸ் ஆன்டித்ராம்பின் III உடன் பிணைக்கப்பட்டு காரணி Xa தடுப்புக்கான மூலக்கூறை செயல்படுத்துகிறது. உண்மையில், ஃபோண்டாபாரினக்ஸ் காரணி சா உடன் ஆன்டித்ராம்பின் III இன் அதிகரித்த தொடர்பை வழங்குகிறது, மேலும் இந்த அதிகரித்த உறவு காரணி சா மீது ஆன்டித்ராம்பின் III தடுப்பு விளைவில் 300 மடங்கு அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. ஆன்டித்ராம்பின் III காரணி Xa உடன் பிணைக்கப்பட்ட பிறகு, ஃபோண்டாபாரினக்ஸ் வெளியிடப்படுகிறது மற்றும் மற்றொரு ஆன்டித்ராம்பின் செயல்படுத்த முடியும். காரணி Xa ஐ மறைமுகமாக தடுக்கும் மற்றொரு மருந்து இட்ராபாரினக்ஸ் ஆகும். இட்ராபாரினக்ஸ் ஆன்டித்ராம்பின் III ஐ பிணைக்கிறது, இருப்பினும் ஃபோண்டாபாரினக்ஸுடன் ஒப்பிடும்போது 30 மடங்கு அதிகரிப்புடன். ஃபோண்டாபாரினக்ஸுடன் ஒப்பிடும்போது இட்ராபாரினக்ஸ் அதிக அரை ஆயுளைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் வாராந்திர அடிப்படையில் நிர்வகிக்கப்படலாம், அதே நேரத்தில் ஃபோண்டாபாரினக்ஸ் தினசரி சருமத்தின் கீழ் செலுத்தப்பட வேண்டும். ரிவாரோக்ஸாபன் மற்றும் அபிக்ஸாபன் ஆகியவை நேரடி காரணி எக்ஸ்ஏ தடுப்பான்கள் ஆகும். காரணி Xa புரோத்ரோம்பினேஸ் வளாகத்தில் பிணைக்கப்பட்டுள்ளதா அல்லது அதன் இலவச வடிவத்தில் உள்ளதா என்பதைப் பொருட்படுத்தாமல், காரணி Xa இன் செயலில் உள்ள தளத்துடன் ரிவாரோக்ஸாபன் மற்றும் அபிக்ஸாபன் பிணைக்கப்படுகின்றன. இந்த நேரடி காரணி எக்ஸ்ஏ தடுப்பான்கள் வாய்வழியாக நிர்வகிக்கப்படலாம், அதே போல் நேரடி த்ரோம்பின் தடுப்பானாக இருக்கும் டபிகாட்ரான் எடெக்ஸிலேட். Fondaparinux, Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran Etexilate மற்றும் Endoxaban ஆகியவை தற்போது FDA-அங்கீகரிக்கப்பட்ட ஆன்டிகோயாகுலண்ட் மருந்துகளாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. இட்ராபாரினக்ஸின் வளர்ச்சி நிறுத்தப்பட்டது. மேலும் காண்க உறைதல் அடுக்கு ஹீமோஸ்டாசிஸ் உறைதல் அமைப்பு