CD40 (protein)
வேறுபாடு கிளஸ்டர் 40, சிடி 40 என்பது ஆன்டிஜென் வழங்கும் உயிரணுக்களில் காணப்படும் ஒரு வகை I டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் புரதமாகும், மேலும் அவை செயல்படுத்தப்படுவதற்கு இது தேவைப்படுகிறது. டிஹெச் செல்களில் சிடி154 (சிடி40எல்) ஐ சிடி40 உடன் பிணைப்பது ஆன்டிஜென் வழங்கும் செல்களை செயல்படுத்துகிறது மற்றும் பல்வேறு கீழ்நிலை விளைவுகளைத் தூண்டுகிறது. கூடுதலாக இது பல்வேறு ஹீமாடோபோயிடிக் அல்லாத உயிரணுக்களால் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது; செயல்படுத்தப்பட்ட சிடி4 + டி செல்கள் முதன்மையாக அதன் தசைநார் சிடி154, டென்ட்ரிடிக் செல்கள் (டி. சி. க்கள்), பி செல்கள், மேக்ரோபேஜ்கள், கிளாசிக்கல் மற்றும் கிளாசிக்கல் அல்லாத மோனோசைட்டுகள் உள்ளிட்ட ஆன்டிஜென்-வழங்கும் செல்கள், பிளேட்லெட்டுகள் மற்றும் எண்டோதெலியல் செல்கள் உள்ளிட்ட பல்வேறு நோயெதிர்ப்பு அல்லாத செல்கள் மற்றும் பல வகையான கட்டி செல்களில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. இந்த மரபணுவைப் பாதிக்கும் பிறழ்வுகள் ஆட்டோசோமல் ஒடுங்கு ஹைப்பர்-ஐஜிஎம் நோயெதிர்ப்பு குறைபாட்டிற்கு காரணமாகின்றன. கண்டுபிடிப்பு 1950 களின் பிற்பகுதிக்கும் 1980 களின் நடுப்பகுதிக்கும் இடையில், பல நோயெதிர்ப்பு ஆய்வகங்கள் புதிய ஹைப்ரிடோமா தொழில்நுட்பத்தைப் பயன்படுத்தத் தொடங்கின, மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகளை (எம்ஏபிஎஸ்) தீர்மானிக்கவும், ஹீமாடோபோயிடிக் செல் வேறுபாட்டின் பல்வேறு கட்டங்களில் வெளிப்படுத்தப்படும் ஏற்பிகளை வரையறுக்கவும். லிம்போசைட் வேறுபாடு மற்றும் பல்வேறு செயல்பாட்டு உயிரணு துணைக்குழுக்களின் நிலைகளை விவரிக்கப் பயன்படுத்தக்கூடிய வேறுபாடு ஆன்டிஜென்களுக்கு எதிராக சுட்டி எம்ஏபிஎஸ் தயாரிக்கும் முயற்சியே இந்த பரிசோதனையின் அடிப்படையாகும். எம்ஏபிஎஸ் உருவாக்க அவர்கள் பயன்படுத்திய சோதனை முறையைச் செய்யும்போது இப்போது சிடி40 என்று அழைக்கப்படுகிறது, இது பி செல்களின் மேற்பரப்பு ஏற்பியாகும், இது ஒரு பிணைப்பு ஈந்தணைவியால் பாலிக்ளோனலாக செயல்படுத்தப்படலாம். மேலும், பி செல்களில் உள்ள சிடி40 சமிக்ஞை பாதையின் பல அம்சங்கள் மற்றும் நோக்கங்கள் சிடி40 ஈந்தணைவியைக் (சிடி154) கண்டறிவதற்கு தீர்மானிக்கப்பட்டன, இது டி செல் மேற்பரப்பு மூலக்கூறாக தீர்மானிக்கப்பட்டது, இது பி செல்களின் தொடர்பைச் சார்ந்த வேறுபாட்டைத் தூண்டும் திறன் கொண்டது. செயல்பாடு இந்த மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரத ஏற்பி டிஎன்எஃப்-ஏற்பி சூப்பர்ஃபேமிலியின் உறுப்பினர். டி செல் சார்ந்த இம்யூனோகுளோபூலின் வகுப்பு மாறுதல், நினைவக பி செல் வளர்ச்சி மற்றும் முளைப்பு மைய உருவாக்கம் உள்ளிட்ட பல்வேறு வகையான நோயெதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி பதில்களை மத்தியஸ்தம் செய்வதில் இந்த ஏற்பி அவசியம் என்று கண்டறியப்பட்டுள்ளது. ஏ. டி-ஹூக் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி ஏ. கே. என். ஏ இந்த ஏற்பி மற்றும் அதன் ஈந்தணைவியின் வெளிப்பாட்டை ஒருங்கிணைக்கிறது, இது ஒரே மாதிரியான உயிரணு தொடர்புகளுக்கு முக்கியமானதாக இருக்கலாம். இந்த ஏற்பி மற்றும் அதன் ஈந்தணைவியின் தொடர்பு அமிலாய்டு-பீட்டா-தூண்டப்பட்ட மைக்ரோகிலியல் செயல்பாட்டிற்கு அவசியம் என்று கண்டறியப்பட்டுள்ளது, எனவே இது அல்சைமர் நோய் நோய்க்கிருமிகளின் ஆரம்ப நிகழ்வாக கருதப்படுகிறது. இந்த மரபணு குறியீட்டு தனித்துவமான ஐசோஃபார்ம்களின் இரண்டு மாற்றாக பிளவுபட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ட் மாறுபாடுகள் பதிவாகியுள்ளன. உயிரணுக்களில் குறிப்பிட்ட விளைவுகள் மேக்ரோபேஜில், செயல்பாட்டிற்கான முதன்மை சமிக்ஞை Th1 வகை CD4 T உயிரணுக்களிலிருந்து IFN-γ ஆகும். இரண்டாம் நிலை சமிக்ஞை Th1 செல்லில் உள்ள CD40L (CD154) ஆகும், இது மேக்ரோபேஜ் செல் மேற்பரப்பில் CD40 ஐ பிணைக்கிறது. இதன் விளைவாக, மேக்ரோபேஜ் அதன் மேற்பரப்பில் அதிக சிடி40 மற்றும் டிஎன்எஃப் ஏற்பிகளை வெளிப்படுத்துகிறது, இது செயல்பாட்டின் அளவை அதிகரிக்க உதவுகிறது. செயல்பாட்டின் அதிகரிப்பு, எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்கள் மற்றும் நைட்ரிக் ஆக்சைடு உள்ளிட்ட மேக்ரோபேஜில் சக்திவாய்ந்த நுண்ணுயிரியல் பொருட்களின் தூண்டலுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது உட்கொண்ட நுண்ணுயிரியின் அழிவுக்கு வழிவகுக்கிறது. பி செல் உதவி டி செல்களுக்கு ஆன்டிஜென்களை வழங்க முடியும். ஒரு செயல்படுத்தப்பட்ட டி செல் பி செல் வழங்கிய பெப்டைட்டை அங்கீகரித்தால், டி செல்லில் உள்ள சிடி 40 எல் பி செல்லின் சிடி 40 ஏற்பியுடன் பிணைக்கப்பட்டு, பி செல் செயல்பாட்டை ஏற்படுத்துகிறது. டி செல் ஐஎல்-2 ஐ உருவாக்குகிறது, இது பி செல்களை நேரடியாக பாதிக்கிறது. இந்த நிகர தூண்டுதலின் விளைவாக, பி செல் பிரிவு, ஆன்டிபாடி ஐசோடைப் மாறுதல் மற்றும் பிளாஸ்மா செல்களுக்கு வேறுபாடு ஆகியவற்றிற்கு உட்படலாம். இறுதி முடிவு ஒரு பி செல் ஆகும், இது ஒரு ஆன்டிஜெனிக் இலக்குக்கு எதிராக குறிப்பிட்ட ஆன்டிபாடிகளை பெருமளவில் உற்பத்தி செய்ய முடியும். இந்த விளைவுகளுக்கான ஆரம்பகால சான்றுகள் என்னவென்றால், சிடி40 அல்லது சிடி154 குறைபாடுள்ள எலிகளில், சிறிய வகுப்பு மாறுதல் அல்லது முளைப்பு மையம் உருவாக்கம் உள்ளது, மேலும் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகள் கடுமையாக தடுக்கப்படுகின்றன. CD40 இன் வெளிப்பாடு மாறுபட்டது. டென்ட்ரிடிக் செல்கள், பி செல்கள் மற்றும் மேக்ரோபேஜ்கள் உள்ளிட்ட ஆன்டிஜென் வழங்கும் செல்களால் சிடி40 அமைப்பு ரீதியாக வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. இது எண்டோதெலியல் செல்கள், மென்மையான தசை செல்கள், ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் மற்றும் எபிடெலியல் செல்கள் ஆகியவற்றால் வெளிப்படுத்தப்படலாம். சாதாரண உயிரணுக்களில் அதன் பரவலான வெளிப்பாட்டிற்கு இணங்க, சிடி 40 ஹாட்ஜ்கின் அல்லாத மற்றும் ஹாட்ஜ்கின் நிணநீர், மைலோமா மற்றும் நாசோபாரின்க்ஸ், சிறுநீர்ப்பை, கருப்பை வாய், சிறுநீரகம் மற்றும் கருப்பை உட்பட சில புற்றுநோய்கள் உட்பட பரந்த அளவிலான கட்டி உயிரணுக்களிலும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. எலும்பு மஜ்ஜையில் உள்ள பி செல் முன்னோடிகளிலும் சிடி40 வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் சிடி40-சிடி154 தொடர்புகள் பி செல் ஹீமாடோபோய்சிஸின் கட்டுப்பாட்டில் ஒரு பங்கைக் கொண்டிருக்கலாம் என்பதற்கு சில சான்றுகள் உள்ளன. குறுக்கீடுகள் CD40 (புரதம்) TRAF2, TRAF3, TRAF6, TRAF5 மற்றும் TTRAP உடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. TRAF4 குடும்பத்தின் மீதமுள்ள உறுப்பினர், அதாவது TRAF4, CD40 சமிக்ஞையை நேர்மறையாக ஒழுங்குபடுத்துகிறது, ஆனால் மறைமுகமாக CD40 உடன் தொடர்பு கொள்கிறது. சி. டி. 40 எல் உடன் இந்த தொடர்பு நிகழும்போது நோயெதிர்ப்பு ஒத்திசைவுகளைத் தூண்டுவதில் சி. டி. 40 இன் பங்கு காரணமாக, சிடி 40 எல் உடன் சிடி 40 தொடர்பு கொள்கிறது, ஆன்டிஜென் குறிப்பிட்ட டி செல்களைச் செயல்படுத்த டென்ட்ரிடிக் செல்களைச் செயல்படுத்துகிறது. இது முக்கிய ஹிஸ்டோகாம்பாடிபிலிட்டி சிக்கலான மூலக்கூறுகளின் மேம்பாடு மூலம் நிகழ்கிறது, இது இணை-தூண்டுதல் மூலக்கூறுகளான CD86/CD80 இன் வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கிறது, மேலும் டென்ட்ரிடிக் உயிரணுக்களின் மேற்பரப்பில் டிஎன்எஃப் சூப்பர்ஃபேமிலி ஈந்தணைவிகளின் மேம்பாடு, இன்டர்லூகின்-12 (ஐஎல்-12) சுரப்புடன், இது சிடி8 + டி செல் செயல்பாட்டை ஊக்குவிக்கிறது. மேலும் சிடி40/சிடி40எல் தொடர்புகள் கட்டி செல் இம்யூனோஜெனிக் செல் இறப்பு (ஐசிடி), ஏபிசி செயல்படுத்தல், முக்கிய ஹிஸ்டோகாம்பாடிபிலிட்டி காம்ப்ளக்ஸ் (எம்எச்ஸி) மூலக்கூறுகளை ஒழுங்குபடுத்துவதன் மூலம் கட்டி இம்யூனோஜெனிசிட்டி, அழற்சி எதிர்ப்பு காரணி உற்பத்தி, சிடி4 + மற்றும் சிடி8 + டி செல்களின் இணை தூண்டுதல் மற்றும் டி-செல் லைசிஸுக்கு கட்டி செல் எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை அதிகரிப்பதன் மூலம் கட்டி எதிர்ப்பு நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகளைத் தூண்டுகின்றன. கூடுதலாக, சாதாரண நிலைமைகளின் கீழ் நோயெதிர்ப்பு உயிரணு விற்றுமுதல் மற்றும் ஹோமியோஸ்டாஸிஸ் ஆகியவற்றிற்கு சிடி40/சிடி40எல்ஜி அச்சு முக்கியமானது. இது அனுமானிக்கப்படுகிறது, ஏனெனில் உயிரணு பெருக்கத்தின் நெருங்கிய தொடர்பு CD40LG மற்றும் அப்போப்டோடிக் சார்பு மார்க்கர் BAX உடன் உள்ளது, மேலும் இந்த அச்சு B செல் செயல்படுத்தல் மற்றும் பெருக்கத்தை ஊக்குவிப்பதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது, B-T செல் நோயெதிர்ப்பு ஒத்திசைவு ஆன்டிஜென் விளக்கக்காட்சியுடன் CD40 உடன் புற்றுநோயில் ஒரு மருந்து இலக்காக CD40 மூலக்கூறு புற்றுநோய் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சைக்கு ஒரு சாத்தியமான இலக்காகும். ஆன்டி-சிடி40 மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் எஃபெக்டர் செல்களால் புற்றுநோய் செல்கள் கொல்லப்படுவதைத் தடுக்க உதவக்கூடும். இதேபோல், சிடி40 இன் பிணைப்பு சில கட்டி உயிரணுக்களில் உயிரணு மரணத்திற்கு வழிவகுக்கும், ஏனெனில் இது அனைத்து நிணநீர் புற்றுநோய்களிலும் பல புற்றுநோய்களிலும் வெளிப்படுகிறது. டென்ட்ரிடிக் செல் ஆக்டிவேஷன் மூலம் கட்டி எதிர்ப்பு டி-செல் பதிலை வெளிப்படுத்த அகோனிஸ்டிக் ஆன்டி-சிடி 40 மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகளைப் பயன்படுத்தி பல முடிக்கப்பட்ட மற்றும் நடந்து வரும் மருத்துவ பரிசோதனைகள் உள்ளன. கடந்த 20 ஆண்டுகளில், புற்றுநோய் விலங்கு மாதிரிகளில் மாறுபாட்டை ஊக்குவிப்பதன் காரணமாக ஏராளமான மனித CD40 மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் மருத்துவ பரிசோதனைகளில் உருவாக்கப்பட்டு மதிப்பீடு செய்யப்பட்டுள்ளன. அகோனிஸ்டிக் ஆன்டி சிடி-40-ஆப்ஸ் சிடி40ஐ குறுக்கு இணைப்பதன் மூலம் சிடி40எல்-ஐப் பிரதிபலிக்கும் வகையில் வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் இந்த வழியில் டிசிகளின் முதிர்ச்சியை ஊக்குவித்து அவற்றின் ஆன்டிஜென் வழங்கல் திறனை மேம்படுத்துகின்றன. இது கட்டி ஆன்டிஜென்-குறிப்பிட்ட சைட்டோடாக்ஸிக் டி செல்களின் அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது, இதன் விளைவாக கட்டி ஒழிக்கப்படலாம். மறுபுறம், முன்கூட்டிய மருத்துவ செயல்திறன் இன்னும் மருத்துவ அமைப்பில் சோதிக்கப்படவில்லை, மேலும் இந்த மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் எதுவும் ஆரம்ப சோதனை கட்டங்களுக்கு அப்பால் முன்னேறவில்லை. நச்சுத்தன்மை காரணமாக, சிடி40 மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகளின் பயன்பாடு துணை உகந்த அளவுகளுக்கு மட்டுப்படுத்தப்பட்டுள்ளது, இதன் விளைவாக போதுமான நோயெதிர்ப்பு செயல்பாடு மற்றும் கட்டி எதிர்ப்பு செயல்பாடு இல்லை. மிக சமீபத்தில், அகோனிஸ்டிக் சிடி40 சிகிச்சை முன்கூட்டிய கிளியோமா மாதிரிகளில் டி செல் சைட்டோடாக்ஸிசிட்டியைக் குறைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, மேலும் உண்மையில் நோயெதிர்ப்பு சோதனைச் சாவடி முற்றுகையின் செயல்திறனை பாதிக்கிறது. இந்த மாதிரிகளில் பெரும்பாலானவை காட்டும் அதிக பிறழ்வு சுமை காரணமாக இது இருக்கலாம், இது மனித கிளியோமாவை விட நோயெதிர்ப்பு சோதனைச் சாவடி முற்றுகைக்கு சிறப்பாக பதிலளிக்க காரணமாகிறது, இருப்பினும் நோயெதிர்ப்பு பண்பேற்ற சிகிச்சைகளில் ஆராய்ச்சிக்கு பொருத்தமான தகவலாகும். ஹைப்பர் Ig-M நோயெதிர்ப்பு குறைபாடு மற்றும் CD40 ஹைப்பர்-IgM நோய்க்குறி என்பது ஒரு முதன்மை நோயெதிர்ப்பு குறைபாடு கோளாறு ஆகும், இது இம்யூனோகுளோபூலின் (Ig) M இன் சீரம் அளவுகள் குறைந்து, IgG, IgA மற்றும் IgE இன் உயர்ந்த அளவுகளால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. சி. டி. 40 ஹைப்பர்-ஐ. ஜி. எம் நோய்க்குறியின் வளர்ச்சியில் ஈடுபட்டுள்ளது, இது பி செல்களை செயல்படுத்துவதிலும் வேறுபடுத்துவதிலும் இணை-தூண்டுதல் மூலக்கூறாக செயல்படுகிறது, இது இம்யூனோகுளோபின்களை உற்பத்தி செய்வதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. ஹைப்பர்-ஐஜிஎம் நோய்க்குறியில், சிடி40 சமிக்ஞையில் ஈடுபடும் மரபணுக்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் பி செல் செயல்பாடு மற்றும் வேறுபாட்டைக் குறைக்கின்றன, இது ஐஜிஎம் உற்பத்தியைக் குறைப்பதற்கும் பிற இம்யூனோகுளோபூலின்களின் உற்பத்தியை அதிகரிப்பதற்கும் வழிவகுக்கிறது. இதன் விளைவாக, ஹைப்பர்-இ. ஜி. எம் நோய்க்குறி உள்ள நபர்கள் பரந்த அளவிலான நோய்த்தொற்றுகளுக்கு ஆளாக நேரிடும் மற்றும் தன்னுடல் தாக்க நோய்கள் மற்றும் புற்றுநோய்க்கான அதிக ஆபத்தைக் கொண்டுள்ளனர். தற்போது, ஹைப்பர்-இ. ஜி. எம் நோய்க்குறிக்கான சிகிச்சையில் காணாமல் போன இம்யூனோகுளோபூலின்களை மாற்றுவதும், நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை அதிகரிப்பதற்கும் நோய்த்தொற்றுகளைத் தடுப்பதற்கும் பிற சிகிச்சைகளும் அடங்கும். ஹைப்பர்-இ. ஜி. எம் நோய்க்குறியில் சிடி40 இன் பங்கை நன்கு புரிந்துகொள்வதற்கும், இந்த கோளாறுக்கான புதிய சிகிச்சைகளை உருவாக்குவதற்கும் ஆராய்ச்சி நடந்து வருகிறது. சிடி40 மற்றும் மருந்து வளர்ச்சி சிடி40 ஆகியவை புற்றுநோய், தன்னுடல் தாக்க நோய்கள் மற்றும் நாள்பட்ட அழற்சி உள்ளிட்ட பல்வேறு நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய இலக்காகும். CD40 ஐ குறிவைப்பதன் மூலம், நோயெதிர்ப்பு சக்தியை மாற்றியமைக்கவும், நோய்களுக்கு எதிராக போராடும் உடலின் திறனை மேம்படுத்தவும் முடியும். எடுத்துக்காட்டாக, சிடி40 சமிக்ஞையைத் தடுக்கும் மருந்துகள் அதிகப்படியான நோயெதிர்ப்பு சக்தியை அடக்குவதன் மூலம் முடக்கு வாதம் போன்ற தன்னுடல் தாக்க நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் உறுதியைக் காட்டியுள்ளன. மறுபுறம், சிடி40 சமிக்ஞையை செயல்படுத்தும் மருந்துகள் கட்டி உயிரணுக்களுக்கு எதிரான நோயெதிர்ப்பு சக்தியை அதிகரிப்பதன் மூலம் புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் செயல்திறனைக் காட்டியுள்ளன. நாள்பட்ட அழற்சியின் வளர்ச்சியில் சிடி40 ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் சிடி40 ஐ மருந்துகளுடன் குறிவைப்பது கிரோன் நோய் மற்றும் அல்சரேட்டிவ் பெருங்குடல் அழற்சி போன்ற நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளது. ஒட்டுமொத்தமாக, சிடி40 பரந்த அளவிலான நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய இலக்கைக் குறிக்கிறது. குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் PDBe-KB மனித கட்டி நெக்ரோசிஸ் காரணி ஏற்பி சூப்பர்ஃபேமிலி உறுப்பினர் 5 (CD40) க்கான PDB இல் கிடைக்கும் அனைத்து கட்டமைப்பு தகவல்களின் கண்ணோட்டத்தையும் வழங்குகிறது