Omigapil
ஓமிகாபில் (டி. சி. எச். 346 அல்லது சி. ஜி. பி. 3466) என்பது நோவார்டிஸால் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் பார்கின்சன் நோய் (பி. டி) மற்றும் அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ் (ஏ. எல். எஸ்) சிகிச்சைக்கு உதவும் திறனுக்காக மருத்துவ பரிசோதனைகளில் சோதிக்கப்பட்டது. PD மற்றும் ALS க்கான வளர்ச்சி நன்மை இல்லாததால் நிறுத்தப்பட்டுள்ளது, ஆனால் சந்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் பிறவி தசைச் சிதைவு (CMD) சிகிச்சைக்காக வளர்ச்சிக்காக கலவையை வாங்கியது. ஓமிகாபில் முதன்முதலில் சுவிட்சர்லாந்தின் பாசெல் நகரில் உள்ள சிபா-கெய்கியில் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டது. சாந்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் நிறுவனம் பின்னர் ஒமிகாபில் உற்பத்தி மற்றும் சிஎம்டி-க்கான முன்கூட்டிய மருத்துவ பரிசோதனைகளை மேற்கொண்டது. மே 2008 இல், ஒமிகாபிலுக்கு மருத்துவ பரிசோதனைகளைத் தொடங்க அனாதை பதவி வழங்கப்பட்டது. லேமினின்-α2 குறைபாடுள்ள பிறவி தசைச் சிதைவு (எம். டி. சி. 1ஏ) மற்றும் கொலாஜன் VI தொடர்பான மையோபதி உள்ள குழந்தைகளுக்கு பொருத்தமான மருந்தக இயக்கவியல் சுயவிவரத்தைத் தீர்மானிக்க 2012 ஆம் ஆண்டின் இரண்டாம் பாதியில் மருந்தக இயக்கவியல் சோதனைகள் பதிவு செய்யத் திட்டமிடப்பட்டுள்ளன. இந்த மருந்து பாதுகாப்பானதா என்பதைத் தீர்மானிக்க சந்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் கட்டம் 1 மருத்துவ பரிசோதனையைப் பயன்படுத்தும், மேலும் இது பெரியவர்களைப் போலவே குழந்தைகளிலும் அதே மருந்தக இயக்கவியல் சுயவிவரத்துடன் செயல்படுகிறது. வரவிருக்கும் மருத்துவ சோதனை அமெரிக்காவில் தேசிய நரம்பியல் கோளாறுகள் மற்றும் பக்கவாதம்/தேசிய சுகாதார நிறுவனத்தில் (என். என். டி. சி. எஸ்/என். ஐ. என். டி. எஸ்) (பெதஸ்தா, மேரிலாந்து) மற்றும் ஐக்கிய இராச்சியத்தில் கிரேட் ஆர்மண்ட் ஸ்ட்ரீட் மருத்துவமனையில் (யு. சி. எல்) நடைபெறும். கிளைசரால்டிஹைட் 3-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் (GAPDH) மற்றும் SIAH1 என்சைம்கள் மூலம் திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பை (அப்போப்டொசிஸ்) ஓமிகாபில் தடுக்கிறது. கிளைகோலிடிக் வீட்டு பராமரிப்பு நொதி GAPDH நரம்பியல் நைட்ரிக் ஆக்சைடு சிந்தேஸ் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகிறது. நைட்ரிக் ஆக்சைடு மூலம் செயல்படுத்தப்பட்டவுடன், GAPDH யுக்விக்விட்டின் லிகேஸ் SIAH1 உடன் பிணைக்கப்பட்டு, நியூக்ளியஸுக்கு கொண்டு செல்லப்படுகிறது, அங்கு அசிடைலேஷன் மற்றும் அடுத்தடுத்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை மேம்படுத்த அசிடைல் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸ்கள் p300/CBP ஐ செயல்படுத்துகிறது. GAPDH இன் இலக்குகள் p53, p53 அபோப்டோசிஸின் ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட மாடுலேட்டர் (புமா) மற்றும் p21 மற்றும் பிற தொடர்புடைய இலக்குகள் போன்ற புரோபோப்டோடிக் மரபணுக்கள். வேதியியல் ஆய்வுகள் ஒமிகாபில் எஸ்-நைட்ரோசைலேஷன் மூலம் GAPDH செயல்படுத்தப்படுவதைத் தடுப்பதன் மூலம் இந்த புரோபோப்டோடிக் சமிக்ஞை அடுக்கைத் தடுக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது, இது SIAH1 ஐ பிணைப்பதையும் கருக்களுக்கு இடமாற்றம் செய்வதையும் தடுக்கிறது (படத்தைப் பார்க்கவும்). GAPDH மீது பல பிணைப்பு மேற்கோள்கள் பரிந்துரைக்கப்பட்டுள்ளன. ஓமிகாபில் முதலில் எம்ஏஓ வகை பி என்சைமைத் தடுக்கும் மோனோஅமைன் ஆக்சிடேஸ் இன்ஹிபிட்டர் (எம்ஏஓ) செல்கிலின் (எல்-டெப்ரினைல்) கட்டமைப்பு ரீதியாக ஒத்த மூலக்கூறாக உருவாக்கப்பட்டது, இருப்பினும் ஓமிகாபில் எந்த வகை எம்ஏஓவையும் தடுக்காது. பார்கின்சன் நோய்க்கான சிகிச்சையாக செல்கிலின் சிக்கலானதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, ஏனெனில் இது (மெத்) ஆம்பெடமைனாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது, இது பாதகமான விளைவுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. ஓமிகாபிலின் ட்ரைசைக்ளிக் தன்மை காரணமாக, மருந்தை ஆம்பெடமைன் வழித்தோன்றல்களாக வளர்சிதை மாற்ற முடியாது. செலிகிலின் போன்ற பார்கின்சன் நோயின் செல்லுலார் மற்றும் கொறித்துண்ணிகள் மாதிரிகளில் ஒமிகாபில் ஒரு நரம்பியல் பாதுகாப்பு முகவராக செயல்படுகிறது, ஆனால் அதன் நரம்பியல் பாதுகாப்பு நடவடிக்கை விவோ மற்றும் இன் விட்ரோ ஆய்வுகளில் செலிகிலின் விட 100 மடங்கு அதிக சக்தி வாய்ந்தது. மருந்தியல் இயக்கவியல் ஒமிகாபில் இரத்த மூளைத் தடையை கடந்து செல்ல முடியும் மற்றும் ஒமிகாபில் மோனோ-மாலேட் உப்பாக வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளது. கொறித்துண்ணிகள் மற்றும் ப்ரைமேட் மாதிரிகள் இரண்டிற்கும் மணி வடிவ டோஸ்-ரெஸ்பான்ஸ் வளைவை ஆய்வுகள் நிரூபித்துள்ளன. ரீசஸ் குரங்கு டோஸ் 0.014 மற்றும் 0.14 மி. கி/கிலோ சருமத்தின் கீழ் உகந்ததாக இருந்தது. பார்கின்சன் நோய்க்கான மனித சோதனைகளில், தினசரி 0.5,2.5 மற்றும் 10 மி. கி அளவுகள் பரிசீலிக்கப்பட்டன, இதன் விளைவாக 70 கிலோ தனிநபருக்கு தினசரி 0.3 முதல் 3 மி. கி வரையிலான அளவு தேர்வு செய்யப்பட்டது. துரதிர்ஷ்டவசமாக ஓமிகாபிலுக்கு ஒரு பயோமார்க்கர் நிறுவப்படவில்லை, அதாவது மருத்துவ பரிசோதனைகள் மூளை வெளிப்பாட்டை குறிப்பாக அளவிடுவதற்கு ஒரு சரிபார்க்கப்பட்ட பயோமார்க்கரை விட மருந்து விநியோகத்தை அளவிட இரத்த பிளாஸ்மா அளவை நம்பியுள்ளன. விலங்கு மாதிரிகளில் செயல்திறன் இந்த கலவை அப்போப்டோடிக் நரம்பியல் மரணத்தின் பல்வேறு மாதிரிகளிலும், நரம்பியக்கடத்தலின் கொறித்துண்ணிகள் மற்றும் ரோடென்ட் அல்லாத விலங்கு மாதிரிகளிலும் செல்-மீட்பு விளைவுகளைக் காட்டியது. ஒமிகாபில் இன் விட்ரோ பிசி 12 செல்களை ரோட்டெனோன் நச்சுத்தன்மை, β-அமிலாய்டு நச்சுத்தன்மை, ஊட்டச்சத்து திரும்பப் பெறுதல் மற்றும் லாக்டாசிஸ்டின் ஆகியவற்றிலிருந்து காப்பாற்றுகிறது. கூடுதலாக, ஓமிகாபில் எலி கார்டிகல் நியூரான்களில் என்எம்டிஏ மற்றும் கைனேட் ஏற்பி எக்ஸிடோடாக்ஸிசிட்டி மற்றும் பெருமூளை கிரானுல் செல்களில் உள்ள சைட்டோசின் அராபினோசைடு (ஆரா சி) நச்சுத்தன்மையைத் தடுக்கலாம். எம். பி. பி +/எம். பி. டி. பி மூலம் நச்சுத்தன்மையிலிருந்து எலி ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளை ஏ. எம். பி. பி ஏற்பி எக்ஸிடோடாக்ஸிசிட்டி மற்றும் எலி கரு மெசென்செஃபாலிக் (மிட்பிரேன்) டோபமினெர்ஜிக் செல்களிலிருந்தும் ஓமிகாபில் காப்பாற்றுகிறது. மனித நியூரோபிளாஸ்டோமா (PAJU) உயிரணுக்களில், ஓமிகாபில் ரோட்டெனோன் மற்றும் GAPDH அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டிலிருந்து நச்சுத்தன்மையைத் தடுக்கலாம். ஓமிகாபில் சுமார் 10−12 எம் முதல் 10−5 எம் வரை செயலில் செறிவு வரம்பைக் கொண்டுள்ளது, அதிகபட்சம் சுமார் 10−9 எம். ஓமிகாபில் முக மோட்டார் நியூரான் ஆக்சோடோமி விலங்கு மாதிரிகள் மற்றும் முற்போக்கான மோட்டார் நியூரானோபதி, எம். பி. டி. பி-தூண்டப்பட்ட நிக்ரோஸ்டிரியேட்டல் சிதைவு மற்றும் ஆக்சிடோபமைன்-தூண்டப்பட்ட நரம்பியல் காயத்தின் சுட்டி மாதிரிகள் ஆகியவற்றில் நரம்பியக்கடத்தலைத் தடுக்கிறது. பார்கின்சன் நோய் அறிகுறிகளைப் பிரதிபலிக்கும் வகையில் எம். பி. டி. பி மூலம் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட குரங்குகளில் நிக்ரோஸ்டிரியேட்டல் டோபமினெர்ஜிக் நியூரான்களின் மரணத்தையும் ஓமிகாபில் தடுக்கிறது. அதிக ஆபத்துள்ள உயிரணுக்களுக்கு திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பைத் தடுக்கவும், பார்கின்சனின் அறிகுறிகளுடன் தொடர்புடைய இணக்கமான மோட்டார் பற்றாக்குறைகள் மோசமடைவதைத் தடுக்கவும் ஓமிகாபில் முடிந்தது, எம். பி. டி. பி குரங்குகளில் முன்பே இருந்த பார்கின்சனின் அறிகுறிகளை ஓமிகாபில் மாற்ற முடியவில்லை. மருத்துவ பரிசோதனைகள் பார்கின்சன் நோய் மற்றும் ஏஎல்எஸ் மேலே குறிப்பிட்டுள்ள முன்கூட்டிய முடிவுகளின் அடிப்படையில், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ் ஆகிய இரண்டிற்கும் மருத்துவ பரிசோதனைகள் நடத்தப்பட்டன, ஆனால் இரண்டு நோய்களுக்கும் ஓமிகாபில் பயனற்றது என்பதை நிரூபித்தது. ஆய்வக ஆய்வுகள் மற்றும் மருத்துவ ஆய்வுகளுக்கு இடையிலான முடிவுகளில் உள்ள முரண்பாடு விலங்கு மாதிரிகளில் நோயின் முறையற்ற நோய்க்கிருமி மாதிரியாக்கம், ஆய்வு மருந்தின் போதிய அளவுகள், உணர்திறன் இல்லாத மருத்துவ இறுதிப் புள்ளிகள் அல்லது நோயாளிகளின் எண்ணிக்கையில் அசாதாரண மாதிரிகள் ஆகியவற்றிலிருந்து வந்ததா என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. இருப்பினும், குறிப்பிடத்தக்க கடுமையான பக்க விளைவுகள் எதுவும் இல்லாமல் இந்த மருந்து மனித பயன்பாட்டிற்கு பாதுகாப்பானது என்று தீர்மானிக்கப்பட்டது. ஆராய்ச்சி பிறவி தசைச் சிதைவு ஒமிகாபில் பிறவி தசைச் சிதைவு (சிஎம்டி) அறிகுறிகளை மேம்படுத்தலாம். இந்த அரிய ஆனால் ஆபத்தான குழந்தை நோய் கடுமையான பிறந்த ஹைபோடோனியா ("ஃப்ளாப்பி இன்ஃபேன்ட் சிண்ட்ரோம்") முதல் புற நரம்பியல் நோய், நிற்கவோ நடக்கவோ இயலாமை, சுவாசக் கோளாறு மற்றும் ஆரம்ப வாழ்க்கையில் முன்கூட்டிய மரணம் வரை அறிகுறிகளைக் கொண்டுள்ளது. பெரும்பாலான சிஎம்டி வழக்குகள் லேமினின்-211 புரதத்தின் துணைப் பிரிவான லேமினின்-α2 இல் உள்ள மரபணு மாற்றத்தின் விளைவாகும், இது எலும்பு மற்றும் இதய தசையில் அடித்தள சவ்வு மற்றும் தசை இழைகளுக்கு இடையே ஒரு அத்தியாவசிய இயந்திர இணைப்பாக செயல்படுகிறது. இதன் விளைவாக தசை சிதைவு மற்றும் புற நரம்புகளின் டிமைலினேஷன் ஆகும். லேமினின்-α2 குறைபாடுள்ள பிறவி தசைச் சிதைவின் (எம். டி. சி. 1ஏ) சுட்டி மாதிரி, தசையில் அப்போப்டொசிஸைத் தடுப்பது, உடல் எடை இழப்பு மற்றும் எலும்பு சிதைவு குறைப்பு, அதிகரித்த என்ஜின் செயல்பாடு மற்றும் ஆரம்பகால இறப்பிலிருந்து பாதுகாப்பு ஆகியவற்றுடன் ஓமிகாபிலுக்கு சாதகமாக பதிலளிப்பதாகக் கண்டறியப்பட்டது. மேலும், எம். டி. சி 1 ஏ எலிகளில் உள்ள எக்ஸ்ட்ரா செல்லுலார் மேட்ரிக்ஸ் மூலக்கூறு மினி-அக்ரின் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டுடன் இணைந்தால் தசை செயல்பாடு மற்றும் வலிமையை மேம்படுத்துவதில் ஓமிகாபில் இன்னும் பயனுள்ளதாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது. ஒமிகாபில் மினி-அக்ரின் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டுடன் இணைந்து இரட்டை சிகிச்சையாக செயல்படுகிறது, இது இயந்திர சுமை தாங்கும் திறனை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் எம். டி. சி 1 ஏ எலிகளில் தசையின் மீளுருவாக்கத்தை மேம்படுத்துகிறது. மனிதர்களில் எலும்பு தசைகளுக்கு மினி-அக்ரின் நிர்வாகத்திற்கான தொழில்நுட்பம் இன்னும் கிடைக்கவில்லை என்பதால், சிஎம்டியை மத்தியஸ்தம் செய்ய உதவும் மனித மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு ஓமிகாபில் தயாராக உள்ளது. பார்கின்சன் நோய் மற்றும் ஏஎல்எஸ் ஆகியவற்றிற்கான விரிவான மருத்துவ சோதனை ஆய்வுக்கு ஒமிகாபில் உட்படுத்தப்பட்டுள்ளது, இது பிறவி தசைச் சிதைவுக்கான மருத்துவ பரிசோதனைகளைத் தொடங்க மருந்து பாதுகாப்பானது என்பதைக் குறிக்கிறது. மனச்சோர்வு இது கெட்டமைன் போன்ற விரைவான செயல்பாட்டு மனச்சோர்வு எதிர்ப்பு மருந்துகளின் சூழலில் விட்ரோவில் ஆராயப்பட்டுள்ளது. மேற்கோள்கள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் நரம்பு மண்டலத்தில் செயல்படும் சாந்தேரா மருந்துகள் மருந்துகள் அனாதை மருந்துகள் புரோபர்ஜில் சேர்மங்கள்