Discovery and development of angiotensin receptor blockers
ஆஞ்சியோடென்சின் ஏற்பி தடுப்பான்கள் (ஏ. ஆர். பி), ஆஞ்சியோடென்சின் (ஏடி 1) ஏற்பி எதிரிகள் அல்லது சர்தான்கள் என்றும் அழைக்கப்படுகின்றன, இது உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு மருந்துகளின் ஒரு குழுவாகும், இது உடலில் ஆஞ்சியோடென்சின் II (ஆங் II) ஹார்மோனின் விளைவுகளைத் தடுப்பதன் மூலம் செயல்படுகிறது, இதன் மூலம் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்கிறது. அவற்றின் அமைப்பு ஆங் II ஐப் போன்றது மற்றும் அவை ஆங் II ஏற்பிகளுடன் தடுப்பான்களாக பிணைக்கப்படுகின்றன, எ. கா., [ரைஸ் ஹெல்த்கேர் இருந்து T24]. ஏ. ஆர். பி. க்கள் இன்று மருத்துவ அமைப்பில் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படும் மருந்துகளாகும், அவற்றின் முக்கிய அறிகுறிகள் லேசானது முதல் மிதமான உயர் இரத்த அழுத்தம், நாள்பட்ட இதய செயலிழப்பு, இரண்டாம் நிலை பக்கவாதம் தடுப்பு மற்றும் நீரிழிவு நெஃப்ரோபதி ஆகும். ஏ. ஆர். பி. களின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி நவீன பகுத்தறிவு மருந்து வடிவமைப்பு மற்றும் உடலியல் அமைப்புகளைப் பற்றிய கூடுதல் அறிவைப் பெற வடிவமைப்பை எவ்வாறு பயன்படுத்தலாம் என்பதற்கான ஒரு எடுத்துக்காட்டு, இந்த விஷயத்தில், ஆங் II ஏற்பிகளின் துணை வகைகளின் தன்மை. 1898 ஆம் ஆண்டில், உடலியல் நிபுணர் ராபர்ட் டைகர்ஸ்டெட் மற்றும் அவரது மாணவர் பெர் பெர்க்மேன் ஆகியோர் முயல்களுக்கு சிறுநீரக சாற்றை ஊசி மூலம் பரிசோதித்தனர். அவர்களின் முடிவுகள் சிறுநீரகங்கள் ஒரு புரதத்தை உற்பத்தி செய்தன, அதற்கு அவர்கள் ரெனின் என்று பெயரிட்டனர், இது இரத்த அழுத்தத்தை அதிகரித்தது. 1930 களில், கோல்ட்ப்ளாட் நாய்களில் சிறுநீரக இரத்த ஓட்டத்தை கட்டுப்படுத்தும் சோதனைகளை நடத்தினார்; இஸ்கெமிக் சிறுநீரகங்கள் உண்மையில் வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்ஷனை ஏற்படுத்தும் ஒரு இரசாயனத்தை சுரப்பதை அவர் கண்டறிந்தார். 1939 ஆம் ஆண்டில், ரெனின் இரத்த அழுத்தத்தின் அதிகரிப்பை ஏற்படுத்தவில்லை என்று கண்டறியப்பட்டது, ஆனால் இது ஒரு நொதியாகும், இது காரணமாக இருந்த பொருட்களின் உருவாக்கத்தை ஊக்குவித்தது, அதாவது, ஆஞ்சியோடென்சின் I (ஆங் I) மற்றும் ஆங் II. 1970 களில், விஞ்ஞானிகள் முதன்முதலில் ஆங் II இதயம் மற்றும் சிறுநீரகங்களுக்கு தீங்கு விளைவிப்பதைக் கவனித்தனர், மேலும் பிளாஸ்மாவில் அதிக அளவு ரெனின் செயல்பாடு கொண்ட நபர்கள் மாரடைப்பு மற்றும் பக்கவாதம் ஏற்படும் அபாயத்தில் இருந்தனர். 1970 களின் பிற்பகுதியில் ஆஞ்சியோடென்சின் மாற்றும் நொதி (ஏ. சி. இ) தடுப்பான்கள் அறிமுகப்படுத்தப்பட்டதன் மூலம், இரத்த அழுத்தம் மற்றும் எலக்ட்ரோலைட் மற்றும் திரவ சமநிலையை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஆங் II முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது என்பது உறுதி செய்யப்பட்டது. அதற்கு முன்பு பயனுள்ள ஆங் II ஏற்பி எதிரிகளை உருவாக்க முயற்சிகள் மேற்கொள்ளப்பட்டன, ஆரம்பத்தில், முக்கிய கவனம் ஆஞ்சியோடென்சின் பெப்டைட் ஒப்புமைகளில் இருந்தது. சரலாசின் மற்றும் பிற ஆங் II ஒப்புமைகள் சக்திவாய்ந்த ஆங் II ஏற்பி தடுப்பான்கள், ஆனால் முக்கிய சிக்கல் வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை இல்லாதது. 1980 களின் முற்பகுதியில், தொடர்ச்சியான இமிடாசோல்-5-அசிட்டிக் அமில வழித்தோன்றல்கள் எலிகளில் ஆங் II க்கு இரத்த அழுத்த பதில்களைக் குறைத்தன என்பது குறிப்பிடத்தக்கது. எஸ்-8307 மற்றும் எஸ்-8308 ஆகிய இரண்டு சேர்மங்கள் பின்னர் மிகவும் குறிப்பிட்ட மற்றும் நம்பிக்கைக்குரிய பெப்டைட் அல்லாத ஆங் II ஏற்பி எதிரிகளாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது, ஆனால் மூலக்கூறு மாதிரியைப் பயன்படுத்தி அவற்றின் கட்டமைப்புகள் ஆங் II இன் மருந்தகத்தை மிகவும் நெருக்கமாகப் பிரதிபலிக்க வேண்டும் என்று கண்டறியப்பட்டது. கட்டமைப்பு மாற்றங்கள் செய்யப்பட்டன மற்றும் வாய்வழி செயலில், சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நான்பெப்டைட் ஏடி 1 ஏற்பி தடுப்பான் லோசார்டன் உருவாக்கப்பட்டது. 1995 ஆம் ஆண்டில் லோசார்டன் அமெரிக்காவில் மருத்துவ பயன்பாட்டிற்காக அங்கீகரிக்கப்பட்டது, அதன் பின்னர் ஆறு கூடுதல் ஏ. ஆர். பி. க்கள் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த மருந்துகள் அவற்றின் சிறந்த பக்க விளைவுகளுக்கு பெயர் பெற்றவை, இது மருத்துவ பரிசோதனைகள் மருந்துப்போலி போன்றது என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. ஆஞ்சியோடென்சின் II ஏற்பி ஆங் II இன் செயல்பாடுகள் ஆஞ்சியோடென்சின் ஏற்பிகள், ஏடி 1 மற்றும் ஏடி 2 ஆகியவற்றால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகின்றன. இந்த ஏற்பிகள் ஜி புரதம்-இணைக்கப்பட்ட ஏற்பிகள் குடும்பத்தின் உறுப்பினர்களாகும், அவை ஏழு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிக்ஸ்கள் ஆகும், அவை செல்களுக்கு வெளியே மற்றும் செல்களுக்குள் சுழல்களை மாற்றுவதன் மூலம் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. ஒவ்வொரு ஜி புரதமும் ஒரு குறிப்பிட்ட ஜி-புரதத்துடன் இணைக்கப்பட்ட ஏற்பி ஜோடி, இது ஒரு சிறப்பு விளைவு அமைப்பை செயல்படுத்த வழிவகுக்கிறது. உதாரணமாக, ஏ. டி. 1 ஏற்பிகள் முதன்மையாக ஜி-புரதங்களின் ஜிக்யூ/11 குழு மூலம் இணைக்கப்படுகின்றன. மேலும் இரண்டு ஆஞ்சியோடென்சின் ஏற்பிகள், ஏடி3 மற்றும் ஏடி4 ஆகியவை விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, ஆனால் அவற்றின் பங்கு இன்னும் தெரியவில்லை. உடலில் உள்ள ஏடி 1 ஏற்பிகள் முக்கியமாக இதயம், அட்ரீனல் சுரப்பிகள், மூளை, கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரகங்களில் காணப்படுகின்றன. அவற்றின் முக்கிய பங்கு இரத்த அழுத்தம் மற்றும் திரவ மற்றும் எலக்ட்ரோலைட் சமநிலையை ஒழுங்குபடுத்துவதாகும். வளரும் கருவில் ஏ. டி. 2 ஏற்பிகள் மிகவும் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன, ஆனால் அவை பிறப்புக்குப் பிறகு வேகமாக குறைகின்றன. வயது வந்தவர்களில், ஏடி2 ஏற்பிகள் குறைந்த அளவுகளில் மட்டுமே உள்ளன, மேலும் அவை பெரும்பாலும் இதயம், அட்ரீனல் சுரப்பிகள், கருப்பை, கருப்பைகள், சிறுநீரகங்கள் மற்றும் மூளையில் காணப்படுகின்றன. செயல்பாடுகள் ஆங் II இன் அறியப்பட்ட பெரும்பாலான செயல்கள் ஏடி 1 ஏற்பிகள் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகின்றன, எடுத்துக்காட்டாக வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்ஷன், ஆல்டோஸ்டிரோன் வெளியீடு, சிறுநீரக சோடியம் மறுபயன்பாடு மற்றும் வாஸ்கோப்ரெசின் சுரப்பு. ஏடி 2 ஏற்பி இரத்த அழுத்தம் மற்றும் சிறுநீரக செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துவதிலும் பங்கேற்கிறது, ஆனால் ஏடி 1 ஏற்பியுடன் ஒப்பிடும்போது விரோதமான விளைவுகளை மத்தியஸ்தம் செய்கிறது. பிணைப்பு பாக்கெட்டுகள் ஆங் II பல்வேறு பிணைப்பு தளங்கள் வழியாக ஏடி 1 ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கிறது. முதன்மை பிணைப்பு தளம் ஏடி 1 ஏற்பியின் செல்லுலார் பகுதியில் உள்ளது, அங்கு ஆங் II ஏடி 1 ஏற்பியின் என்-முனையத்தில் உள்ள எச்சங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது மற்றும் அதன் முதல் மற்றும் மூன்றாவது செல்லுலார் சுழல்கள். டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிஸ்கள் சி-டெர்மினல் கார்பாக்சில் குழு வழியாக பிணைப்புக்கு பங்களிக்கின்றன, அவை ஏற்பியின் ஹெலிக்ஸ் 5 இன் மேல் பகுதியில் உள்ள லைஸ்199 உடன் தொடர்பு கொள்கின்றன; விவரங்களுக்கு படம் 1 ஐப் பார்க்கவும். லைஸ்199 க்கும் ஆங் II இன் ஃபெ8 எச்சத்தின் கார்பாக்சில் முனையக் குழுவிற்கும் இடையில் உருவாக்கப்பட்ட அயனி பாலம் பெரும்பாலும் டிராப்253 எச்சத்தால் உறுதிப்படுத்தப்படுகிறது. கூடுதலாக, டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிக்ஸ் 6 இல் உள்ள Phe259 மற்றும் ASP263 மற்றும் டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிக்ஸ் 3 இன் வெளிப்புற பகுதியில் உள்ள Lys102 மற்றும் Ser105 ஆகியவையும் ஆங் II பிணைப்பில் சிக்கியுள்ளன. இந்த பகுதி ஏற்பியின் ஒப்புதலின் உறுதிப்படுத்தல் மற்றும் இன்ட்ராமெம்பிரேன் பிணைப்பு பாக்கெட்டை உருவாக்குவதில் பங்கேற்கலாம். இரத்த அழுத்தம் மற்றும் திரவம் மற்றும் எலக்ட்ரோலைட் ஹோமியோஸ்டாஸிஸ் ஆகியவை ரெனின்-ஆஞ்சியோடென்சின்-ஆல்டோஸ்டிரோன் அமைப்பால் கட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன. ரெனின், சிறுநீரகங்களில் இருந்து வெளியிடப்படும் ஒரு நொதி, செயலற்ற பிளாஸ்மா புரதமான ஆஞ்சியோடென்சினோஜனை ஆஞ்சியோடென்சின் I (ஆங் I) ஆக மாற்றுகிறது. பின்னர் ஆங் I ஆங் II ஆக ஆஞ்சியோடென்சின் மாற்றும் நொதியுடன் (ஏ. சி. இ) மாற்றப்படுகிறது, படம் 2 ஐப் பார்க்கவும். பிளாஸ்மாவில் உள்ள ஆங் II பின்னர் ஏடி-ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கப்படுகிறது. ஏ. ஆர். பி. க்கள் ரெனின்-ஆஞ்சியோடென்சின் பாதையின் கடைசி பகுதியைத் தடுக்கின்றன மற்றும் ஏ. சி. இ தடுப்பான்களை விட குறிப்பாக பாதையைத் தடுக்கின்றன. ஏ. டி. 1 ஏற்பி ஆங் II ஐ மத்தியஸ்தம் செய்து அதிகரித்த இதய சுருக்கம், சோடியம் மறுபயன்பாடு மற்றும் வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்ஷன் ஆகியவற்றை ஏற்படுத்துகிறது, இவை அனைத்தும் அதிகரித்த இரத்த அழுத்தத்திற்கு வழிவகுக்கின்றன. ஏ. டி. 1 ஏற்பிகளைத் தடுப்பதன் மூலம், ஏ. ஆர். பி. க்கள் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்க வழிவகுக்கின்றன. ஆங் II இன் செறிவு எவ்வளவு அதிகமாக இருந்தாலும், ஏஆர்பி முன்னிலையில் ஆங் II இன் அதிகபட்ச பதிலை மீட்டெடுக்க முடியாதபோது ஏடி 1 ஏற்பியின் தீர்க்கமுடியாத தடுப்பு அடையப்படுகிறது. ஆஞ்சியோடென்சின் ஏற்பி தடுப்பான்கள் ஏற்பியிலிருந்து அவை பிரியும் விகிதத்தைப் பொறுத்து, ஏற்பியை ஒரு போட்டித்தன்மை வாய்ந்த, போட்டித்திறன் கொண்ட வெல்ல முடியாத அல்லது போட்டித்தன்மை இல்லாத பாணியில் தடுக்கலாம். மருந்து கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி மேம்பாடு சரலாசின் முதல் லோஸார்டன் மற்றும் எப்ரோஸார்டன் வரை ஏ. ஆர். பி. களின் வளர்ச்சி பற்றிய எளிய கண்ணோட்டத்திற்கு, படம் 3 ஐப் பார்க்கவும். முதல் ஆங் II எதிரியான சரலாசின் மற்றும் முதல் ஏ. சி. இ இன்ஹிபிட்டர் கேப்டோப்ரிலின் வளர்ச்சி காரணமாக, ஆங் II ஏற்பி எதிரிகள் பயனுள்ள உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு முகவர்களாக நம்பிக்கைக்குரியவர்களாக இருக்கலாம் என்று பொதுவாக ஒப்புக் கொள்ளப்பட்டது. சரலாசின் 1970 களின் முற்பகுதியில் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் ஆங் II இன் ஆக்டேபெப்டைட் அனலாக் ஆகும், அங்கு அமினோ அமிலங்கள் ஆஸ்ப் 1, ஐல் 5 மற்றும் ஃபெ 8 முறையே செர் 1, வால் 5 மற்றும் அலா 8 உடன் மாற்றப்பட்டுள்ளன. சரலாசின் வாய்வழியாக உயிர் கிடைக்கவில்லை, குறுகிய கால செயல்பாட்டைக் கொண்டிருந்தது மற்றும் பகுதி அகோனிஸ்ட் செயல்பாட்டைக் காட்டியது, எனவே இது ஒரு மருந்தாக பொருத்தமானதாக இல்லை. எனவே இதே போன்ற தடுப்பு மற்றும் பிணைப்பு அம்சங்களைக் கொண்ட ஒரு சிறிய பெப்டைட் அல்லாத பொருளை உருவாக்குவதே குறிக்கோளாக இருந்தது. இந்த நேரத்தில், டுபோண்டில் உள்ள ஒரு குழு ஏற்கனவே வேதியியல் நூலகங்களிலிருந்து இருக்கும் பொருட்களைப் பயன்படுத்தி ஆங் II இன் பெப்டைட் அல்லாத பிரதிபலிப்புகளைத் திரையிடத் தொடங்கியது. டகெடாவில் உள்ள ஆராய்ச்சி புலனாய்வாளர்கள் 1982 ஆம் ஆண்டில் 1-பென்சிலிமிடசோல்-5-அசிட்டிக் அமில வழித்தோன்றல்களின் குழுவிலிருந்து பலவீனமான நான்பெப்டைட் ஆங் II எதிரிகள் எஸ்-8307 மற்றும் எஸ்-8308 ஐக் கண்டுபிடித்தனர். எஸ்-8307 மற்றும் எஸ்-8308 மிதமான ஆற்றல், குறுகிய கால நடவடிக்கை மற்றும் வரையறுக்கப்பட்ட வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளன, இருப்பினும் அவை பகுதி அகோனிஸ்ட் செயல்பாடு இல்லாமல் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மற்றும் போட்டி ஏடி 1 ஏற்பி எதிரிகள். ஆங் II மற்றும் டகேடா தடங்கள் இரண்டும் ஒரே ஏற்பி தளத்தில் பிணைக்கப்பட்டுள்ளன என்று டுபோண்டில் உள்ள ஒரு குழு முன்வைத்தது. இந்த இரண்டு பொருட்களும் ஏடி 1 ஏற்பி தடுப்பான்களின் மேலும் உகப்பாக்கத்திற்கான ஈய சேர்மங்களாக செயல்பட்டன. ஆங் II இன் இடஞ்சார்ந்த அமைப்பு குறித்த அணு காந்த அதிர்வு ஆய்வுகளைப் பயன்படுத்தி, டுபோண்டில் உள்ள விஞ்ஞானிகள் டகேடா கட்டமைப்புகள் மிகப் பெரிய பெப்டைட் ஆங் II ஐ மிகவும் நெருக்கமாக ஒத்திருக்க ஒரு குறிப்பிட்ட நிலையில் விரிவுபடுத்தப்பட வேண்டும் என்பதைக் கண்டுபிடித்தனர். எஸ்-8308 மற்றும் எஸ்-8307 ஐ ஆங் II உடன் ஒப்பிட கணினி மாடலிங் பயன்படுத்தப்பட்டது, மேலும் ஆங் II என்ஹெச் 2 முனையத்திற்கு அருகில் இரண்டு அமில எச்சங்களைக் கொண்டிருப்பது கண்டறியப்பட்டது. இந்த குழுக்கள் டகேடா தடங்களால் பிரதிபலிக்கப்படவில்லை, எனவே அமில செயல்பாட்டுக் குழுக்கள் சேர்மங்களில் சேர்க்கப்பட வேண்டும் என்று கருதப்பட்டது. 4-கார்பாக்ஸி-வழித்தோன்றல் EXP-6155 ஒரு பிணைப்பு செயல்பாட்டைக் கொண்டிருந்தது, இது S-8308 ஐ விட பத்து மடங்கு அதிகமாக இருந்தது, இது இந்த கருதுகோளை மேலும் வலுப்படுத்தியது. 4-கார்பாக்ஸி-குழுவிற்கு பதிலாக 2-கார்பாக்ஸி-பென்சமிடோ-பகுதி மூலம் EXP-6803 சேர்மம் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டது. இது பிணைப்பு உறவை மிகவும் அதிகரித்தது, ஆனால் நரம்பு வழியாக நிர்வகிக்கப்படும்போது மட்டுமே செயலில் இருந்தது. 2-கார்பாக்ஸி-பென்சமிடோ-குழுவை 2-கார்பாக்ஸி-ஃபீனைல்-குழுவுடன் மாற்றுவது லிபோஃபிலிக் பைஃபீனைல் கொண்ட EXP-7711 ஐ உருவாக்கியது, இது நல்ல வாய்வழி செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தியது, ஆனால் AT1 ஏற்பிக்கு சற்றே குறைவான பாசத்தை வெளிப்படுத்தியது. வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை மற்றும் செயல்பாட்டின் கால அளவை மேலும் அதிகரிப்பதற்காக துருவ கார்பாக்சில் குழுவிற்கு பதிலாக அதிக லிபோஃபிலிக் டெட்ராஸோல் குழுவால் மாற்றப்பட்டது, இதனால் உருவாக்கப்பட்ட சேர்மத்திற்கு லோஸார்டன் என்று பெயரிடப்பட்டது. இந்த வளர்ச்சி 1986 இல் நடந்தது மற்றும் லொசார்டன் முதல் வெற்றிகரமான ஆங் II எதிரியான மருந்தாக மாறியது, இது 1995 இல் அமெரிக்காவில் அங்கீகரிக்கப்பட்டது மற்றும் மெர்க்கால் சந்தைப்படுத்தப்பட்டது. இந்த வளர்ச்சி ஒரு விரிவான திட்டமாகும், மேலும் டகேடா கட்டமைப்புகளிலிருந்து இறுதிப் பொருளான லோசார்டன் வரையிலான செயல்முறை உயிரியல் சோதனை மற்றும் இரசாயன மாற்றங்களில் ஐம்பது ஆண்டுகளுக்கும் மேலான உழைப்பை எடுத்தது என்று மதிப்பிடப்பட்டுள்ளது. ஐரோப்பிய ஒன்றியத்தில் லோஸார்டன் நிர்வாகம் மூன்றரை ஆண்டுகளில் சுகாதாரப் பராமரிப்பு வழங்கல் செலவுகளை இரண்டரை பில்லியன் யூரோக்கள் குறைக்கக்கூடும் என்று ஒரு சமீபத்திய ஆய்வு மதிப்பிட்டுள்ள நிலையில் இது ஒரு சிறந்த முதலீட்டைக் குறிக்கிறது. எஸ்-8308 இலிருந்து வேறுபட்ட முன்னணி, உகப்பாக்கம் ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்தி, எப்ரோசார்டன் 1992 ஆம் ஆண்டில் ஸ்மித்க்லைன் பீச்சாம் என்பவரால் உருவாக்கப்பட்டது. எப்ரோசார்டனுக்கு பைஃபீனைல்-மெத்தில் அமைப்பு இல்லை, ஆனால் ஆங் II இன் சி-முனைய முனையைப் பிரதிபலிக்கும் பொருட்டு 5-அசிட்டிக் அமிலக் குழுவிற்கு பதிலாக ஏ-தியனைலாக்ரிலிக் அமிலம் மற்றும் 4-கார்பாக்ஸி-பகுதி மாற்றப்பட்டது. எப்ரோசார்டன் ஒரு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட, சக்திவாய்ந்த மற்றும் போட்டி ஏடி 1 எதிரியாகும், மேலும் ஏடி 1 ஏற்பிகளுடன் அதன் பிணைப்பு விரைவானது, மாற்றியமைக்கக்கூடியது, நிறைவுற்றது மற்றும் அதிக உறவு கொண்டது. லோசார்டனில் இருந்து பிற மருந்துகளான லோஸார்டன், வல்ஸார்டன், கேண்டெஸார்டன், இர்பெஸார்டன், டெல்மிசார்டன் மற்றும் ஓல்மேஸார்டன் வரை வளர்ச்சி அனைத்தும் பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழுவைக் கொண்டுள்ளன. லோஸார்டன் அதன் 5-கார்பாக்சிலிக் அமில வளர்சிதை மாற்ற EXP 3174 ஆக ஓரளவு வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது, இது அதன் தாய் கலவையை விட மிகவும் சக்திவாய்ந்த AT1 ஏற்பி எதிரியாகும் மற்றும் பல ஏ. ஆர். பி. களின் தொடர்ச்சியான வளர்ச்சிக்கு ஒரு மாதிரியாக இருந்து வருகிறது. வால்சார்டன், கேண்டிசார்டன் மற்றும் இர்பெஸார்டன் அனைத்தும் 1990 இல் உருவாக்கப்பட்டன. வால்சார்டன், முதன்முதலில் நோவார்டிஸால் சந்தைப்படுத்தப்பட்டது, இது ஒரு ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அல்லாத ஏ. ஆர். பி ஆகும், அங்கு லோஸார்டனின் இமிடாசோல் ஒரு அசைலேட்டட் அமினோ அமிலத்தால் மாற்றப்பட்டுள்ளது. இர்பெஸார்டன் சனோஃபி ஆராய்ச்சியால் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் வால்சார்டன் மற்றும் லோஸார்டனை விட நீளமாக செயல்படுகிறது, மேலும் இது ஒரு இமிடாசோலினோன் வளையத்தைக் கொண்டுள்ளது, அங்கு ஒரு கார்பனைல் குழு லோஸார்டனில் உள்ள ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் குழுவிற்கு பதிலாக ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பியாக செயல்படுகிறது. இர்பெஸார்டன் ஒரு போட்டி அல்லாத தடுப்பானாக உள்ளது. கேண்டெசார்டன் சைலெக்ஸெட்டில் (டி. சி. வி 116) என்பது ஒரு பென்சிமிடசோல் ஆகும், இது டகெடாவில் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் இது ஒரு எஸ்டர் கார்பனேட் புரோட்ரக் ஆகும். விவோவில், இது விரைவாக மிகவும் சக்திவாய்ந்த 7-கார்பாக்சிலிக் அமிலமான கேண்டிசார்டனாக மாற்றப்படுகிறது. ஏ. டி. 1 ஏற்பியுடன் கேண்டிசார்டனின் தொடர்புகளில் பென்சிமிடசோல் வளையத்தின் கார்பாக்சில் குழு முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. கேண்டெசார்டன் மற்றும் அதன் புரோட்ரக் ஆகியவை EXP 3174 மற்றும் லோஸார்டனை விட வலுவான இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்கும் விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளன. 1991 ஆம் ஆண்டில் போஹ்ரிங்கர் இங்கல்ஹெய்மால் கண்டுபிடிக்கப்பட்டு உருவாக்கப்பட்ட டெல்மிசார்டன், பைஃபீனைல் அமிலக் குழுவாக கார்பாக்சிலிக் அமிலத்தைக் கொண்டுள்ளது. இது ஏ. ஆர். பி. களின் மிக நீண்ட நீக்குதல் அரை ஆயுளைக் கொண்டுள்ளது அல்லது சுமார் 24 மணி நேரம் ஆகும். ஓல்மேஸார்டன் மெடாக்ஸோமில் 1995 ஆம் ஆண்டில் சாங்கியோவால் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் சந்தையில் புதிய ஏ. ஆர். பி ஆகும், இது 2002 இல் சந்தைப்படுத்தப்பட்டது. இது கேண்டிசார்டன் சைலெக்ஸெட்டில் போன்ற ஒரு எஸ்டர் புரோட்ரக் ஆகும். விவோவில், புரோட்ரக் முழுமையாகவும் விரைவாகவும் செயலில் உள்ள அமில வடிவமான ஓல்மேஸார்டனுக்கு (ஆர்என்எச்-6270) நீராற்பகுப்பு செய்யப்படுகிறது. இது கார்பாக்சில் குழுவுடன் கூடுதலாக இமிடாசோல் வளையத்துடன் இணைக்கப்பட்ட ஒரு ஹைட்ராக்ஸிஐசோபுரோபில் குழுவைக் கொண்டுள்ளது. மருந்தகம் மற்றும் கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு மருந்தகம் ஏ. ஆர். பி. களின் உயிர் செயல்பாட்டிற்கான மிக முக்கியமான பகுதிகளாக மூன்று செயல்பாட்டுக் குழுக்கள் உள்ளன, விவரங்களுக்கு படம் 1 ஐப் பார்க்கவும். முதல் ஒன்று ஹெலிக்ஸ் 7 (அஸ்ன் 295) இல் உள்ள அமினோ அமிலங்களுடன் பிணைக்கும் இமிடாசோல் வளையம் ஆகும். இரண்டாவது குழு பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழுவாகும், இது 6 மற்றும் 7 (ஃபெ301, ஃபெ300, டிராப்253 மற்றும் ஹிஸ்256) ஆகிய இரண்டிலும் உள்ள அமினோ அமிலங்களுடன் பிணைக்கிறது. மூன்றாவது ஹெலிக்ஸ் 4 மற்றும் 5 (ஆர்க் 167 மற்றும் லைஸ்199) இல் உள்ள அமினோ அமிலங்களுடன் தொடர்பு கொள்ளும் டெட்ராஸோல் குழு ஆகும். டெட்ராஸோல் குழு வெற்றிகரமாக ஒரு கார்பாக்சிலிக் அமிலக் குழுவால் மாற்றப்பட்டுள்ளது, இது டெல்மிசார்டனைப் போலவே உள்ளது. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (எஸ். ஏ. ஆர்) பெரும்பாலான ஏ. ஆர். பி. க்கள் ஒரே மருந்தகத்தைக் கொண்டுள்ளன, எனவே அவற்றின் உயிர்வேதியியல் மற்றும் உடலியல் விளைவுகளில் உள்ள வேறுபாடு பெரும்பாலும் வெவ்வேறு மாற்றீடுகளால் ஏற்படுகிறது. ஒரு மருந்தின் செயல்பாடு அடி மூலக்கூறு தளத்துடன் அதன் தொடர்பு மற்றும் தளத்துடன் அது பிணைக்கும் நேரத்தின் நீளத்தைப் பொறுத்தது. இமிடாசோல் வளையத்தில் 2-நிலையில் உள்ள நேரியல் அல்கைல் குழு போன்ற லிபோஃபிலிக் மாற்றீடுகள் பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழுவுடன் சேர்ந்து, ஏற்பியின் ஹைட்ரோபோபிக் பாக்கெட்டுகளுடன் தொடர்புடையவை. பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழுவின் 1-நிலையில் உள்ள டெட்ராஸோல், CO2H அல்லது NHSO2CF3 போன்ற ஒரு அமிலக் குழு ஏற்பியில் ஒரு அடிப்படை நிலையில் பிணைக்கப்படும் மற்றும் சக்திவாய்ந்த விரோத செயல்பாட்டிற்குத் தேவைப்படுகிறது. வால்சார்டனில், லோஸார்டனின் இமிடாசோல் வளையம் அசைலேட்டட் அமினோ அமிலத்தால் மாற்றப்பட்டுள்ளது. இமிடாசோல் வளையத்தில் 4 மற்றும் 5 நிலைகளில் பல மாற்றீடுகள் முயற்சிக்கப்பட்டுள்ளன. லோஸார்டனில் உள்ள இந்த நிலைகளுடன் இணைக்கப்பட்ட குளோரோ மற்றும் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் குழுக்கள் ஏற்பி பிணைப்பில் அதிக முக்கியத்துவம் வாய்ந்தவை அல்ல, ஏனெனில் மற்ற ஏ. ஆர். பி. க்கள் இந்த செயல்பாட்டுக் குழுக்களைக் கொண்டிருக்கவில்லை மற்றும் லோஸார்டனை விட ஒப்பிடக்கூடிய அல்லது சிறந்த பிணைப்பு உறவுகளைக் கொண்டுள்ளன. இர்பெஸார்டன் 5-நிலையில் ஒரு கார்போனைல் குழுவைக் கொண்டுள்ளது, இது லோஸார்டனின் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் குழுவிற்கு பதிலாக ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பியாக செயல்படுகிறது, இதன் விளைவாக ஏற்பியுடன் நீண்ட பிணைப்பு ஏற்படுகிறது. எப்ரோசார்டனின் அமைப்பு மற்ற ஏ. ஆர். பி. களிலிருந்து மிகவும் வேறுபடுகிறது, வழக்கமான பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழு ஒரு கார்பாக்ஸி பென்சைல் குழுவால் மாற்றப்பட்டுள்ளது, இது ஆங் II இன் டைர் 4 குழுவின் பினோலிக் பகுதியை மிகவும் நெருக்கமாகப் பிரதிபலிக்கிறது. இந்த மாற்றம் ஏற்பியுடன் ஒரு வலுவான பிணைப்பை ஏற்படுத்துகிறது, ஆனால் உயிர்வேதியியல் மற்றும் உடலியல் விளைவுகள் கணிசமாக மேம்படுத்தப்படவில்லை. டெல்மிசார்டன் பைஃபீனைல்-மெத்தில் குழுவின் 2-நிலையில் ஒரு கார்பாக்சிலிக் அமிலத்தைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் டெட்ராஸோல் அனலாக்கை விட அதிக சக்தி வாய்ந்தது. 4 மற்றும் 5 நிலையில் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் மற்றும் கார்பாக்ஸி குழுக்களைக் கொண்ட இமிடாசோல்கள், ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு மற்றும் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் குழுவின் ஹைட்ரோஃபிலிசிட்டி ஆகியவற்றால் ஏற்படும் சக்திவாய்ந்த விரோத செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன என்று தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. இமிடாசோல் வளையத்தின் 4-நிலையில் உள்ள ஒரு ஹைட்ராக்ஸி குழு, பிணைப்பு உறவில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது மற்றும் பருமனான அல்கைல் குழுவின் லிபோஃபிலிசிட்டியின் குறைபாட்டை ஈடுசெய்கிறது என்றும் தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. CHMeOH மற்றும் CMe2OH போன்ற நடுத்தர அளவிலான ஹைட்ராக்ஸி அல்கைல் குழு, இமிடாசோல் வளையத்தில் 4-நிலைப்பாட்டின் மாற்றீட்டிற்கு சாதகமானது என்பதை இந்த முடிவுகள் காட்டுகின்றன. மேலும், அயனியாக்கக்கூடிய குழு பிணைப்பு உறவுக்கு சாதகமானது. கேண்டெசார்டன் மற்றும் ஓல்மேஸார்டன் ஆகியவை ஏடி 1 ஏற்பிகளுக்கு மிக உயர்ந்த தொடர்பைக் கொண்டுள்ளன, அதைத் தொடர்ந்து இர்பெஸார்டன் மற்றும் எப்ரோஸார்டன் உள்ளன. வால்சார்டன், டெல்மிசார்டன் மற்றும் EXP 3174 ஆகியவை இதே போன்ற ஒற்றுமைகளைக் கொண்டுள்ளன, அவை கேண்டிசார்டனை விட பத்து மடங்கு குறைவாக உள்ளன. லோசார்டனுக்கு மிகக் குறைந்த நெருக்கம் உள்ளது. ஏடி2 ஏற்பிக்கு ஏஆர்பி-களின் தொடர்பு பொதுவாக ஏடி1 துணை வகையை விட மிகவும் குறைவாக (அல்லது சுமார் 10,000 மடங்கு குறைவாக) உள்ளது. எனவே, அவை ஏடி2 ஏற்பியின் தடையற்ற தூண்டுதலை அனுமதிக்கின்றன. மருந்து ஒப்பீடு மற்றும் மருந்தக இயக்கவியல் ஏ. ஆர். பி. க்கள் ஒரு பெரிய சிகிச்சை குறியீட்டைக் கொண்டுள்ளன, எனவே அவற்றின் (பெரும்பாலும் குறைந்த) வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை மருத்துவ முக்கியத்துவம் வாய்ந்ததாகத் தெரியவில்லை. அட்டவணை 1 இல் காணக்கூடியது போல, இந்த மருந்துகள் அதிக பிளாஸ்மா புரதத்துடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளன, எனவே ஒரு நாளைக்கு ஒரு முறை வாய்வழி நிர்வாகம் போதுமான உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு விளைவுகளை வழங்க வேண்டும். வாய்வழியாக உட்கொள்ளப்படும் லோசார்டனில் சுமார் 14 சதவீதம் அதன் 5-கார்பாக்சிலிக் அமில வளர்சிதை மாற்ற EXP 3174 ஆக வளர்சிதை மாற்றப்படுகிறது. முன்பு குறிப்பிட்டபடி, கேண்டிசார்டன் சைலெக்ஸெட்டில் மற்றும் ஓல்மேஸார்டன் மெடாக்ஸோமில் ஆகியவை செயலற்ற எஸ்டர் புரோட்ரக்குகள் ஆகும், அவை இரைப்பை குடல் பாதையில் இருந்து உறிஞ்சப்படும் போது எஸ்டெரேஸ்கள் மூலம் அவற்றின் செயலில் உள்ள வடிவங்களுக்கு முற்றிலும் நீராற்பகுக்கப்படுகின்றன. இந்த மூன்று வளர்சிதை மாற்றங்களும் அவற்றின் புரோட்ரக்ஸை விட அதிக சக்திவாய்ந்த ஏடி 1 ஏற்பி எதிரிகளாகும். மற்ற ஏ. ஆர். பி. களுக்கு செயலில் உள்ள வளர்சிதை மாற்றங்கள் இல்லை. வால்சார்டன் மற்றும் ஓல்மேஸார்டன் தவிர அனைத்து ஏ. ஆர். பி. களும், மனித கல்லீரலில் காணப்படும் சைட்டோக்ரோம் பி450 (சி. ஒய். பி) என்சைம் 2சி9 மூலம் ஏதோ ஒரு வகையில் வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு உட்படுத்தப்படுகின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, லோஸார்டனை EXP 3174 ஆக வளர்சிதை மாற்றத்திற்கும், வால்சார்டன் மற்றும் கேண்டிசார்டனை அவற்றின் செயலற்ற வளர்சிதை மாற்றங்களுக்கு மெதுவாக வளர்சிதை மாற்றத்திற்கும் CYP2C9 காரணமாகும். மறுபுறம், டெல்மிசார்டன் ஓரளவு குளுகுரோனைடேஷன் மூலம் வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது மற்றும் ஓல்மேஸார்டன் மாறாத மருந்தாக வெளியேற்றப்படுகிறது. இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்கக்கூடிய ஒரே ஏஆர்பி டெல்மிசார்டன் ஆகும், எனவே ஆங் II இன் மைய மத்தியஸ்த விளைவுகளைத் தடுக்க முடியும், இது இன்னும் சிறந்த இரத்த அழுத்தக் கட்டுப்பாட்டிற்கு பங்களிக்கிறது. அனைத்து ஏ. ஆர். பி. களும் ஒரே செயல்பாட்டு பொறிமுறையைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவற்றின் ஆற்றலில் உள்ள வேறுபாடுகள் அவற்றின் வெவ்வேறு மருந்தக இயக்கவியல் சுயவிவரங்களுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம். ஒரு சில மருத்துவ தலைகீழ் ஒப்பீடுகள் செய்யப்பட்டுள்ளன, மேலும் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைப்பதில் லோஸார்டனை விட கேண்டிசார்டன், இர்பஸார்டன் மற்றும் டெல்மிசார்டன் சற்று அதிக செயல்திறன் கொண்டதாகத் தெரிகிறது. இந்த வேறுபாடு ஏற்பி மட்டத்தில் செயல்பாட்டின் வெவ்வேறு பலங்களுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம், அதாவது ஏற்பி பிணைப்பின் காலம் மற்றும் வலிமை. வளர்ச்சியின் கீழ் உள்ள ஏ. ஆர். பி. க்கள் பல புதிய நான்பெப்டைட் ஏ. ஆர். பி. க்கள் மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு உட்பட்டுள்ளன அல்லது வளர்ச்சியின் முன் மருத்துவ கட்டங்களில் உள்ளன. இவற்றில் எம்புசார்டன் (BAY 10-6734 அல்லது BAY 10-6734), KRH-594, ஃபோன்சார்டன் (HR 720) மற்றும் பிராடோசார்டன் (KT 3-671) ஆகியவை அடங்கும். எடுத்துக்காட்டாக, பிராடோசார்டன் ஒரு புதுமையான கட்டமைப்பைக் கொண்டுள்ளதுஃ ஒரு ஆக்சோ மோயிட்டி (சி = ஓ) ஐக் கொண்ட ஏழு உறுப்பினர்களைக் கொண்ட வளையம் இமிடாசோல் வளையத்துடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது (படம் 4), மேலும் ஏடி 1 ஏற்பிக்கான அதன் நெருக்கம் லோஸார்டனை விட 7 மடங்கு அதிகமாகும். ஆக்சோ குழுவின் நோக்கம் மற்ற ஏ. ஆர். பி. களில் உள்ள கார்பாக்சிலிக் அமிலக் குழுக்களைப் போன்றது. கொழுப்பு மற்றும் குளுக்கோஸ் வளர்சிதை மாற்றத்தில் டெல்மிசார்டனின் நேர்மறையான விளைவுகள் மற்றும் யூரிக் அமில அளவைக் குறைப்பதில் லோஸார்டனின் விளைவுகள் போன்ற ஏ. ஆர். பி. களின் பிற பண்புகளும் விசாரணையில் உள்ளன. இத்தகைய விளைவுகள் இந்த மருந்துகளுக்கான புதிய அறிகுறிகளுக்கு வழிவகுக்கும், ஆனால் மேலும் ஆராய்ச்சி தேவைப்படுகிறது. மேலும் காண்க ரெனின் தடுப்பான்களின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி குறிப்புகள் ஆஞ்சியோடென்சின் II ஏற்பி எதிர்ப்பாளர்கள் ஆஞ்சியோடென்சின் ஏற்பி தடுப்பான்கள், கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி