Cdc6
சி. டி. சி. 6, அல்லது செல் பிரிவு சுழற்சி 6, யூகாரியோடிக் செல்களில் உள்ள ஒரு புரதமாகும். இது முக்கியமாக வளரும் ஈஸ்ட் Saccharomyces cerevisiae () இல் ஆய்வு செய்யப்படுகிறது. இது டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனின் இன்றியமையாத கட்டுப்பாட்டாளர் மற்றும் செல் சுழற்சியில் எஸ் கட்டம் மற்றும் மைட்டோசிஸை ஒருங்கிணைக்கும் சோதனைச் சாவடி வழிமுறைகளை செயல்படுத்துவதிலும் பராமரிப்பதிலும் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இது முன்-பிரதி சிக்கலின் (முன்-ஆர்சி) ஒரு பகுதியாகும், மேலும் டிஎன்ஏவில் மினிக்ரோமோசோம் பராமரிப்பு (எம்சிஎம்) புரதங்களை ஏற்றுவதற்கு இது தேவைப்படுகிறது, இது டிஎன்ஏ தொகுப்பைத் தொடங்குவதற்கான இன்றியமையாத படியாகும். கூடுதலாக, இது ஏஏஏ + ஏடிபிஏஸ்களின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது மற்றும் ஓஆர்சி 1 உடன் மிகவும் தொடர்புடையது; இரண்டும் ஆர்க்கியாவில் ஒரே புரதமாகும். செயல்பாடு சி. டி. சி 6 என்பது ஒரு ஏடிபி பிணைப்பு புரதமாகும் மற்றும் தோற்றம் அங்கீகார வளாகம் (ஓஆர்சி), சிடிடி 1 மற்றும் எம்சிஎம் வளாகம் (எம்சிஎம் 2-7பி கொண்ட) ஆகியவற்றுடன் முன்-பிரதி சிக்கலான (முன்-ஆர்சி) உறுப்பினராகவும் உள்ளது. சி. டி. சி. 6 ஓ. ஆர். சி. க்குப் பிறகு ஏடிபி சார்ந்த முறையில் ஒருங்கிணைக்கிறது மற்றும் டிஎன்ஏவில் எம்சிஎம் புரதங்களை ஏற்றுவதற்கு இது தேவைப்படுகிறது. எலக்ட்ரான் நுண்ணோக்கி படங்களின் மறுசீரமைப்பு ORC-CDC6 வளாகம் வளைய வடிவ எம். சி. எம் ஹெலிகேஸைப் போன்ற பரிமாணங்களுடன் ஒரு வளைய வடிவ கட்டமைப்பை உருவாக்குகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. டிஎன்ஏவுடன் கூடிய முழு ஓஆர்சி-சிடிசி6-சிடிடி1-எம்சிஎம்2-7 (ஓசிசிஎம்) வளாகத்தின் அணுத் தெளிவுத்திறன் கொண்ட மாதிரி 2017 ஆம் ஆண்டில் ஈஎம் தரவுகளிலிருந்து கூடியது. சி. டி. சி. 6-சி. டி. டி. 1 காம்ப்ளக்ஸ் ஏடிபி நீராற்பகுப்பைப் பயன்படுத்தி டிஎன்ஏவை எம்சிஎம் டோனட்டின் மைய துளை வழியாக இழுக்கிறது என்று கருதப்படுகிறது. சி. டி. சி 6 இன் பிணைப்பு மையக்கருத்தில் உள்ள பிறழ்வுகள் ஏடிபி பிணைப்பு மற்றும் நீராற்பகுப்பு அதன் செயல்பாட்டிற்கு அவசியம் என்பதை வலுவாக பரிந்துரைக்கின்றன. டிஎன்ஏ பிணைப்புக்கான குறைந்தபட்ச தேவை அதன் 47-அமினோ அமில வரிசைக்குள் வரைபடமாக்கப்பட்டுள்ளது. மேலும், Cdc6 மறைமுகமாக p34cdc2/CDC28 M கட்ட கைனேஸை செயல்படுத்துவதைத் தடுக்கிறது, இதனால் அணு பிரிவு அடக்கப்படுகிறது. ஒழுங்குமுறை சி. டி. சி 6 பொதுவாக செல் சுழற்சியின் ஜி 1 கட்டத்தில் உயர் மட்டங்களில் உள்ளது. இதற்குக் காரணம், சி. டி. சி. 6 மரபணு ஜி1 கட்டத்தில் மட்டுமே படியெடுக்கப்படுகிறது. எஸ் கட்டத்தின் தொடக்கத்தில், சி. டி. சி 6 சி. டி. சி 28-சி. எல். பி 5-சி. எல். பி 6 காம்ப்ளக்ஸ் (சி. டி. கே 2) மூலம் பாஸ்பரிலேட் செய்யப்பட்டு அதன் விளைவாக செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது. சீரழிவைத் தடுக்கும் Cdk2 பாஸ்பரிலேஷனுக்கான (N-முனையத்திற்கு அருகில்) ஒருமித்த தளங்களில் CDC6 இல் பிறழ்வுகளை அறிமுகப்படுத்துவதன் மூலம் இது காட்டப்பட்டுள்ளது. மேலும், Cdc28-Cln மூலம் பாஸ்பரிலேஷன் வினையூக்கம் செய்யப்படலாம். செயலிழக்கச் செய்யப்பட்ட சி. டி. சி. 6 பின்னர் எஸ். சி. எஃப். சி. டி. சி. 4-சார்ந்த எங்கும் பரவுதல் மூலம் சீரழிவுக்கு இலக்கு வைக்கப்பட்டு பின்னர் புரோட்டசோம் மூலம் சீரழிக்கப்படுகிறது. எனவே, CDC6 இன் கட்டுப்பாடு Cdk2 இன் செயல்பாட்டுடன் இறுக்கமாக தொடர்புடையது மற்றும் Cdk2-செயல்பாடு ஒரு செல் சுழற்சிக்கு ஒரு முறை ஊசலாடுவதால், CDC6 இன் குவிப்பு மற்றும் சீரழிவும் ஊசலாடுகிறது. இரண்டு மாநிலங்களை வேறுபடுத்திக் காட்டலாம். முதல் நிலையில் (ஜி 1 கட்டத்தில்) சி. டி. கே 2-செயல்பாடு குறைவாக உள்ளது, சி. டி. சி 6 குவியலாம், எனவே முன்-ஆர். சி உருவாக்கப்படலாம், ஆனால் செயல்படுத்தப்படாது. இரண்டாவது நிலையில் சி. டி. கே 2-செயல்பாடு அதிகமாக உள்ளது, சி. டி. சி 6 செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது, எனவே முன்-ஆர். சி செயல்படுத்தப்படுகிறது, ஆனால் உருவாகவில்லை. இந்த மாற்றம் டிஎன்ஏ பிரதி ஒரு செல் சுழற்சிக்கு ஒரு முறை மட்டுமே செய்யப்படுகிறது என்பதை உறுதிப்படுத்துகிறது. சி. டி. சி 6 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு அறிவாற்றல் உயிரணுக்களில் மறு-பிரதிபலிப்பைத் தூண்டாது என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, அநேகமாக சி. டி. கே மூலம் செல் சுழற்சி கடிகாரத்தை ஜி 1 க்கு மீட்டமைக்கும் தடுப்பு காரணமாக இருக்கலாம். ஆயினும்கூட, யூகாரியோடிக் உயிரணுக்களில் டிஎன்ஏ மீண்டும் பிரதிபலிப்பதைத் தடுக்கும் பல தேவையற்ற வழிமுறைகளில் சி. டி. சி 6 இன் கட்டுப்பாடு ஒன்றாகும் என்று பரிந்துரைக்கப்படுகிறது. கட்டமைப்பு ஆர்க்கியோன் பைரோபாகுலம் ஏரோஃபிலமில் இருந்து ஒரு சி. டி. சி 6/ஆர்க் 1 தொடர்பான புரதத்தின் படிகவியல் அமைப்பு தீர்க்கப்பட்டு மூன்று கட்டமைப்பு களங்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. களம் I மற்றும் II ஆகியவை ஏடிபி பிணைப்பு/நீராற்பகுப்பு தளத்தை உருவாக்குகின்றன, மேலும் அவை மற்ற ஏஏஏ + ஏடிபிஏஸ்களைப் போலவே உள்ளன. களம் III கட்டமைப்பு ரீதியாக ஒரு சிறகு-ஹெலிக்ஸ் களத்துடன் தொடர்புடையது, இதனால் தோற்ற டி. என். ஏவுடன் தொடர்பு கொள்ளலாம். ஈ. கோலி γ கிளாம்ப் லோடிங் காம்ப்ளக்ஸ் உடனான ஆய்வுகளிலிருந்து, ஆர். சி. க்கு முந்தைய பிற ஏஏஏ + ஏடிபிஏஸ்களுடன் புரதம்-புரத தொடர்புகளை டொமைன் III மத்தியஸ்தம் செய்கிறது என்று பரிந்துரைக்கப்பட்டது, இதனால் சி. டி. சி 6 அதன் சொந்த வடிவத்தில் ஒரு ஹோமோடைமரை உருவாக்குகிறது என்று பரிந்துரைக்கிறது. களங்கள் I மற்றும் II ஒரு முந்திரி வடிவ மூலக்கூறை உருவாக்குகின்றன, இது பிளவுகளில் ATP ஐ பிணைக்கிறது மற்றும் கூடுதலாக ATP/ADP அங்கீகாரத்திற்கான சென்சார் மையக்கருத்தை உருவாக்குகிறது. இந்த களங்கள் அடுத்தடுத்த இணக்கமான மாற்றங்களுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்வதாகவும் கருதப்படுகிறது. ஆயினும்கூட, இந்த களங்களின் சரியான செயல்பாட்டு பாத்திரங்கள் தெளிவாக இல்லை. நோய் இது சி. டி. சி 6 புரோட்டோ-ஆன்கோஜெனிக் செயல்பாட்டைக் காட்டுகிறது என்று காட்டப்பட்டுள்ளது. சி. டி. சி. 6 அதிகப்படியான வெளிப்பாடு ஐஎன்கே 4/ஏஆர்எஃப் கட்டியை அடக்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை ஐஎன்கே 4/ஏஆர்எஃப் லோகஸில் குரோமாட்டின் எபிஜெனெடிக் மாற்றத்தை உள்ளடக்கிய ஒரு பொறிமுறையின் மூலம் குறுக்கிடுகிறது. கூடுதலாக, முதன்மை உயிரணுக்களில் சி. டி. சி 6 அதிகப்படியான வெளிப்பாடு டிஎன்ஏ ஹைப்பர்-ரெப்ளிகேஷனை ஊக்குவிக்கலாம் மற்றும் ஆன்கோஜீன் செயல்பாட்டால் ஏற்படும்தைப் போன்ற ஒரு செனெசென்ஸ் பதிலைத் தூண்டலாம். இந்த கண்டுபிடிப்புகள் மனித உயிரணுக்களில் சி. டி. சி 6 வெளிப்பாட்டின் கட்டுப்பாடுகளை தளர்த்துவது புற்றுநோய்க்கான கடுமையான ஆபத்தை ஏற்படுத்துகிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் சி. டி. சி 6 இன் டவுன்-கட்டுப்பாடு காணப்பட்டது மற்றும் தீவிரமான புரோஸ்டேட் புற்றுநோயின் பினோடிபிக் பண்புகளுடன் தொடர்புடையது. மேலும், கர்ப்பப்பை வாய் புற்றுநோய், நுரையீரல் புற்றுநோய் மற்றும் மூளை புற்றுநோய்களில் சி. டி. சி 6 பெரிதும் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது என்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. மேலும் காண்க மனிதர்களில் Cdc6 ஹோமோலோக் குறிப்புகள் ஈஸ்ட் ஜெனோம் தரவுத்தளத்தில் வெளிப்புற இணைப்புகள் Cdc6 பூஞ்சை புரதங்கள் Saccharomyces cerevisiae DNA ரெப்ளிகேஷன்