Stichodactyla toxin
ஸ்டிகோடாக்டிலா டாக்ஸின் (எஸ். எச். கே, எஸ். எச். கே. டி) என்பது கடல் அனிமோன் ஸ்டிகோடாக்டிலா ஹெலியான்தஸிலிருந்து 35-எச்ச அடிப்படை பெப்டைடு ஆகும், இது பல பொட்டாசியம் கால்வாய்களைத் தடுக்கிறது. தொடர்புடைய பெப்டைடுகள் எஸ். எச். கே. டி களம் எனப்படும் புரதக் களங்களின் பாதுகாக்கப்பட்ட குடும்பத்தை உருவாக்குகின்றன. குடும்பத்தின் மற்றொரு நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்ட நச்சு புனோடோசோமா கிரானுலிஃபெராவிலிருந்து பி. ஜி. கே ஆகும். SHK-186 அல்லது டாலாசாடைட் எனப்படும் SHK இன் அனலாக் தன்னுடல் தாக்க நோய்களுக்கான சிகிச்சையாக மனித சோதனைகளில் உள்ளது. வரலாறு ஸ்டிகோடாக்டிலா ஹெலியான்தஸ் என்பது ஸ்டிகோடாக்டிலிடே குடும்பத்தைச் சேர்ந்த கடல் அனிமோனின் ஒரு இனமாகும். ஹெலியான்தஸ் என்பது கிரேக்க வார்த்தைகளான சூரியனைக் குறிக்கும் ஹீலியோஸ் மற்றும் மலர் என்று பொருள்படும் ஆந்தோஸ் ஆகியவற்றிலிருந்து வருகிறது, இது இனத்தின் பொதுவான பெயரான "சன் அனிமோன்" உடன் ஒத்திருக்கிறது. இது மந்தமானது மற்றும் அதன் முதன்மை வேட்டையாடும், ஸ்பைனி லோப்ஸ்டருக்கு எதிரான பாதுகாப்பிற்காக சக்திவாய்ந்த நியூரோடாக்சின்களைப் பயன்படுத்துகிறது. இந்த விஷத்தில், பிற கூறுகளுடன், ஏராளமான அயனி கால்வாயைத் தடுக்கும் பெப்டைடுகளும் உள்ளன. 1995 ஆம் ஆண்டில், ஓல்கா காஸ்டனெடா மற்றும் எவர்ட் கார்ல்சன் தலைமையிலான ஒரு குழு எஸ். ஹெலியான்தஸிலிருந்து 35-எச்ச பெப்டைடைத் தடுக்கும் பொட்டாசியம் சேனலான எஸ். எச். கே. ஐ தனிமைப்படுத்தியது. அதே ஆண்டு, வில்லியம் கெம் மற்றும் அவரது ஒத்துழைப்பாளர் மைக்கேல் பென்னிங்டன் ஆகியோர் எஸ். எச். கே. யை ஒருங்கிணைத்து மடிக்கச் செய்தனர், மேலும் இது நரம்பியல் மற்றும் நிணநீர் மின்னழுத்தம் சார்ந்த பொட்டாசியம் சேனல்களைத் தடுத்ததைக் காட்டியது. 1996 ஆம் ஆண்டில், ரே நார்டன் எஸ். எச். கே இன் முப்பரிமாண கட்டமைப்பை தீர்மானித்தார். 2005-2006 இல், ஜார்ஜ் சாண்டி, கிறிஸ்டின் பீட்டன் மற்றும் மைக்கேல் பென்னிங்டன் ஆகியோர் Kv1.3 இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட பிளாக்கர்கள், ShK-170 மற்றும் ShK-186 (ShK-L5) ஐ உருவாக்கினர். இப்போது டாலாசாடைட் என்று அழைக்கப்படும் எஸ். எச். கே-186, ஷான் ஐடோனாடோ மற்றும் எரிக் டார்சா ஆகியோரால் 2015-2017 இல் மனித சோதனைகளுக்கு முன்னேறியது, இது தன்னுடல் தாக்க நோய்க்கான முதல் மனிதர் Kv1.3 தடுப்பானாக இருந்தது. அமைப்பு எஸ். எச். கே மூன்று டைசல்பைடு பாலங்களால் குறுக்கு இணைக்கப்பட்டுள்ளதுஃ சிஸ் 3-சிஸ் 35, சிஸ் 12-சிஸ் 28, மற்றும் சிஸ் 17-சிஸ் 32. SHK இன் கரைசல் அமைப்பு 14-19 மற்றும் 21-24 எச்சங்களைக் கொண்ட இரண்டு குறுகிய α-ஹெலிக்ஸ்களை வெளிப்படுத்துகிறது; N-முனைய எட்டு எச்சங்கள் ஒரு நீட்டிக்கப்பட்ட இணக்கத்தை ஏற்றுக்கொள்கின்றன, அதைத் தொடர்ந்து 310 ஹெலிக்ஸை ஒத்த ஒரு ஜோடி இன்டர்லாக்கிங் திருப்பங்கள் உள்ளன; C-முனைய சிஸ் 35 எச்சம் சிஸ் 3 உடன் டைசல்பைடு பிணைப்பின் மூலம் கிட்டத்தட்ட தலை முதல் வால் சுழற்சி கட்டமைப்பை உருவாக்குகிறது. இ. எம். பி. எல். இல் உள்ள ஸ்மார்ட் தரவுத்தளம், மே 2018 நிலவரப்படி, 1797 புரதங்களில் (1 முதல் 8 களங்கள்/புரதம்) எஸ். கே. உடன் கட்டமைப்பு ஒற்றுமையுடன் 3345 புரத களங்களை பட்டியலிடுகிறது, அவற்றில் பல புழு கேனோராப்டிடிஸ் எலிகான்ஸ் மற்றும் நச்சு பாம்புகளில் உள்ளன. இந்த களங்களில் பெரும்பாலானவை மெட்டலோபெப்டிடேஸ்களில் உள்ளன, மற்றவை ப்ரோலைல் 4-ஹைட்ராக்சிலேஸ்கள், டைரோசினேஸ்கள், பெராக்ஸிடேஸ்கள், ஆக்சிடோரெக்டடேஸ்கள் அல்லது எபிடர்மல் வளர்ச்சி காரணி போன்ற களங்களைக் கொண்ட புரதங்கள், த்ரோம்போஸ்பாண்டின் வகை மீள்நிகழ்வுகள் அல்லது டிரிப்சின் போன்ற செரின் புரோட்டீஸ் களங்களில் உள்ளன. எம். எம். பி-23 (மேட்ரிக்ஸ் மெட்டலோபுரோட்டீஸ் 23) மற்றும் எம். எஃப். ஏ. பி-2 (மைக்ரோஃபைப்ரில்-தொடர்புடைய கிளைகோபுரோட்டீன் 2) மட்டுமே எஸ். எச். கே போன்ற களங்களைக் கொண்ட மனித புரதங்கள் ஆகும். சேனல் குறிவைக்கிறது எஸ். எச். கே பெப்டைடு பொட்டாசியம் (கே +) அயன் சேனல்களை Kv1.1, Kv1.3, Kv1.6, Kv3.2 மற்றும் KCa3.1 ஆகியவற்றை நானோமோலார் முதல் பைகோமோலார் ஆற்றலுடன் தடுக்கிறது, மேலும் இது எச்ஈஆர்ஜி (Kv11.1) கார்டியாக் பொட்டாசியம் சேனலில் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது. நரம்பியல் Kv1.1 சேனல் மற்றும் டி லிம்போசைட் Kv1.3 சேனல் ஆகியவை எஸ். எச். கே மூலம் மிகவும் சக்திவாய்ந்த முறையில் தடுக்கப்படுகின்றன. கே + சேனல்களில் பிணைப்பு உள்ளமைவு எஸ். எச். கே மற்றும் அதன் ஒப்புமைகள் சேனல் துளையின் தடுப்பான்கள் ஆகும். கால்வாய் துளையின் வெளிப்புற நுழைவாயிலில் உள்ள ஆழமற்ற 'வெஸ்டிபுல்' உடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலம் அவை கே + சேனல் டெட்ராமரில் உள்ள நான்கு துணை அலகுகளுடனும் பிணைக்கப்படுகின்றன. இந்த பெப்டைடுகள் இரண்டு முக்கிய தொடர்புகளால் வெளிப்புற வெஸ்டிபூலில் நங்கூரமிடப்படுகின்றன. முதலாவது லைஸ் 22 ஆகும், இது "ஒரு பாட்டிலில் கார்க்" போல கால்வாயின் துளைகளுக்குள் நீண்டுள்ளது மற்றும் சேனல் துளை வழியாக பொட்டாசியம் அயனிகளின் பாதையைத் தடுக்கிறது. இரண்டாவது அண்டை நாடான டைர் 23 ஆகும், இது லைஸ் 22 உடன் சேர்ந்து சேனல் பிளாக்கிற்குத் தேவையான "செயல்பாட்டு சாயத்தை" உருவாக்குகிறது. பல கே + சேனல்-பிளாக்கிங் பெப்டைடுகளில் லைசின் போன்ற ஒரு டயாட் மற்றும் அருகிலுள்ள நறுமண அல்லது அலிபாடிக் எச்சங்கள் உள்ளன. சில கே + சேனலைத் தடுக்கும் பெப்டைடுகளில் செயல்பாட்டு டயாட் இல்லை, ஆனால் இந்த பெப்டைடுகளில் கூட ஒரு லைசின் பெப்டைட் வரிசையில் லைசின் நிலையைப் பொருட்படுத்தாமல் சேனலைத் தடுக்கிறது. கூடுதல் தொடர்புகள் வெளிப்புற வெஸ்டிபூலில் எஸ். எச். கே மற்றும் அதன் ஒப்புமைகளை நங்கூரமிடுகின்றன மற்றும் ஆற்றல் மற்றும் தேர்வுக்கு பங்களிக்கின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, SHK இல் உள்ள Arg11 மற்றும் Arg29 ஆகியவை சுட்டி Kv1.3 வெளிப்புற வெஸ்டிபூலில் அருகிலுள்ள துணை அலகுகளில் உள்ள இரண்டு ASP386 எச்சங்களுடன் தொடர்பு கொள்கின்றன (மனித Kv1.3 இல் உள்ள ASP433 உடன் ஒத்திருக்கிறது). Kv1.3 சேனலைத் தடுக்கும் ஒப்புமைகள் நரம்பியல் Kv1.1 சேனல் மற்றும் பிற நெருக்கமான தொடர்புடைய சேனல்களில் Kv1.3 சேனலுக்கான தனித்துவத்தை மேம்படுத்த பல SHK ஒப்புமைகள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. ShK-Dap22: இது Kv1.3 க்கு ஓரளவு குறிப்பிட்ட தன்மையைக் காட்டிய முதல் அனலாக் ஆகும். எஸ். எச். கே. யின் துளைகள் அடங்கிய லைசின் 22, எஸ். எச். கே.-டி. ஏ. பி. 22 இல் உள்ள டையமினோபுரோபியோனிக் அமிலத்தால் (டி. ஏ. பி.) மாற்றப்படுகிறது. டேப் என்பது இயற்கைக்கு மாறான லைசின் அனலாக் ஆகும், இது லைசின் (6.3 Å) ஐ விட குறுகிய பக்க சங்கிலி நீளத்துடன் (Cα இலிருந்து 2.5 Å) உள்ளது. சேனலின் தேர்ந்தெடுக்கும் வடிப்பானுடன் தொடர்பு கொள்ளும் லைசின் 22 க்கு மாறாக வெளிப்புற வெஸ்டிபூலில் உள்ள எச்சங்களுடன் டிஏபி 22 தொடர்பு கொள்கிறது. இதன் விளைவாக, வெளிப்புற வெஸ்டிபூலில் உள்ள எஸ். எச். கே மற்றும் எஸ். எச். கே-டாப் 22 இன் நோக்குநிலைகள் குறிப்பிடத்தக்க வகையில் வேறுபடுகின்றன. SHK-Dap22 முழு செல் பேட்ச் கிளாம்ப் சோதனைகளில் நெருக்கமாக தொடர்புடைய சேனல்களுக்கு மேல் Kv1.3 க்கான 20 மடங்கு தேர்வை வெளிப்படுத்துகிறது, ஆனால் சமநிலை பிணைப்பு மதிப்பீடுகளில் இது Kv1.1-Kv1.2 ஹெட்டோரோடெட்ராமர்களை கிட்டத்தட்ட அதே ஆற்றலுடன் பிணைக்கிறது, இது ஹோமோடெட்ராமெரிக் Kv1.1 அல்லது Kv1.2 channels.ShK-F6CA ஆய்விலிருந்து கணிக்கப்படவில்லைஃ ஹைட்ரோஃபிலிக் AEEA லிங்கர் (2-அமினோஎத்தாக்ஸி-எத்தோக்ஸி அசிட்டிக் அமிலம்; மினி-PEG) வழியாக பெப்டைட்டின் N-முனையத்துடன் ஒரு ஃப்ளோரெசினை இணைப்பது இதன் விளைவாக ஒரு பெப்டைடு, ShK-F6CA (ஃப்ளோரஸ்) ஏற்பட்டது. ஷ்கேயின் என்-முனையத்துடன் ஏ. இ. இ. ஏ இணைப்பான் வழியாக ஒரு டெட்ராமெத்தில்ரோடமைன் அல்லது பயோட்டின் இணைக்கப்படுவது Kv1.1 க்கு மேல் Kv1.3 க்கான குறிப்பிட்ட தன்மையை அதிகரிக்கவில்லை. ஷ்கே-எஃப்6சிஏவின் மேம்பட்ட குறிப்பிட்ட தன்மையை சார்ஜ் வேறுபாடுகளால் விளக்கலாம்ஃ எஃப்6சிஏ எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்படுகிறது; டெட்ராமெத்தில்ஹோடமைன் நேர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்படுகிறது; மற்றும் பயோட்டின் நடுநிலையானது. பிற ஒப்புமைகளுடனான அடுத்தடுத்த ஆய்வுகள், எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்பட்ட F6CA ஆனது ShK-192 மற்றும் ShK-EWSS இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி Kv1.3 சேனலின் கோபுரத்தில் உள்ள எச்சங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது என்று கூறுகின்றன. எஸ். எச். கே-170, எஸ். எச். கே-186, எஸ். எச். கே-192 மற்றும் எஸ். எச். கே-ஈ. டபிள்யூ. எஸ். எஸ்ஃ எஸ். எச். கே-எஃப்6சிஏ-ஐ அடிப்படையாகக் கொண்டு, கூடுதல் ஒப்புமைகள் செய்யப்பட்டன. ஒரு ஏ. இ. இ. ஏ இணைப்பான் வழியாக எஸ். எச். கே இன் என்-முனையத்துடன் ஒரு எல்-பாஸ்போடைரோசினை இணைப்பதன் விளைவாக ஒரு பெப்டைட், எஸ். எச். கே-170, தொடர்புடைய சேனல்களில் Kv1.3 க்கு 100-1000-மடிப்பு குறிப்பிட்ட தன்மையுடன் ஏற்பட்டது. எஸ். எச். கே-186 (ஏ. கே. ஏ. SL5; a. k. a. சி-முனைய கார்பாக்சில் ஒரு அமைடால் மாற்றப்படுவதைத் தவிர, டாலாசாடைடு) எஸ். எச். கே-170 ஐ ஒத்திருக்கிறது. SHK-186 69 pM இன் IC50 உடன் Kv1.3 ஐத் தடுக்கிறது மற்றும் SHK-170 போன்ற நெருக்கமான தொடர்புடைய சேனல்களில் Kv1.3 க்கான அதே தனித்துவத்தை வெளிப்படுத்துகிறது. எஸ். எச். கே-170 மற்றும் எஸ். எச். கே-186 இன் எல்-பாஸ்போடைரோசின் விரைவாக விவோவில் டிஃபாஸ்போரிலேட்டட் ஆகி, ஒரு அனலாக், எஸ். எச். கே-198 ஐ உருவாக்குகிறது, Kv1.3 க்கான குறிப்பிட்ட தன்மையைக் குறைக்கிறது. இந்தப் பிரச்சினையை சமாளிக்க, எஸ். எச். கே-192 மற்றும் எஸ். எச். கே-ஈ. டபிள்யூ. எஸ். எஸ் உருவாக்கப்பட்டன. எஸ். எச். கே-192 இல், என்-முனைய எல்-பாஸ்போடைரோசின் ஹைட்ரோலைசேபிள் அல்லாத பாரா-பாஸ்போனோஃபெனைலாலனைன் (பிபிஏ) ஆல் மாற்றப்படுகிறது, மேலும் மெத்தியோனின் ஆக்சிஜனேற்றத்தைத் தவிர்ப்பதற்காக மெட் 21 இயற்கைக்கு மாறான அமினோ அமில நார்லூசினால் மாற்றப்படுகிறது. எஸ். எச். கே-ஈ. டபிள்யூ. எஸ். எஸ்ஸில், ஏ. இ. இ. ஏ லிங்கர் மற்றும் எல்-பாஸ்போடைரோசின் ஆகியவை குளுட்டமிக் அமிலம் (ஈ), டிரிப்டோபான் (டபிள்யூ) மற்றும் இரண்டு செரின்கள் (எஸ்) ஆகியவற்றால் மாற்றப்படுகின்றன. SHK-192 மற்றும் SHK-EWSS இரண்டும் தொடர்புடைய சேனல்களில் Kv1.3 க்கு மிகவும் குறிப்பிட்டவை. ShK-K18A: Kv1.3 மற்றும் Kv1.1 இல் டாக்கிங் மற்றும் மூலக்கூறு இயக்கவியல் உருவகப்படுத்துதல்கள், அதைத் தொடர்ந்து குடை மாதிரி உருவகப்படுத்துதல்கள், தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட Kv1.3 இன்ஹிபிட்டர் ShK-K18A க்கு வழி வகுத்தது. ஒட்டுண்ணி புழுக்களில் உள்ள எஸ். எச். கே-தொடர்பான பெப்டைடுகள்ஃ ஹூக் வார்ம் ஆன்சிலோஸ்டோமா கேனினம் மற்றும் அன்சிலோஸ்டோமா சீலானிக்கம் ஆகியவற்றிலிருந்து 51-எச்சம் கொண்ட பெப்டைடு ஏ. சி. கே 1, மற்றும் ஃபில்லரியல் புழு ப்ரூகியா மலாயியிலிருந்து ஒரு மெட்டலோபுரோட்டீஸின் சி-டெர்மினல் களமான பி. எம். கே 1, எஸ். எச். கே-ஐ ஒத்திருக்கும் ஹெலிகாப்டர் கட்டமைப்புகளை ஏற்றுக்கொள்கின்றன. நானோமோலார்-மைக்ரோமோலார் செறிவுகளில் ACK1 மற்றும் BmK1 பிளாக் Kv1.3 சேனல்கள், மேலும் அவை அப்பாவித்தனமான மற்றும் மைய நினைவகம் T செல் துணைக்குழுக்களை பாதிக்காமல் எலி விளைவு நினைவகம் T செல்களை ஒடுக்குகின்றன. மேலும், அவை மனித டி செல்களால் ஐ. எஃப். என்-ஜி உற்பத்தியை அடக்குகின்றன, மேலும் அவை தோல்-ஹோமிங் விளைவு நினைவக டி செல்களால் ஏற்படும் தாமதமான-வகை அதிக உணர்திறன் பதிலைத் தடுக்கின்றன. டெலாடோராஜியா சர்ம்சின்டா என்பது செம்மறி ஆடுகள் மற்றும் ஆடுகளை பாதிக்கும் ஒரு பொருளாதார முக்கியத்துவம் வாய்ந்த ஒட்டுண்ணியாகும். சி-முனைய எஸ். எச். கே-தொடர்பான களத்துடன் 90-எச்ச புரதமான டி. சி. கே 6, இந்த ஒட்டுண்ணியின் மியூகோசல் வசிப்பிட லார்வா கட்டத்தில் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. டி. சி. கே 6 செம்மறி டி செல்களால் தாப்ஸிகார்ஜின்-தூண்டப்பட்ட ஐ. எஃப். என்-ஜி உற்பத்தியை மிதமான அடக்குதலை ஏற்படுத்துகிறது, இது ஒட்டுண்ணி மியூகோசல் டி செல்களை மாற்றியமைப்பதன் மூலம் நோயெதிர்ப்பு தப்பிக்க இந்த புரதத்தைப் பயன்படுத்துகிறது என்று பரிந்துரைக்கிறது. அவற்றின் குறைந்த மூலக்கூறு நிறை காரணமாக, எஸ். எச். கே மற்றும் அதன் ஒப்புமைகள் விரைவான சிறுநீரக நீக்கத்திற்கு ஆளாகின்றன. எலிகளில், பாதி ஆயுள் எஸ். எச். கே-186 க்கு ~ 6 நிமிடமும், எஸ். எச். கே-198 க்கு ~ 11 நிமிடமும் ஆகும், இது ~ 950 மில்லி/கிலோ நிமிடத்தில் அகற்றப்படுகிறது. குரங்குகளில், அரை ஆயுள் எஸ். எச். கே-186 க்கு ~ 12 நிமிடங்கள் மற்றும் எஸ். எச். கே-198 க்கு ~ 46 நிமிடங்கள் ஆகும், இது ~ 80 மில்லி/கிலோ நிமிடத்தில் அகற்றப்படும் விகிதத்துடன் உள்ளது. எஸ். எச். கே. யின் பெகைலேஷன்ஃ பாலிஎதிலீன் கிளைகோலை (பி. இ. ஜி.) எஸ். எச். கே [க்யூ16கே] உடன் இணைத்தல், ஒரு எஸ். எச். கே அனலாக், அதன் மூலக்கூறு வெகுஜனத்தை அதிகரித்தது, இதன் மூலம் சிறுநீரக வெளியேற்றத்தைக் குறைத்தது மற்றும் பிளாஸ்மா அரை ஆயுளை எலிகளில் 15 மணி நேரமாகவும், சைனோமோல்கஸ் குரங்குகளில் 64 மணி நேரமாகவும் நீட்டித்தது. PEGylation நோயெதிர்ப்பு சக்தியைக் குறைத்து, ஒரு பெப்டைட்டை புரோட்டியோலிசிஸ் மற்றும் மந்த மேற்பரப்புகளுக்கு குறிப்பிட்ட உறிஞ்சுதல் ஆகியவற்றிலிருந்து பாதுகாக்கும். PEGylated ShK [Q16K] எலிகளில் தத்தெடுக்கப்பட்ட-பரிமாற்ற சோதனை தன்னுடல் தாக்க மூளைக்காய்ச்சலைத் தடுத்தது, இது மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸுக்கான ஒரு மாதிரியாகும். பெரிய புரதங்களுடன் எஸ். எச். கே இணைத்தல்ஃ பெப்டைடுகளின் சுழற்சி அரை ஆயுளை பெரிய புரதங்கள் அல்லது புரத களங்களுடன் இணைப்பதன் மூலம் நீட்டிக்க முடியும். ஒருங்கிணைந்த எஸ். எச். கே பெப்டைட் நூலகத்தைத் திரையிடுவதன் மூலம், புதுமையான ஒப்புமைகள் அடையாளம் காணப்பட்டன, அவை ஐஜிஜி 1-எஃப். சி இன் சி-முனையத்துடன் இணைக்கப்பட்டபோது பைகோமோலார் ஆற்றலைத் தக்க வைத்துக் கொண்டன, விவோ தாமதமான வகை அதிக உணர்திறனில் திறம்பட அடக்கப்பட்டன மற்றும் நீண்ட சுழற்சி அரை ஆயுளை வெளிப்படுத்தின. விரைவான பிளாஸ்மா அனுமதி இருந்தபோதிலும் நீடித்த விளைவுகள்ஃ எலிகள் மற்றும் அணில் குரங்குகளில் உள்ள எஸ். எச். கே-186 இன் 111 இன்-டோட்டா-கான்ஜுகேட்டுடன் ஸ்பெக்ட்/சி. டி இமேஜிங் ஆய்வுகள் ஊசி போடப்பட்ட இடத்திலிருந்து மெதுவான வெளியீடு மற்றும் சேனல் தடுப்பு டோஸுக்கு மேலே உள்ள இரத்த அளவு முறையே 2 மற்றும் 7 நாட்களுக்கு வெளிப்படுத்தியது. மனித புற இரத்த டி செல்கள் குறித்த ஆய்வுகள், சைட்டோகைன் பதில்களை அடக்குவதற்கு எஸ். எச். கே-186 க்கு ஒரு சுருக்கமான வெளிப்பாடு போதுமானது என்பதைக் காட்டுகிறது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், ஷ்கே-186, அதன் குறுகிய சுழற்சி அரை ஆயுள் இருந்தபோதிலும், ஒரு நீண்ட சிகிச்சை விளைவைக் கொண்டிருக்கலாம் என்று கூறுகின்றன. எலிகளில், தன்னுடல் தாக்க நோய்களின் விலங்கு மாதிரிகளில் நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் பெப்டைட் பயனுள்ளதாக இருக்கும், இது ஒரு நாளைக்கு ஒரு முறை முதல் 3 நாட்களுக்கு ஒரு முறை வரை நிர்வகிக்கப்படுகிறது. மனிதர்களில், பிளேக் தடிப்புத் தோல் அழற்சி நோயாளிகளுக்கு நோயைக் குணப்படுத்த வாரத்திற்கு இரண்டு முறை சருமத்தின் கீழ் ஊசி போடுவது போதுமானது. பெப்டைட் டெலிவரி எஸ். எச். கே மற்றும் அதன் ஒப்புமைகளின் குறைந்த மூலக்கூறு நிறை, அவற்றின் உயர் ஐசோ எலக்ட்ரிக் புள்ளிகளுடன் இணைந்து, வாய்வழி நிர்வாகத்தைத் தொடர்ந்து இந்த பெப்டைடுகள் வயிறு அல்லது குடலில் இருந்து உறிஞ்சப்படும் என்பது சாத்தியமில்லை. துணை மொழி வழங்கல் ஒரு சாத்தியம். ஒரு ஃப்ளோரசன்ட் எஸ். எச். கே அனலாக், ஊடுருவல் மேம்பாட்டாளர் செட்ரிமைடுடன் அல்லது இல்லாமல், மியூகோடெசிவ் சிட்டோசன் அடிப்படையிலான ஜெல்லுடன் சப்ளிங்குயல் நிர்வாகத்தைத் தொடர்ந்து மருந்தியல் செறிவுகளில் இரத்த ஓட்டத்தில் உறிஞ்சப்பட்டது. நுரையீரல் வழியாகவோ அல்லது தோல் முழுவதும் அல்லது கண் சொட்டுகளாகவோ பெப்டைட்டை ஒரு ஏரோசோலாக வழங்குவதும் சாத்தியமாகும். டி செல் செயல்பாட்டின் பண்பேற்றம் டி செல்-செயல்பாட்டின் போது, ஓராய் மற்றும் ஸ்டிம் புரதங்களின் கலவையாக உருவாக்கப்பட்ட கடையில் இயக்கப்படும் சி. ஆர். ஏ. சி சேனல்கள் (கால்சியம் வெளியீடு செயல்படுத்தப்பட்ட சேனல்) மூலம் கால்சியம் நிணநீர் செல்களுக்குள் நுழைகிறது. உட்புற செல்லுலார் கால்சியத்தின் அதிகரிப்பு ஒரு சமிக்ஞை அடுக்கைத் தொடங்குகிறது, இது சைட்டோகைன் உற்பத்தி மற்றும் பெருக்கத்தில் உச்சக்கட்டத்தை அடைகிறது. டி செல்களில் உள்ள Kv1.3 கே + சேனல் மற்றும் கால்சியம்-ஆக்டிவேட்டட் KCa3.1 கே + சேனல் ஆகியவை எதிர் சமநிலை காட்டன் வெளியேற்றத்தை வழங்குவதன் மூலம் சிஆர்ஏசி மூலம் சைட்டோபிளாஸத்தில் கால்சியம் நுழைவதை ஊக்குவிக்கின்றன. Kv1.3 இன் அடைப்பு டி செல்களின் சவ்வு திறனை சிதைக்கிறது, கால்சியம் சமிக்ஞை மற்றும் ஐஎல்-2 உற்பத்தியை அடக்குகிறது, ஆனால் ஐஎல் 2-ஏற்பி வெளிப்பாட்டை அல்ல. Kv1.3 தடுப்பான்கள் ஊடுருவல் கால்சியத்தின் உயர்விலிருந்து சுயாதீனமான செயல்பாட்டு பாதைகளில் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது (எ. கா. சிடி28 எதிர்ப்பு, ஐஎல்-2). Kv1.3 மற்றும் KCa3.1 சேனல்களின் வெளிப்பாடு டி செல் செயல்படுத்தல் மற்றும் நினைவக டி செல்களாக வேறுபடும் போது மாறுபடும். அப்பாவித்தனமான டி செல்கள் மற்றும் மைய நினைவக டி செல்கள் (டி. சி. எம்) செயல்படுத்தப்படும்போது அவை Kv1.3 எண்களில் குறிப்பிடத்தக்க மாற்றம் இல்லாமல் ஒரு செல்லுக்கு ~ 500 ஆக KCa3.1 வெளிப்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகின்றன. இதற்கு மாறாக, இறுதியாக வேறுபடுத்தப்பட்ட விளைவு நினைவக துணைக்குழுக்கள் (TEM, TEMRA [T விளைவு நினைவகம் CD45RA ஐ மீண்டும் வெளிப்படுத்தும்]) செயல்படுத்தப்படும்போது, அவை KCa3.1 இல் மாற்றங்கள் இல்லாமல் ஒரு செல்லுக்கு Kv1.3 ஐ 1500 ஆக உயர்த்துகின்றன. Kv1.3 அலைவரிசை எண் அதிகரிக்கிறது மற்றும் KCa3.1 அலைவரிசை எண் டி செல்கள் நீண்ட காலமாக செயல்படுத்தப்படுவதால் குறைகிறது. இந்த வேறுபட்ட வெளிப்பாட்டின் விளைவாக, KCa3.1 சேனல்களின் பிளாக்கர்கள் முன்னுரிமை ரீதியாக அப்பாவித்தனமான மற்றும் TCM செல்களின் செயல்பாட்டை ஒடுக்குகின்றன, அதே நேரத்தில் SHK மற்றும் அதன் ஒப்புமைகள் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட Kv1.3 சேனல்களைத் தடுக்கின்றன, முன்னுரிமை அடிப்படையில் நீண்டகாலமாக செயல்படுத்தப்பட்ட செயல்திறன் கொண்ட நினைவக T செல்களின் (TEM, TEMRA) செயல்பாட்டை அடக்குகின்றன. டி செல்கள் மூலம் இன்டர்லூகின்-2 மற்றும் இன்டர்ஃபெரான் காமா உற்பத்தியை அடக்கும் அம்ஜெனில் உருவாக்கப்பட்ட அதிக எண்ணிக்கையிலான எஸ். எச். கே ஒப்புமைகள் சிறப்பு ஆர்வத்தை ஏற்படுத்துகின்றன. Kv1.3 பிளாக்கர்களின் இந்த தடுப்பு விளைவு பகுதி மற்றும் தூண்டுதல் வலிமையைப் பொறுத்தது, வலுவான சிடி3/சிடி28 எதிர்ப்பு தூண்டுதலின் கீழ் டி செல்களில் தடுப்பு செயல்திறன் குறைகிறது. நாள்பட்ட செயல்பாட்டில் உள்ள சிடி28நல் விளைவு நினைவக டி செல்கள் தன்னுடல் தாக்க நோய்களில் சிக்கியுள்ளன (எ. கா. லூபஸ், கிரோன் நோய், முடக்கு வாதம், மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ்). இந்த நீண்டகாலமாக செயல்படுத்தப்பட்ட டி செல்களில் Kv1.3 சேனல்களைத் தடுப்பது கால்சியம் சமிக்ஞை, சைட்டோகைன் உற்பத்தி (இன்டர்ஃபெரான் காமா, இன்டர்லூகின்-2, இன்டர்லூகின் 17) மற்றும் செல் பெருக்கம் ஆகியவற்றை அடக்குகிறது. சிடி28 + ஆக இருக்கும் எஃபெக்டர் மெமரி டி செல்கள் சிடி3 எதிர்ப்பு மற்றும் சிடி28 எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளால் இணைந்து தூண்டப்படும்போது ஐடி1 பிளாக்கர்களால் ஒடுக்கப்படுவதைத் தடுக்கின்றன, ஆனால் சிடி3 எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளால் மட்டுமே தூண்டப்படும்போது அடக்குவதற்கு உணர்திறன் கொண்டவை. விவோவில், ஷ்கே-186 ஒரு அழற்சி தாமதமான வகை அதிக உணர்திறன் பதிலின் இடத்தில் விளைவு-நினைவக டி செல்களை முடக்குகிறது மற்றும் இந்த டி செல்கள் வீக்கமடைந்த திசுவில் செயல்படுவதைத் தடுக்கிறது. இதற்கு மாறாக, ஷ்கே-186 நிணநீர் முனைகளுக்கு உள்ளேயும் உள்ளேயும் அப்பாவித்தனமான மற்றும் டி. சி. எம் செல்களின் ஊடுருவல் மற்றும் இயக்கத்தை பாதிக்காது, ஏனெனில் இந்த செல்கள் KCa3.1 சேனலை வெளிப்படுத்துகின்றன, எனவே அவை Kv1.3 முற்றுகையின் விளைவிலிருந்து பாதுகாக்கப்படுகின்றன. மைக்ரோகிலியா Kv1.3 மீதான விளைவுகள் மைக்ரோகிலியல் செயல்பாட்டில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. எஸ். எச். கே-182, எஸ். எச். கே-186 இன் அனலாக், மைக்ரோகிளியாவால் தூண்டப்பட்ட குவிய ஒட்டுதல் உருவாக்கத்தை லிப்போபோலிசாக்கரைடு (எல். பி. எஸ்) குறைத்தது, மைக்ரோகிளியல் இடம்பெயர்வைத் தூண்டப்பட்ட எல். பி. எஸ் தடுப்பை மாற்றியமைத்தது, மேலும் மைக்ரோகிளியா கடத்தலில் ஈடுபடும் புரதமான புரதம் 1 (ஈ. எச். டி 1) கொண்ட ஈ. எச் களத்தின் எல். பி. எஸ்-தூண்டப்பட்ட ஒழுங்குமுறையைத் தடுத்தது. அல்சைமர் பிளேக்குகளில் மைக்ரோகிலியாவில் அதிகரித்த Kv1.3 வெளிப்பாடு பதிவாகியுள்ளது. அல்சைமர் நோயை நிர்வகிப்பதில் Kv1.3 தடுப்பான்கள் பயன்படுத்தப்படலாம், இது ஒரு கருத்தாக்க ஆய்வின் ஆதாரத்தில் தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது, இதில் ஒரு சிறிய மூலக்கூறு Kv1.3 பிளாக்கர் (PAP-1) அல்சைமர் நோய் போன்ற பண்புகளை AD இன் சுட்டி மாதிரியில் குறைத்தது. மனித நோய்களின் விலங்கு மாதிரிகளில் ஒப்புமைகளின் செயல்திறன் சோதனை தன்னுடல் தாக்க மூளைக்காய்ச்சல் (EAE), மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் SHK, SHK-Dap22, SHK-170 மற்றும் PEGylated SHK-Q16K ஆகியவற்றிற்கான ஒரு மாதிரி, மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் மாதிரியான லூயிஸ் எலிகளில் தத்தெடுக்கும்-பரிமாற்ற EAE ஐத் தடுக்கிறது. மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் ஒரு மறுபிறப்பு-குறைக்கும் நோயாக இருப்பதால், எஸ். எச். கே-186 மற்றும் எஸ். எச். கே-192 ஆகியவை டி. ஏ (டார்க் அகௌட்டி) எலிகளில் மறுபிறப்பு-குறைக்கும் ஈ. ஏ. இ மாதிரியில் மதிப்பீடு செய்யப்பட்டன. ஒரு நாளைக்கு ஒரு முறை முதல் மூன்று நாட்களுக்கு ஒரு முறை வரை நிர்வகிக்கப்படும்போது நோய்களைத் தடுத்தது மற்றும் சிகிச்சையளித்தது. எனவே, தனியாக நிர்வகிக்கப்படும்போது மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸின் எலி மாதிரிகளில் நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் Kv1.3 தடுப்பான்கள் பயனுள்ளதாக இருக்கும், மேலும் KCa3.1 சேனல்களின் ஈடுசெய்யும் அதிக வெளிப்பாட்டால் சிகிச்சை செயல்திறன் சமரசம் செய்யப்படுவதாகத் தெரியவில்லை. ப்ரிஸ்டன்-தூண்டப்பட்ட கீல்வாதம் (பிஐஏ), முடக்கு வாதம் எஸ். எச். கே-186 க்கான ஒரு மாதிரி, ஒவ்வொரு நாளும் அல்லது மாற்று நாட்களில் நிர்வகிக்கப்படும்போது பிஐஏ சிகிச்சையில் பயனுள்ளதாக இருந்தது. KV1.3 இன் தேள் நச்சு தடுப்பானும் இந்த மாதிரியில் பயனுள்ளதாக இருந்தது. இந்த இரண்டு ஆய்வுகளிலும், Kv1.3 இன் முற்றுகை மட்டுமே நோயைக் குறைக்க போதுமானதாக இருந்தது, மேலும் KCa3.1 இன் ஒரே நேரத்தில் முற்றுகை பரிந்துரைக்கப்படுவதைப் போல அவசியமில்லை. அட்டோபிக் டெர்மடைடிஸ் எலியின் மாதிரிகள் மிதமான முதல் கடுமையான அட்டோபிக் டெர்மடைடிஸ் (AD) நோயாளிகளிடமிருந்து தோல் புண்களில் பெரும்பாலான ஊடுருவும் டி-செல்கள் அதிக அளவு Kv1.3 ஐ வெளிப்படுத்துகின்றன, இது Kv1.3 இன் தடுப்பான்கள் AD க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்று பரிந்துரைக்கிறது. ஓவல்புமின்-தூண்டப்பட்ட தாமதமான வகை அதிக உணர்திறன் மற்றும் ஆக்ஸசோலோன்-தூண்டப்பட்ட தோல் அழற்சி ஆகியவை அடோபிக் தோல் அழற்சியின் மாதிரிகளாக கருதப்படுகின்றன. ஷ்கே, ஷ்கே-170, ஷ்கே-186, ஷ்கே-192 மற்றும் ஷ்கே-ஐஜிஜி-எஃப். சி அனைத்தும் ஓவல்புமின்-தூண்டப்பட்ட தாமதமான வகை அதிக உணர்திறன் மாதிரியில் பயனுள்ளதாக இருந்தன, அதே நேரத்தில் ஷ்கே-198 இன் மேற்பூச்சு உருவாக்கம் ஆக்ஸசோலோன்-தூண்டப்பட்ட தோல் அழற்சிக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் பயனுள்ளதாக இருந்தது. KCa3.1 சேனல்களின் இழப்பீடு ஓவர்-ரைடு KV1.3 பிளாக் என்று தெரிவிக்கப்பட்டாலும், ShK மட்டும் நிர்வகிக்கப்பட்டது தாமதமான வகை அதிக உணர்திறனை கணிசமாக அடக்கியது, 3 ஆய்வுகளில் 2 இல், மிதமானதாக இருந்தாலும். சொரியாசிஸ் சொரியாசிஸ் என்பது உலகெங்கிலும் உள்ள பலரை பாதிக்கும் தோலின் கடுமையான தன்னுடல் தாக்க நோயாகும். நோய்களைக் குணப்படுத்துவதில் சமீபத்திய உயிரியலின் வெற்றி இருந்தபோதிலும், தடிப்புத் தோல் அழற்சிக்கான பாதுகாப்பான மற்றும் பயனுள்ள மருந்துகளுக்கான தேடல் இன்னும் உள்ளது. KV1.3 தடுப்பான்கள் (SHK, PAP-1) சொரியாசிஃபார்ம் (தடிப்புத் தோல் அழற்சி போன்ற) SCID (கடுமையான ஒருங்கிணைந்த நோயெதிர்ப்பு குறைபாடு) சுட்டி மாதிரியில் நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதாக தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. பிளேக் தடிப்புத் தோல் அழற்சி நோயாளிகளுக்கு ஒரு கட்டம் 1பி மருந்துப்போலி-கட்டுப்படுத்தப்பட்ட மருத்துவ ஆய்வில், ஷ்கே-186 வாரத்திற்கு இரண்டு முறை (30 அல்லது 60 மி. கி/டோஸ்/நோயாளி) சருமத்தின் கீழ் ஊசி மூலம் நிர்வகிக்கப்பட்டது, அவற்றின் பிஏஎஸ்ஐ (தடிப்புத் தோல் அழற்சி பகுதி மற்றும் தீவிர குறியீடு) அடிப்படையில் மற்றும் நாள் 32 க்கு இடையில் புள்ளிவிவர ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்க குறைப்புடன் முன்னேற்றங்களை ஏற்படுத்தியது. இந்த நோயாளிகள் பல அழற்சி குறிப்பான்களின் குறைந்த பிளாஸ்மா அளவுகளையும் வெளிப்படுத்தினர் மற்றும் புற இரத்த நினைவக டி செல்களில் டி செல் செயல்படுத்தும் குறிப்பான்களின் வெளிப்பாட்டைக் குறைத்தனர். உணவு தூண்டப்பட்ட உடல் பருமன் மற்றும் கொழுப்பு கல்லீரல் நோய் உடல் பருமன் மற்றும் நீரிழிவு நோய் ஆகியவை உலகளவில் உள்ள முக்கிய சுகாதாரப் பிரச்சினைகளாகும். இந்த வளர்சிதை மாற்ற நோய்களுக்கு பாதுகாப்பான மருந்துகள் தேவை. உணவு-தூண்டப்பட்ட உடல் பருமனின் ஒரு சுட்டி மாதிரியில், எஸ். எச். கே-186 அதிகரித்த கலோரி உட்கொள்ளலின் எதிர்மறையான விளைவுகளை எதிர்த்தது. இது எடை அதிகரிப்பு, கொழுப்பு மற்றும் கொழுப்பு கல்லீரலைக் குறைத்தது; கொலஸ்ட்ரால், சர்க்கரை, எச். பி. ஏ 1 சி, இன்சுலின் மற்றும் லெப்டின் ஆகியவற்றின் இரத்த அளவைக் குறைத்தது; மற்றும் மேம்பட்ட புற இன்சுலின் உணர்திறன். Kv1.3 மரபணுவின் மரபணு நீக்குதல் அதே விளைவைக் கொண்டுள்ளது, இது ShK-186 இன் விளைவு Kv1.3 முற்றுகையின் காரணமாகும் என்பதைக் குறிக்கிறது. குறைந்தது இரண்டு வழிமுறைகள் எஸ். எச். கே-186 இன் சிகிச்சை நன்மைகளுக்கு பங்களிக்கின்றன. அதிக கலோரி உணவு பழுப்பு நிற கொழுப்பு திசுக்களில் Kv1.3 வெளிப்பாட்டைத் தூண்டியது. Kv1.3 ஐத் தடுப்பதன் மூலம், ShK-186 குளுக்கோஸ் உறிஞ்சுதலை இரட்டிப்பாக்கியது மற்றும் கொழுப்பு அமிலங்கள், கிளைகோலிசிஸ், கொழுப்பு அமிலத் தொகுப்பு மற்றும் பழுப்பு நிற கொழுப்பால் பிரிக்கப்படாத புரதம் 1 வெளிப்பாட்டின் β-ஆக்சிஜனேற்றத்தை அதிகரித்தது. பழுப்பு நிற கொழுப்பு செயல்பாட்டின் விளைவாக, ஆக்ஸிஜன் நுகர்வு மற்றும் ஆற்றல் செலவு ஆகியவை அதிகரித்தன. உடல் பருமன் உணவு கல்லீரலில் Kv1.3 வெளிப்பாட்டைத் தூண்டியது, மேலும் ShK-186 கல்லீரலில் ஆற்றல் மற்றும் கொழுப்பு வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஆழமான மாற்றங்களை ஏற்படுத்தியது. SHK, அதன் ஒப்புமைகள் அல்லது பிற Kv1.3 பிளாக்கர்கள் அதிக கலோரி உணவுகளின் எதிர்மறையான விளைவுகளைக் கட்டுப்படுத்துவதில் பயன்படுத்தப்படலாம். தூண்டுதல் மற்றும் மயக்க மருந்து பொது மயக்க மருந்தின் வழிமுறைகள் பல மூலக்கூறு இலக்குகள் மற்றும் பாதைகளை உள்ளடக்கியது, அவை முழுமையாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. செவோஃப்ளூரன் என்பது அறுவை சிகிச்சையின் போது பொது மயக்கத்தைத் தூண்டப் பயன்படுத்தப்படும் ஒரு பொதுவான மயக்க மருந்து ஆகும். எலிகள் தொடர்ந்து செவோஃப்ளூரேனுக்கு ஆளாகின்றன, அவை நனவு இழப்பின் குறியீடாக அவற்றின் வலதுபுற பிரதிபலிப்பை இழக்கின்றன. இந்த எலிகளில், மத்திய நடுத்தர தலாமிக் நியூக்ளியஸில் (சிஎம்டி) எஸ். எச். கே இன் நுண் உட்செலுத்துதல் கொறித்துண்ணிகளில் செவோஃப்ளூரேன்-தூண்டப்பட்ட மயக்க மருந்தை மாற்றியமைத்தது. எஸ். எச். கே-சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட எலிகள் தொடர்ந்து செவோஃப்ளூரேனுக்கு ஆளாகியிருந்தாலும் தங்களை முழுமையாக (நனவை மீட்டெடுத்தன). மூளையின் அண்டை பகுதிகளுக்குள் எஸ். எச். கே-மைக்ரோஇன்ஃப்யூஷன் இந்த விளைவை ஏற்படுத்தவில்லை. செவோஃப்ளூரேன் சிஎம்டியில் பொட்டாசியம் நீரோட்டங்களை மேம்படுத்தியது, அதே நேரத்தில் எஸ்ஹெச்கே மற்றும் எஸ்ஹெச்கே-186 இந்த விளைவை எதிர்கொண்டன. மயக்க மருந்தின் போது தூண்டுதலை அடக்குவதற்கு சிஎம்டியில் உள்ள எஸ்ஹெச்கே-உணர்திறன் கொண்ட கே + சேனல்கள் முக்கியம் என்று இந்த ஆய்வுகள் தெரிவிக்கின்றன. சிகிச்சை மூளை கதிர்வீச்சைத் தொடர்ந்து மூளை சேதத்தைத் தடுப்பது மூளை கதிர்வீச்சு தலை, கழுத்து மற்றும் மூளையின் கட்டிகளுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படுகிறது, ஆனால் இந்த சிகிச்சை நரம்பியல் காயத்தின் குறிப்பிடத்தக்க அபாயத்தைக் கொண்டுள்ளது. காயம், ஓரளவு, மைக்ரோகிளியாவை செயல்படுத்துதல் மற்றும் நியூரான்களின் மைக்ரோகிளியா-மத்தியஸ்த சேதம் காரணமாகும். கதிர்வீச்சு தூண்டப்பட்ட மூளை காயத்திற்கான நரம்பியல் பாதுகாப்பு சிகிச்சைகள் இன்னும் குறைவாகவே உள்ளன. மூளை கதிர்வீச்சின் சுட்டி மாதிரியில், எஸ். எச். கே-170 நரம்பியல் பற்றாக்குறைகளை மாற்றியமைத்தது, மேலும் நுண்ணுயிரிகளை ஒடுக்குவதன் மூலம் கதிர்வீச்சு தூண்டப்பட்ட மூளை காயத்திலிருந்து நரம்பணுக்களைப் பாதுகாத்தது. எஸ். எச். கே மற்றும் அதன் ஒப்புமைகளான எஸ். எச். கே மற்றும் எஸ். எச். கே-டாப் 22 எஸ். எச். கே பெப்டைட்டின் நச்சுத்தன்மை எலிகளில் குறைந்த நச்சுத்தன்மையைக் கொண்டுள்ளது. 10 முதல் 100 மி. கி/கிலோ உடல் எடையில் தன்னுடல் தாக்க நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் எஸ். எச். கே பயனுள்ளதாக இருக்கும். இது சுமார் 25 மி. கி/கிலோ உடல் எடையின் சராசரி முடக்குவாத அளவைக் கொண்டுள்ளது (250-2500 மருந்தியல் அளவை விட அதிகமாக உள்ளது). எலிகளில் சிகிச்சை பாதுகாப்பு குறியீடு 75 மடங்கிற்கும் அதிகமாக உள்ளது. ShK-Dap22 குறைந்த நச்சுத்தன்மை சுயவிவரத்தைக் காட்டியது. 1 மி. கி. டோஸ் எலிகளில் எந்த ஹைபராக்டிவிட்டி, வலிப்புத்தாக்கங்கள் அல்லது இறப்பு ஆகியவற்றைத் தூண்டவில்லை. SHK-Dap22 க்கான சராசரி முடக்குவாத டோஸ் சுமார் 200 மி. கி/கிலோ உடல் எடை (2000-20000 மருந்தியல் அளவை விட அதிகமாக உள்ளது). PEGylated ShK [Q16K] பல மாத காலப்பகுதியில் குரங்குகளில் பாதகமான நச்சுத்தன்மையைக் காட்டவில்லை. எஸ். எச். கே-186/தலசாடைட் எஸ். எச். கே-186 எலிகளில் குறைந்த நச்சுத்தன்மையைக் காட்டுகிறது. எலிகளில் 4 வாரங்களுக்கு மேல் சருமத்தின் கீழ் ஊசி மூலம் எஸ். எச். கே-170 அல்லது எஸ். எச். கே-186 (100 மைக்ரோ கிராம்/கிலோ/நாள்) தினசரி நிர்வாகம் இரத்த எண்ணிக்கை, இரத்த வேதியியல் அல்லது ஹிஸ்டோபாதாலஜி ஆகியவற்றில் எந்த மாற்றங்களையும் தூண்டாது. TEM மற்றும் TEMRA உயிரணுக்களை மட்டுமே ஒடுக்குவதன் மூலம், ஷ்கே-186 இன்ஃப்ளூயன்ஸா வைரஸ் மற்றும் எலிகளில் உள்ள கிளாமிடியல் நோய்த்தொற்றுக்கான பாதுகாப்பு நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகளை சமரசம் செய்யவில்லை, பெரும்பாலும் Kv1.3 முற்றுகையால் பாதிக்கப்படாத அப்பாவித்தனமான மற்றும் TCM உயிரணுக்கள் பயனுள்ள நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகளை ஏற்றுகின்றன. எஸ். எச். கே-186 மோசமாக நோயெதிர்ப்பு சக்தி கொண்டது மற்றும் எலிகளில் எஸ். எச். கே எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளை மீண்டும் மீண்டும் பெப்டைட் நிர்வகிக்கவில்லை. பெப்டைடின் டைசல்பைடு-பிணைக்கப்பட்ட அமைப்பு ஆன்டிஜென்-வழங்கும் உயிரணுக்களால் செயலாக்கம் மற்றும் ஆன்டிஜென் வழங்கலைத் தடுப்பதால் இது இருக்கலாம். மேட்ரிக்ஸ் மெட்டலோபுரோட்டீஸ் 23 இல் உள்ள எஸ். எச். கே போன்ற களத்துடன் எஸ். எச். கே-186 வரிசை மற்றும் கட்டமைப்பு ஒற்றுமையைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது, இது நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு உடலில் உள்ள ஒரு சாதாரண புரதம் என்று கருத காரணமாக இருக்கலாம். மனிதர் அல்லாத விலங்கினங்களில் எஸ். எச். கே-186 பாதுகாப்பாக இருந்தது. ஆரோக்கியமான மனித தன்னார்வலர்களில் கட்டம் 1 ஏ மற்றும் 1 பி சோதனைகளில், எஸ். எச். கே-186 நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்பட்டது, தரம் 3 அல்லது 4 பாதகமான விளைவுகள் அல்லது ஆய்வக அசாதாரணங்கள் எதுவும் குறிப்பிடப்படவில்லை, மேலும் மருந்து வெளிப்பாடுகளின் கணிக்கப்பட்ட வரம்பு அடையப்பட்டது. மிகவும் பொதுவான பாதகமான நிகழ்வுகள் தற்காலிக லேசான (தரம் 1) ஹைபோஎஸ்தீசியா மற்றும் கைகள், கால்கள் அல்லது பெரியோரல் பகுதியை உள்ளடக்கிய பாரெஸ்டீசியா ஆகும். லேசான தசை பிடிப்புகள், பற்களின் உணர்திறன் மற்றும் ஊசி போடப்பட்ட இடத்தில் வலி ஆகியவையும் காணப்பட்டன. எஸ். எச். கே போன்ற புரதங்களின் செயல்பாடுகள் எம். எம். பி-23 எம். எம். பி-23 துத்தநாகம் மற்றும் கால்சியம் சார்ந்த மேட்ரிக்ஸ் மெட்டலோபுரோட்டீஸ்களின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. இது ஒரு N-முனைய புரோடோமைன் மூலம் செல் சவ்வில் நங்கூரமிடப்பட்டுள்ளது, மேலும் இது மூன்று செல்லுலார் களங்களைக் கொண்டுள்ளதுஃ வினையூக்கி மெட்டலோபுரோட்டீஸ் களம், ShK களம் மற்றும் இம்யூனோகுளோபூலின் போன்ற செல் ஒட்டுதல் மூலக்கூறு (Ig-CaM) களம். புரோடோமைன் மின்னழுத்த-கேட்டட் பொட்டாசியம் சேனல் KV1.3 ஐப் பிடிக்கிறது, ஆனால் நெருங்கிய தொடர்புடைய KV1.2 சேனல் அல்ல, எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தில். சிமெராக்களுடனான ஆய்வுகள் புரோடோமைன் S5 டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் பிரிவில் இருந்து C முனையம் வரை KV1.3 பகுதியுடன் தொடர்பு கொள்கிறது என்று கூறுகின்றன. புரோடோமைன் பற்றிய என். எம். ஆர் ஆய்வுகள் ஒரு ஒற்றை டிரான்ஸ்-மெம்பரேன் ஆல்பா-ஹெலிக்ஸை வெளிப்படுத்துகின்றன, இது சவ்வின் மேற்பரப்புடன் தொடர்புடைய ஒரு ஜக்ஸ்டா-மெம்பரேன் ஆல்பா-ஹெலிக்ஸுடன் ஒரு குறுகிய இணைப்பாளரால் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. புரோடோமைன் புரதங்களுடன் (கேசிஎன்இ1, கேசிஎன்இ2, கேசிஎன்இ4) இடவியல் ஒற்றுமையைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது, இது பொட்டாசியம் சேனல்களை சுரக்கும் பாதையில் சிக்க வைக்கிறது, இது சேனல் ஒழுங்குமுறையின் பகிரப்பட்ட பொறிமுறையை பரிந்துரைக்கிறது. எம். எம். பி-23 இன் வினையூக்கி களம் மற்ற உலோக புரதங்களில் வினையூக்கி களங்களுடன் கட்டமைப்பு ஒத்த தன்மையைக் காட்டுகிறது, மேலும் இது ஒரு எண்டோபெப்டிடேஸாக செயல்படுகிறது. எம். எம். பி-23 இன் எஸ். எச். கே களம் வினையூக்கி களத்திற்குப் பிறகு உடனடியாக உள்ளது மற்றும் ஒரு குறுகிய புரோலின் நிறைந்த இணைப்பாளரால் ஐ. ஜி. சி. ஏ. எம் களத்துடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. இது கடல் அனிமோன் நச்சுகள் மற்றும் ஐ. சி. ஆர்-சி. ஆர். ஐ. எஸ். பி களங்களுடன் பைலோஜெனெடிக் தொடர்பைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது, இது கடல் அனிமோன் புனோடோசோமா கிரானுலிஃபெராவிலிருந்து வரும் பி. ஜி. கே நச்சுக்கு மிகவும் ஒத்திருக்கிறது. இந்த எஸ். எச். கே களம் நானோமோலார் முதல் குறைந்த மைக்ரோமோலார் வரம்பில் மின்னழுத்த-கேட்டட் பொட்டாசியம் சேனல்களை (KV1.6 KV1.3> KV1.1 = KV3.2> Kv1.4, ஆற்றலைக் குறைப்பதில்) தடுக்கிறது. மனித டி செல்களைச் செயல்படுத்தும் போது கால்சியம் சமிக்ஞையைத் தக்கவைக்க KV1.3 தேவைப்படுகிறது. புரோடோமைன் வழியாக எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தில் KV1.3 ஐப் பிடிப்பதன் மூலமும், SHK களத்துடன் KV1.3 சேனலைத் தடுப்பதன் மூலமும், நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் போது அதிகப்படியான T செல் செயல்பாட்டைக் குறைக்க MMP-23 ஒரு நோயெதிர்ப்பு சோதனைச் சாவடியாக செயல்படக்கூடும். ஆதரவாக, மெலனோமா புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் எம். எம். பி-23 இன் அதிகரித்த வெளிப்பாடு கட்டி-ஊடுருவும் நிணநீர் செல்களைக் குறைக்கிறது, மேலும் இது புற்றுநோய் மீண்டும் நிகழ்தல் மற்றும் குறுகிய கால முன்னேற்றம் இல்லாத உயிர்வாழ்வுடன் தொடர்புடையது. இருப்பினும், மெலனோமாவில், எம்எம்பி-23 இன் வெளிப்பாடு Kv1.3 வெளிப்பாட்டுடன் தொடர்புபடுத்தப்படவில்லை, இது மெலனோமாவில் எம்எம்பி-23 இன் தீங்கு விளைவிக்கும் விளைவு அதன் Kv1.3 சேனல்-மாடுலேட்டிங் செயல்பாட்டுடன் இணைக்கப்படாமல் இருக்கலாம் என்று கூறுகிறது. எம்எம்பி-23 இன் சி-முனைய ஐஜ்சிஏஎம் களம் புரத-புரதம் மற்றும் புரத-லிப்பிட் தொடர்புகளை மத்தியஸ்தம் செய்ய அறியப்பட்ட புரதங்களில் ஐஜ்சிஏஎம் களங்களுடன் வரிசை ஒற்றுமையைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது (எ. கா. சிடிஓஎன், சிடிஓவின் மனித சகோதரர், ரோபோ 1-4, ஹெமிஸென்டின், என்சிஏஎம் 1 மற்றும் என்சிஏஎம் 2). சுருக்கமாக, எம். எம். பி-23 இன் நான்கு களங்கள் விவோவில் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகளை மாற்றியமைக்க ஒருங்கிணைந்து செயல்படக்கூடும். Mab7 ஆண் கேனோராப்டிடிஸ் எலிகான்ஸ் புழுக்களில், Mab7 () எனப்படும் புரதம் இல்லாததால், இனச்சேர்க்கைக்கு தேவையான தவறான உணர்ச்சி கதிர்கள் ஏற்படுகின்றன. இந்த ஆண் புழுக்களில் Mab7 இன் அறிமுகம் சாதாரண உணர்ச்சி கதிர்களின் இயல்பான வளர்ச்சியை மீட்டெடுக்கிறது. எஸ். எச். கே. களம் இல்லாத எம். ஏ. பி. 7 புரதங்களை அறிமுகப்படுத்துவது உணர்ச்சி கதிர்களின் குறைபாட்டை சரிசெய்யாது, இது உணர்ச்சி கதிர் வளர்ச்சியில் எம். ஏ. பி. 7 இன் எஸ். எச். கே-களத்திற்கு ஒரு பங்கைக் குறிக்கிறது. எச். எம். பி. 2 மற்றும் பி. எம். பி. 1 எச். எம். பி. 2 மற்றும் பி. எம். பி-1 ஆகியவை சினிடேரியன் ஹைட்ரா வல்காரிஸ் மற்றும் ஜெல்லிமீன் போடோகோரைன் கார்னியாவிலிருந்து வரும் அஸ்டாசின் மெட்டலோபுரோட்டினேஸ்கள் ஆகும், அவை அவற்றின் சி-முனையத்தில் எஸ். எச். கே போன்ற களங்களைக் கொண்டுள்ளன. இந்த இரண்டு எஸ். எச். கே-டொமைன்களும் கே + சேனல் பிளாக்கிற்குத் தேவையான லைசின் உட்பட முக்கியமான துளைகளைக் கொண்டுள்ளன. ஹைட்ராவின் கால் மீளுருவாக்கத்தில் எச். எம். பி. 2 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது, அதே நேரத்தில் பி. எம். பி-1 ஜெல்லி மீனின் உணவு உறுப்பில் காணப்படுகிறது மற்றும் எஸ். எச். கே-டொமைன் இரையை உட்கொண்ட பிறகு முடக்கலாம். சிஸ்டைன் நிறைந்த சுரக்கும் புரதங்கள் (சி. ஆர். ஐ. எஸ். பி) சிஸ்டைன் அதிக அளவில் தொடர்புடையவை, அவை எஸ். எச். கே போன்ற 'சிஸ்டைன் நிறைந்த களம்' மற்றும் பெரிய சி. ஏ. பி போன்ற 'நோய்க்கிருமி தொடர்பான 1' களத்தைக் கொண்டுள்ளன. இந்த புரதங்கள் பாலூட்டிகளின் இனப்பெருக்கத்திலும் சில பாம்புகளின் விஷங்களிலும் ஈடுபட்டுள்ளன. இரண்டு நிகழ்வுகளிலும், இந்த பொறிமுறை அயனி கால்வாயின் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதை உள்ளடக்கியதாக நம்பப்படுகிறது. குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் அயன் சேனல் நச்சுகள் நியூரோடாக்சின்ஸ் சிஸ்டைன் நிறைந்த புரதங்கள்