Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 தடுப்பான்கள் (டிபிபி-4 தடுப்பான்கள்) என்சைம் தடுப்பான்கள் ஆகும், அவை டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 (டிபிபி-4) என்சைமைத் தடுக்கின்றன. அவை வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கான சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. டிபிபி-4 நொதியைத் தடுப்பது இன்சுலின் சுரப்பு மற்றும் இரத்த குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாட்டு ஒழுங்குமுறையில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் இன்க்ரிடின்களின் செயல்பாட்டை நீடிக்கிறது மற்றும் மேம்படுத்துகிறது. வகை 2 நீரிழிவு நோய் என்பது ஒரு நாள்பட்ட வளர்சிதை மாற்ற நோயாகும், இது கணையத்தில் உள்ள β-செல்கள் உடலின் தேவைகளைப் பூர்த்தி செய்ய போதுமான அளவு இன்சுலினை சுரக்க இயலாமையால் ஏற்படுகிறது. இன்சுலின் எதிர்ப்பு மற்றும் அதிகரித்த கல்லீரல் குளுக்கோஸ் உற்பத்தியும் உடலின் இன்சுலின் தேவையை அதிகரிப்பதன் மூலம் ஒரு பங்கை வகிக்க முடியும். தற்போதைய சிகிச்சைகள், இன்சுலின் சப்ளிமெண்டேஷனைத் தவிர, சில நேரங்களில் கட்டுப்பாட்டை அடைய போதுமானதாக இல்லை, மேலும் எடை அதிகரிப்பு மற்றும் இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைபாடு போன்ற விரும்பத்தகாத பக்க விளைவுகளை ஏற்படுத்தலாம். சமீப ஆண்டுகளில், இன்சுலின் உற்பத்தியின் வழிமுறை மற்றும் உடலில் சர்க்கரையின் வளர்சிதை மாற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துவது குறித்த தொடர்ச்சியான ஆராய்ச்சியின் அடிப்படையில் புதிய மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. டி. பி. பி-4 என்சைம் முக்கிய பங்கு வகிப்பதாக கண்டறியப்பட்டுள்ளது. 1967 ஆம் ஆண்டில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டதிலிருந்து, செரின் புரோட்டீஸ் டி. பி. பி-4 ஒரு பிரபலமான ஆராய்ச்சிப் பொருளாக இருந்து வருகிறது. டி. பி. பி-4 இன் தடுப்பான்கள் நீண்ட காலமாக நொதியின் செயல்பாட்டு முக்கியத்துவத்தை தெளிவுபடுத்துவதற்கான கருவிகளாக தேடப்படுகின்றன. முதல் தடுப்பான்கள் 1980 களின் பிற்பகுதியிலும் 1990 களிலும் வகைப்படுத்தப்பட்டன. அடுத்தடுத்த ஆய்வுக்கு ஒரு ஆரம்ப கட்டமைப்பு செயல்பாட்டு உறவை (எஸ்ஏஆர்) நிறுவ ஒவ்வொரு தடுப்பானும் முக்கியமானது. தடுப்பான்கள் இரண்டு முக்கிய வகுப்புகளாகப் பிரிக்கப்படுகின்றன, அவை டி. பி. பி-4 உடன் சகப்பிணைப்புடன் தொடர்பு கொள்கின்றன மற்றும் இல்லாதவை. டி. பி. பி-4 என்பது ஒரு டைபெப்டிடேஸ் ஆகும், இது பி 1 நிலையில் புரோலைனைக் கொண்ட அடி மூலக்கூறுகளைத் தேர்ந்தெடுக்கும் வகையில் பிணைக்கிறது, எனவே பல டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் 5 உறுப்பினர்களைக் கொண்ட ஹீட்டோரோசைக்ளிக் வளையங்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை புரோலைனைப் பிரதிபலிக்கின்றன, எ. கா. பைரோலிடின், சயனோபைரோலிடின், தியாஜோலிடின் மற்றும் சயனோதியாஜோலிடின். இந்த சேர்மங்கள் பொதுவாக வினையூக்கி எச்சமான Ser630 உடன் சகப்பிணைப்புகளை உருவாக்குகின்றன. 1994 ஆம் ஆண்டில், ஜெரியா பார்மசூட்டிகல்ஸ் ஆராய்ச்சியாளர்கள் நைட்ரைல் செயல்பாட்டுக் குழுவுடன் சயனோபைரோலிடின்களை வெளியிட்டனர், இது வினையூக்கி செரின் உடன் ஒரு இமிடேட்டை உருவாக்கும் என்று கருதப்பட்டது. அதே நேரத்தில் நைட்ரைல் குழு இல்லாத பிற டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் வெளியிடப்பட்டன, ஆனால் அவை பிற செரின்-தொடர்பு மையக்கருத்துக்களைக் கொண்டிருந்தன, எ. கா. போரோனிக் அமிலங்கள், பாஸ்போனேட்டுகள் அல்லது டயாசில் ஹைட்ராக்சிலமைன்கள். டி. பி. பி-4 மற்றும் ப்ரோலைல் ஒலிகோபெப்டிடேஸ் (பி. இ. பி) ஆகியவற்றின் ஒற்றுமை காரணமாக இந்த சேர்மங்கள் அவ்வளவு சக்திவாய்ந்தவை அல்ல, மேலும் இரசாயன உறுதியற்ற தன்மையால் பாதிக்கப்பட்டன. ஃபெர்ரிங் பார்மசூட்டிகல்ஸ் இரண்டு சயனோபைரோலிடைன் டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களின் காப்புரிமைக்காக தாக்கல் செய்தது, அவை 1995 இல் வெளியிடப்பட்டன. இந்த சேர்மங்கள் சிறந்த ஆற்றல் மற்றும் மேம்பட்ட இரசாயன நிலைத்தன்மையைக் கொண்டிருந்தன. 1995 ஆம் ஆண்டில், நோவார்டிஸில் உள்ள எட்வின் பி. வில்ஹாவர், டி. பி. பி-4 என்-மெத்தில் கிளைசினை என்-முனைய அமினோ அமிலமாக அடையாளம் காட்டுகிறது என்ற உண்மையின் அடிப்படையில் என்-மாற்றப்பட்ட கிளைசினைல்-சயனோபைரோலிடின்களை ஆராயத் தொடங்கினார். புதிய சயனோபைரோலிடின்களின் இந்த குழு அடுத்த ஆண்டுகளில் மிகவும் பிரபலமான ஆராய்ச்சித் துறையாக மாறியது. டி. பி. பி-4 மற்றும் வாஸோபெப்டிடேஸின் இரட்டை தடுப்பான்களுடன் சில சோதனைகள் குறிப்பிடப்பட்டுள்ளன, ஏனெனில் வாஸோபெப்டிடேஸ் தடுப்பு இன்சுலின் சுரப்பைத் தூண்டுவதன் மூலம் டி. பி. பி-4 தடுப்பின் நீரிழிவு எதிர்ப்பு விளைவை மேம்படுத்துவதாக நம்பப்படுகிறது. வாஸோபெப்டிடேஸ்-தடுப்பு மையக்கருத்து N-மாற்றீட்டில் உள்ள DPP-4 தடுப்பானுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. டிபிபி-4 வழிமுறை Fig.1: ஒரு உணவின் போது, இன்க்ரிடின்கள் குளுக்ககன் போன்ற பெப்டைட் 1 (ஜிஎல்பி-1) மற்றும் குளுக்கோஸ் சார்ந்த இரைப்பை தடுப்பு பாலிபெப்டைட் (ஜிஐபி) ஆகியவை சிறுகுடல் மூலம் இரத்த ஓட்டத்தில் வெளியிடப்படுகின்றன. இந்த ஹார்மோன்கள் குளுக்கோஸ் சார்ந்த முறையில் இன்சுலின் சுரப்பை ஒழுங்குபடுத்துகின்றன. (ஜி. எல். பி-1 மனித உடலில் பல பாத்திரங்களைக் கொண்டுள்ளது. இது இன்சுலின் உயிர்ச்சேர்க்கையைத் தூண்டுகிறது, குளுக்கோகன் சுரப்பைத் தடுக்கிறது, இரைப்பை காலியாகுவதை குறைக்கிறது, பசியைக் குறைக்கிறது மற்றும் தீவு β-உயிரணுக்களின் மீளுருவாக்கத்தை தூண்டுகிறது.) ஜி. எல். பி-1 மற்றும் ஜி. ஐ. பி ஆகியவை மிக விரைவான செயலிழப்பு காரணமாக மிகவும் குறுகிய பிளாஸ்மா அரை ஆயுளைக் கொண்டுள்ளன, இது டி. பி. பி-4 நொதியால் ஊக்குவிக்கப்படுகிறது. டி. பி. பி-4 இன் தடுப்பு அவற்றின் செயலற்ற தன்மையை குறைக்கிறது, இதன் மூலம் அவற்றின் செயல்பாட்டை ஆற்றுகிறது, இது பிளாஸ்மா குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைக்க வழிவகுக்கிறது, எனவே வகை 2 நீரிழிவு சிகிச்சையில் அதன் பயன்பாடு. (படம் 1). டி. பி. பி-4 விநியோகம் மற்றும் செயல்பாடு டி. பி. பி-4 உடலில் உள்ள கிட்டத்தட்ட ஒவ்வொரு உறுப்பின் எண்டோதெலியத்தின் பிளாஸ்மா சவ்வுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. டி. பி. பி-4 ஐ வலுவாக வெளிப்படுத்தும் திசுக்களில் எக்ஸோகிரைன் கணையம், வியர்வை சுரப்பிகள், உமிழ்நீர் மற்றும் பாலூட்டி சுரப்பிகள், தைமஸ், நிணநீர் கணுக்கள், பித்தநீர் பாதை, சிறுநீரகம், கல்லீரல், நஞ்சுக்கொடி, கருப்பை, புரோஸ்டேட், தோல் மற்றும் குடல் சளிச்சுரப்பியின் கேபில்லரி படுக்கை (பெரும்பாலான ஜி. எல். பி-1 உள்ளூரில் செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது) ஆகியவை அடங்கும். இரத்த பிளாஸ்மா மற்றும் செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவம் போன்ற உடல் திரவங்களிலும் இது கரையக்கூடிய வடிவத்தில் உள்ளது. (டி. பி. பி-4 என்பது சிடி26 டி-செல் செயல்படுத்தும் ஆன்டிஜென் என்றும் இது நிகழ்கிறது.) டி. பி. பி-4 பெப்டைடுகளிலிருந்து ஜி. எல். பி-1 மற்றும் ஜி. ஐ. பி போன்ற இரண்டு அமினோ அமிலங்களைத் தேர்ந்தெடுக்கிறது, அவை இரண்டாவது இடத்தில் புரோலின் அல்லது அலனைனைக் கொண்டுள்ளன (படம் 2). டி. பி. பி-4 அதன் விளைவைக் கொண்ட செயலில் உள்ள இடத்தில், ஆஸ்ப்-ஹிஸ்-செர் என்ற மூன்று அமினோ அமிலங்களின் சிறப்பியல்பு ஏற்பாடு உள்ளது. ஜி. பி. எல்-1 மற்றும் ஜி. ஐ. பி ஆகியவற்றின் உயிரியல் செயல்பாட்டிற்கு அலனைன் மற்றும் புரோலின் முக்கியமானவை என்பதால், இந்த அமினோ அமிலங்களை பிளவுபடுத்துவதன் மூலம் அவை செயலிழக்கச் செய்யப்படுகின்றன. எனவே, டி. பி. பி-4 ஐத் தடுப்பதன் மூலம் இன்க்ரெடின் ஹார்மோன்களான ஜி. எல். பி-1 மற்றும் ஜி. ஐ. பி ஆகியவற்றின் சீரழிவைத் தடுப்பது வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் ஒரு சிகிச்சை உத்தியாக உள்ளது. டிபிபி-4 பண்புகள் டிபிபி-4 ஒரு புரோட்டீஸ் என்பதால், தடுப்பான்கள் பெப்டைட் தன்மையைக் கொண்டிருக்கலாம் என்பது எதிர்பாராதது அல்ல, மேலும் இந்த கருப்பொருள் சமகால ஆராய்ச்சிக்கு கொண்டு செல்லப்பட்டுள்ளது. 2003 முதல் வெளியிடப்பட்ட டி. பி. பி-4 இன் கட்டமைப்பு எக்ஸ்ரே கட்டமைப்புகள் பிணைப்பு தளத்தின் கட்டமைப்பு பண்புகள் பற்றிய விரிவான தகவல்களைத் தருகின்றன. பல கட்டமைப்பு ரீதியாக மாறுபட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் பிணைப்பு தளத்தின் பண்புகளைக் கருத்தில் கொண்டு அது ஆச்சரியமல்லஃ ஒரு ஆழமான லிபோஃபிலிக் பாக்கெட் பல வெளிப்படும் நறுமண பக்க சங்கிலிகளுடன் இணைந்து உயர் இணைப்பு சிறிய மூலக்கூறு பிணைப்பை அடைகிறது. 2. சிறந்த மருந்தக இயக்க நடத்தைக்கு வழிவகுக்கும் தடுப்பான்களின் இயற்பியல்-வேதியியல் பண்புகளை சரிசெய்ய உதவும் ஒரு குறிப்பிடத்தக்க கரைப்பான் அணுகல். டிபிபி-4 என்பது 766-அமினோ அமில டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் கிளைகோபுரோட்டீன் ஆகும், இது ப்ரோலைலிகோபெப்டிடேஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. இது மூன்று பகுதிகளைக் கொண்டுள்ளது; ஒரு சைட்டோபிளாஸ்மிக் வால், ஒரு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் பகுதி மற்றும் ஒரு செல்லுலார் பகுதி. செல்லுலார் பகுதி ஒரு வினையூக்கி களமாகவும், எட்டு பிளேடுகள் கொண்ட β-உந்து களமாகவும் பிரிக்கப்பட்டுள்ளது. பிந்தையது தடுப்பு பிணைப்பு தளத்திற்கு பங்களிக்கிறது. வினையூக்கி களம் ஒரு α/β-ஹைட்ரோலேஸ் மடிப்பைக் காட்டுகிறது மற்றும் வினையூக்கி முக்கோணமான செர்630-ஆஸ்ப்708-ஹிஸ்740 ஐக் கொண்டுள்ளது. S1-பாக்கெட் மிகவும் ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் பக்க சங்கிலிகளால் ஆனதுஃ டைர் 631, வால்ட் 656, டிராப் 662, டைர் 666 மற்றும் வால்ட் 711. தற்போதுள்ள எக்ஸ்-ரே கட்டமைப்புகள் பாக்கெட்டின் அளவு மற்றும் வடிவத்தில் அதிக வேறுபாடு இல்லை என்பதைக் காட்டுகின்றன, இது எஸ் 1-பாக்கெட் புரோலின் எச்சங்களுக்கு அதிக தனித்துவத்தைக் கொண்டுள்ளது என்பதைக் குறிக்கிறது பைண்டிங் சைட் டிபிபி-4 இன்ஹிபிட்டர்கள் பொதுவாக ஒரு எலக்ட்ரோஃபிலிக் குழுவைக் கொண்டுள்ளன, அவை செயலில் பிணைக்கும் தளத்தில் உள்ள வினையூக்கி செரின் ஹைட்ராக்சிலுடன் தொடர்பு கொள்ள முடியும் (படம் 3). அடிக்கடி அந்த குழு ஒரு நைட்ரைல் குழுவாகும், ஆனால் போரோனிக் அமிலம் அல்லது டைஃபீனைல் பாஸ்போனேட்டாகவும் இருக்கலாம். இந்த எலக்ட்ரோஃபிலிக் குழு சகப்பிணைப்புகள் மற்றும் மெதுவான, இறுக்கமான பிணைப்பு இயக்கவியலுடன் இமிடேட் வளாகத்துடன் பிணைக்க முடியும், ஆனால் பி 2-அமினோ அமிலத்தின் இலவச அமினோ குழுவுடன் எதிர்வினைகள் காரணமாக நிலைத்தன்மை சிக்கல்களுக்கும் இந்த குழு காரணமாகும். எனவே, எலக்ட்ரோஃபிலிக் குழு இல்லாத தடுப்பான்களும் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன, ஆனால் இந்த மூலக்கூறுகள் மற்ற டைபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்களுடனான தொடர்பு காரணமாக நச்சுத்தன்மையைக் காட்டியுள்ளன, எ. கா. டிபிபி-2, டிபிபி-8 மற்றும் டிபிபி-9. டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் பல்வேறு கட்டமைப்பு வகைகளை உள்ளடக்கியது. 2007 ஆம் ஆண்டில் மிகவும் சக்திவாய்ந்த சேர்மங்களில் சில புரோளைன் மிமெடிக் சயனோபைரோலிடின் பி 1 குழுவைக் கொண்டுள்ளன. இந்த குழு ஆற்றலை மேம்படுத்துகிறது, அநேகமாக செயலில் உள்ள தளமான செர்630 ஹைட்ராக்சில் மூலம் நைட்ரைல் குழுவின் நிலையற்ற சகப்பிணைப்பு பொறியின் காரணமாக இருக்கலாம், இது தாமதமான விலகல் மற்றும் சில தடுப்பான்களின் மெதுவான இறுக்கமான பிணைப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த ஆற்றல் மேம்பாடுகள் அடையப்பட்டபோது, சில இரசாயன நிலைத்தன்மை சிக்கல்கள் குறிப்பிடப்பட்டன, மேலும் மேம்பட்ட மூலக்கூறுகள் உருவாக்கப்பட வேண்டியிருந்தது. இந்த நிலைத்தன்மை சிக்கல்களைத் தவிர்ப்பதற்காக, நைட்ரைல் குழுவை விலக்குவதற்கான சாத்தியக்கூறுகள் ஆராயப்பட்டன. ஆரில் அல்லது துருவ பக்க சங்கிலிகளைக் கொண்ட அமினோ அமிலங்கள் பாராட்டத்தக்க டி. பி. பி-4 தடுப்பைக் காட்டவில்லை, உண்மையில், இந்த ஆராய்ச்சியில் நைட்ரைல் குழு இல்லாத அனைத்து சேர்மங்களும் நைட்ரைல் குழுவைக் கொண்ட சேர்மங்களுடன் தொடர்புடைய ஆற்றலின் 20 முதல் 50 மடங்கு இழப்பை சந்தித்தன. கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி சிறந்த சிகிச்சை சுயவிவரங்களுடன் புதிய டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களைக் கண்டறிய விரைவான மற்றும் துல்லியமான அமைப்பைக் கண்டறிவது முக்கியம். ஹை த்ரூபுட் ஸ்கிரீனிங் (எச். டி. எஸ்) பொதுவாக தடுப்பான்களை அடையாளம் காண்பதில் குறைந்த ஹிட் விகிதங்களை அளிக்கிறது, ஆனால் மெய்நிகர் ஸ்கிரீனிங் (வி. எஸ்) அதிக விகிதங்களைக் கொடுக்க முடியும். எடுத்துக்காட்டாக, டி. பி. பி-4 இன் எஸ் 1 மற்றும் எஸ் 2 தளங்களில் வைக்கக்கூடிய துண்டுகளை அடையாளம் காண சிறிய முதன்மை அலிபாடிக் அமைன்களைத் திரையிட விஎஸ் பயன்படுத்தப்படுகிறது. மறுபுறம், இந்த துண்டுகள் மிகவும் சக்திவாய்ந்தவை அல்ல, எனவே சிறந்தவற்றை வடிவமைப்பதற்கான தொடக்க புள்ளியாக அடையாளம் காணப்பட்டன. முப்பரிமாண மாதிரிகள் புதிய டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களை வடிவமைக்க ஒரு பயனுள்ள கருவியை வழங்க முடியும். டிபிபி-4 தடுப்பு செயல்பாட்டைக் கொண்ட சேர்மங்களின் முக்கிய இரசாயன அம்சங்களின் அடிப்படையில் பார்மகோபோர் மாதிரிகள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த மாதிரிகள் தடுப்பு நடவடிக்கைக்கு பொறுப்பான முதன்மை இரசாயன அம்சத்தின் கற்பனையான படத்தை வழங்க முடியும். முதல் டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் மீளக்கூடிய தடுப்பான்கள் மற்றும் குறைந்த தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மை காரணமாக மோசமான பக்க விளைவுகளுடன் வந்தன. சாத்தியமான பக்க விளைவுகளைக் குறைப்பதற்காக குறுகிய அரை ஆயுளைக் கொண்ட தடுப்பான்கள் விரும்பப்படும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் சந்தேகித்தனர். இருப்பினும், மருத்துவ பரிசோதனைகள் இதற்கு நேர்மாறாக காட்டியதால், சமீபத்திய டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் நீண்டகால விளைவைக் கொண்டுள்ளன. முதன்முதலில் அறிவிக்கப்பட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களில் ஒன்று மெர்க்கிலிருந்து பி 32/98 ஆகும். இது பியாஜோலிடைடை பி1-க்கு மாற்றாகப் பயன்படுத்தியது மற்றும் விலங்குகள் மற்றும் மனிதர்கள் இருவருக்கும் விளைவுகளைக் காட்டிய முதல் டிபிபி-4 தடுப்பானாக இருந்தது, ஆனால் பக்க விளைவுகள் காரணமாக இது ஒரு சந்தை மருந்தாக உருவாக்கப்படவில்லை. மற்றொரு பழைய தடுப்பானது நோவார்டிஸில் இருந்து DPP-728 ஆகும், அங்கு 2-சயனோபைரோலிடின் P1-க்கு மாற்றாக பயன்படுத்தப்படுகிறது. சயனோ குழுவைச் சேர்ப்பது பொதுவாக ஆற்றலை அதிகரிக்கிறது. எனவே, ஆராய்ச்சியாளர்களின் கவனம் அந்த சேர்மங்களுக்கு செலுத்தப்பட்டது. வழக்கமாக, டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் அடி மூலக்கூறு போன்றவை அல்லது அடி மூலக்கூறு அல்லாதவை. அடி மூலக்கூறு போன்ற தடுப்பான்கள் அடி மூலக்கூறு போன்ற தடுப்பான்கள் (படம் 4) அடி மூலக்கூறு அல்லாதவற்றை விட மிகவும் பொதுவானவை. அவை சகப்பிணைப்பாகவோ அல்லது சகப்பிணைப்பாகவோ பிணைக்கப்படுகின்றன, மேலும் P1-மாற்றீடு S1-பாக்கெட்டை ஆக்கிரமித்துள்ள ஒரு அடிப்படை கட்டமைப்பைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் P2-மாற்றீடு S2-பாக்கெட்டை ஆக்கிரமித்துள்ளது. வழக்கமாக அவை எஸ் 1-பாக்கெட்டை ஆக்கிரமித்துள்ள ஒரு புரோலின் மிமெடிக்கைக் கொண்டுள்ளன. S1-பாக்கெட் மிகவும் சிறியதாக இருப்பதால் 2-சயனோபைரோலிடைன் வளையத்தில் உள்ள பெரிய மாற்றீடுகள் பொதுவாக பொறுத்துக்கொள்ளப்படுவதில்லை. டி-செல் ஆக்டிவேஷன் மார்க்கர் சிடி26 உடன் டிபிபி-4 ஒத்திருப்பதால், டிபிபி-4 இன்ஹிபிட்டர்கள் டி-செல் பெருக்கத்தைத் தடுப்பதாக அறியப்படுவதால், இந்த சேர்மங்கள் ஆரம்பத்தில் சாத்தியமான இம்யூனோ மோட்யுலேட்டர்கள் என்று கருதப்பட்டன. வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கு எதிரான செயல்பாடு கண்டுபிடிக்கப்பட்டபோது, சயனோபைரோலிடின்கள் மிகவும் பிரபலமான ஆராய்ச்சி பொருளாக மாறியது. சிறிது காலத்திற்குப் பிறகு, இன்றுவரை மிகவும் வளர்ந்த சயனோபைரோலிடின் டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களான வில்டாக்லிப்டின் மற்றும் சாக்ஸாக்லிப்டின் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன. சயனோபைரோலிடைன்ஸ் சயனோபைரோலிடைன்ஸ் டிபிபி-4 சிக்கலான இரண்டு முக்கிய தொடர்புகளைக் கொண்டுள்ளனஃ உயர் ஆற்றலுக்கு முக்கியமான பெப்டிடிக் அடி மூலக்கூறின் சிசைல் பிணைப்பின் நிலையில் நைட்ரைல் உள்ளது. நைட்ரைல் குழு வினையூக்கி செயலில் உள்ள செரின் ஹைட்ராக்சில் (செர் 630) உடன் தலைகீழ் சகப்பிணைப்புகளை உருவாக்குகிறது, அதாவது. சயனோபைரோலிடின்கள் மெதுவான விலகல் இயக்கவியல் கொண்ட போட்டி தடுப்பான்கள் ஆகும். 2. புரோட்டோனேற்றப்பட்ட அமினோ குழுவிற்கும் புரத மேற்பரப்பின் எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்பட்ட பகுதிக்கும் இடையிலான ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு நெட்வொர்க், Glu205, Glu206 மற்றும் Tyr662. அனைத்து சயனோபைரோலிடின்களும் அடிப்படை, முதன்மை அல்லது இரண்டாம் நிலை அமீனைக் கொண்டுள்ளன, இது இந்த வலையமைப்பை சாத்தியமாக்குகிறது, ஆனால் இந்த அமீன்கள் மாற்றப்பட்டால் இந்த சேர்மங்கள் பொதுவாக ஆற்றலைக் குறைக்கின்றன. ஆயினும்கூட, இரண்டு காப்புரிமை விண்ணப்பங்கள் அமினோ குழுவை மாற்ற முடியும் என்பதை வெளிப்படுத்துகின்றன, அதாவது. ஒரு ஹைட்ராசினால் மாற்றப்படுகிறது, ஆனால் இந்த சேர்மங்கள் டி. பி. பி-4 தடுப்பு மூலம் செயல்படுவது மட்டுமல்லாமல், நீரிழிவு வாஸ்குலர் சிக்கல்களையும் ஒரு தீவிர துப்புரவாளராக செயல்படுவதன் மூலம் தடுக்கிறது என்று கூறப்படுகிறது. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (எஸ்ஏஆர்) முக்கியமான கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுஃ 1. சயனோபைரோலிடின் அடிப்படையிலான தடுப்பான்களின் பைரோலிடின் வளையத்தைச் சுற்றி கடுமையான ஸ்டெரிக் கட்டுப்பாடு உள்ளது, ஹைட்ரஜன், ஃப்ளோரோ, அசிட்டிலீன், நைட்ரைல் அல்லது மெத்தனோ மாற்று மட்டுமே அனுமதிக்கப்படுகிறது. 2. பைரோலிடின் வளையத்தில் ஒரு நைட்ரைல் பகுதி இருப்பது சக்திவாய்ந்த செயல்பாட்டை அடைவதற்கு முக்கியமானது மேலும், முறையான எஸ். ஏ. ஆர் விசாரணையில் பி 2 நிலைக்கு வளைய அளவு மற்றும் ஸ்டீரியோ கெமிஸ்ட்ரி மிகவும் நிபந்தனைக்குட்பட்டது என்பதைக் காட்டுகிறது. டி-உள்ளமைவுடன் 4-உறுப்பினர் அல்லது 6-உறுப்பினர் வளையத்தை விட 5-உறுப்பினர் வளையம் மற்றும் எல்-உள்ளமைவு சிறந்த முடிவுகளைக் காட்டியுள்ளது. ஹைட்ரோபோபிக் எஸ் 1 பாக்கெட்டுடன் வளையத்தின் நல்ல பொருத்தம் அதிக உறவுக்கு மிகவும் முக்கியமானது என்பதால், பைரோலிடின் வளையத்தில் சிறிய மாற்றங்களை மட்டுமே பொறுத்துக்கொள்ள முடியும். சில சோதனைகள் செய்யப்பட்டுள்ளன, எ. கா. பைரோலிடினை ஒரு தியாஜோலின் மூலம் மாற்றுவதன் மூலம். இது மேம்பட்ட ஆற்றலுக்கு வழிவகுத்தது, ஆனால் இரசாயன நிலைத்தன்மையை இழக்கவும் வழிவகுத்தது. இரசாயன நிலைத்தன்மையை மேம்படுத்துவதற்கான முயற்சிகள் பெரும்பாலும் டி. பி. பி-8 மற்றும் டி. பி. பி-9 உடனான தொடர்புகளின் காரணமாக குறிப்பிட்ட தன்மையை இழக்க வழிவகுத்தன. இந்த தொடர்புகள் விலங்குகளில் அதிகரித்த நச்சுத்தன்மை மற்றும் இறப்புடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. பி 1 நிலையில் கடுமையான வரம்புகள் உள்ளன மற்றும் எந்த மாற்றங்களும் பொறுத்துக்கொள்ளப்படுவதில்லை. மறுபுறம், பி 2 நிலையில் பல்வேறு மாற்றங்களைச் செய்யலாம். உண்மையில், மிகவும் பெரிய கிளைகள் கொண்ட பக்க சங்கிலிகளுடன் மாற்றீடு, எ. கா. டெர்ட்-பியூட்டைல் கிளைசின், பொதுவாக அதிகரித்த செயல்பாடு மற்றும் இரசாயன நிலைத்தன்மை, இது டி. பி. பி-4 நொதியின் நீண்டகால தடுப்புக்கு வழிவகுக்கும். பயாரில் அடிப்படையிலான பக்க சங்கிலிகள் மிகவும் சுறுசுறுப்பான தடுப்பான்களையும் வழங்க முடியும் என்பதும் குறிப்பிடத்தக்கது. லிபோஃபிலிக் மாற்று மட்டுமே பொறுத்துக்கொள்ளப்படும் என்று முதலில் நம்பப்பட்டது. துருவ எதிர்மறையாக சார்ஜ் செய்யப்பட்ட பக்க சங்கிலிகளை மாற்றுவதும், ஹைட்ரோஃபிலிக் மாற்றீடும் சிறந்த தடுப்பு நடவடிக்கைக்கு வழிவகுக்கும் என்றும் இப்போது கூறப்பட்டுள்ளது. இரசாயன நிலைத்தன்மை பொதுவாக, டிபிபி-4 தடுப்பான்கள் மிகவும் நிலையான சேர்மங்கள் அல்ல. எனவே, பல ஆராய்ச்சியாளர்கள் சயனோபைரோலிடின்களின் நிலைத்தன்மையை மேம்படுத்துவதில் கவனம் செலுத்துகிறார்கள். இரசாயன நிலைத்தன்மையை மேம்படுத்துவதற்கான மிகவும் பரவலான நுட்பம் ஒரு ஸ்டெரிக் மொத்தத்தை இணைப்பதாகும். மிகவும் உச்சரிக்கப்படும் இரண்டு சயனோபைரோலிடின்கள், வில்டாக்லிப்டின் மற்றும் சாக்சாக்லிப்டின், இந்த முறையில் உருவாக்கப்பட்டன. கியோவா ஹக்கோ கியோகோவில் ஆராய்ச்சியாளர்களால் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பானாக கே 579 உள்ளது. இது இரசாயன நிலைத்தன்மையை மட்டுமல்லாமல் நீண்ட கால நடவடிக்கையையும் மேம்படுத்தியது. என்சைம்-இன்ஹிபிட்டர் காம்ப்ளக்ஸ் மெதுவான விலகல் மற்றும் என்ட்ரோஹெபாடிக் சுழற்சிக்கு உட்படும் செயலில் உள்ள ஆக்சைடு வளர்சிதை மாற்றத்தின் காரணமாக அந்த நீண்டகால நடவடிக்கை பெரும்பாலும் இருந்தது. செயலில் உள்ள ஆக்சைடு கண்டுபிடிப்பு உண்மையில் ஒரு பெரிய திருப்புமுனையாக இருந்தது, ஏனெனில் இது வில்டாக்லிப்டின் மற்றும் சாக்சாக்லிப்டின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது. டி. பி. பி-4 இன்ஹிபிட்டர் நிலைத்தன்மையில் ஒரு முக்கிய சிக்கல் இன்ட்ராமோலிகுலர் சைக்ளைசேஷன் ஆகும். மூலக்கூறுகளுக்கு இடையேயான சுழற்சிக்கான முன்நிபந்தனை டிரான்ஸ்-ரோட்டாமரை மாற்றுவதாகும், இது டி. பி. பி-4 பிணைப்பு ரோட்டாமர் (படம் 5) ஆகும். எனவே, இந்த மாற்றத்தைத் தடுப்பது ஸ்திரத்தன்மையை அதிகரிக்கும். ஒரு அமைடு குழுவை ஒரு வளையத்தில் இணைக்கும் போது இந்த தடுப்பு வெற்றிகரமாக இருந்தது, இது டி. பி. பி-4 தடுப்பு செயல்பாட்டை வைத்திருக்கும் ஒரு கலவையை உருவாக்கியது, இது மூலக்கூறுகளுக்குள் சுழற்சிக்கு உட்படுத்தப்படவில்லை மற்றும் வெவ்வேறு டி. பி. பி என்சைம்களை விட மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டது. பி1 நிலையில் உள்ள சயனோஅசெடிடினும், பி2 நிலையில் உள்ள β-அமினோ அமிலமும் நிலைத்தன்மையை அதிகரித்ததாகவும் தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. வில்டாக்லிப்டின் வில்டாக்லிப்டின் (கால்வஸ்) (படம் 6) முதன்முதலில் மே 1998 இல் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டது மற்றும் எட்வின் பி. வில்ஹாவரின் பெயரிடப்பட்டது. நோவார்டிஸ் ஆராய்ச்சியாளர்கள் மிகவும் சக்திவாய்ந்தவை என்று நிரூபிக்கப்பட்ட அடாமன்டைல் வழித்தோன்றல்களை ஆய்வு செய்தபோது இது கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. அடாமன்டைல் குழு ஒரு ஸ்டெரிக் மொத்தமாக வேலை செய்தது மற்றும் இரசாயன ஸ்திரத்தன்மையை அதிகரிக்கும் போது இன்ட்ராமோலிகுலர் சுழற்சியை குறைத்தது. மேலும், முதன்மை வளர்சிதை மாற்றங்கள் மிகவும் சுறுசுறுப்பாக இருந்தன. கூடுதல் சிரல் மையத்தைத் தவிர்ப்பதற்காக அடாமன்டைல் வளையத்தில் ஒரு ஹைட்ராக்சிலேஷன் மேற்கொள்ளப்பட்டது (படம் 6). வில்டாக்லிப்டின் என்ற தயாரிப்பு இன்னும் நிலையானதாக இருந்தது, 30 மடங்கு மெதுவான மூலக்கூறு சுழற்சிக்கு உட்பட்டது, மேலும் அதிக டி. பி. பி-4 தடுப்பு செயல்பாடு மற்றும் நீண்ட கால மருந்தியல் விளைவைக் கொண்டிருந்தது. பிரிஸ்டல்-மையர்ஸ் ஸ்க்விப்பின் ஆராய்ச்சியாளர்கள், என்-முனைய அமினோ அமில பக்க சங்கிலியின் அதிகரித்த ஸ்டெரிக் மொத்த நிலைத்தன்மைக்கு வழிவகுத்தது என்பதைக் கண்டறிந்தனர். கூடுதலாக நிலைத்தன்மையை அதிகரிக்க டிரான்ஸ்-ரோட்டாமர் பைரோலிடின் வளையத்தின் சிஸ்-4,5-மெத்தேனோ மாற்றீட்டுடன் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது, இதன் விளைவாக ஒரு மூலக்கூறு வான்-டெர்-வால்ஸ் தொடர்பு ஏற்படுகிறது, இதனால் மூலக்கூறு சுழற்சியைத் தடுக்கிறது. அந்த அதிகரித்த ஸ்திரத்தன்மையின் காரணமாக, ஆராய்ச்சியாளர்கள் சிஸ்-4,5-மெத்தேனோ சயனோபைரோலிடின்கள் குறித்த தங்கள் விசாரணையைத் தொடர்ந்தனர் மற்றும் ஒரு புதிய அடாமன்டைல் வழித்தோன்றலைக் கண்டனர், இது எலி பிளாஸ்மாவில் அசாதாரண எக்ஸ் விவோ டிபிபி-4 தடுப்பைக் காட்டியது. மேலும் குறிப்பிடப்பட்டது, அதிக மைக்ரோசோமல் விற்றுமுதல் விகிதம், இது வழித்தோன்றல் விரைவாக ஒரு செயலில் உள்ள வளர்சிதை மாற்றமாக மாற்றப்பட்டது என்பதைக் குறிக்கிறது. அடாமன்டைல் குழுவில் ஹைட்ராக்சிலேஷன் செய்யப்பட்ட பிறகு அவை சிறந்த மைக்ரோசோமல் நிலைத்தன்மை மற்றும் மேம்பட்ட இரசாயன நிலைத்தன்மை கொண்ட ஒரு தயாரிப்பைக் கொண்டிருந்தன. அந்த தயாரிப்புக்கு சாக்சாக்லிப்டின் (ஆன்க்ளைசா) என்று பெயரிடப்பட்டது (படம் 6). ஜூன் 2008 இல் அஸ்ட்ராஜெனெகா மற்றும் பிரிஸ்டல்-மையர்ஸ் ஸ்க்விப் ஆகியோர் அமெரிக்காவில் ஆன்க்ளைசாவுக்கான புதிய மருந்து விண்ணப்பத்தையும் ஐரோப்பாவில் சந்தைப்படுத்தல் அங்கீகார விண்ணப்பத்தையும் சமர்ப்பித்தனர். அமெரிக்காவில் ஜூலை 2009 இல் எஃப். டி. ஏ ஆல் ஆன்க்ளைசா 5 மி. கி மற்றும் ஆன்க்ளைசா 2.5 மி. கி. க்கு ஒப்புதல் வழங்கப்பட்டது. இது பின்னர் நீட்டிக்கப்பட்ட-வெளியீட்டு மெட்ஃபோர்மினுடன் (தினசரி ஒரு முறை எடுக்கப்பட்டது) இணைக்கப்பட்டு ஜனவரி 2011 இல் எஃப். டி. ஏ ஆல் கொம்பிக்ளைஸ் எக்ஸ்ஆர் என்ற வர்த்தகப் பெயரில் அங்கீகரிக்கப்பட்டது. டெனக்லிப்டின் (படம் 6) என்பது பி 2 நிலையில் ஒரு கிளை பக்க சங்கிலியைக் கொண்ட ஒரு மேம்பட்ட சேர்மமாகும், ஆனால் சயனோபைரோலிடின் வளையத்தில் (4 எஸ்)-ஃப்ளோரோ மாற்றீட்டையும் கொண்டுள்ளது. இது கிளாக்ஸோ ஸ்மித்க்லைன் (ஜி. எஸ். கே) உருவாக்கிய நன்கு அறியப்பட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பானாகும். உயிரியல் மதிப்பீடுகள் அமினோ அமிலப் பகுதியின் எஸ்-உள்ளமைவு தடுப்பு நடவடிக்கைக்கு அவசியம் என்பதைக் காட்டுகின்றன, ஏனெனில் ஆர்-உள்ளமைவு தயக்கத்துடன் தடுப்பைக் காட்டியது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் எதிர்கால டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களின் வடிவமைப்புகள் மற்றும் தொகுப்புகளில் பயனுள்ளதாக இருக்கும். அக்டோபர் 2008 இல் ஜி. எஸ். கே மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளை இடைநிறுத்தியது. அஜெடிடின் அடிப்படையிலான சேர்மங்கள் இந்த தடுப்பான்களின் குழுவிற்கான தகவல்கள் மிகவும் கட்டுப்படுத்தப்பட்டுள்ளன. அஜெடிடின் அடிப்படையிலான டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களை தோராயமாக மூன்று முக்கிய துணைப்பிரிவுகளாக வகைப்படுத்தலாம்ஃ 2-சயனோஅசெடிடின்கள், 3-ஃப்ளோரோஅசெடிடின்கள் மற்றும் 2-கீட்டோஅசெடிடின்கள். மிகவும் சக்திவாய்ந்த கீட்டோஅசெடிடின்கள் மற்றும் சயனோஅசெடிடின்கள் அஜெடிடின் நைட்ரஜனுடன் பிணைக்கப்பட்ட பெரிய ஹைட்ரோபோபிக் அமினோ அமிலக் குழுக்களைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவை 100nM க்கும் குறைவாக செயல்படுகின்றன. அடி மூலக்கூறு போன்ற தடுப்பான்கள் அல்லாத அடி மூலக்கூறு போன்ற தடுப்பான்கள் டிபிபி-4 அடி மூலக்கூறுகளின் டைபெப்டிடிக் தன்மைக்குப் பிறகு எடுக்கப்படுவதில்லை. அவை சகப்பிணைப்பு அல்லாத தடுப்பான்கள் மற்றும் பொதுவாக ஒரு நறுமண வளையத்தைக் கொண்டுள்ளன, அவை புரோலின் மைமெடிக்கிற்கு பதிலாக எஸ் 1 பாக்கெட்டை ஆக்கிரமித்துள்ளன. 1999 ஆம் ஆண்டில், மெர்க் டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் மீது ஒரு மருந்து மேம்பாட்டு திட்டத்தை தொடங்கினார். அவர்கள் உள் திரையிடல் மற்றும் மருத்துவ வேதியியல் திட்டத்தை தொடங்கியபோது, இரண்டு டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் ஏற்கனவே மருத்துவ பரிசோதனைகளில் இருந்தன, ஐசோலியூசில் தியாஜோலிடைட் (பி 32/38) மற்றும் நோவார்டிஸிலிருந்து என். வி. பி-டி. பி. பி 728. மெர்க் உரிமம் பெற்ற எல்-த்ரியோ-ஐசோலியூசில் தியாஜோலிடைடு மற்றும் அதன் அலோ ஸ்டீரியோஐசோமர். விலங்கு ஆய்வுகளில், இரண்டு ஐசோமர்களும் டி. பி. பி-4 உடன் ஒத்த உறவைக் கொண்டிருப்பதைக் கண்டறிந்தனர், இது விவோ செயல்திறன், ஒத்த மருந்தக இயக்கவியல் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற சுயவிவரங்களில் ஒத்ததாகும். ஆயினும்கூட, அலோ ஐசோமர் 10 மடங்கு அதிக நச்சுத்தன்மை கொண்டது. நச்சுத்தன்மையில் இந்த வேறுபாடு அலோ ஐசோமர் டி. பி. பி-8 மற்றும் டி. பி. பி-9 ஐ அதிக அளவில் தடுப்பதால் ஏற்பட்டது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர், ஆனால் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பு காரணமாக அல்ல. டி. பி. பி-4 தடுப்பு சமரசம் செய்யப்பட்ட நோயெதிர்ப்பு செயல்பாட்டை ஏற்படுத்தாது என்பதையும் மேலும் ஆராய்ச்சி ஆதரிக்கிறது. டிபிபி-8/டிபிபி-9 மற்றும் நச்சுத்தன்மைக்கு இடையிலான இந்த தொடர்பு கண்டுபிடிக்கப்பட்டவுடன், மற்ற டிபெப்டிடேஸ்களை விட டிபிபி-4 க்கு ஆயிரம் மடங்கு அதிக தொடர்பு கொண்ட ஒரு தடுப்பானை அடையாளம் காண மெர்க் முடிவு செய்தார். இந்த நோக்கத்திற்காக, அவர்கள் நிலை ஸ்கேனிங் நூலகங்களைப் பயன்படுத்தினர். இந்த நூலகங்களை ஸ்கேன் செய்வதிலிருந்து, டி. பி. பி-4 மற்றும் டி. பி. பி-8 இரண்டும் பி 1 நிலையில் ஒரு புரோலைனுடன் பெப்டைடுகளை உடைப்பதில் வலுவான விருப்பத்தைக் காட்டியுள்ளன என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டுபிடித்தனர், ஆனால் பி 2 தளத்தில் அவர்கள் ஒரு பெரிய வித்தியாசத்தைக் கண்டனர்; அதாவது, பி 2 நிலையில் அமில செயல்பாடு டி. பி. பி-8 ஐ விட டி. பி. பி-4 க்கு அதிக ஒற்றுமையை வழங்க முடியும் என்பதை அவர்கள் கண்டறிந்தனர். மெர்க் மேலும் ஆராய்ச்சி மற்றும் திரையிடலைத் தொடர்ந்தார். தேர்ந்தெடுக்கும் திறன் இல்லாததால் ஐசோலியூசில் தியாஜோலிடைடு தொடர்பான α-அமினோ அமிலத் தொடரில் இருந்து சேர்மங்களில் வேலை செய்வதை அவர்கள் நிறுத்திவிட்டனர், ஆனால் அதற்கு பதிலாக அவர்கள் இரண்டு ஸ்கிரீனிங் தடங்கள் குறித்த எஸ்ஏஆர் ஆய்வுகள் மூலம் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட β-அமினோ அமில பைபராசின் தொடரைக் கண்டுபிடித்தனர். பைபராசின் பகுதியை உறுதிப்படுத்த முயற்சிக்கும்போது, பைசைக்ளிக் வழித்தோன்றல்களின் ஒரு குழு உருவாக்கப்பட்டது, இது ஒரு சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ட்ரையாஸோலோபைபராசின் தொடரை அடையாளம் காண வழிவகுத்தது. இந்த அனலாக்ஸ்களில் பெரும்பாலானவை ப்ரீக்ளினிக்கல் இனங்களில் சிறந்த மருந்தக இயக்க பண்புகளைக் காட்டின. இந்த சேர்மங்களின் உகப்பாக்கம் இறுதியாக சிடாக்லிப்டின் கண்டுபிடிப்புக்கு வழிவகுத்தது. சீட்டாக்லிப்டின் (ஜானுவியா) β-அமினோ அமைடு வழித்தோன்றல்களுடன் ஒரு புதிய கட்டமைப்பைக் கொண்டுள்ளது (படம் 7). சிடாகிலிப்டின் சிறந்த தேர்ந்தெடுப்பு மற்றும் விவோ செயல்திறனைக் காட்டுவதால், இது டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களின் புதிய கட்டமைப்பை β-அமினோ அமில பகுதியுடன் ஆய்வு செய்யுமாறு ஆராய்ச்சியாளர்களை வலியுறுத்தியது. நீரிழிவு நோய்க்கு சிகிச்சையளிக்க இந்த சேர்மங்களை உகந்ததாக்க மேலும் ஆய்வுகள் உருவாக்கப்பட்டு வருகின்றன. அக்டோபர் 2006 இல், வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கான சிகிச்சைக்கு எஃப். டி. ஏ ஒப்புதல் பெற்ற முதல் டி. பி. பி-4 தடுப்பானாக சிட்டாகிலிப்டின் ஆனது. கட்டமைப்பு ரீதியாக மாறுபட்ட தடுப்பான்களுக்கான தேடலைத் தொடர மூலக்கூறு மாதிரியுடன் சிட்டாக்லிப்டின் படிகவியல் அமைப்பு பயன்படுத்தப்பட்டுள்ளது. சிட்டாக்ளிப்டினில் உள்ள சென்ட்ரல் சைக்ளோஹெக்ஸிலமைனை 3-அமினோபிபெரிடினுடன் மாற்றுவதன் மூலம் ஒரு புதிய சக்திவாய்ந்த, தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மற்றும் வாய்வழியாக கிடைக்கக்கூடிய டி. பி. பி-4 இன்ஹிபிட்டர் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. ஒரு 2-பைரிடைல் மாற்றீடு ஆரம்ப எஸ்ஏஆர் திருப்புமுனையாக இருந்தது, ஏனெனில் அந்த குழு டிபிபி-4 க்கான ஆற்றல் மற்றும் தேர்ந்தெடுப்பில் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளது. டி. பி. பி-4 காம்ப்ளக்ஸ் உடன் சிட்டாகிலிப்டின் எவ்வாறு பிணைக்கிறது என்பது எக்ஸ்-ரே படிகவியல் மூலம் காட்டப்பட்டுள்ளதுஃ ட்ரைஃப்ளோரோபீனைல் குழு S1-பாக்கெட் 2 ஐ ஆக்கிரமித்துள்ளது. ட்ரைஃப்ளூரோமெத்தில் குழு ஆர்க் 358 மற்றும் செர் 209 எச்சங்களின் பக்க சங்கிலிகளுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. 3. அமினோ குழு டைர் 662 மற்றும் இரண்டு குளுட்டமேட் எச்சங்களான Glu205 மற்றும் Glu206 ஆகியவற்றின் கார்பாக்சிலேட்டட் குழுக்களுடன் ஒரு உப்பு பாலத்தை உருவாக்குகிறது. 4. டிரையசோலோபிப்பெராசின் குழு ஃபெ 357 கட்டுப்படுத்தப்பட்ட ஃபெனைலெத்திலமைன் சேர்மங்களின் பினைல் குழுவுடன் மோதுகிறது அபோட் ஆய்வகங்களில் உள்ள ஆராய்ச்சியாளர்கள் எச். டி. எஸ்ஸைப் பயன்படுத்தி டி. பி. பி-4 தடுப்பான்களின் மூன்று புதிய தொடர்களை அடையாளம் கண்டனர். மேலும் ஆராய்ச்சி மற்றும் உகப்பாக்கம் செய்த பிறகு ஏபிடி-341 கண்டுபிடிக்கப்பட்டது (படம் 8). இது ஒரு சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட டி. பி. பி-4 தடுப்பானாகும், இது சிட்டாகிலிப்டின் போன்ற 2டி-கட்டமைப்பைக் கொண்டுள்ளது. இருப்பினும், 3டி-அமைப்பு மிகவும் வித்தியாசமானது. ஏபிடி-341 ஒரு ட்ரைஃப்ளோரோபீனைல் குழுவையும் கொண்டுள்ளது, இது எஸ் 1 பாக்கெட் மற்றும் ஃப்ரீ அமினோ குழுவை ஆக்கிரமித்துள்ளது, ஆனால் இரண்டு கார்பனைல் குழுக்களும் ஒருவருக்கொருவர் 180 டிகிரி தொலைவில் உள்ளன. சைக்ளோஹெக்செனைல் வளையத்திற்கும் டைரோசின் பக்க சங்கிலிக்கும் இடையிலான ஸ்டெரிக் இடையூறு காரணமாக ஏபிடி-341 டைர் 547 உடன் தொடர்பு கொள்ளும் என்று நம்பப்படுகிறது. மெர்க் அண்ட் கோ நிறுவனத்தால் மூன்றாம் கட்ட வளர்ச்சியில் உள்ள அத்தகைய சேர்மங்களில் ஓமரிக்லிப்டின் ஒன்றாகும். பைரோலிடின் சேர்மங்கள் பைரோலிடின் வகை டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் எச். டி. எஸ்-க்குப் பிறகு முதன்முதலில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன. பைரோலிடின் வளையங்கள் பிணைப்பு தளத்திற்குள் பொருந்தக்கூடிய சேர்மங்களின் ஒரு பகுதியாகும் என்று ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. மேலும் வளர்ச்சி ஃப்ளோரோ மாற்றப்பட்ட பைரோலிடின்களுக்கு வழிவகுத்தது, அவை சிறந்த செயல்பாட்டைக் காட்டுகின்றன, அதே போல் பைரோலிடின்கள் மிகவும் சுறுசுறுப்பான இணைக்கப்பட்ட சைக்ளோபுரோபைலிங்குகளுடன் உள்ளன. சாந்தைன் அடிப்படையிலான சேர்மங்கள் இது எச். டி. எஸ் உடன் அடையாளம் காணப்பட்ட ஒரு வித்தியாசமான வகை தடுப்பான்கள் ஆகும். நறுமண ஹீட்டோரோசைக்ளிக் அடிப்படையிலான டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் சமீபத்தில் அதிக கவனத்தை ஈர்த்துள்ளன. சாண்டைன்களை (படம் 10) டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் என்று விவரிக்கும் முதல் காப்புரிமைகள் போஹ்ரிங்கர்-இங்கெல்ஹெய்ம் (பிஐ) மற்றும் நோவோ நார்டிஸ்க் ஆகியவற்றிலிருந்து வந்தன. சாந்தின் அடிப்படையிலான டி. பி. பி-4 தடுப்பான்கள் சிட்டாக்லிப்டின் மற்றும் வில்டாக்லிப்டின் ஆகியவற்றுடன் ஒப்பிடும்போது அது ஒரு சிறந்த சுயவிவரத்தைக் காட்டியுள்ளது. சாந்தைன்கள் அதிக ஆற்றல், நீண்டகால தடுப்பு மற்றும் குளுக்கோஸ் சகிப்புத்தன்மையின் நீண்டகால முன்னேற்றம் ஆகியவற்றைக் கொண்டிருப்பதாக நம்பப்படுகிறது. அலோக்ளிப்டின் (படம் 9) என்பது டகேடா மருந்து நிறுவனத்தால் உருவாக்கப்பட்ட ஒரு புதிய டி. பி. பி-4 தடுப்பானாகும். ஒரு குயினாசோலினோன் அடிப்படையிலான அமைப்பு (படம் 9) டி. பி. பி-4 வளாகத்தில் உள்ள செயலில் உள்ள தளத்துடன் தொடர்பு கொள்ள தேவையான குழுக்களைக் கொண்டிருக்கும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கருதுகின்றனர். குயினாசோலினோன் அடிப்படையிலான சேர்மங்கள் டி. பி. பி-4 வளாகத்துடன் திறம்பட தொடர்பு கொண்டன, ஆனால் குறைந்த வளர்சிதை மாற்ற அரை ஆயுளால் பாதிக்கப்பட்டன. குயினாசோலினோனை ஒரு பைரிமிடினியோனுடன் மாற்றும்போது, வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை அதிகரிக்கப்பட்டது மற்றும் இதன் விளைவாக அலோகிளிப்டின் என்ற சக்திவாய்ந்த, தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட, உயிர் கிடைக்கும் டிபிபி-4 தடுப்பானாக இருந்தது கண்டறியப்பட்டது. குயினசோலின் அடிப்படையிலான சேர்மங்கள் தொடர்புடைய புரோட்டீஸ், டி. பி. பி-8 ஐ விட சக்திவாய்ந்த தடுப்பு மற்றும் சிறந்த தேர்வுத்திறனைக் காட்டின. இருப்பினும், ஏ-ரிங் ஃபீனைல் குழுவின் ஆக்சிஜனேற்றம் காரணமாக குறுகிய வளர்சிதை மாற்ற அரை ஆயுள் சிக்கலானது. முதலில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஒரு ஃப்ளோரினேட்டட் வழித்தோன்றலை உருவாக்க முயன்றனர். இந்த வழித்தோன்றல் மேம்பட்ட வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை மற்றும் டி. பி. பி-4 நொதியின் சிறந்த தடுப்பைக் காட்டியது. இருப்பினும், இது CYP 450 3A4 ஐத் தடுப்பது மற்றும் HERG சேனலைத் தடுப்பது கண்டறியப்பட்டது. இந்த சிக்கலுக்கான தீர்வு குயினாசோலினோனை மற்ற ஹீட்டோரோசைக்கிள்களுடன் மாற்றுவதாகும், ஆனால் குயினாசோலினோனை டிபிபி-4 தடுப்பின் எந்த இழப்பும் இல்லாமல் மாற்ற முடியும். குயினாசோலினோனுக்கு பதிலாக பைரிமிடினியோன் பயன்படுத்தப்பட்டபோது அலோகிளிப்டின் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. அலோகிளிப்டின் டி. பி. பி-4 இன் சிறந்த தடுப்பு மற்றும் அசாதாரண தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையைக் காட்டியுள்ளது, இது நெருக்கமாக தொடர்புடைய செரின் புரோட்டீஸுகளான டி. பி. பி-8 மற்றும் டி. பி. பி-9 ஐ விட <ஐ. டி 1> மடங்கு அதிகமாக உள்ளது. மேலும், இது சி. ஒய். பி 450 என்சைம்களைத் தடுக்காது அல்லது 30 மைக்ரோமீட்டர் வரை செறிவில் எச். இ. ஆர். ஜி சேனலைத் தடுக்காது. இந்தத் தரவுகளின் அடிப்படையில், முன்கூட்டிய மருத்துவ மதிப்பீட்டிற்கு அலோகிலிப்டின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டது. ஜனவரி 2007 இல் அலோகிலிப்டின் மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைக்கு உட்படுத்தப்பட்டது, அக்டோபர் 2008 இல் இது அமெரிக்க உணவு மற்றும் மருந்து நிர்வாகத்தால் மதிப்பாய்வு செய்யப்பட்டது. புட்டி-2-நைல் குழுவைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் பிஐ-1356 (படம் 10) என்று அழைக்கப்படும் ஒரு சக்திவாய்ந்த கேண்டிடேட் உருவானது என்று பிஐயில் உள்ள லினக்லிப்டின் ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டுபிடித்தனர். 2008 ஆம் ஆண்டில் பிஐ-1356 மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு உட்பட்டது; இது மே 2011 இல் லினக்லிப்டின் என வெளியிடப்பட்டது. எக்ஸ்-ரே படிகவியல் அந்த சாந்தின் வகை டி. பி. பி-4 வளாகத்தை மற்ற தடுப்பான்களை விட வித்தியாசமான முறையில் பிணைக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறதுஃ அமினோ குழு குளூ205, குளூ206 மற்றும் டைர்662 2 ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. புட்டி-2-நைல் குழு S1-பாக்கெட் 3 ஐ ஆக்கிரமித்துள்ளது. யூராசில் குழு டைர் 547 எச்சம் 4 உடன் π-அடுக்கும் தொடர்புக்கு உட்படுகிறது. குயினசோலின் குழு டிராப் 629 எச்ச மருந்தியலுடன் ஒரு π-அடுக்கும் தொடர்புக்கு உட்படுகிறது சிட்டாக்லிப்டின் மற்றும் வில்டாக்லிப்டின் ஆகியவற்றின் மருந்தக இயக்க பண்புகள் வயது, பாலினம் அல்லது பிஎம்ஐ ஆகியவற்றால் பாதிக்கப்படாமல் தோன்றுகின்றன. மருத்துவ ஆராய்ச்சிகள் சிடாகிலிப்டின் மற்றும் வில்டாகிலிப்டின் வகை 2 நீரிழிவு சிகிச்சையைப் பின்பற்றக்கூடிய பக்க விளைவுகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை என்பதைக் காட்டுகின்றன, எ. கா. எடை அதிகரிப்பு மற்றும் ஹைப்பர் கிளைசீமியா, இருப்பினும், மேல் சுவாசக் குழாய் நோய்த்தொற்றுகள், தொண்டை புண் மற்றும் வயிற்றுப்போக்கு உள்ளிட்ட பிற பக்க விளைவுகள் காணப்படுகின்றன. மேலும் காண்கஃ டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 தடுப்பான்கள் லினக்லிப்டின் வில்டாகிலிப்டின் சிட்டாகிலிப்டின் சாக்ஸாகிலிப்டின் பெர்பரின் டெனெலிக்லிப்டின் கோசோகிலிப்டின் குறிப்புகள் டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 தடுப்பான்கள் டிபெப்டிடைல் பெப்டிடேஸ்-4 தடுப்பான்கள்