Cannabinoid receptor antagonist
ஒரு கன்னாபினாய்டு ஏற்பி எதிரி, வெறுமனே ஒரு கன்னாபினாய்டு எதிரி அல்லது ஒரு ஆன்டிகன்னாபினாய்டு என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது ஒரு வகை கன்னாபினாய்டர்ஜிக் மருந்து ஆகும், இது கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகளுடன் (சிபிஆர்) பிணைக்கிறது மற்றும் எண்டோகன்னாபினாய்டுகளால் அவை செயல்படுத்தப்படுவதைத் தடுக்கிறது. அவற்றில் எதிரிகள், தலைகீழ் அகோனிஸ்டுகள் மற்றும் சிபிஆர்களின் ஆன்டிபாடிகள் அடங்கும். எண்டோகன்னாபினாய்டு அமைப்பின் கண்டுபிடிப்பு சிபி 1 ஏற்பி எதிரிகளின் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது. முதல் சிபிஆர் தலைகீழ் அகோனிஸ்ட், ரிமோனாபன்ட், 1994 இல் விவரிக்கப்பட்டது. ரிமோனாபன்ட் சிபி 1 ஏற்பியைத் தேர்ந்தெடுத்துத் தடுக்கிறது, மேலும் உணவு உட்கொள்ளலைக் குறைப்பதாகவும், உடல் எடை அதிகரிப்பைக் கட்டுப்படுத்துவதாகவும் காட்டப்பட்டுள்ளது. உலகளவில் உடல் பருமன் வியத்தகு அளவில் அதிகரித்து வருகிறது மற்றும் பொது சுகாதாரத்தில் பெரும் தாக்கத்தை ஏற்படுத்துகிறது. உடல் பருமனைக் குணப்படுத்த திறமையான மற்றும் நன்கு தாங்கக்கூடிய மருந்துகளின் பற்றாக்குறை சிபிஆர் எதிரிகளின் ஆராய்ச்சி மற்றும் வளர்ச்சியில் அதிக ஆர்வத்திற்கு வழிவகுத்துள்ளது. இயற்கையாக நிகழும் கன்னாபினாய்டு மற்றும் போட்டியிடாத சிபி 1/சிபி 2 ஏற்பி எதிரியான கன்னாபிடியோல் (சிபிடி), அதே போல் இயற்கையாக நிகழும் கன்னாபினாய்டு α9-டெட்ராஹைட்ரோகன்னாபிவரின் (டி. எச். சி. வி), கன்னாபினாய்டு சிபி 1 ஏற்பிகளை நேரடியாகத் தடுப்பதன் மூலம் டி. எச். சியின் விளைவுகளை மாற்றியமைக்கிறது, இதனால் ரிமோனாபன்ட் போன்ற முதல் தலைமுறை சிபி 1 ஏற்பி தலைகீழ் அகோனிஸ்டுகளைப் போல நடந்துகொள்கிறது. சிபிடி என்பது மிகவும் குறைந்த ஈடுபாடு கொண்ட சிபி 1 ஈந்தணைவியாகும், இருப்பினும் இது விவோவில் சிபி 1 ஏற்பி செயல்பாட்டை மறைமுகமாக பாதிக்கலாம், அதே நேரத்தில் டி. எச். சி. வி ஒரு உயர்-ஈடுபாடு கொண்ட சிபி 1 ஏற்பி ஈந்தணைவியாகும் மற்றும் விட்ரோவில் சக்திவாய்ந்த எதிரியாகும், ஆனால் எப்போதாவது மட்டுமே சிபி 1 ஏற்பி விரோதத்தின் விளைவாக விவோவில் விளைவுகளை உருவாக்குகிறது. டி. எச். சி. வி சிபி 2 ஏற்பிகள் மற்றும் சிக்னல்களுக்கு ஒரு பகுதி அகோனிஸ்ட்டாக அதிக பாசத்தைக் கொண்டுள்ளது, இது சிபிடி மற்றும் ரிமோனாபன்ட் இரண்டிலிருந்தும் வேறுபடுகிறது. பல நூற்றாண்டுகளாக இந்திய சணல் கஞ்சா சாடிவா எல். இலிருந்து கஞ்சியும் மரிஜுவானாவும் மருத்துவ மற்றும் பொழுதுபோக்கு நோக்கங்களுக்காக பயன்படுத்தப்பட்டு வருகின்றன. 1840 ஆம் ஆண்டில், ஷ்லெசிங்கர் எஸ். சணலின் இலைகள் மற்றும் பூக்களிலிருந்து ஒரு செயலில் சாற்றைப் பெற்ற முதல் புலனாய்வாளராக இருந்தார். சில ஆண்டுகளுக்குப் பிறகு, 1848 ஆம் ஆண்டில், டிகோர்டிவ் ஈ. ஒரு எத்தனால் சாற்றைத் தயாரிப்பதை விவரித்தார், அது கரைப்பானை ஆவியாக்கும் போது ஒரு இருண்ட பிசினைக் கொடுத்தது, அதற்கு அவர் "கன்னாபின்" என்று பெயரிட்டார். 1964 ஆம் ஆண்டில் சி. சாடிவா எல் இன் முக்கிய செயலில் உள்ள கூறு, Δ9-டெட்ராஹைட்ரோகன்னாபினால் (டி. எச். சி), மெக்கோலமின் ஆய்வகத்தால் தனிமைப்படுத்தப்பட்டு ஒருங்கிணைக்கப்பட்டது. இரண்டு வகையான கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகள், சிபி 1 மற்றும் சிபி 2, டி. எச். சியின் விளைவுகளுக்கு காரணமாக 1990 களின் முற்பகுதியில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டு குளோன் செய்யப்பட்டன. கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டவுடன், அவற்றின் அகோனிஸ்டுகள் உடலில் இயற்கையாகவே நிகழ்கின்றனவா என்பதை நிறுவுவது முக்கியம். இந்த தேடல் முதல் எண்டோஜெனஸ் கன்னாபினாய்டு (எண்டோகன்னாபினாய்டு), ஆனந்தமைடு (அராச்சிடோனாயில் எத்தனோலமைடு) கண்டுபிடிப்புக்கு வழிவகுத்தது. பின்னர் மற்ற எண்டோகன்னாபினாய்டுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன, எடுத்துக்காட்டாக 2-ஏஜி (2-அராச்சிடோனாயில் கிளிசரால்). இந்த கண்டுபிடிப்புகள் கன்னாபினாய்டு அமைப்பின் மருந்தியல் மற்றும் உடலியல் பங்கு குறித்து மேலும் கேள்விகளை எழுப்பின. இது கன்னாபினாய்டு ஏற்பி எதிரிகள் பற்றிய ஆராய்ச்சியை புதுப்பித்தது, இது இந்த கேள்விகளுக்கு பதிலளிக்க உதவும் என்று எதிர்பார்க்கப்பட்டது. கன்னாபினாய்டு அகோனிஸ்ட், டி. எச். சி, பசியை அதிகரிக்க அதன் பல தயாரிப்புகளில் பயன்படுத்துவது நன்கு அறியப்பட்ட உண்மை. இந்த உண்மை கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகளைத் தடுப்பது பசியைக் குறைப்பதற்கும் உணவு உட்கொள்வதற்கும் பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்ற தர்க்கரீதியான விரிவாக்கத்திற்கு வழிவகுத்தது. சிபி 1 ஏற்பியின் அடைப்பு ஒரு புதிய மருந்தியல் இலக்கைக் குறிக்கிறது என்பது பின்னர் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. முதல் குறிப்பிட்ட சிபி 1 ஏற்பி எதிராளி/தலைகீழ் அகோனிஸ்ட் 1994 இல் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட ரிமோனாபன்ட் ஆகும். எண்டோகன்னாபினாய்டுகள் மற்றும் அவற்றின் சமிக்ஞை அமைப்பு எண்டோஜெனஸ் கன்னாபினாய்டு அமைப்பில் கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகள், அவற்றின் எண்டோஜெனஸ் ஈந்தணைவிகள் (எண்டோகன்னாபினாய்டுகள்) மற்றும் அவற்றின் தொகுப்பு மற்றும் சீரழிவுக்கான என்சைம்கள் ஆகியவை அடங்கும். எண்டோகன்னாபினாய்டு சமிக்ஞை அமைப்புடன் தொடர்புடைய இரண்டு முக்கிய ஏற்பி வகைகள் உள்ளனஃ கன்னாபினாய்டு ஏற்பி 1 (சிபி 1) மற்றும் 2 (சிபி 2). இரண்டு ஏற்பிகளும் 7-டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஜி-புரதம் இணைந்த ஏற்பிகள் (ஜி. பி. சி. ஆர்) ஆகும், அவை உயிரணுக்களுக்குள் சுழற்சி அடினோசின் மோனோபாஸ்பேட் குவிப்பதைத் தடுக்கின்றன. சிபி 1 ஏற்பிகள் மூளையில் அதிக செறிவில் உள்ளன, ஆனால் அவை சுற்றளவிலும் காணப்படுகின்றன. சிபி2 ஏற்பிகள் பெரும்பாலும் நோயெதிர்ப்பு மற்றும் ஹீமாடோபோயிடிக் அமைப்புகளில் அமைந்துள்ளன. என்டோகன்னாபினாய்டுகள் என்பது ஐகோசானாய்டுகள் ஆகும், அவை கன்னாபினாய்டு ஏற்பிகளுக்கு அகோனிஸ்டுகளாக செயல்படுகின்றன, மேலும் அவை இயற்கையாகவே உடலில் நிகழ்கின்றன. கன்னாபினாய்டு ஏற்பி தொடர்பான செயல்முறைகள், எடுத்துக்காட்டாக, அறிவாற்றல்; நினைவகம்; பதட்டம்; பசியைக் கட்டுப்படுத்துதல்; உமிழ்வு; மோட்டார் நடத்தை; உணர்ச்சி, தன்னியக்க, நியூரோஎண்டோகிரைன் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகள்; மற்றும் அழற்சி விளைவுகள் ஆகியவற்றில் ஈடுபட்டுள்ளன. மூளை மற்றும் சுற்றுவட்டாரத்தில் இரண்டு நன்கு வகைப்படுத்தப்பட்ட எண்டோகன்னாபினாய்டுகள் உள்ளன. முதலில் அடையாளம் காணப்பட்டது ஆனந்தமைடு (அராச்சிடோனாயில் எத்தனோலமைடு), இரண்டாவது 2-ஏஜி (2-அராச்சிடோனாயில் கிளிசரால்) ஆகும். கூடுதல் எண்டோகன்னாபினாய்டுகளில் வைரோடமைன் (ஓ-அராச்சிடோனாயில் எத்தனோலமைன்), நோலடின் ஈதர் (2-அராச்சிடோனாயில் கிளிசரில் ஈதர்) மற்றும் நாடா (என்-அராச்சிடோனாயில் டோபமைன்) ஆகியவை அடங்கும். செயல்பாட்டு பொறிமுறை சிபி 1 ஏற்பிகள் ஜி/ஓ புரதங்கள் மூலம் இணைக்கப்பட்டு அடினிலைல் சைக்ளேஸைத் தடுக்கின்றன மற்றும் மைட்டோஜென்-ஆக்டிவேட்டட் புரதம் (எம்ஏபி) கைனேஸை செயல்படுத்துகின்றன. கூடுதலாக, சிபி 1 ஏற்பிகள் ப்ரீசினாப்டிக் என்-மற்றும் பி/க்யூ-வகை கால்சியம் சேனல்களைத் தடுக்கின்றன மற்றும் பொட்டாசியம் சேனல்களை உள்நோக்கி சரிசெய்கின்றன. சிபி 1 எதிரிகள் தலைகீழ் கன்னாபிமிமெடிக் விளைவுகளை உருவாக்குகிறார்கள், அவை இந்த ஏற்பிகளுக்கான அகோனிஸ்டுகளால் உற்பத்தி செய்யப்பட்டவற்றிலிருந்து எதிர் திசையில் உள்ளன. சிபி 1 ஏற்பிகள் ஹைபோதாலமிக் பகுதிகளில் மிகவும் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன, அவை மைய உணவு உட்கொள்ளல் கட்டுப்பாடு மற்றும் உணவு நடத்தை ஆகியவற்றில் ஈடுபட்டுள்ளன. இது கன்னாபினாய்டு அமைப்பு உணவு ஒழுங்குமுறையில் நேரடியாக ஈடுபட்டுள்ளது என்பதை வலுவாக சுட்டிக்காட்டுகிறது. இந்த பகுதிகள் மெசோலிம்பிக் டோபமைன் பாதையுடன் ஒன்றோடொன்று இணைக்கப்பட்டுள்ளன, இது "வெகுமதி" அமைப்பு என்று அழைக்கப்படுகிறது. எனவே, சிபி 1 எதிரிகள் உணவின் டோபமைன்-மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட பலனளிக்கும் பண்புகளை மறைமுகமாக தடுக்கலாம். புற சிபி1 ஏற்பிகள் இரைப்பை குடல் (ஜிஐ) பாதை, கல்லீரல் மற்றும் கொழுப்பு திசுக்களில் அமைந்துள்ளன. ஜிஐயில், சிபி 1 ஏற்பிகள் குடலில் உள்ள நரம்பு முனையங்களில் அமைந்துள்ளன. எண்டோகன்னாபினாய்டுகள் சிபி 1 ஏற்பிகளில் பசியை அதிகரிக்கவும், உணவை ஊக்குவிக்கவும் செயல்படுகின்றன, மேலும் அவை குடல் பெரிஸ்டால்சிஸ் மற்றும் இரைப்பை வெற்றிடத்தை குறைக்கின்றன என்று ஊகிக்கப்படுகிறது. எனவே, இந்த ஏற்பிகளில் உள்ள விரோதம் இந்த விளைவுகளை தலைகீழாக மாற்றும். மேலும், புற திசுக்களில், சிபி 1 ஏற்பிகளின் விரோதம் இன்சுலின் உணர்திறன் மற்றும் தசைகள் மற்றும் கல்லீரலில் உள்ள கொழுப்பு அமிலங்களின் ஆக்சிஜனேற்றத்தை அதிகரிக்கிறது. சிபி 1 ஏற்பி எதிரிகளின் வளர்சிதை மாற்ற விளைவுகளுக்கான ஒரு கற்பனையான திட்டம் படம் 1 இல் காட்டப்பட்டுள்ளது. மருந்து வடிவமைப்பு 1980 களின் பிற்பகுதியில் கன்னாபினாய்டு எதிரிகளை உருவாக்குவதற்கான முதல் அணுகுமுறை டி. எச். சியின் கட்டமைப்பை மாற்றியமைப்பதாகும், ஆனால் முடிவுகள் ஏமாற்றமளிக்கின்றன. 1990 களின் முற்பகுதியில் கன்னாபினாய்டு அகோனிஸ்டுகளின் புதிய குடும்பம் என். எஸ். ஏ. ஐ. டி (ஸ்டெராய்டல் அல்லாத அழற்சி எதிர்ப்பு) மருந்து பிரவாடோலின் இருந்து கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, இது அமினோ ஆல்கைல் இண்டோல் எதிரிகளின் கண்டுபிடிப்புக்கு வழிவகுத்தது, ஆனால் சில மட்டுப்படுத்தப்பட்ட வெற்றிகளுடன். அகோனிஸ்டுகளின் கட்டமைப்பை அடிப்படையாகக் கொண்ட தேடல் ஏமாற்றமளிப்பதாக இருந்ததால், முதல் சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட கன்னாபினாய்டு எதிரி முற்றிலும் புதிய இரசாயனக் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தவர் என்பதில் ஆச்சரியமில்லை. 1994 ஆம் ஆண்டில் முதல் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட கன்னாபினாய்டு எதிரியான எஸ்ஆர் 141716 (ரிமோனாபன்ட்), 1,5-டயரில்பைரசோல்கள் கொண்ட குடும்பத்தைச் சேர்ந்த சனோஃபியால் அறிமுகப்படுத்தப்பட்டது. ரிமோனாபன்ட் ரிமோனாபன்ட், முறையான பெயரால் அழைக்கப்படுகிறது [N-(பைபரிடின்-1-yl)-5-(4-குளோரோஃபீனைல்)-1-(2,4-டைகுளோரோஃபீனைல்)-4-மெத்தில்-1H-பைரசோல்-3-கார்பாக்ஸாமைடைஹைட்ரோக்ளோரைடு)], ஒரு 1,5-டயரில்பைரசோல் சிபி 1 ஏற்பி எதிரியாகும் (படம் 2). ரிமோனாபன்ட் என்பது சிபி 1 ஏற்பியின் சக்திவாய்ந்த மற்றும் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தசைநார் மட்டுமல்ல, இது வாய்வழியாக சுறுசுறுப்பாக உள்ளது மற்றும் டி. எச். சி போன்ற கன்னாபினாய்டு அகோனிஸ்டுகளின் பெரும்பாலான விளைவுகளை விட்ரோ மற்றும் விவோ இரண்டிலும் எதிர்க்கிறது. உடல் பருமனுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் ரிமோனாபன்ட் தெளிவான மருத்துவ செயல்திறனைக் காட்டியுள்ளது. சி. பி. 1 ஏற்பியுடன் ஒரு அகோனிஸ்ட் ஈந்தணைவியை பிணைப்பது ஒரு இணக்கமான மாற்றத்தைத் தூண்டுகிறது மற்றும் சமிக்ஞை கடத்தலுக்கு பொறுப்பான ஏற்பியின் செயலில் உள்ள நிலைக்கு வழிவகுக்கிறது. இருப்பினும், தசைநார் இல்லாத நிலையில் செயலில் உள்ள நிலைக்கு வழிவகுக்கும் ஒரு கூடுதல் வழிமுறை உள்ளது. பல பிற ஜி. பி. சி. ஆர்களைப் போலவே, சிபி 1 ஏற்பியும் உயர் மட்ட அமைப்பு செயல்பாட்டைக் காட்டுகிறது, இதனால் அது அகோனிஸ்ட் பிணைப்பு இல்லாத நிலையில் தன்னிச்சையாக ஒரு செயலில் உள்ள இணக்க நிலையை ஏற்றுக்கொள்ள முடியும், இது உயிரணுக்களுக்குள் சமிக்ஞையின் உயர்ந்த அடித்தள அளவை வைத்திருக்கிறது. ஏற்பி செயல்பாட்டின் இரண்டு நிலை மாதிரியால் இதை விளக்க முடியும், இதில் ஏற்பிகள் செயலில் மற்றும் செயலற்ற (ஆர் * மற்றும் ஆர்) இரண்டு நிலைகளுக்கு இடையில் சமநிலையில் உள்ளன. ஒரு அகோனிஸ்ட் செயல்பாட்டுக்கு வழிவகுக்கும் செயலில் உள்ள நிலையை உறுதிப்படுத்துவார், ஒரு நடுநிலை எதிரி செயலில் மற்றும் செயலற்ற நிலைகளுடன் சமமாக பிணைக்கிறார், அதே நேரத்தில் ஒரு தலைகீழ் அகோனிஸ்ட் முன்னுரிமை செயலற்ற நிலையை உறுதிப்படுத்துவார் (படம் 3). பல சந்தர்ப்பங்களில் ரிமோனாபன்ட் ஒரு நடுநிலை எதிரியாக இல்லாமல் ஒரு தலைகீழ் அகோனிஸ்ட்டாக நடந்து கொள்வதாக தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது, மேலும் இது சிபி 1 இன் செயலற்ற நிலைக்கு முன்னுரிமை அளிக்கிறது, இதன் மூலம் சமிக்ஞை பாதையின் செயல்பாட்டைக் குறைக்கிறது. முக்கிய பிணைப்பு தொடர்பு என்பது கார்போனைல் குழுவின் ரிமோனாபன்ட் மற்றும் சிபி 1 ஏற்பியின் லைஸ் 192 எச்சங்களுக்கு இடையில் உருவாக்கப்பட்ட ஹைட்ரஜன் பிணைப்பாகும். இந்த பிணைப்பு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஹெலிக்ஸ் 3 மற்றும் 6 இன் ஊடுருவல் முனையின் லைஸ்192-ஆஸ்ப்366 உப்பு பாலத்தை உறுதிப்படுத்துகிறது (படம் 4). இந்த குறிப்பிட்ட உப்பு பாலம் ஏற்பியின் செயலற்ற நிலையில் உள்ளது, ஆனால் செயலில் உள்ள நிலையில் இல்லை. சிபி 1 இன் செயலற்ற நிலையில் ரிமோனாபன்ட் டிரான்ஸ்மெம்பிரேன்-3-4-5-6 நறுமண மைக்ரோடோமைனுக்குள் பிணைக்கிறது. ரிமோனாபண்டின் பிணைப்பு அதன் 2,4-டைகுளோரோஃபீனைல் வளையத்திற்கும் ஒரு பக்கத்தில் உள்ள Trp279/Phe200/Trp356 எச்சங்களுக்கும், மறுபுறம் பாரா-குளோரோஃபீனைல் வளையம் மற்றும் டைர் 275/Trp255/Phe278 எச்சங்களுக்கும் இடையிலான நேரடி நறுமண அடுக்கும் தொடர்புகளை உள்ளடக்கியது. லிபோஃபிலிக் பைபரிடினைல் பகுதி அமினோ அமில எச்சங்களான வால்196/பீ170/லியு387 மற்றும் மெட்384 (படம் 4) ஆகியவற்றால் உருவாக்கப்பட்ட ஒரு குழியில் நன்றாக பொருந்துகிறது. இதுவரை அறிவிக்கப்பட்ட பெரும்பாலான சிபி1 எதிரிகள் ரிமோனாபாண்டின் நெருங்கிய ஒப்புமைகள் அல்லது ஐசோஸ்டெர்கள் ஆவர். ஒரு பொதுவான சிபி 1 தலைகீழ் அகோனிஸ்ட் மருந்தியல் மாதிரியை இந்த ஒப்புமைகளின் பொதுவான அம்சங்களிலிருந்து பிரித்தெடுக்க முடியும், டயரில்பைரசோல்கள் (படம் 4). இந்த மருந்தகத்தில் ஒரு சுழற்சி மையமான சி உள்ளது, (எ. கா. ரிமோனாபாண்டில் உள்ள பைரசோல்) இரண்டு நறுமண மோய்டிகளால் மாற்றப்படுகிறது, ஏ மற்றும் பி. ஒரு ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பி அலகு, டி, சி ஐ ஒரு சுழற்சி லிபோஃபிலிக் பகுதியுடன் இணைக்கிறது, ஈ. சில சந்தர்ப்பங்களில் அலகு ஈ நேரடியாக சி உடன் இணைக்கிறது. படம் 4 இல் ரிமோனாபன்ட் ஒரு எடுத்துக்காட்டாக பயன்படுத்தப்படுகிறது. அலகு A என்பது 4-குளோரோபீனைல் குழுவையும் அலகு B என்பது 2,4-டைகுளோரோபீனைல் வளையத்தையும் குறிக்கிறது. அலகு சி என்பது மைய பைராஸோல் வளையம் மற்றும் அலகு டி ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பியாக செயல்படும் கார்பனைல் குழுவைக் குறிக்கிறது. அலகு E ஒரு லிபோஃபிலிக் அமினோபிபெரிடினைல் பகுதியைக் குறிக்கிறது. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள் சிபி 1 ஏற்பியில் உகந்த பிணைப்புக்கு பைரசோல் 5-நிலையில் ஒரு பாரா-மாற்றப்பட்ட ஃபீனைல் வளையம் தேவைப்படுகிறது. பைரசோலின் 5-மாற்று ஏற்பி அங்கீகாரம் மற்றும் விரோதத்தில் ஈடுபட்டுள்ளது. ஃபீனைல் வளையத்தின் பாரா-மாற்றீடு குளோரின், புரோமின் அல்லது அயோடினாக இருக்கலாம், ஆனால் ஒரு அல்கைல் சங்கிலியையும் பொறுத்துக்கொள்ள முடியும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மைய பைராஸோல் வளையத்தின் எண்ணிக்கை படம் 2 இல் காட்டப்பட்டுள்ளது. பைரசோல் 1-நிலையில் உள்ள 2,4-டைக்ளோரோ-மாற்றப்பட்ட ஃபீனைல் வளையம் இணைப்பு மற்றும் செயல்பாட்டிற்கு விரும்பப்படுகிறது. இந்த ஃபீனைல் வளையத்தில் உள்ள கூடுதல் ஆலஜன்கள் உறவைக் குறைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. ரிமோனாபாண்டில் உள்ள 1-பைபரிடினைல் குழு போன்ற 3-கார்பாக்ஸமைடு குழுவில் ஒரு வளைய மாற்றீட்டைக் கொண்டிருப்பதும் சாதகமானது. அமினோ பைபரிடினைல் மாற்றீட்டை அல்கைல் அமைடுகள், ஈத்தர்கள், கீட்டோன்கள், ஆல்கஹால்கள் அல்லது ஆல்கேன்களால் மாற்றுவது பெரும்பாலும் உறவைக் குறைத்தது. பைபரிடினைலை பென்டைல் அல்லது ஹெப்டைல் சங்கிலியால் மாற்றுவது சேர்மங்களுக்கு அகோனிஸ்டிக் பண்புகளை வழங்கியது. இந்த முடிவுகளின் அடிப்படையில் பைரசோல் 3-நிலை அகோனிசத்தில் ஈடுபட்டுள்ளதாகத் தெரிகிறது, அதே நேரத்தில் 1,4-, 5-நிலைகள் விரோதத்தில் ஈடுபட்டுள்ளதாகத் தெரிகிறது. கார்பாக்ஸமைடு ஆக்சிஜன் இல்லாததால் நெருக்கம் குறைகிறது என்று ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. மேலும், கார்பாக்ஸமைடு ஆக்ஸிஜனின் இருப்பு தலைகீழ் அகோனிஸ்ட் பண்புகளை வழங்குவதில் பங்களிக்கிறது, அதே நேரத்தில் இந்த ஆக்ஸிஜன் இல்லாத ஒப்புமைகள் நடுநிலை எதிரிகளாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. இந்த முடிவுகள் கார்பாக்ஸமைடு ஆக்ஸிஜன் சிபி1 ஏற்பியில் லைஸ்192 எச்சத்துடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பை உருவாக்குகிறது என்ற கருதுகோளை ஆதரிக்கின்றன. டயரில்பைரசோல் வழித்தோன்றல்கள் எஸ்ஆர்141716 (ரிமோனாபன்ட்) ஒப்புமைகள் சமீபத்தில் பல குழுக்களால் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, இது இந்த வேதியியல் குழுவிற்குள் உள்ள கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (எஸ்ஏஆர்) பற்றிய நல்ல புரிதலுக்கு வழிவகுக்கிறது. விவரிக்கப்பட்ட பெரும்பாலான சேர்மங்கள் எஸ்ஆர் 141716 ஐ விட குறைவான ஆற்றல் கொண்டவை என்றாலும், அவற்றில் இரண்டு குறிப்பிடத்தக்கவை, எஸ்ஆர் 147778 மற்றும் ஏஎம் 251, இருப்பினும் இரண்டும் மியூ ஓபியாய்டு ஏற்பிகளிலும் செயல்பாட்டைக் கொண்டிருக்கலாம். இரண்டாவது தலைமுறை எதிரியான எஸ்ஆர்147778 (சுரினாபன்ட்), ரிமோனாபன்ட் மற்றும் மேம்பட்ட வாய்வழி செயல்பாட்டை விட நீண்ட கால செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது. செயல்பாட்டின் இந்த மேம்பட்ட காலம் அநேகமாக அதன் பைரசோல் வளையத்தின் 4-நிலையில் மிகவும் வளர்சிதை மாற்ற ரீதியாக நிலையான எத்தில் குழு இருப்பதால் இருக்கலாம். மற்றொரு மாற்றம் 5-ஃபீனைல் குளோரின் மாற்றீட்டை புரோமினால் மாற்றுவதாகும். 5-ஃபீனைல் வளையத்தின் பாரா நிலையில் குளோரின் மாற்றீடு அயோடினால் மாற்றப்பட்ட இடத்தில் டயரில்பைரசோல் வழித்தோன்றல், ஏஎம்251 விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. இந்த வழித்தோன்றல் ரிமோனாபாண்ட்டை விட மிகவும் சக்திவாய்ந்ததாகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டதாகவும் தோன்றியது. ஒரு அல்கைல் அமைடு அல்லது நிலை 3 இல் மாறுபட்ட நீளங்களின் அல்கைல் ஹைட்ராசைடு கொண்ட 21 ஒப்புமைகள் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டன. கார்பன் சங்கிலியின் நீளம் ஐந்து கார்பன்கள் வரை அதிகரிக்கும் போது நெருக்கம் அதிகரிக்கிறது என்பது கண்டறியப்பட்டது. மேலும் அமைடு ஒப்புமைகள் ஹைட்ராசைடு ஒப்புமைகளை விட அதிக தொடர்பை வெளிப்படுத்தின. இருப்பினும், இந்த ஒப்புமைகள் எதுவும் ரிமோனாபாண்ட்டை விட கணிசமாக அதிக தொடர்பைக் கொண்டிருக்கவில்லை, இருப்பினும், அவை சிபி 2 ஏற்பியை விட சிபி 1 ஏற்பிக்கு ரிமோனாபாண்ட்டை விட சற்று அதிகமாக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டன. ரிமோனாபாண்டின் கட்டமைப்பை கடினப்படுத்துவதன் மூலம் டைரில்பைரசோல் வழித்தோன்றல்களின் தொடர்பை அதிகரிக்க பல முயற்சிகள் மேற்கொள்ளப்பட்டுள்ளன. பொதுவான மருந்தியல் மாதிரியைப் பொறுத்தவரை, ஏ, பி மற்றும்/அல்லது சி அலகுகள் கடுமையான மூலக்கூறுகளுக்கு வழிவகுக்கும் கூடுதல் பிணைப்புகளால் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, அமுக்கப்பட்ட பாலிசைக்ளிக் பைரசோல் NESS-0327 ரிமோனாபண்டை விட சிபி 1 ஏற்பிக்கு 5000 மடங்கு அதிக உறவைக் காட்டியது. இருப்பினும், இந்த கலவை ஒரு மோசமான மைய உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளது. மற்றொரு சேர்மமான இண்டசோல் வழித்தோன்றல் O-1248, ரிமோனாபாண்ட்டின் ஒப்பீடாகக் கருதப்படலாம், இதில் அதன் 5-ஆரில் குழு பைரசோல் பகுதியுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. இருப்பினும், இந்த கட்டமைப்பு மாற்றம் சிபி 1 ஏற்பி உறவில் 67 மடங்கு குறைவுக்கு வழிவகுத்தது. ரிமோனாபாண்டின் இந்த டைரில்பைரசோல் வழித்தோன்றல்கள் அட்டவணை 1 இல் சுருக்கமாகக் கூறப்பட்டுள்ளன. 1, 5-டயரில்பைரசோல்களிலிருந்து கட்டமைப்பு ரீதியாக வேறுபட்ட பிற வழித்தோன்றல்கள் 3,4-டயரில்பைரசோலின்களின் வேதியியல் தொடர்களாகும். இந்தத் தொடரில் எஸ். எல். வி-319 (ஐபிபினாபன்ட்) உள்ளது, இது ஒரு சக்திவாய்ந்த சிபி 1 எதிரியாகும், இது சிபி 2 உடன் ஒப்பிடும்போது சிபி 1 க்கு சுமார் 1000 மடங்கு அதிகமாக தேர்ந்தெடுக்கப்படுகிறது மற்றும் ரிமோனாபன்ட் போன்ற விவோ செயல்பாட்டில் காட்டுகிறது. ரிமோனாபண்டின் ஒப்புமைகளை உருவாக்கப் பயன்படுத்தப்படும் மற்றொரு அணுகுமுறை, மத்திய பைரசோல் வளையத்தை மற்றொரு ஹீட்டோரோசைக்கிள் மூலம் மாற்றுவதாகும். இந்த அணுகுமுறைக்கு ஒரு எடுத்துக்காட்டு 4,5-டயாரிலிமிடசோல்கள் மற்றும் 1,5-டயாரில்பைரோல்-3-கார்பாக்ஸமைடுகள் ஆகும். டைரில்-பைரசோல் மற்றும் இமிடாசோல்களின் ஏராளமான இணைக்கப்பட்ட மிதிவண்டி வழித்தோன்றல்கள் பதிவாகியுள்ளன. இதற்கு ஒரு எடுத்துக்காட்டு ஒரு பியூரின் வழித்தோன்றலாகும், அங்கு ஒரு பைரிமிடின் வளையம் ஒரு இமிடாசோல் வளையத்துடன் இணைக்கப்படுகிறது. ஒட்டெனாபன்ட் (CP-945,598) என்பது ஃபைசர் உருவாக்கிய இணைக்கப்பட்ட மிதிவண்டி வழித்தோன்றலுக்கு ஒரு எடுத்துக்காட்டு. பல ஆராய்ச்சி குழுக்கள் ஆறு உறுப்பினர்களைக் கொண்ட வளைய பைரசோல் பயோஐசோஸ்டெர்களை ஆய்வு செய்துள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, ஒரு 2,3-டயரில்பிரிடின் வழித்தோன்றல் சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட சிபி 1 தலைகீழ் அகோனிஸ்ட் என்று காட்டப்பட்டது. இந்த சேர்மத்தின் அமைப்பு, ரிமோனாபாண்டின் அமைடு பகுதி ஒரு லிபோஃபிலிக் (பென்சிலாக்ஸி) மற்றும் ஒரு துருவ (நைட்ரைல்) செயல்பாடாக பிரிக்கப்படுவதற்கான சாத்தியத்தை நிரூபிக்கிறது. பிற ஆறு உறுப்பு வளைய ஒப்புமைகள் எடுத்துக்காட்டாக பைரிமிடின்கள் மற்றும் பைராசின்கள் ஆகும். ஐந்து மற்றும் ஆறு உறுப்பினர்களைக் கொண்ட வளைய ஒப்புமைகளைத் தவிர, அஜெடிடின்கள் போன்ற பிற சுழற்சி வழித்தோன்றல்களும் உள்ளன. ஒரு உதாரணம் மெத்தில்சல்போனமைடு அஜெடிடின் வழித்தோன்றல் ஆகும், இது 1,1-டயரில் குழுவைக் கொண்டுள்ளது, இது டயரில்பைரசோல்களின் 1,5-டயரில் பகுதியைப் பிரதிபலிக்கிறது. சல்போனைல் குழு ஒரு ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பியாக செயல்படுகிறது. 1, 1-டயரில் குழு பென்சோடியாக்சோல்கள் மற்றும் ஹைடாண்டாயின்கள் போன்ற வழித்தோன்றல்களிலும் உள்ளது. அசிக்ளிக் அனலாக்ஸும் பதிவாகியுள்ளன. இந்த ஒப்புமைகள் 1,2-டயரில் மையக்கருத்தைக் கொண்டுள்ளன, இது ரிமோனாபாண்டின் 1,5-டயரில் மாற்றீடுகளுடன் ஒத்திருக்கிறது. மெர்க் உருவாக்கிய தரனாபன்ட் (எம். கே.-0364) ஒரு அசைக்லிக் அனலாக்கின் எடுத்துக்காட்டு ஆகும். சிபி1 மற்றும் சிபி2 ஏற்பிகளின் படிக கட்டமைப்புகளை தீர்மானிப்பது கட்டமைப்பு ரீதியாக வேறுபட்ட சிபிஆர் எதிரிகளின் வடிவமைப்பை எளிதாக்கியது. இந்த ஒப்புமைகளின் பிரதிநிதிகள் அட்டவணை 2 இல் சுருக்கமாகக் கூறப்பட்டுள்ளனர். சிபி1 ஏற்பிக்கு எதிரான சிபி1 ஏற்பி ஆன்டிபாடிகள் ரஷ்யாவில் மருத்துவ பயன்பாட்டிற்கு உருவாக்கப்பட்டு அறிமுகப்படுத்தப்பட்டுள்ளன. அவற்றில் பிரிசாண்டின் (®) மற்றும் டயட்ரெசா (®) ஆகியவை அடங்கும். நிகோடின் திரும்பப் பெறுதல் மற்றும் புகைபிடிப்பதை நிறுத்துவதற்கான சிகிச்சைக்கு பிரிசாண்டின் குறிக்கப்படுகிறது மற்றும் எடை இழப்புக்கு டயட்ரெசா குறிக்கப்படுகிறது. டயட்ரெசா ரஷ்யாவில் கவுண்டர் வழியாக கிடைக்கிறது. தற்போதைய நிலை Rimonabant (Acomplia) ஜூன் 2006 முதல் ஐரோப்பிய ஒன்றியத்தில் (EU) உடல் பருமன் சிகிச்சைக்காக அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது. 23 அக்டோபர் 2008 அன்று ஐரோப்பிய மருந்துகள் நிறுவனம் (EMEA) கடுமையான மனநலக் கோளாறுகளின் அபாயத்தின் அடிப்படையில் சனோஃபி-அவென்டிஸிலிருந்து ஆக்ம்ப்லியாவுக்கான ஐரோப்பிய ஒன்றியம் முழுவதும் சந்தைப்படுத்தல் அங்கீகாரத்தை இடைநிறுத்த பரிந்துரைத்துள்ளது. நவம்பர் 5,2008 அன்று சனோஃபி-அவென்டிஸ் ரிமோனாபன்ட் மருத்துவ மேம்பாட்டுத் திட்டத்தை நிறுத்துவதாக அறிவித்தது. சனோஃபி-அவென்டிஸ் புகைபிடிப்பதை நிறுத்துவதற்கான சிபி1 ஏற்பி எதிரியான சுரினாபன்ட் (எஸ்ஆர்147778) வளர்ச்சியையும் நிறுத்தியுள்ளது (அக்டோபர் 31,2008). அக்டோபர் 2,2008 அன்று மெர்க் தனது செய்திக்குறிப்பில், உடல் பருமனுக்கு சிகிச்சையளிக்க தாரானாபண்ட் (எம். கே-0364) க்கான ஒழுங்குமுறை ஒப்புதலைப் பெற மாட்டோம் என்றும் அதன் மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ மேம்பாட்டுத் திட்டத்தை நிறுத்துவதாகவும் கூறியது. மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனையின் தரவு, அதிக செயல்திறன் மற்றும் அதிக பாதகமான விளைவுகள் தரனாபாண்டின் அதிக அளவுகளுடன் தொடர்புடையவை என்பதைக் காட்டியது, மேலும் தரனாபாண்டின் ஒட்டுமொத்த சுயவிவரம் உடல் பருமனுக்கு மேலும் வளர்ச்சியை ஆதரிக்கவில்லை என்பது தீர்மானிக்கப்பட்டது. மற்றொரு மருந்து நிறுவனமான ஃபைசர், சிபி1 ஏற்பியின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட எதிரியான அதன் உடல் பருமன் கலவை ஓடெனாபன்ட் (சிபி-945,598) க்கான மூன்றாம் கட்ட மேம்பாட்டுத் திட்டத்தை நிறுத்தியது. ஃபைசரின் கூற்றுப்படி, அவர்களின் முடிவு சிபி 1 வகுப்பின் ஆபத்து/நன்மை சுயவிவரம் மற்றும் ஒப்புதலுக்கான புதிய ஒழுங்குமுறை தேவைகள் குறித்த ஒழுங்குமுறை கண்ணோட்டங்களை மாற்றுவதை அடிப்படையாகக் கொண்டது. இரத்த மூளைத் தடையை கடக்கும் திறனைக் கட்டுப்படுத்துவதன் மூலம் புற சிபி 1 ஏற்பிகளை மட்டுமே குறிவைக்கும் சிபி 1 எதிரிகளை உருவாக்க பல முயற்சிகள் வெளியிடப்பட்டுள்ளன. இந்த முன்முயற்சிகளில் 7டிஎம் பார்மா டிஎம்38837 இன் வளர்ச்சியைப் புகாரளித்துள்ளது. புறம் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சிபி 1 ஏற்பி தடுப்பான்களாக பின்பற்றப்படும் அணுகுமுறைகள் மற்றும் சேர்மங்கள் குறித்து இப்போது ஒரு மதிப்பாய்வு வெளியிடப்பட்டுள்ளது. மேலும் காண்க எண்டோகன்னாபினாய்டு மேம்பாட்டாளர் எண்டோகன்னாபினாய்டு மறுபயன்பாட்டு தடுப்பு குறிப்புகள் மருந்து கண்டுபிடிப்பு