Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
சைக்ளோ ஆக்சிஜனேஸ்கள் என்பது ஒரு சிக்கலான உயிர்ச்சேர்க்கை அடுக்கில் பங்கேற்கும் என்சைம்கள் ஆகும், இதன் விளைவாக பாலிஅன்சாச்சுரேட்டட் கொழுப்பு அமிலங்கள் புரோஸ்டாக்லாண்டின்கள் மற்றும் த்ரோம்பாக்சேன் (கள்) ஆக மாற்றப்படுகின்றன. அவற்றின் முக்கிய பங்கு அராக்கிடோனிக் அமிலத்தை இடைநிலை புரோஸ்டாக்லாண்டின் எச் 2 ஆக மாற்றுவதை ஊக்குவிப்பதாகும், இது பல்வேறு மற்றும் சக்திவாய்ந்த உயிரியல் செயல்களுடன் பல்வேறு புரோஸ்டனாய்டுகளின் முன்னோடியாகும். சைக்ளோ ஆக்சிஜனேஸ்கள் இரண்டு முக்கிய ஐசோஃபார்ம்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை COX-1 மற்றும் COX-2 (அதே போல் ஒரு COX-3) என்று அழைக்கப்படுகின்றன. இரைப்பை குடல் மற்றும் இரத்த பிளேட்லெட்டுகள் உட்பட பல வகையான உயிரணுக்களில் புரோஸ்டாக்லாண்டின் மற்றும் த்ரோம்பாக்சேன் ஆகியவற்றின் தொகுப்புக்கு COX-1 பொறுப்பாகும். அழற்சி செல்கள் மற்றும் மத்திய நரம்பு மண்டலத்தில் புரோஸ்டாக்லாண்டின் உயிர்ச்சேர்க்கையில் COX-2 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இந்த தளங்களில் புரோஸ்டாக்லாண்டின் தொகுப்பு வீக்கம் மற்றும் ஹைபரால்ஜீசியாவின் வளர்ச்சியில் ஒரு முக்கிய காரணியாகும். சிஓஎக்ஸ்-2 தடுப்பான்கள் அராகிடோனிக் அமிலத்தை புரோஸ்டாக்லாண்டின் எச் 2 ஆக மாற்றுவதைத் தேர்ந்தெடுப்பதன் மூலம் வலி நிவாரணி மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களின் வளர்ச்சிக்கான அதிகரிப்பு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களின் வளர்ச்சிக்கான உத்வேகம் NSAID களின் பாதகமான இரைப்பை குடல் பக்க விளைவுகளாகும். NSAID களின் செயல்பாட்டு பொறிமுறை கண்டுபிடிக்கப்பட்ட உடனேயே, COX இன் மாற்று வடிவங்களுக்கு வலுவான அறிகுறிகள் வெளிப்பட்டன, ஆனால் ஆதரிக்கும் சான்றுகள் குறைவாகவே காணப்பட்டன. COX நொதி சுத்திகரிக்க கடினமாக இருந்தது மற்றும் 1988 வரை வரிசைப்படுத்தப்படவில்லை. 1991 ஆம் ஆண்டில் பிரிகாம் யங் பல்கலைக்கழகத்தில் டாக்டர் டான் சிம்மன்ஸ் குளோன் செய்ததன் மூலம் COX-2 நொதி இருப்பதை உறுதிப்படுத்தினார். COX-2 இருப்பதை உறுதிப்படுத்துவதற்கு முன்பு, டுபோன்ட் நிறுவனம் டியூப்-697 என்ற கலவையை உருவாக்கியது, இது பல அழற்சி எதிர்ப்பு மதிப்பீடுகளில் சக்திவாய்ந்ததாக இருந்தது, ஆனால் NSAID களின் அல்சரோஜெனிக் விளைவுகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை. சிஓஎக்ஸ்-2 நொதி அடையாளம் காணப்பட்டவுடன், டப்-697 சிஓஎக்ஸ்-2 தடுப்பான்களின் தொகுப்புக்கான கட்டுமானத் தொகுதியாக மாறியது. செலிகோக்ஸிப் மற்றும் ரோஃபெகாக்ஸிப், சந்தையை அடைந்த முதல் COX-2 தடுப்பான்கள், டியூபி-697 ஐ அடிப்படையாகக் கொண்டவை. முதல் COX-2 தடுப்பானை உருவாக்கி சந்தைப்படுத்த எட்டு ஆண்டுகளுக்கும் குறைவான காலம் பிடித்தது, செலிப்ரெக்ஸ் (செலிகோக்ஸிப்) டிசம்பர் 1998 இல் தொடங்கப்பட்டது மற்றும் வியோக்ஸ் (ரோஃபெகாக்ஸிப்) மே 1999 இல் தொடங்கப்பட்டது. செலிகோக்ஸிப் மற்றும் பிற சிஓஎக்ஸ்-2 தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள், வால்டிகோக்ஸிப், பரேகோக்ஸிப் மற்றும் மாவாகாக்ஸிப் ஆகியவை ஜான் டாலி தலைமையிலான மான்சாண்டோவின் சியர்ல் பிரிவில் ஒரு குழுவால் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன. சிஓஎக்ஸ்-2 தடுப்பான்களின் வளர்ச்சி ஆரம்பகால ஆய்வுகள், வீக்கம் தூண்டப்படும்போது, பாதிக்கப்பட்ட உறுப்பு எதிர்பாராத விதமாக புரோஸ்டாக்லாண்டின்களை உருவாக்கும் மகத்தான திறனை உருவாக்குகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. புதிய நொதியின் டி நோவோ தொகுப்பு காரணமாக இந்த அதிகரிப்பு ஏற்பட்டுள்ளதாக நிரூபிக்கப்பட்டது. 1991 ஆம் ஆண்டில், ரூஸ் சார்கோமா வைரஸால் மாற்றப்பட்ட ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் ஆரம்பகால எதிர்வினை மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டின் விசாரணையின் போது, ஒரு புதிய எம். ஆர். என். ஏ டிரான்ஸ்கிரிப்ட், ஆனால் ஒரே மாதிரியாக இல்லை, விந்தணு காக்ஸ் நொதிக்கு அடையாளம் காணப்பட்டது. COX இன் ஐசோஎன்சைம் கண்டுபிடிக்கப்பட்டதாக கூறப்பட்டது. மற்றொரு குழு சுவிஸ் 3T3 உயிரணுக்களில் ஃபோர்போல்-எஸ்டர்-தூண்டப்பட்ட மரபணுக்களை ஆய்வு செய்யும் போது COX-1 ஐ ஒத்த கட்டமைப்பைக் கொண்ட ஒரு புரதத்தை குறியாக்கம் செய்யும் ஒரு புதிய சிடிஎன்ஏ இனத்தைக் கண்டுபிடித்தது. அதே ஆய்வகம் இந்த மரபணு உண்மையிலேயே ஒரு புதிய COX நொதியை வெளிப்படுத்தியது என்பதைக் காட்டியது. இரண்டு நொதிகளும் COX-1 என மறுபெயரிடப்பட்டன, இது அசல் நொதி மற்றும் COX-2 ஐக் குறிக்கிறது. அந்த முடிவுகளை அடிப்படையாகக் கொண்டு, விஞ்ஞானிகள் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்கள் மீது கவனம் செலுத்தத் தொடங்கினர். 1960 களுக்கும் 1980 களுக்கும் இடையில் என்எஸ்ஏஐடிகளின் வளர்ச்சிக்கு பெரும் முயற்சி செலவிடப்பட்டது, எனவே சிஓஎக்ஸ்-2 கண்டுபிடிக்கப்பட்டபோது சோதிக்க ஏராளமான மருந்தகங்கள் இருந்தன. ஆரம்பகால முயற்சிகள் இரண்டு ஈய சேர்மங்களான டியுபி-697 மற்றும் என்எஸ்-398 ஆகியவற்றில் மாற்றத்தை மையமாகக் கொண்டிருந்தன. இந்த சேர்மங்கள் அரிலால்கோனிக் அமில ஒப்புமைகளாக இருக்கும் NSAID களிலிருந்து பெரிதும் வேறுபடுகின்றன. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்களுடன் "கருத்து சோதனை" சோதனைகளால் ஊக்குவிக்கப்பட்டு, பல திடமான தடங்கள் மற்றும் பிணைப்பு தளத்தின் தன்மை பற்றிய தெளிவான யோசனையுடன் ஆயுதம் ஏந்திய இந்தத் துறையின் வளர்ச்சி விரைவாக இருந்தது. இன் விட்ரோ மறுசீரமைப்பு நொதி மதிப்பீடுகள் COX தேர்வு மற்றும் ஆற்றலை மதிப்பிடுவதற்கான சக்திவாய்ந்த வழிமுறைகளை வழங்கின, மேலும் பகுத்தறிவுடன் வடிவமைக்கப்பட்ட முதல் COX-2 தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான செலிகோக்ஸிப்பின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் மருத்துவ வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தன. அல்கைல்கார்பாக்சிலிக் அமில பக்கச் சங்கிலியை நீளம்ப்படுத்துவதன் மூலம் இண்டோமெடாசின் போன்ற தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களாக NSAID களை மாற்ற முயற்சிகள் மேற்கொள்ளப்பட்டுள்ளன, ஆனால் எதுவும் சந்தைப்படுத்தப்படவில்லை. கட்டமைப்பு செயல்பாட்டு உறவு (எஸ்ஏஆர்) டியூப்-697 என்பது காக்ஸ்-2 தடுப்பான்களின் தொகுப்புக்கான ஒரு கட்டுமானத் தொகுதியாகும், மேலும் இன்று சந்தையில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட காக்ஸ்-2 தடுப்பான்களான காக்ஸிப்களுக்கான அடிப்படை இரசாயன மாதிரியாக செயல்பட்டது. டியூப்-697 என்பது சிஸ்-ஸ்டில்பீன் பகுதி கொண்ட ஒரு டைரில் ஹெட்டோரோசைக்கிள் ஆகும். டைரில் ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்களுக்கான கட்டமைப்பு செயல்பாட்டு உறவு (எஸ்ஏஆர்) ஆய்வுகள் சிஸ்-ஸ்டில்பீன் பகுதி மற்றும் ஆரில் வளையங்களில் ஒன்றின் பாரா-நிலையில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் சிஓஎக்ஸ்-2 தேர்வில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன என்பதைக் குறிக்கின்றன. செலிகோக்ஸிப் மற்றும் பரேகோக்ஸிப் ஆகியவை ஆரில் வளையங்களில் ஒன்றில் பாரா-நிலையில் சல்போனமைடு மாற்றீட்டை (SO2NH2) கொண்டுள்ளன, அதே நேரத்தில் எடோரிகாக்ஸிப் மற்றும் ரோஃபெகாக்ஸிப் ஒரு மெத்தில்ஸல்ஃபோன் (SO2CH3) கொண்டுள்ளன. கந்தகத்தின் மீது உள்ள ஆக்சிஜனேற்ற நிலை தேர்ந்தெடுப்பதற்கு முக்கியமானது; சல்போன்கள் மற்றும் சல்போனமைடுகள் COX-2 க்கு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டவை, ஆனால் சல்பாக்சைடுகள் மற்றும் சல்பைடுகள் இல்லை. இந்த ஸ்டில்பீன் அமைப்பில் இணைக்கப்பட்ட வளைய அமைப்பு பல்வேறு வளைய அளவுகளின் கற்பனை செய்யக்கூடிய ஒவ்வொரு ஹீட்டோரோசைக்ளிக் மற்றும் கார்போசைக்ளிக் எலும்புக்கூட்டை சேர்க்க விரிவாக கையாளப்பட்டுள்ளது. வால்டிகாக்சிபுக்கான ஒரு புரோட்ரக் ஆன பரேகாக்சிபில் உள்ள ஒரு SO2NHCOCH3 பகுதி, எளிய அமைடுகளை விட செரின் ஹைட்ராக்சில் குழுக்களின் நொதி நொதியின் 105-106 அதிக எதிர்வினை அசிட்டிலேட்டிங் முகவர் என்று அறியப்படுகிறது. மாறுபட்ட இயக்க வழிமுறைகள் COX-1 மற்றும் COX-2 க்கான ஆற்றலை பாதிக்கின்றன என்ற உண்மையின் காரணமாக, மனித முழு இரத்தத்திலும் நம்பகத்தன்மை மற்றும் தேர்ந்தெடுப்பு பல குழுக்களால் பயன்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் COX-2 ஆற்றல் மற்றும் தேர்வின் நிலையான மதிப்பீடாக ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்டுள்ளது. சிஓஎக்ஸ்-2 நொதியின் அமினோ அமில சுயவிவரத்திற்கும் தடுப்பு பொறிமுறைக்கும் இடையிலான உறவு சிஓஎக்ஸ்-2 தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மருந்துகளை உருவாக்குவதற்கான திறவுகோல்களில் ஒன்று சிஓஎக்ஸ்-2 இன் பெரிய செயலில் உள்ள தளமாகும், இது சிஓஎக்ஸ்-1 செயலில் உள்ள தளத்திற்குள் பொருந்தக்கூடிய அளவுக்கு பெரிய மூலக்கூறுகளை உருவாக்க உதவுகிறது, ஆனால் இன்னும் சிஓஎக்ஸ்-2 ஐ பொருத்த முடியும். சிஓஎக்ஸ்-2 இன் பெரிய செயலில் உள்ள தளம் ஓரளவு ஒரு துருவ ஹைட்ரோஃபிலிக் பக்க பாக்கெட் காரணமாகும், இது சிஓஎக்ஸ்-1 இல் உள்ள ஐலே523, ஹிஸ்513 மற்றும் ஐலே434 ஆகியவற்றை சிஓஎக்ஸ்-2 இல் உள்ள வால்523, ஆர்க்513 மற்றும் வால்434 ஆகியவற்றால் மாற்றுவதன் காரணமாக உருவாகிறது. வால்523 ஐல்523 ஐ விட குறைவான பருமனானது, இது செயலில் உள்ள தளத்தின் அளவை அதிகரிக்கிறது. Val434 க்கு Ile434 ஐ மாற்றுவது Phe518 இன் பக்க சங்கிலியை பின்னோக்கி நகர்த்தவும் கூடுதல் இடத்தை உருவாக்கவும் அனுமதிக்கிறது. இந்த பக்க பாக்கெட் ஆர்க் 513 உடன் தொடர்புகளை அனுமதிக்கிறது, இது COX-1 இன் ஹிஸ் 513 க்கு மாற்றாகும். காக்ஸிப்கள் போன்ற டைரில் ஹீட்டோரோசைக்கிள் தடுப்பான்களுக்கு ஆர்க் 513 ஒரு முக்கிய எச்சமாக கருதப்படுகிறது. ஏற்பி சேனலின் மேற்புறத்தில் உள்ள லியு384 இன் பக்க சங்கிலி, சிஓஎக்ஸ்-1 இன் செயலில் உள்ள தளத்திற்குள் அமைந்துள்ளது, ஆனால், சிஓஎக்ஸ்-2 இல், இது செயலில் உள்ள தளத்திலிருந்து விலகி அமைந்துள்ளது மற்றும் பிணைப்பு தளத்தின் உச்சியில் அதிக இடத்தை உருவாக்குகிறது. செலிகோக்ஸிப் மற்றும் ரோஃபெகாக்ஸிப் போன்ற சிஓஎக்ஸ்-2 தடுப்பான்களில் உள்ள பருமனான சல்போனமைடு குழு மூலக்கூறு சிஓஎக்ஸ்-1 சேனலுக்குள் நுழைவதைத் தடுக்கிறது. காக்ஸிப்களின் உகந்த செயல்பாடு மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மைக்கு, ஒரு வைசினல் லிபோஃபிலிக் குழுவுடன் (ரோஃபெகாக்ஸிப்) ஒரு நிறைவுறா (பொதுவாக) ஐந்து உறுப்பு வளையத்துடன் இணைக்கப்பட்ட 4-மெத்தில்சல்போனைல்ஃபீனைல் தேவைப்படுகிறது. SO2CH3 ஐ SO2NH2 ஆல் மாற்றலாம், இதில் லிபோஃபிலிக் பாக்கெட்டில் விருப்பப்படி மாற்றப்பட்ட ஃபீனைல் வளையம் அல்லது ஒரு பருமனான ஆல்காக்ஸி மாற்றீடு (செலிகோக்ஸிப்) உள்ளது. COX-2 இன் ஹைட்ரோஃபிலிக் பக்க பாக்கெட்டுக்குள், சல்போனமைடு (அல்லது சல்போன்) குழுவின் ஆக்ஸிஜன் ஹிஸ்ட் 90, ஆர்க் 513 மற்றும் ஜிஎல்என்192 உடன் தொடர்பு கொண்டு ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்குகிறது. கால்வாயின் மேற்புறத்தில் உள்ள மாற்றப்பட்ட ஃபீனைல் குழு ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் நிலைமின்னியல் தொடர்புகள் மூலம் அமினோ அமில எச்சங்களின் பக்க சங்கிலிகளுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. டைர்385 பிணைப்பு தளத்தின் இந்த பக்கத்தின் சில ஸ்டெரிக்கல் கட்டுப்பாடுகளை உருவாக்குகிறது, எனவே ஃபீனைல் குழுவின் ஒரு சிறிய மாற்றீடு சிறந்த பிணைப்பை உருவாக்குகிறது. பிணைப்புக்கு சுதந்திரத்தின் பட்டங்களும் முக்கியம். காக்ஸிப்களின் மைய வளையம் நறுமண வளையங்களின் நோக்குநிலையை தீர்மானிக்கிறது, எனவே, சிஓஎக்ஸ் நொதியுடன் பிணைப்பு பெரும்பாலும் எந்த அமினோ அமில எச்சங்களுடனும் நிலைமின்னியல் தொடர்புகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை என்றாலும். செயலில் உள்ள தளத்தின் அதிக லிபோஃபிலிசிட்டிக்கு காக்ஸிப்களின் மைய சாரக்கட்டு குறைந்த துருவமுனைப்பு தேவைப்படுகிறது. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களின் பிணைப்பு பொறிமுறை குறித்த ஆய்வுகள் அவை COX-1 மற்றும் COX-2 ஆகிய இரண்டிலும் இரண்டு தலைகீழ் படிகளைக் கொண்டுள்ளன என்பதைக் காட்டுகின்றன, ஆனால் COX-2 க்கான தேர்ந்தெடுப்பு மெதுவான மற்றும் மாற்ற முடியாத மற்றொரு படியின் காரணமாகும் மற்றும் COX-2 இன் தடுப்பில் மட்டுமே காணப்படுகிறது, COX-1 அல்ல. மாற்றமுடியாத படி COX-2 இன் பக்க பாக்கெட்டில் பொருந்தக்கூடிய சல்போனமைடு (அல்லது சல்போன்) இருப்பதால் காரணம். இது SC-58125 (செலிகோக்ஸிப்பின் அனலாக்) மற்றும் பிறழ்ந்த COX-2 ஐப் பயன்படுத்தி ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது, இதில் வாலின் 523 எச்சம் ஐசோலூசின் 523 ஆல் மாற்றப்பட்டது. மாற்ற முடியாத தடுப்பு நடக்கவில்லை, ஆனால் மாற்றக்கூடிய தடுப்பு காணப்பட்டது. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களின் தடுப்பு விளைவுகளுக்குப் பின்னால் உள்ள இந்த மூன்று-படி பொறிமுறையை விளக்க ஒரு மாதிரி தயாரிக்கப்பட்டுள்ளது. முதல் படி ஹைட்ரோபோபிக் சேனலின் வாயிலுடன் (லாபி பகுதி என்று அழைக்கப்படுகிறது) தடுப்பானின் தொடர்பைக் குறிக்கிறது. இரண்டாவது படி லாபி பகுதியில் இருந்து COX நொதியின் செயலில் உள்ள இடத்திற்கு தடுப்பானின் இயக்கத்திற்கு காரணமாக இருக்கலாம். கடைசி படி அநேகமாக செயலில் உள்ள இடத்தில் தடுப்பானை மறுசீரமைப்பதைக் குறிக்கிறது, இது தடுப்பானின் ஃபீனைல்ஸல்போனமைடு அல்லது ஃபீனைல்ஸல்போன் குழுவின் வலுவான தொடர்புகளுக்கும் பக்க பாக்கெட்டின் அமினோ அமிலங்களுக்கும் வழிவகுக்கிறது. இது காக்ஸிப்களின் போஸ்ட்லேண்டிங் மருந்தக இயக்கவியலை நேரடியாகத் தடுக்கிறது காக்ஸிப்கள் உடல் முழுவதும் பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகின்றன. அனைத்து காக்ஸிப்களும் ஒரு மைய வலி நிவாரணி விளைவைக் கொண்டிருக்க போதுமான மூளை செறிவுகளை அடைகின்றன, மேலும் இவை அனைத்தும் வீக்கமடைந்த மூட்டுகளில் புரோஸ்டாக்லாண்டின் உருவாக்கத்தைக் குறைக்கின்றன. அனைத்தும் நன்கு உறிஞ்சப்படுகின்றன, ஆனால் உச்ச செறிவு காக்ஸிப்களுக்கு இடையில் வேறுபடலாம். காக்ஸிப்கள் அதிக புரதத்துடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் அரை ஆயுளின் வெளியிடப்பட்ட மதிப்பீடு காக்ஸிப்களுக்கு இடையில் மாறுபடும். வாத நோய் மற்றும் கீல்வாதம் உள்ள நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சையளிக்க அங்கீகரிக்கப்பட்ட COX-2 இன் முதல் குறிப்பிட்ட தடுப்பானாக செலிகோக்ஸிப் செலிகோக்ஸிப் இருந்தது. வாய்வழியாக கொடுக்கும்போது உறிஞ்சுதல் விகிதம் மிதமானது என்றும், சுமார் 2 முதல் 4 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு அதிகபட்ச பிளாஸ்மா செறிவு ஏற்படுகிறது என்றும் ஒரு ஆய்வு காட்டுகிறது. இருப்பினும், உறிஞ்சுதலின் அளவு நன்கு அறியப்படவில்லை. செலிகோக்சிப் பிளாஸ்மா புரதங்களுடன், குறிப்பாக பிளாஸ்மா ஆல்புமின் உடன் விரிவாக பிணைக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளது. இது மனிதர்களில் 455 +/- 166 எல் என்ற வெளிப்படையான விநியோக அளவைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் பிளாஸ்மா செறிவு-நேர வளைவின் (ஏ. யூ. சி) கீழ் உள்ள பகுதி 100 முதல் 800 மி. கி வரை அதிகரித்த வாய்வழி அளவுகளுக்கு விகிதாசாரமாக அதிகரிக்கிறது. செலிகோக்ஸிப் முதன்மையாக சி. ஒய். பி 2 சி 9 ஐசோஎன்சைம் மூலம் கார்பாக்சிலிக் அமிலமாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது, மேலும் சி. ஒய். பி அல்லாத-சார்ந்த குளுகுரோனைடு குளுகுரோனைடு வளர்சிதை மாற்றங்களுக்கு மாற்றப்படுகிறது. வளர்சிதை மாற்றங்கள் சிறுநீர் மற்றும் மலத்தில் வெளியேற்றப்படுகின்றன, சிறுநீரில் ஒரு சிறிய விகிதத்தில் மாறாத மருந்து (2 சதவீதம்) உள்ளது. ஆரோக்கியமான நபர்களில் அதன் நீக்குதல் அரை ஆயுள் சுமார் 11 மணி நேரம் (6-12 மணி நேரம்) ஆகும், ஆனால் மருந்து மனப்பான்மையில் இன வேறுபாடுகள் மற்றும் வயதானவர்களில் மருந்தக இயக்கவியல் மாற்றங்கள் பதிவாகியுள்ளன. நாள்பட்ட சிறுநீரக நோயால் பாதிக்கப்பட்டவர்கள் ஆரோக்கியமான நபர்களுடன் ஒப்பிடும்போது 43 சதவீதம் குறைவான பிளாஸ்மா செறிவைக் கொண்டுள்ளனர், வெளிப்படையான வெளியேற்றத்தில் 47 சதவீதம் அதிகரிப்பு உள்ளது, மேலும் லேசான முதல் மிதமான கல்லீரல் குறைபாடு உள்ள நோயாளிகள் நிலையான-நிலை ஏ. யூ. சி அதிகரித்துள்ளனர் என்று எதிர்பார்க்கலாம். பாரெகோக்ஸிப் மற்றும் வால்டெகோக்ஸிப் பாரெகோக்ஸிப் சோடியம் என்பது வால்டெகோக்ஸிப்பின் நீரில் கரையக்கூடிய செயலற்ற எஸ்டர் அமைடு புரோட்ரக் ஆகும், இது ஒரு புதுமையான இரண்டாவது தலைமுறை COX-2-குறிப்பிட்ட தடுப்பானாகும் மற்றும் ஊசி போடக்கூடிய பயன்பாட்டிற்காக உருவாக்கப்பட்ட முதல் முகவர் ஆகும். இது விரைவாக கல்லீரல் நொதி நீராற்பகுப்பு மூலம் செயலில் உள்ள வடிவமான வால்டிகாக்சிபாக மாற்றப்படுகிறது. இந்த கலவை பின்னர் மற்றொரு மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது, இதில் சைட்டோக்ரோம் P450-மத்தியஸ்த பாதை (CYP2C9, CYP3A4) மற்றும் சைட்டோக்ரோம் அல்லாத P450-மத்தியஸ்த பாதை, ஹைட்ராக்சிலேட்டட் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் குளுகுரோனைடு வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு மாறுகிறது. ஹைட்ராக்சிலேட்டட் வளர்சிதை மாற்றம், இது பலவீனமான COX-2-குறிப்பிட்ட தடுப்பு பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது, பின்னர் சைட்டோக்ரோம் அல்லாத P450 பாதையால் குளுகுரோனைடு வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு மேலும் வளர்சிதைமாற்றம் செய்யப்படுகிறது. இந்த வளர்சிதை மாற்றங்கள் சிறுநீரில் வெளியேற்றப்படுகின்றன. Parecoxib இன் உள்-தசை நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு சோடியம் உச்ச பிளாஸ்மா செறிவு 15 நிமிடங்களுக்குள் அடையப்படுகிறது. சுமார் 15-52 நிமிடங்கள் கொண்ட குறுகிய சீரம் அரை ஆயுள் காரணமாக பிளாஸ்மா செறிவு நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு வேகமாக குறைகிறது. வால்டெகாக்ஸிப்பின் விரைவான உருவாக்கம் மூலம் இதை விளக்க முடியும். பாரேகாக்ஸிப்பின் விரைவான வெளியேற்றத்திற்கு மாறாக, வால்டெகாக்ஸிப்பின் பிளாஸ்மா செறிவு நீண்ட அரை ஆயுள் காரணமாக மெதுவாக குறைகிறது. மறுபுறம், வால்டெகாக்ஸிப் வாய்வழியாக எடுத்துக் கொள்ளப்படும்போது அது விரைவாக உறிஞ்சப்படுகிறது (1 முதல் 2 மணி நேரம்), ஆனால் உணவு இருப்பது சீரம் செறிவு உச்சத்தை தாமதப்படுத்தும். இது மேலே விவரிக்கப்பட்ட அதே வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது. இது பரவலாக புரதத்தால் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது (98 சதவீதம்), பிளாஸ்மா அரை ஆயுள் சுமார் 7 முதல் 8 மணி நேரம் ஆகும். வயதானவர்கள் அல்லது கல்லீரல் குறைபாடு உள்ளவர்களுக்கு அரை ஆயுள் கணிசமாக நீடிக்கலாம், மேலும் போதைப்பொருள் குவிப்புக்கு வழிவகுக்கும் என்பதை நினைவில் கொள்க. ஹைட்ராக்சில் வளர்சிதை மாற்றம் அதன் மிக உயர்ந்த சராசரி பிளாஸ்மா செறிவை 3 முதல் 4 மணி நேரத்திற்குள் அடைகிறது, ஆனால் இது வால்டெகாக்ஸிப்பை விட கணிசமாக குறைவாகவோ அல்லது வால்டெகாக்ஸிப்பின் பிளாஸ்மா அளவுகளில் 1/10 ஆகவோ உள்ளது. நாள்பட்ட கீல்வாதம் மற்றும் தசைக்கூட்டு மற்றும் பல் வலி உள்ள நோயாளிகளுக்கு பயன்படுத்தப்படும் எடோரிகாக்ஸிப் எடோரிகாக்ஸிப், வாய்வழியாக கொடுக்கப்படும்போது மிதமாக உறிஞ்சப்படுகிறது. அதன் மருந்தக இயக்கவியல் பற்றிய ஒரு ஆய்வில், எடோரிகாக்ஸிப்பின் பிளாஸ்மா உச்ச செறிவு சுமார் 1 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு நிகழ்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. இது பிளாஸ்மா ஆல்புமினுடன் (சுமார் 90 சதவீதம்) பரவலாக பிணைக்கப்பட்டிருப்பதைக் காட்டுகிறது, மேலும் மனிதர்களில் 120 எல் வெளிப்படையான விநியோக அளவை (வி. டி) கொண்டுள்ளது. பிளாஸ்மா செறிவு-நேர வளைவின் (ஏ. யூ. சி) கீழ் உள்ள பகுதி அதிகரித்த அளவின் (5-120 மி. கி) விகிதத்தில் அதிகரிக்கிறது. ஆரோக்கியமான நபர்களில் நீக்குதல் அரை ஆயுள் சுமார் 20 மணி நேரம் ஆகும், மேலும் இத்தகைய நீண்ட அரை ஆயுள் ஒரு நாளைக்கு ஒரு முறை அளவை தேர்வு செய்ய உதவுகிறது. மற்ற காக்ஸிப்களைப் போலவே எடோரிகாக்ஸிபும் சிறுநீர் மற்றும் மலத்தில் வெளியேற்றப்படுகிறது, மேலும் இதேபோல் வளர்சிதை மாற்றமும் செய்யப்படுகிறது. CYP3A4 பெரும்பாலும் எடோரிகாக்சிப் கார்பாக்சிலிக் அமில வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு உயிரியல் மாற்றத்திற்கு காரணமாகும், ஆனால் குளுகுரோனைடு வளர்சிதை மாற்றத்திற்கான CYP450 அல்லாத வளர்சிதை மாற்ற பாதையும் கையில் உள்ளது. சிறுநீரில் ஈடோரிகாக்ஸிப்பின் ஒரு சிறிய பகுதி (<1 சதவீதம்) மாற்றமின்றி அகற்றப்படுகிறது. நாள்பட்ட சிறுநீரக நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகள் ஆரோக்கியமான நபர்களுடன் ஒப்பிடும்போது வெவ்வேறு பிளாஸ்மா செறிவு வளைவை (ஏ. யூ. சி) கொண்டிருப்பதாகத் தெரியவில்லை. மிதமான கல்லீரல் குறைபாடு உள்ள நோயாளிகள் பிளாஸ்மா செறிவு வளைவை (ஏ. யூ. சி) சுமார் 40 சதவீதம் அதிகரித்துள்ளதாக தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. மற்ற மருத்துவ விருப்பங்களுடன் ஒப்பிடும்போது எடோரிகாக்ஸிப்பின் மருத்துவ நன்மைகள் மற்றும் அபாயங்களின் அடிப்படையில் மருந்தக இயக்கவியல் பண்புகளின் பொருத்தத்தை துல்லியமாக விவரிக்க மேலும் ஆய்வு தேவை என்று கூறப்பட்டுள்ளது. லுமிராகாக்ஸிப் லுமிராகாக்ஸிப் ஒரு பலவீனமான அமிலமாக இருப்பதில் காக்ஸிப்களில் தனித்துவமானது. இது கீல்வாதம், முடக்கு வாதம் மற்றும் கடுமையான வலிக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக உருவாக்கப்பட்டது. லுமிராகாக்சிபின் அமிலத் தன்மை அது வீக்கத்தின் பகுதிகளுக்குள் நன்கு ஊடுருவ அனுமதிக்கிறது. இது விரைவாகவும் நன்கு உறிஞ்சப்படுவதாகவும், உச்ச பிளாஸ்மா செறிவு சுமார் 1 முதல் 3 மணி நேரத்தில் ஏற்படுவதாகவும் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. ஒரு நபருக்கு 400 மி. கி. டோஸ் கொடுக்கப்பட்டபோது, பிளாஸ்மாவில் மாறாத மருந்தின் அளவு 2.5 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு ஒரு மிதமான முதல் பாஸ் விளைவைக் குறிக்கிறது என்று ஒரு ஆய்வு காட்டுகிறது. பிளாஸ்மாவில் இறுதி அரை ஆயுள் 5.4 முதல் 8.6 மணி நேரம் வரை (சராசரி = 6.5 மணி நேரம்) இருந்தது. சைனோவியல் திரவத்தில் அரை ஆயுள் பிளாஸ்மாவை விட கணிசமாக நீண்டது, மேலும் 24 மணி நேரத்திற்குப் பிறகு சைனோவியல் திரவத்தில் செறிவு கணிசமான COX-2 தடுப்புக்கு வழிவகுக்கும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. குறுகிய பிளாஸ்மா அரை ஆயுள் இருந்தபோதிலும் சில பயனர்கள் ஏன் ஒரு நாளைக்கு ஒரு முறை அளவைப் பெறலாம் என்பதை இந்த உண்மை விளக்க முடியும். முக்கிய பிளாஸ்மா வளர்சிதை மாற்றங்கள் 5-கார்பாக்ஸி, 4 '-ஹைட்ராக்ஸி மற்றும் 4'-ஹைட்ராக்ஸி-5-கார்பாக்ஸி வழித்தோன்றல்கள் ஆகும். லுமிராக்காக்ஸிப் அது வெளியேற்றப்படுவதற்கு முன்பு விரிவாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது, மேலும் வெளியேற்றும் வழிகள் சிறுநீர் அல்லது மலத்தில் உள்ளன. அதிகபட்ச பிளாஸ்மா செறிவுகள் COX-2 ஐ அதிகபட்சமாக தடுக்க தேவையானதை விட அதிகமாக உள்ளன, மேலும் இது நீண்ட மருந்தியல் பாதி ஆயுளுடன் ஒத்துப்போகிறது. இன் விட்ரோ லுமிராகாக்ஸிப் மற்ற காக்ஸிப்களை விட அதிக COX-2 தேர்வை நிரூபித்துள்ளது. ரோஃபெகாக்ஸிப் ரோஃபெகாக்ஸிப் சந்தைப்படுத்தப்பட்ட இரண்டாவது தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பானாக இருந்தது, மேலும் சந்தையில் இருந்து எடுக்கப்பட்ட முதல் ஒன்றாகும். ஆரோக்கியமான மனித பாடங்களில் மருந்தக இயக்கவியல் ஆய்வு செய்யப்பட்டபோது, உச்ச செறிவு 9 மணி நேரத்தில் சுமார் 17 மணிநேர பயனுள்ள அரை ஆயுளுடன் அடையப்பட்டது. ஒரு இரண்டாம் நிலை உச்சநிலை காணப்படுகிறது, இது ரோஃபெகாக்ஸிப்பின் உறிஞ்சுதல் குடல் இயக்கத்துடன் மாறுபடும் என்பதைக் குறிக்கலாம், எனவே உச்ச செறிவு சந்திக்கும் வரை நேரத்தில் அதிக மாறுபாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. 70 மற்றும் ஒன்றரை சதவீதம் டோஸ் சிறுநீரில் மீட்கப்பட்டது (1 சதவீதத்திற்கும் குறைவாக உட்சேர்க்கை செய்யப்படவில்லை) மற்றும் 14.2% மலத்தில் மீட்கப்பட்டது (பித்தத்தில் தோராயமாக 1.8 சதவீதம்). வளர்சிதை மாற்றங்களில் ரோஃபெகாக்ஸிப்-3 ', 4'-டைஹைட்ரோடியோல், 4 '-ஹைட்ராக்ஸிரோஃபெகாக்ஸிப்-ஓ-பீடா-டி-குளுக்குரோனைடு, 5-ஹைட்ராக்ஸிரோஃபெகாக்ஸிப்-ஓ-பீடா-டி-குளுக்குரோனைடு, 5-ஹைட்ராக்ஸிரோஃபெகாக்ஸிப், ரோஃபெகாக்ஸிப்-எரித்ரோ-3,4-டைஹைட்ரோஹைட்ராக்ஸி அமிலம், ரோஃபெகாக்ஸிப்-த்ரியோ-3,4-டைஹைட்ரோஹைட்ராக்ஸி அமிலம், சிஸ்-3,4-டைஹைட்ரோஃபெகாக்ஸிப் மற்றும் டிரான்ஸ்-3,4-டைஹைட்ரோஃபெகாக்ஸிப் ஆகியவை அடங்கும். தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 இன்ஹிபிட்டர்களுடன் தொடர்புடைய இருதய நிகழ்வுகள் முதல் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 இன்ஹிபிட்டர் சந்தைப்படுத்தப்படுவதற்கு முன்பே, இந்த வகை மருந்துகளுடன் தொடர்புடைய இருதய ஆபத்து இருக்கலாம் என்று நிபுணர்கள் சந்தேகிக்கத் தொடங்கினர். VIGOR ஆய்வில் (வியோக்ஸ் இரைப்பை குடல் விளைவுகள் ஆராய்ச்சி), ரோஃபெகாக்ஸிப் (வியோக்ஸ்) நாப்ராக்சனுடன் ஒப்பிடப்பட்டது. குறுகிய காலத்திற்குப் பிறகு, நாப்ராக்ஸனைப் பெற்ற குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது ரோஃபெகாக்ஸிப் குழுவில் மாரடைப்பு ஏற்படுவதற்கான ஆபத்து ஐந்து மடங்கு அதிகமாக இருந்தது என்பது தெளிவாகத் தெரிந்தது. நாப்ராக்சனின் கார்டியோப்ரோடெக்டிவ் விளைவுகள் காரணமாக இந்த வேறுபாடு இருப்பதாக ஆசிரியர்கள் பரிந்துரைத்தனர். பெருங்குடல் அடினோமாக்களின் வரலாற்றைக் கொண்ட தனிநபர்களில் நியோபிளாஸ்டிக் பாலிப்கள் மீண்டும் வருவதில் ரோஃபெகாக்ஸிப் மூலம் மூன்று ஆண்டு சிகிச்சையின் விளைவை மதிப்பிடுவதை நோக்கமாகக் கொண்ட ஒரு பன்முக, சீரற்ற, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட, இரட்டை குருட்டு சோதனை, அப்பெரோவ் (அடெனோமேட்டஸ் பாலி தடுப்பு ஆன் வியோக்ஸ்) ஆய்வு ஆகும். 2000 மற்றும் 2001 ஆம் ஆண்டுகளில், பெருங்குடல் அடினோமாக்களின் வரலாற்றைக் கொண்ட 2587 நோயாளிகள் ஆட்சேர்ப்பு செய்யப்பட்டு பின்தொடரப்பட்டனர். இருதய நச்சுத்தன்மை குறித்த கவலைகள் காரணமாக அதன் தரவு பாதுகாப்பு மற்றும் கண்காணிப்பு வாரியத்தின் பரிந்துரைகளின் பேரில் சோதனை முன்கூட்டியே நிறுத்தப்பட்டது (எதிர்பார்க்கப்பட்ட முடிவுக்கு 2 மாதங்களுக்கு முன்பு). ஆய்வின் முடிவுகளைப் பார்க்கும்போது, 18 மாத சிகிச்சைக்குப் பிறகு தொடங்கும் மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது ரோஃபெகாக்ஸிப் எடுக்கும்போது இருதய அபாயத்தில் புள்ளிவிவர ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு இருப்பதைக் காட்டியது. பின்னர் செப்டம்பர் 30 அன்று மெர்க் ஒரு செய்தி வெளியீட்டை வெளியிட்டார், அவர்கள் உலகளவில் தன்னார்வமாக வியோக்ஸ்ஸை திரும்பப் பெறுவதாக அறிவித்தார். மற்ற காக்ஸிப்களைப் பற்றிய சில ஆய்வுகள் இருதய நிகழ்வுகளின் அபாயத்தை அதிகரிப்பதைக் காட்டியுள்ளன, மற்றவை இல்லை. எடுத்துக்காட்டாக, செலிகோக்ஸிப் ஆய்வுடன் அடினோமா தடுப்பு (ஏபிசி) மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது செலிகோக்ஸிப் எடுக்கும்போது இருதய மரணம், மாரடைப்பு, பக்கவாதம் அல்லது இதய செயலிழப்பு ஏற்படும் அபாயத்தில் ஒரு டோஸ் தொடர்பான அதிகரிப்பைக் காட்டியது; மற்றும் தொடர்ச்சியான செலிகோக்ஸிப் செயல்திறன் மற்றும் பாதுகாப்பு ஆய்வு I (எஸ்யுசிசிஇஎஸ்எஸ்-I) டைக்ளோஃபெனாக் மற்றும் நாப்ராக்சனுடன் ஒப்பிடும்போது ஒரு நாளைக்கு இரண்டு முறை 100 மி. கி. செலிகோக்ஸிப் எடுக்கும்போது மாரடைப்பு ஏற்படும் அபாயத்தைக் காட்டியது; ஆனால் ஒரு நாளைக்கு இரண்டு முறை 200 மி. கி. எடுத்துக்கொள்வது டைக்ளோஃபெனாக் மற்றும் நாப்ராக்சனுடன் ஒப்பிடும்போது மாரடைப்பு ஏற்படும் அபாயத்தைக் குறைத்தது. நஸ்மியர் மற்றும் பலர். (2005) கரோனரி தமனி பைபாஸ் அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகு பரேகாக்ஸிப் மற்றும் வால்டிகாக்ஸிப் (மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது) எடுக்கும்போது இருதய நிகழ்வுகளின் நிகழ்வு அதிகரிப்பதாக ஒரு ஆய்வில் காட்டப்பட்டுள்ளது. சாத்தியமான வழிமுறைகள் சிஓஎக்ஸ்-2 தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மை வாஸ்குலச்சரில் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களின் சமநிலையின்மையை ஏற்படுத்தக்கூடும் என்று முன்மொழியப்பட்டுள்ளது. அதிகரித்த இருதய அபாயத்திற்கான விளக்கம் இதுவாக இருந்தால், குறைந்த அளவு ஆஸ்பிரின் இந்த விளைவை நிராகரிக்க வேண்டும், இது APPROVe சோதனையில் இல்லை. மேலும், தேர்ந்தெடுக்கப்படாத COX தடுப்பான்கள், இருதய நிகழ்வுகளில் அதிகரிப்பைக் காட்டியுள்ளன. மற்றொரு சாத்தியமான விளக்கத்தை லீ எச். மற்றும் பலர் ஆய்வு செய்தனர். (2008). தன்னிச்சையாக உயர் இரத்த அழுத்த எலிகள் (எஸ். எச். ஆர்) தேர்ந்தெடுக்கப்படாத என். எஸ். ஏ. ஐ. டி. க்கள் மற்றும் காக்ஸிப்கள் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்தை உருவாக்குகின்றன என்பதை அவர்கள் காட்டினர், இது மேம்பட்ட வாஸ்குலர் சூப்பர் ஆக்சைடு (ஓ 2-) உள்ளடக்கம் மற்றும் பிளாஸ்மாவில் உயர்த்தப்பட்ட பெராக்சைடு ஆகியவற்றால் குறிக்கப்படுகிறது, இது என். ஏ. டி. பி. எச் ஆக்சிடேஸின் மேம்பட்ட வெளிப்பாட்டுடன் ஒத்துப்போகிறது, இது டைக்ளோஃபெனாக் மற்றும் நாப்ராக்சன் மற்றும் குறைந்த அளவிற்கு ரோஃபெகாக்ஸிப் மற்றும் செலிகோக்ஸிப் பயன்பாட்டுடன் கவனிக்கப்பட்டது. பிளாஸ்மாவில் உள்ள நைட்ரைட்டும் குறைக்கப்பட்டது, இது வாஸ்குலர் நைட்ரிக் ஆக்சைடு (NO) இன் தொகுப்பு குறைவதைக் குறிக்கிறது. ஈஎன்ஓஎஸ் எம்ஆர்என்ஏவின் வெளிப்பாடு குறைக்கப்படாததால், சில தயாரிப்புகளுக்கு கூட கட்டுப்படுத்தப்படாததால், ஈஎன்ஓஎஸ் தொகுப்பின் இந்த குறைப்பு எண்டோதெலியல் நைட்ரிக் ஆக்சைடு சிந்தேஸின் (ஈஎன்ஓஎஸ்) வெளிப்பாட்டின் குறைவின் விளைவாக ஏற்படவில்லை. NO தொகுப்பின் குறைவை, மாறாக, eNOS செயல்பாட்டின் இழப்பு மூலம் விளக்க முடியும். eNOS பொதுவாக செயல்படுவதற்கு, அது ஒரு டைமரை உருவாக்க வேண்டும் மற்றும் அதன் கோஃபாக்டர் BH4 ஐக் கொண்டிருக்க வேண்டும், இது இயற்கையாக நிகழும் குறைப்பு முகவர்களில் மிகவும் சக்திவாய்ந்த ஒன்றாகும். பெராக்ஸினைட்ரைட்டின் (ONOO−) ஆக்சிஜனேற்றத்திற்கு BH4 உணர்திறன் கொண்டது, இது O2− உடன் NO வினைபுரியும் போது உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது, எனவே BH4 இன் குறைப்பு அதிகப்படியான ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்துடன் ஏற்படலாம் (இது NSAID களால் ஏற்படலாம்), எனவே, eNOS செயலிழப்புக்கு காரணமாக இருக்கலாம். ஈஎன்ஓஎஸ் இணைக்கப்படாதது என்று குறிப்பிடப்படும் இந்த செயலிழப்பு, ஈஎன்ஓஎஸ் மூலம் ஓ2− உற்பத்தியை ஏற்படுத்துகிறது, இதன் மூலம் ஈஎன்ஓஎஸ் மூலம் உற்பத்தி செய்யப்படும் அதிக ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. ஒரு ஆய்வில், தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்கள் மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்படாத NSAID கள் இரண்டும் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்தை உருவாக்கின, தேர்ந்தெடுக்கப்படாத NSAID களின் பயன்பாட்டில் அதிக விளைவுகள் காணப்பட்டன. இது புரோஸ்டாசிக்ளின்/த்ரோம்பாக்சேன் சமநிலையின்மை தொடர்பான கருதுகோளுடன் பொருந்தக்கூடும். அதாவது, தேர்ந்தெடுக்கப்படாத NSAID கள் அதிக ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்தை உற்பத்தி செய்தாலும், அவை பிளேட்லெட் திரட்டலைத் தடுக்கின்றன, அதே நேரத்தில் COX-2 தடுப்பான்கள் புரோஸ்டாசிக்ளின் உற்பத்தியைக் குறைக்கின்றன, எனவே, தேர்ந்தெடுக்கப்படாத NSAID களுக்கான இருதய ஆபத்து காக்ஸிப்களை விட அதிகமாக இல்லை. மற்ற கருதுகோள்களில் அதிகரித்த இரத்த அழுத்தம், எபி-லிபாக்ஸின்களின் உற்பத்தி குறைவது (அவை அழற்சி எதிர்ப்பு விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளன) மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட COX-2 தடுப்பான்களைப் பயன்படுத்தும் போது வாஸ்குலர் மறுவடிவமைப்பைத் தடுப்பது ஆகியவை அடங்கும். அராகிடோனிக் அமிலம் சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் 1 சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் 2 என்எஸ்ஏஐடி சிஓஎக்ஸ்-2 தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான் குறிப்புகள் சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் 2 தடுப்பான்கள், சிஓஎக்ஸ்-2 தடுப்பான்களின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சி ஆகியவற்றைப் பார்க்கவும்.