Furegrelate
ஃபுரெக்ரிலேட், 5-(3-பைரிடினைல்மெத்தில்) பென்சோஃபுரான்கார்பாக்சிலிக் அமிலம் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது த்ரோம்பாக்சேன் நொதியைத் தடுக்கும் பண்புகளைக் கொண்ட ஒரு இரசாயன கலவையாகும், இது முதலில் பார்மேசியா கார்ப்பரேஷனால் அரித்மியா, இஸ்கெமிக் இதயக் கோளாறுகள் மற்றும் த்ரோம்போசிஸ் ஆகியவற்றிற்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான மருந்தாக உருவாக்கப்பட்டது, ஆனால் அது நிறுத்தப்பட்டது. இது ஃபியூரெக்ரிலேட் சோடியம் உப்பு வடிவில் வணிக ரீதியாக கிடைக்கிறது. ஃபுரெக்ரிலேட் த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2 சிந்தேஸ் என்ற நொதியுடன் பிணைக்க முடியும். த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2 சிந்தேஸுடன் பிணைப்பதன் மூலம் அது விளைவுகளை மறுத்து, அது ஒரு வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்டரைப் போல செயல்படுவதைத் தடுக்கிறது. இதன் காரணமாக ஃபுரெக்ரிலேட் த்ரோம்போசிஸ் சம்பந்தப்பட்ட பல நோய்களைத் தடுக்கும் திறன் கொண்டது, நரம்புகள் அல்லது தமனிகளைத் தடுக்கும் இரத்தக் கட்டிகள் ஏற்படுகின்றன. ஃபுரெக்ரிலேட் வாய்வழியாக நிர்வகிக்கப்படுகிறது மற்றும் இரத்தத்தில் விரைவாக உறிஞ்சப்படுகிறது. த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2 சிந்தேஸ் குறைபாடு ஒரு சாத்தியமான ஆபத்தாக இருக்கலாம் என்றாலும், ஆராய்ச்சியின் பற்றாக்குறை காரணமாக தற்போது ஃப்யூரெக்ரிலேட்டின் பாதகமான விளைவுகள் எதுவும் அறியப்படவில்லை. கட்டமைப்பு செயல்பாட்டு உறவுகள் 5-(3-பைரிடினைல்மெத்தில்) பென்சோஃபுரான்கார்பாக்சிலிக் அமிலம், ஒரு அகைரல், கரிம மூலக்கூறு ஆகும், இது ஒரு பைரிடின் வளையம் மற்றும் ஒரு கார்பாக்சிலிக் அமிலக் குழுவைக் கொண்டுள்ளது. இந்த கலவை பென்சோஃபுரான்களில் உறுப்பினராக உள்ளது மற்றும் பல்வேறு வடிவங்களில் (ஃப்ரீ-பேஸ், சோடியம் உப்பு மற்றும் ஹைட்ரோகுளோரிக் அமில உப்பு) காணப்படுகிறது, இவை அனைத்தும் கார்பாக்சிலிக் அமில செயல்பாட்டின் மாறுபாடுகள். ஃபியூரெக்ரலேட் அதன் ஃப்ரீ-பேஸ் வடிவத்தில் pH-நடுநிலை நீர் சூழல்களில் நன்கு கரையாது, எனவே லிபோஃபிலிக் செல் சவ்வுகளை கடக்க முடியும். ஃபுரெக்ரிலேட்டின் பைரிடைன் செயல்பாடு உயிரியல் ரீதியாக மிகவும் சுவாரஸ்யமான பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது. பிளேட்லெட் திரட்டல் மற்றும் வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரக்ட்டிங் பண்புகளுக்கு பெயர் பெற்ற TxA2 த்ரோம்பாக்சேனின் தொகுப்பில் பிரிடின்கள் ஒரு தடுப்பு விளைவைக் கொண்டிருப்பதாக அறியப்படுகிறது. ஆரில் அல்லது அல்கைல் கார்பாக்சிலிக் அமிலக் குழுக்களுடன்-3 'நிலையில் மாற்றப்படும் பைரிடின்கள், குறிப்பாக TxA2 சிந்தேஸ் தடுப்பின் பெரிய மேம்பாட்டிற்கு உட்படுகின்றன என்பதையும் ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது, இது எதிர்வினையின் போது மிகவும் சாதகமான மூலக்கூறு நோக்குநிலை காரணமாக இருக்கலாம். ஃபியூரெக்ரிலேட் என்பது மனித உடலால் ஒருங்கிணைக்க முடியாத ஒரு செயற்கை சேர்மமாகும். ஃபுரெக்ரிலேட் சோடியம் உப்பு மற்றும் தொடர்புடைய சேர்மங்களின் தொகுப்புக்கு ஜான்சன் மற்றும் பலர் பல வழிகளை முன்மொழிந்தனர். இது படம் 1 இல் காட்டப்பட்டுள்ளது. தொடக்கப் பொருளின் நைட்ரோ குழுவான 3-(4-நைட்ரோபென்சைல்) பைரிடின் (1), செயல்படுத்தப்பட்ட கார்பனில் ஹைட்ரஜனைப் பயன்படுத்தி 3-(4-அமினோபென்சைல்) பைரிடினை (2) உருவாக்குகிறது. அடுத்த கட்டத்தில், பனிக்கட்டி குளிர்ந்த நீரில் சோடியம் நைட்ரைட்டை சல்பூரிக் அமிலத்துடன் கலப்பதன் மூலம் நைட்ரிக் அமிலம் உருவாக்கப்பட்டது. நைட்ரிக் அமிலம் அமினோ குழுவுடன் இணைக்கப்பட்டு, ஒரு டயசோ குழுவை உருவாக்குகிறது. ஹைட்ராக்சில் குழு ஒரு சூடான நீரிய கந்தக அமிலக் கரைசலில் டயசோ இடைநிலையை அசைப்பதன் மூலம் பெறப்படுகிறது, இது தயாரிப்பு 3 ஐ வழங்குகிறது. ஹெக்ஸமைன் மற்றும் ட்ரைஃப்ளோரோஅசிடிக் அமிலத்தைப் (டி. எஃப். ஏ) பயன்படுத்தி சரிசெய்யப்பட்ட டஃப் எதிர்வினையைப் பயன்படுத்தி, ஹைட்ராக்சில் குழுவுடன் தொடர்புடைய ஆர்தோ-நிலையில் தயாரிப்பு 3 வடிவமைக்கப்பட்டது. டஃப் எதிர்வினையில், ஃபார்மைல் கார்பன் ஹெக்ஸமைனிலிருந்து உருவாக்கப்படுகிறது, இது தயாரிப்பு 3-(3-ஹைட்ராக்ஸி-4-ஃபார்மைல்பென்சில்) பைரிடினுக்கு வழிவகுக்கிறது, 4. பென்சோபுரான்-2-கார்பாக்சிலிக் அமிலம் எத்தில் எஸ்டர் (5), தயாரிப்பு 4 இல் உள்ள டைஎத்தில் புரோமோமலோனேட் மற்றும் சோடியம் ஹைட்ரைடு ஆகியவற்றுடன் ஒரு அடிப்படை-ஊக்குவிக்கப்பட்ட எதிர்வினையைப் பயன்படுத்தி பெறப்பட்டது. NaH கரைதிறனை அதிகரிக்க, ஒரு கிரீடம் ஈதர் பயன்படுத்தப்பட்டது. எஸ்டர் தயாரிப்பு 5 பின்னர் தண்ணீரில் மெத்தனால் மற்றும் சோடியம் ஹைட்ராக்சைடு பயன்படுத்தி ஃபுரெக்ரிலேட் சோடியம் உப்பு 6 ஆக மாற்றப்பட்டது. ஜான்சன் மற்றும் சக ஊழியர்கள் ஃப்ரீ-பேஸ் 7 மற்றும் ஹைட்ரோகுளோரிக் அமில உப்பு 8 வடிவங்கள் ஆகிய இரண்டு ஃப்யூரெக்ரிலேட் இரசாயன வடிவங்களையும் ஒருங்கிணைத்தனர். தொடக்க பொருள், 3-(4-நைட்ரோபென்சைல்) பைரிடின் (1), வணிக ரீதியாக கிடைக்கிறது, ஆனால் படம் 2 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, பைரிடின்-வழித்தோன்றல் நிகோடினிக் அமிலத்திலிருந்து ஒருங்கிணைக்கப்படலாம். முதல் கட்டத்தில், நிகோடினிக் அமிலம் SOCl3 உடன் குளோரினேட் செய்யப்படுகிறது, அதன் பிறகு ஒரு ஃப்ரீடெல்-கிராஃப்ட் அசைலேஷன் 3-பென்சாயில் பைரிடினை உருவாக்குகிறது. இந்த கலவை ஹைட்ரஜன் வாயுவைப் பயன்படுத்தி ஒரு பலேடியம் வினையூக்கியுடன் இணைந்து குறைக்கப்பட்டு 3-பென்சில்பிரிடினை உருவாக்குகிறது. குளோரோஃபார்மில் உள்ள அம்மோனியம் நைட்ரேட் மற்றும் ட்ரைஃப்ளோரோஅசெடிக் அன்ஹைட்ரைடு (டி. எஃப். ஏ. ஏ) ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்தி 3-பென்சில்பிரிடினை 3-(4-நைட்ரோபென்சில்) பைரிடினாக மாற்றலாம். பல்வேறு இடைநிலை சேர்மங்கள் வணிக ரீதியாக கிடைக்கின்றன, அல்லது பல வழிகளில் ஒருங்கிணைக்கப்படலாம், ஆனால் செயற்கை விருப்பங்களைக் குறிக்க ஒரு முழுமையான செயற்கை முன்மொழிவு செய்யப்பட்டது. ஃபியூரெக்ரிலேட்டின் ஒரே ஒரு வடிவம் மட்டுமே வணிக ரீதியாக கிடைக்கிறது (2 அமைப்பு மற்றும் வினைத்திறனைப் பார்க்கவும்). அதன் இயற்பியல் வடிவம் ஒரு படிக திண்மமாகும். இது சோடியம் உப்பாக விற்கப்படுகிறது. மருந்தியல் செயல்பாட்டு வழிமுறைகள் ஃபுரெக்ரிலேட் ஒரு நொதி தடுப்பானாக உள்ளது. இது இயல்பான அடி மூலக்கூறு-நொதி கலவை மற்றும் வினையூக்கி எதிர்வினை ஆகியவற்றைத் தடுக்க த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2 சிந்தேஸ் நொதியுடன் இணைகிறது. இந்த நொதியால் ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட சேர்மமான த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2, பிளேட்லெட்டுகளின் திரட்டலை ஊக்குவிக்கிறது மற்றும் இது ஒரு வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்டராகும். இரத்தக் குழாய்கள் அல்லது தமனிகளைத் தடுக்கும் இரத்தக் கட்டிகளின் நிகழ்வு, த்ரோம்போசிஸ் சம்பந்தப்பட்ட பல நோய்களில் இந்த கலவை ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது. அராக்கிடோனிக் அமிலம் எனப்படும் கொழுப்பு அமிலத்திலிருந்து த்ரோம்பாக்சேன் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. பிளேட்லெட்களில் இந்த கொழுப்பு அமிலம் சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் 1 என்சைம் மூலம் புரோஸ்டாக்லாண்டின் எச் 2 எனப்படும் எண்டோபெராக்சைடாக வளர்சிதைமாற்றம் செய்யப்படுகிறது. இந்த எண்டோபெராக்சைடு எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் சவ்வில் ஏற்படும் சைட்டோக்ரோம் பி 450 என்சைமான த்ரோம்பாக்சேன் ஏ 2 சிந்தேஸ் மூலம் த்ரோம்பாக்சேன் ஏ 2 ஆக வளர்சிதை மாற்றப்படுகிறது. பல சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் தடுப்பான்கள் ஏற்கனவே த்ரோம்போடிக் நோய்களுக்கு எதிரான மருந்துகளாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. இந்த மருந்துகள் த்ரோம்பாக்சேன் மற்றும் புரோஸ்டாசிக்ளின் உற்பத்தி இரண்டையும் தடுக்கின்றன. இருப்பினும், ஃப்யூரெக்ரிலேட், குறிப்பாக த்ரோம்பாக்சேன் ஏ 2 சின்தேஸைத் தடுக்கிறது. வளர்சிதை மாற்றம் ஃப்யூரெக்ரிலேட் நிர்வாகத்தின் பாதை வாய்வழி ஆகும். ஒற்றை மற்றும் பல-டோஸ் வாய்வழி நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு ஆண் தன்னார்வலர்களில் தாய் மருந்தின் உறிஞ்சுதல் மற்றும் மனநிலை ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது. ஒற்றை-டோஸ் ஆய்வின் முடிவுகள் ஃப்யூரெக்ரிலேட் இரத்தத்தில் விரைவாக உறிஞ்சப்படுகிறது என்பதைக் குறிக்கிறது, அதிகபட்சமாக 1 முதல் 1.7 மணி நேரத்திற்குள். விநியோகம், வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் நீக்குதல் ஆகியவை 0.12 முதல் 0.17 மணி நேரம்-1 என்ற விகித மாறிலியுடன் நிகழ்ந்தன. ஃபுரெக்ரிலேட் முதன்மையாக சிறுநீரகத்தால் அகற்றப்படுகிறது, 62 முதல் 78 சதவீதம் டோஸ் தாய் மருந்தாக வெளியேற்றப்படுகிறது. ஃப்யூரெக்ரிலேட் விரைவாக விநியோகிக்கப்படுவதை நாய் சோதனைகள் சுட்டிக்காட்டின. ஒரு நரம்பு டோஸுக்குப் பிறகு கலவையின் அரை ஆயுள் 132 நிமிடங்களாக இருந்தது. மருந்துக்கு வாய்வழி வெளிப்பாடு நரம்பு முடிவுகளைப் போலவே உறிஞ்சுதல் மற்றும் நீக்குதல் இயக்கவியலைக் கொண்டிருந்தது. வாய்வழியாக ஃபுரெக்ரிலேட் மருந்தின் உயிர் கிடைக்கும் தன்மை இரத்த செறிவு அளவீடுகளின் அடிப்படையில் சுமார் 80 சதவீதம் அல்லது தாய் சேர்மத்தின் சிறுநீர் வெளியேற்றத்தின் அடிப்படையில் 90 சதவீதத்திற்கும் அதிகமாக இருந்தது. நாய்களில் மருந்தின் வாய்வழி உறிஞ்சுதல் விரைவாக ஏற்பட்டது. உட்கொண்ட ஒன்று முதல் இரண்டு மணி நேரத்தில் பிளாஸ்மா அளவு உச்சத்தை எட்டியது. இந்த மருந்து 30 நிமிடங்களுக்குள் இரத்தத்தில் அளவிடப்பட்டது. த்ரோம்பாக்சேன் ஏ 2 உயிரியல் ரீதியாக செயலற்ற த்ரோம்பாக்சேன் பி 2 க்கு சுமார் 30 விநாடிகளுக்குள் நீரேற்றம் செய்யப்படுகிறது. இந்த காரணத்திற்காக த்ரோம்பாக்சேன் பி 2 த்ரோம்பாக்சேன் ஏ 2 சிந்தேஸைத் தடுப்பதற்கான ஒரு குறிகாட்டியாகப் பயன்படுத்தப்படலாம், இதனால் ஃப்யூரெக்ரிலேட் உள்ளது. பாதகமான விளைவுகள் தற்போதைய ஆய்வுகள் மனிதர்களிலோ அல்லது நாய்களிலோ இலக்கு விளைவுகள் காரணமாக ஃபுரெக்ரிலேட்டின் எதிர்மறையான பக்க விளைவுகள் எதுவும் இல்லை என்பதைக் காட்டுகின்றன. மனித எண்டோதெலியல் செல்களில் த்ரோம்பின்-தூண்டப்பட்ட பி. ஜி. ஐ 2 உயிரியக்கவியல், மனித நியூட்ரோஃபில்களில் உள்ள 5-லிபோக்சிஜெனேஸ் அல்லது பல்வேறு சோதனை அமைப்புகளில் உள்ள சைக்ளோ-ஆக்ஸிஜெனேஸ் ஆகியவற்றில் ஃபுரெக்ரிலேட் எந்த தடுப்பு விளைவையும் காட்டுவதாகத் தெரியவில்லை. "நாய்களில் முன்கூட்டிய மருத்துவ பரிசோதனையில் அல்லது ஆரோக்கியமான வயது வந்த மனிதர்களைப் பயன்படுத்தி கட்டம் 1 மருத்துவ பரிசோதனைகளில் பெரிய இலக்கு விளைவுகளைக் கண்டறிய ஆய்வுகள் தவறிவிட்டன". ஃப்யூரெக்ரிலேட்டின் சாத்தியமான பாதகமான விளைவு த்ரோம்பாக்சேன் சிந்தேஸ் குறைபாடு ஆகும், இது ஒரு அளவை மிக அதிகமாகவோ அல்லது மிக நீண்ட நிர்வாகத்தின் காரணமாகவோ இருக்கும். த்ரோம்பாக்சேன் சிந்தேஸ் குறைபாடு என்பது சளி, இரைப்பை குடல் அல்லது அறுவைசிகிச்சை இரத்தப்போக்கு ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. இருப்பினும், ஃப்யூரெக்ரிலேட்டின் அதிக அளவு அல்லது நீண்ட கால நிர்வாகத்தில் ஆராய்ச்சி இல்லாததால், இந்த விளைவு இன்னும் ஆய்வு செய்யப்படவில்லை. நச்சுத்தன்மை நச்சுயியல் பண்புகள் முழுமையாக ஆராயப்படவில்லை. விலங்கு ஆய்வுகள் ஃப்யூரெக்ரிலேட் சோடியத்தின் விளைவுகள் பன்றிக்குட்டிகளைப் பயன்படுத்தி சோதிக்கப்பட்டுள்ளன. பன்றிக்குட்டிகளின் மூன்று குழுக்கள் ஒப்பிடப்பட்டன. பன்றிக்குட்டிகளின் முதல் குழு 21 நாட்கள் நார்மோக்ஸியா (என்; 21 சதவீதம் எஃப். ஐ. ஓ 2 இன் ஆக்ஸிஜன் பதற்றம்), இரண்டாவது குழு நாள்பட்ட ஹைபோக்ஸியா (சி. எச்; குறைந்த ஆக்ஸிஜன் பதற்றம், 10 சதவீதம் எஃப். ஐ. ஓ 2), மூன்றாவது குழு குழு 2 போன்ற அதே நாள்பட்ட ஹைபோக்ஸியா வெளிப்பட்டது, 3 மி. கி/கிலோ ஃப்யூரெக்ரலேட் ஒரு நாளைக்கு 3 முறை கூடுதலாக இருந்தது. இரண்டாவது குழு முதல் குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது நுரையீரல் வாஸ்குலர் எதிர்ப்பு குறியீட்டின் (பி. வி. ஆர். ஐ) 2.55-fold அதிகரிப்பைக் காட்டியது. மூன்றாவது குழு இரண்டாவது குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது பி. வி. ஆர். ஐயின் 34 சதவீதம் குறைப்பைக் காட்டியது, மேலும் வலது வென்ட்ரிக்குலர் ஹைபர்டிராபியின் முன்னேற்றத்தைக் காட்டியது. தமனி நீட்சியைப் பார்க்கும்போது, இரண்டாவது குழு முதல் குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது 33 சதவீதம் குறைப்பைக் காட்டியது, மூன்றாவது குழு 20 சதவீதம் மட்டுமே குறைப்பைக் காட்டியது. மேலும், குழு 3 ஐ குழு 2 உடன் ஒப்பிடும்போது சிறிய நுரையீரல் தமனிகளின் தசைமயமாக்கல் குறைவாகவே இருந்தது. கடைசியாக, குழு 2 உடன் ஒப்பிடும்போது குழு 3 குறைந்த அடித்தள மற்றும் வாசோடைலேட்டர்-தூண்டப்பட்ட நுரையீரல் மாற்ற அழுத்தங்களைக் காட்டியது. முடிவில், ஃப்யூரெக்ரிலேட் மூலம் த்ரோம்பாக்சேன் ஏ2 சிந்தேஸ் என்ற நொதியைத் தடுப்பது நுரையீரல் வாஸ்குலச்சரைப் பாதுகாப்பதன் மூலம் ஹைபோக்ஸியா தூண்டப்பட்ட நுரையீரல் தமனி உயர் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்கிறது. ஃபுரெக்ரிலேட் எலிகளில் இரத்த அழுத்தத்தை அதிகரிக்கும் ஹார்மோனான ஆஞ்சியோடென்சின் II இன் சிறுநீரக வாஸ்கோன்ஸ்ட்ரிக்ஷனை குறைக்கிறது. இது வாசோடைலேட்டர் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களின் உருவாக்கத்தை அதிகரிப்பதன் மூலம் இதைச் செய்கிறது. ஃப்யூரெக்ரிலேட்டைத் தடுப்பது எலிகளில் கிளியோமா உயிரணுக்களின் புரோபோப்டோடிக் மனநிலையைத் தூண்டியது. கூடுதலாக, இது வேதியியல் சிகிச்சை முகவர் 1,3-பிஸ் (2-குளோரோஎத்தில்)-1-நைட்ரோசூரியாவிற்கான உணர்திறனை அதிகரித்தது. இது இன்ட்ராசெரெப்ரல் கிளியோமா தாங்கும் எலிகளின் உயிர்வாழும் நேரத்தை கணிசமாக அதிகரித்தது. குறிப்புகள் பென்சோஃபுரான்கள் கார்பாக்சிலிக் அமிலங்கள் 3-பைரிடைல் சேர்மங்கள் என்சைம் தடுப்பான்கள்