Basic helix-loop-helix ARNT-like protein 1
அடிப்படை ஹெலிக்ஸ்-லூப்-ஹெலிக்ஸ் ஏஆர்என்டி போன்ற புரதம் 1 அல்லது ஆரில் ஹைட்ரோகார்பன் ஏற்பி நியூக்ளியர் டிரான்ஸ்லோகேட்டர் போன்ற புரதம் 1 (ஏஆர்என்டிஎல்), அல்லது மூளை மற்றும் தசை ஏஆர்என்டி போன்ற 1 என்பது மனிதர்களில் பிஎம்ஏஎல் 1 மரபணுவால் குரோமோசோம் 11, பகுதி p15.3 இல் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். இது எம்ஓபி3 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, மேலும், பொதுவாக, பிஹெச்எல்ஹெச்இ5, பிஎம்ஏஎல், பிஎம்ஏஎல்1சி, ஜேஏபி3, பிஏஎஸ்டி3 மற்றும் டிஐசி என்றும் அழைக்கப்படுகிறது. பி. எம். ஏ. எல். 1 ஒரு அடிப்படை ஹெலிக்ஸ்-லூப்-ஹெலிக்ஸ் (பி. எச். எல். எச்) மற்றும் இரண்டு பிஏஎஸ் களங்களுடன் ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியை குறியாக்கம் செய்கிறது. மனித பி. எம். ஏ. எல். 1 மரபணுவில் கணிக்கப்பட்ட 24 எக்ஸான்கள் உள்ளன, அவை 11 வது குரோமோசோமின் பி 15 பேண்டில் அமைந்துள்ளன. பி. எம். ஏ. எல். 1 புரதம் 626 அமினோ அமிலங்கள் நீளமானது மற்றும் மூலக்கூறு சர்க்காடியன் தாளங்களை உருவாக்குவதற்கு பொறுப்பான பாலூட்டி தானியங்கி-ஒழுங்குமுறை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-மொழிபெயர்ப்பு எதிர்மறை பின்னூட்ட வளையத்தில் (டி. டி. எஃப். எல்) நேர்மறையான கூறுகளில் ஒன்றாக முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. மனிதர்களில் சர்கேடியன் கடிகாரம் செயல்படத் தவறும் ஒரே கடிகார மரபணு பி. எம். ஏ. எல் 1 மட்டுமே என்று ஆராய்ச்சி வெளிப்படுத்தியுள்ளது. உயர் இரத்த அழுத்தம், நீரிழிவு நோய் மற்றும் உடல் பருமன் ஆகியவற்றிற்கு ஆளாகக்கூடிய ஒரு மரபணுவாக பி. எம். ஏ. எல் 1 அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது, மேலும் பி. எம். ஏ. எல் 1 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் மலட்டுத்தன்மை, குளுக்கோனோஜெனெசிஸ் மற்றும் லிபோஜெனெசிஸ் பிரச்சினைகள் மற்றும் மாற்றப்பட்ட தூக்க முறைகளுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. பி. எம். ஏ. எல்1, மரபணு அளவிலான விவரக்குறிப்பின் படி, மனித மரபணுவில் உள்ள 150 க்கும் மேற்பட்ட தளங்களை இலக்காகக் கொண்டுள்ளதாக மதிப்பிடப்பட்டுள்ளது, இதில் அனைத்து கடிகார மரபணுக்கள் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தை கட்டுப்படுத்தும் புரதங்களுக்கான மரபணுக்கள் குறியாக்கம் ஆகியவை அடங்கும். பி. எம். ஏ. எல் 1 மரபணு முதலில் 1997 ஆம் ஆண்டில் ஜான் பி. ஹோஜெனெஷ் மற்றும் பலர் என்ற இரண்டு குழுக்களால் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. PAS டொமைன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் சூப்பர்ஃபேமிலியின் ஒரு பகுதியாக ஏப்ரல் மாதத்தில் மார்ச் மாதத்தில் MOP3 மற்றும் இக்கேடா மற்றும் நோமுரா என்ற பெயரில். 1998 ஆம் ஆண்டில், Hogenesch இன் MOP3 இன் கூடுதல் தன்மை, bHLH-PAS டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி CLOCK இன் கூட்டாளியாக அதன் பங்கு பாலூட்டி சர்கேடியன் கடிகார செயல்பாட்டிற்கு இன்றியமையாதது என்பதை வெளிப்படுத்தியது. எம்ஓபி3 புரதம், முதலில் ஹோஜெனெஷ் குழுவால் அறியப்பட்டதால், எம்ஓபி4, க்ளோக் மற்றும் ஹைபோக்ஸியா-தூண்டக்கூடிய காரணிகளுடன் டைமெரைஸ் செய்வது கண்டறியப்பட்டது. பி. எம். ஏ. எல்1 மற்றும் ஏ. ஆர். என். டி. எல் என்ற பெயர்கள் பிற்கால ஆவணங்களில் ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்டன. சர்க்காடியன் ஒழுங்குமுறையில் பி. எம். ஏ. எல். 1 புரதத்தின் ஆரம்பகால கண்டுபிடிக்கப்பட்ட செயல்பாடுகளில் ஒன்று க்ளோக்-பி. எம். ஏ. எல். 1 (க்ளோக்-ஏ. ஆர். என். டி. எல்) ஹெட்டோரோடைமருடன் தொடர்புடையது, இது ஈ-பாக்ஸ் மேம்பாட்டாளர் மூலம் பிணைக்கப்பட்டு வாஸோப்ரெஸினுக்கான குறியீட்டைக் குறியாக்கம் செய்யும் ஏ. வி. பி மரபணுவின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை செயல்படுத்தும். இருப்பினும், சர்க்காடியன் தாளங்களில் மரபணுவின் முக்கியத்துவம் எலிகளில் உள்ள மரபணுவின் நாக் அவுட் இயக்கம் மற்றும் பிற நடத்தைகளில் சர்க்காடியன் தாளங்களின் முழுமையான இழப்பைக் காட்டும் வரை முழுமையாக உணரப்படவில்லை. பிமல் 1 செயல்பாட்டின் மரபியல் ஒழுங்குமுறை எஸ். ஐ. ஆர். டி 1 பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதன் மூலம் பி. இ. ஆர் புரதச் சீரழிவை ஒழுங்குபடுத்துகிறதுஃ க்ளோக் ஹெட்டோரோடைமர் டீசிட்டிலேஷன் மூலம் சர்க்காடியன் முறையில். PER புரதங்களின் சீரழிவு பெரிய புரதச் சேர்மத்தை உருவாக்குவதைத் தடுக்கிறது, இதனால் BMAL1: CLOCK ஹெட்டோரோடைமரின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. எஃப். பி. எக்ஸ். எல் 3 புரதத்திலிருந்து பாலி-உப்பிக்விட்டினேஷன் மூலம் சீரழிவுக்கு சமிக்ஞை செய்யப்படுகிறது, இதன் விளைவாக பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் கிருமி நீக்கம் ஏற்படுகிறதுஃ CLOCK ஹெட்டோரோடைமர் செயல்பாடு. சர்கேடியன் ஒழுங்குமுறை டிடிஎப்எல் வளையத்திற்கு கூடுதலாக, பிமல் 1 இன் விளம்பரதாரருக்குள் ரெட்டினோயிக் அமிலம் தொடர்பான அனாதை ஏற்பி மறுமொழி உறுப்பு-பிணைப்பு தளத்துடன் (ஆர்ஓஆர்இ) போட்டி பிணைப்பு மூலம் பிமல் 1 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. CLOCK/BMAL1 ஹெட்டோரோடைமர் ரெவ்-எர்பா மற்றும் ரோர்/பி மரபணுக்களின் ஊக்குவிப்பு பகுதிகளில் உள்ள ஈ-பாக்ஸ் கூறுகளுடன் பிணைக்கிறது, இது REV-ERB மற்றும் ரோர் புரதங்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் மற்றும் மொழிபெயர்ப்பை மேம்படுத்துகிறது. REV-ERBα மற்றும் ROR புரதங்கள் பி. எம். ஏ. எல் 1 வெளிப்பாட்டை இரண்டாம் நிலை பின்னூட்ட சுழற்சி மூலம் கட்டுப்படுத்துகின்றன மற்றும் பிமல் 1 விளம்பரதாரரில் உள்ள ரெவ்-எர்ப்/ரோர் மறுமொழி கூறுகளுடன் பிணைக்க போட்டியிடுகின்றன, இதன் விளைவாக பி. எம். ஏ. எல் 1 வெளிப்பாடு REV-ERBα ஆல் ஒடுக்கப்பட்டு ரோர் புரதங்களால் செயல்படுத்தப்படுகிறது. அதே குடும்பங்களின் பிற அணு ஏற்பிகளும் (NR1D2 (Rev-erb-β); NR1F2 (ROR-β); மற்றும் NR1F3 (ROR-γ)) இதேபோன்ற முறையில் பிமல்1 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டில் செயல்படுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. பி. எம். ஏ. எல். 1 இன் பல மொழிபெயர்ப்புக்கு பிந்தைய மாற்றங்கள் க்ளோக்/பி. எம். ஏ. எல். 1 பின்னூட்ட சுழல்களின் நேரத்தை ஆணையிடுகின்றன. பி. எம். ஏ. எல். 1 இன் பாஸ்பரிலேஷன் அதை எங்கும் நிறைந்த மற்றும் சீரழிவு, அதே போல் டியூபிக்விட்டினேஷன் மற்றும் உறுதிப்படுத்தல் ஆகியவற்றை இலக்காகக் கொண்டுள்ளது. சி. எல். ஓ. சி. கே/பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் மாற்றத்தை அடக்குவதற்கு பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் அசிட்டிலேஷன் சி. ஆர். ஒய் 1 ஐ நியமிக்கிறது. சிறிய யுக்விக்விட்டின் தொடர்பான மாற்றியமைப்பானது 3 ஆல் பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் சுமோலேஷன் நியூக்ளியஸில் அதன் எங்கும் பரவுவதைக் குறிக்கிறது, இது சி. எல். ஓ. சி. கே/பி. எம். ஏ. எல் 1 ஹெட்டோரோடைமரின் செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. சி. எல். ஓ. சி. கே/பி. எம். ஏ. எல் 1 டிரான்ஸ்ஆக்டிவேஷன், கேசீன் கைனேஸ் 1இ மூலம் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் செயல்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் எம். ஏ. பி. கே மூலம் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் தடுக்கப்படுகிறது. சி. கே. 2α மூலம் பாஸ்பரிலேஷன் பி. எம். ஏ. எல் 1 ஊடுருவல் உள்ளூர்மயமாக்கலை ஒழுங்குபடுத்துகிறது மற்றும் ஜி. எஸ். கே 3 பி மூலம் பாஸ்பரிலேஷன் பி. எம். ஏ. எல் 1 ஸ்திரத்தன்மையைக் கட்டுப்படுத்துகிறது மற்றும் எங்கும் பரவுவதற்கு அதை முதன்மைப்படுத்துகிறது. 2004 ஆம் ஆண்டில், ரோரா அதன் மையக் கடிகாரத்தால் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சுப்ராசியாஸ்மாடிக் நியூக்ளியஸுக்குள் (எஸ். சி. என்) பிமல் 1 டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் ஆக்டிவேட்டராக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது. சாதாரண பிமல் 1 வெளிப்பாடு மற்றும் தினசரி லோகோமோட்டர் செயல்பாட்டின் ஒருங்கிணைப்புக்கு ரோரா தேவை என்று கண்டறியப்பட்டது. அனாதை அணு ஏற்பிகளான RORA மற்றும் REV-ERBα ஆகியவற்றின் எதிர் நடவடிக்கைகள், அவற்றில் பிந்தையது பிமல் 1 வெளிப்பாட்டை அடக்குகிறது, சர்கேடியன் கடிகார செயல்பாட்டை பராமரிப்பதில் முக்கியமானவை என்று இது கூறுகிறது. தற்போது, ரோரா மன இறுக்கத்துடன் அதன் தொடர்புக்காக விசாரணையில் உள்ளது, இது ஒரு சர்க்காடியன் ரெகுலேட்டராக அதன் செயல்பாட்டின் விளைவாக இருக்கலாம். மனிதர்கள் மற்றும் எலிகள் போன்ற பாலூட்டிகளுடன் சேர்ந்து, மீன் (AF144690.1), பறவைகள் (அர்ன்ட்ல்), ஊர்வன, நீர்நிலவாழ் உயிரினங்கள் (XI.2098) மற்றும் ட்ரோசோபிலா (சுழற்சி, இது ஒத்த சி-முனைய களம் இல்லாத புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது, ஆனால் இன்னும் CLOCK புரதத்துடன் டைமெரைஸ் செய்கிறது) ஆகியவற்றில் அர்ன்ட்ல் மரபணுவின் ஆர்த்தோலாக்கள் காணப்படுகின்றன. சர்கேடியன் ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட பாலூட்டி ஆர்ன்ட்ல் போலல்லாமல், ட்ரோசோபிலா சுழற்சி (மரபணு) அமைப்பு ரீதியாக வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. மனிதர்களில், இந்த மரபணுவுக்கு இரண்டு வெவ்வேறு ஐசோஃபார்ம்களை குறியாக்கம் செய்யும் மூன்று டிரான்ஸ்கிரிப்ட் வகைகள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. இந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ட் வகைகளின் முக்கியத்துவம் தெரியவில்லை. பிறழ்வுகள் மற்றும் நோய் எலிகளில் உள்ள குரோமோசோம் 1 இன் உயர் இரத்த அழுத்தம் எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய இடத்திற்குள் அர்ன்ட்ல் மரபணு அமைந்துள்ளது. இந்த இடத்திற்குள் ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்பிசம் (எஸ். என். பி) பற்றிய ஆய்வில், ஆர்ன்ட்லுக்கான வரிசை குறியீட்டில் ஏற்பட்ட இரண்டு பாலிமார்பிசம்கள் வகை II நீரிழிவு மற்றும் உயர் இரத்த அழுத்தத்துடன் தொடர்புடையவை என்று கண்டறியப்பட்டது. ஒரு எலி மாதிரியிலிருந்து மனித மாதிரியாக மொழிபெயர்க்கப்படும்போது, இந்த ஆராய்ச்சி வகை II நீரிழிவு நோயின் நோயியலில் அர்ன்ட்ல் மரபணு மாறுபாட்டின் காரணமான பங்கை பரிந்துரைக்கிறது. குளுக்கோஸ் ஹோமியோஸ்டாஸிஸ் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் இந்த மரபணு மற்றும் அதன் கூட்டாளர் கடிகாரம் ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளன என்றும் சமீபத்திய பினோட்டைப் தரவு தெரிவிக்கிறது, இது ஹைபோயின்சுலினேமியா அல்லது நீரிழிவு நோய்க்கு வழிவகுக்கும். மற்ற செயல்பாடுகளைப் பொறுத்தவரை, மற்றொரு ஆய்வு CLOCK/BMAL1 காம்ப்ளக்ஸ் மனித LDLR ஊக்குவிப்பு செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, இது கொலஸ்ட்ரால் ஹோமியோஸ்டாஸிஸில் அர்ன்ட்ல் மரபணுவும் ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது என்று பரிந்துரைக்கிறது. மேலும், பி. எம். ஏ. எல் 1 உற்சாகம் மற்றும் வலிப்புத்தாக்க வரம்பை பாதிக்கும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. கூடுதலாக, பி. எம். ஏ. எல் 1 மரபணு வெளிப்பாடு, மற்ற கோர் கடிகார மரபணுக்களுடன், இருமுனைக் கோளாறு உள்ள நோயாளிகளில் குறைவாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது, இது இந்த நோயாளிகளில் சர்க்காடியன் செயல்பாட்டில் ஒரு சிக்கலைக் குறிக்கிறது. பிமல் 1 இல் உள்ள ஒரு எஸ். என். பி இருமுனைக் கோளாறுடன் தொடர்பு கொண்டதாக அடையாளம் காணப்பட்டது. அர்ன்ட்ல், என்பாஸ் 2 மற்றும் பெர் 2 ஆகியவை மனிதர்களில் பருவகால மனஉளைச்சல் கோளாறுடன் தொடர்புடையவை. அல்சைமர் நோயாளிகள் பி. எம். ஏ. எல் 1 மெத்திலேசனில் வெவ்வேறு தாளங்களைக் கொண்டுள்ளனர், அதன் தவறான கட்டுப்பாடு அறிவாற்றல் குறைபாடுகளுக்கு பங்களிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறு (ஏ. எஸ். டி) உடன் தொடர்புடைய கடிகாரக் கட்டுப்பாட்டு மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை பி. எம். ஏ. எல் 1 மற்றும் பிற கடிகார மரபணுக்கள் இயக்குகின்றன என்றும் ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. கடைசியாக, புற்றுநோய் உயிரணுக்களால் வெளிப்படுத்தப்படும் சர்க்காடியன் தாளங்களில் சாத்தியமான ஈடுபாட்டைக் குறிக்கும் p53 கட்டி ஒடுக்கும் பாதையின் ஒரு புட்டேடிவ் ரெகுலேட்டராக செயல்பாட்டு மரபணு ஸ்கிரீனிங் மூலம் பி. எம். ஏ. எல் 1 அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது. மல்டிபிள் ஸ்களீரோசிஸ் (எம். எஸ்) விலங்கு மாதிரிகளில், அதாவது சோதனை தன்னுடல் தாக்க மூளைக்காய்ச்சல் (ஈ. ஏ. இ) மாதிரியில், தினசரி சர்க்காடியன் தாளங்கள் நோய் நோயியலில் முக்கிய பங்கு வகிக்க முடியும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மீதமுள்ள கட்டத்தில் மைலின் ஒலிகோடென்ட்ரோசைட் கிளைகோபுரோட்டீன் (எம்ஓஜி) பெப்டைட் மூலம் எலிகளுக்கு செயலில் நோய்த்தடுப்பு ஊக்குவிப்பதன் மூலம் ஈ. ஏ. இ. ஐ தூண்டுவது செயலில் உள்ள கட்டத்துடன் ஒப்பிடுகையில் மிகவும் திறமையானதாகும். EAE தூண்டலில் உள்ள சமத்துவமின்மை டி செல்கள் மற்றும் மைலாய்டு செல்களில் உள்ள பி. எம். ஏ. எல் 1 வெளிப்பாட்டைப் பொறுத்தது. டி செல் அல்லது பிமல் 1 இன் மைலாய்டு-குறிப்பிட்ட நீக்குதல் மிகவும் கடுமையான நோய்க்குறியீட்டை ஏற்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது மற்றும் மீதமுள்ள மற்றும் செயலில் உள்ள தூண்டல் விளைவை ஒழிக்க போதுமானது. கட்டமைப்பு பி. எம். ஏ. எல். 1 புரதம் அதன் படிகவியல் கட்டமைப்பின் படி நான்கு களங்களைக் கொண்டுள்ளதுஃ ஒரு அடிப்படை ஹெலிக்ஸ்-லூப்-ஹெலிக்ஸ் (பி. எச். எல். எச்) களம், பிஏஎஸ்-ஏ மற்றும் பிஏஎஸ்-பி எனப்படும் இரண்டு பிஏஎஸ் களங்கள் மற்றும் ஒரு டிரான்ஸ்-ஆக்டிவேட்டிங் களம். CLOCK இன் டைமெரைசேஷன்ஃ BMAL1 புரதங்கள் CLOCK மற்றும் BMAL1 ஆகிய இரண்டின் bHLH, PAS A மற்றும் PAS B களங்களுக்கு இடையிலான வலுவான தொடர்புகளை உள்ளடக்கியது மற்றும் மூன்று தனித்துவமான புரத இடைமுகங்களுடன் சமச்சீரற்ற ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது. CLOCK மற்றும் BMAL1 இடையேயான PAS-A இடைவினைகள் ஒரு இடைவினையை உள்ளடக்கியது, இதில் CLOCK PAS-A இன் α-ஹெலிக்ஸ் மற்றும் BMAL1 PAS-A இன் β-ஷீட், மற்றும் BMAL1 PAS-A களத்தின் α-ஹெலிக்ஸ் மையக்கருத்து மற்றும் CLOCK PAS-A இன் β-ஷீட் ஆகியவை அடங்கும். CLOCK மற்றும் BMAL1 PAS-B களங்கள் இணையான முறையில் அடுக்கி வைக்கப்படுகின்றன, இதன் விளைவாக BMAL1 PAS-B இன் β-தாள் மற்றும் டைர் 310 மற்றும் Phe 423 போன்ற CLOCK PAS-B இன் சுழல் மேற்பரப்பில் வெவ்வேறு ஹைட்ரோபோபிக் எச்சங்கள் மறைக்கப்படுகின்றன. குறிப்பிட்ட அமினோ அமில எச்சங்களுடனான முக்கிய தொடர்புகள், குறிப்பாக க்ளோக் ஹிஸ் 84 மற்றும் பி. எம். ஏ. எல் 1 லியு 125, இந்த மூலக்கூறுகளின் டைமெரைசேஷனில் முக்கியமானவை. செயல்பாடு சர்கேடியன் கடிகாரம் பாலூட்டிகளில் பி. எம். ஏ. எல் 1 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரதம் இரண்டாவது பி. எச். எல். எச்-பி. ஏ. எஸ் புரதத்துடன் பிஏஎஸ் களமான க்ளோக் (அல்லது அதன் இணையான, என். பி. ஏ. எஸ் 2) வழியாக பிணைக்கப்பட்டு கருவில் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது. அதன் BHLH களத்தின் மூலம், இந்த ஹெட்டோரோடைமர் பெர் (பெர் 1 மற்றும் பெர் 2) மற்றும் க்ரை மரபணுக்கள் (க்ரை 1 மற்றும் க்ரை 2) ஊக்குவிப்பு பகுதிகளில் உள்ள ஈ-பாக்ஸ் மறுமொழி கூறுகளுடன் பிணைக்கிறது. இந்த பிணைப்பு Per1, Per2, Cry1 மற்றும் Cry2 mRNA களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை மேம்படுத்துகிறது. PER மற்றும் CRY புரதங்கள் போதுமான அளவில் குவிந்த பிறகு, அவை அவற்றின் PAS கருத்தாக்கங்களால் ஒரு பெரிய அடக்குதல் வளாகத்தை உருவாக்குகின்றன, இது CLOCK இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டைத் தடுக்க நியூக்ளியஸுக்குள் பயணிக்கிறதுஃ பி. எம். ஏ. எல் 1 ஹெட்டோரோடைமர் இது பெர் மற்றும் க்ரை மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் ஹெட்டோரோடைமர் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது, மேலும் PER மற்றும் CRY வீழ்ச்சியின் புரத அளவை ஏற்படுத்துகிறது. இந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-மொழிபெயர்ப்பு எதிர்மறை பின்னூட்ட வளையம் (டி. டி. எஃப். எல்) சைட்டோபிளாசத்தில் கேசீன் கைனேஸ் 1e அல்லது δ (சி. கே 1 ε அல்லது சி. கே 1 δ) மூலம் PER புரதங்களின் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் மாற்றியமைக்கப்படுகிறது, இந்த புரதங்களை 26S புரோட்டாசோம் மூலம் சீரழிவுக்கு இலக்காகக் கொண்டுள்ளது. சி. டி 18 இல் பிமல் 1 மரபணு உச்சத்தின் இரவு நேர எலிகள் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் நிலைகளின் டி. டி. எஃப். எல் வளையம், நடு-உட்பொருள் இரவில், பெர், க்ரை மற்றும் பிற கடிகார கட்டுப்பாட்டு மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் நிலைகளுக்கு எதிர்ப்பு கட்டம், இது நடு-உட்பொருள் பகலில் சி. டி 6 இல் உச்சத்தை அடைகிறது. இந்த செயல்முறை சுமார் 24 மணி நேர கால நீளத்துடன் நிகழ்கிறது மற்றும் இந்த மூலக்கூறு பொறிமுறை தாளமானது என்ற கருத்தை ஆதரிக்கிறது. நாக்அவுட் ஆய்வுகள் பாலூட்டி கடிகார மரபணு ஒழுங்குமுறை வலையமைப்பிற்குள் அர்ன்ட்ல் மரபணு ஒரு அத்தியாவசிய அங்கமாகும். இது நெட்வொர்க்கிற்குள் ஒரு உணர்திறன் புள்ளியாகும், ஏனெனில் இது ஒரு சுட்டி மாதிரியில் ஒற்றை நாக்அவுட் மூலக்கூறு மற்றும் நடத்தை நிலைகளில் அரித்மிஸிட்டியை உருவாக்கும் ஒரே மரபணு ஆகும். கடிகாரத்தில் உள்ள குறைபாடுகளுக்கு கூடுதலாக, இந்த அர்ன்ட்ல்-பூஜ்ய எலிகள் இனப்பெருக்க சிக்கல்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை உயரத்தில் சிறியவை, விரைவாக வயதாகின்றன, மேலும் முற்போக்கான கீல்வாதத்தைக் கொண்டுள்ளன, இதன் விளைவாக காட்டு வகை எலிகளை விட ஒட்டுமொத்த லோகோமோட்டர் செயல்பாடு குறைவாக உள்ளது. இருப்பினும், சமீபத்திய ஆராய்ச்சி ஆர்ன்ட்லின் சர்க்காடியன் செயல்பாட்டில் அதன் இணையான பிமல் 2 உடன் சில பணிநீக்கம் இருக்கலாம் என்று கூறுகிறது. பி. எம். ஏ. எல். 1 கோ கருப்பையில் ஆபத்தானது அல்ல மற்றும் இளமைப் பருவத்தில் பி. எம். ஏ. எல். 1 குறைக்கப்பட்ட எலிகள் பி. எம். ஏ. எல். 1 கோ எலிகளின் அறிகுறிகளை வெளிப்படுத்துவதில்லை. பி. எம். ஏ. எல். 1 கே. ஓ எலிகள் மன இறுக்கம் போன்ற நடத்தை மாற்றங்களை வெளிப்படுத்துகின்றன என்று ஒரு சமீபத்திய ஆய்வு கண்டறிந்துள்ளது, இதில் பலவீனமான சமூகத்தன்மை, அதிகப்படியான ஒரே மாதிரியான மற்றும் மீண்டும் மீண்டும் நடத்தைகள் மற்றும் மோட்டார் கற்றல் குறைபாடுகள் ஆகியவை அடங்கும். இந்த மாற்றங்கள் மூளையில் உள்ள எம். டி. ஓ. ஆர் சமிக்ஞை பாதையின் உயர் செயல்பாட்டுடன் தொடர்புடையவை மற்றும் நீரிழிவு எதிர்ப்பு மருந்து மெட்ஃபோர்மின் மூலம் மேம்படுத்தப்படலாம். பி. எம். ஏ. எல் 1 பிணைப்பு ஒரு திசு-குறிப்பிட்ட முறையில் சர்க்காடியன் அல்லாதவை உட்பட பல காரணிகளால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. அதைத் தொடர்ந்து, திசு-குறிப்பிட்ட KO கள் தனித்துவமான விளைவுகளை ஏற்படுத்துகின்றன. எலும்பு வளர்சிதை மாற்றத்தில் பி. எம். ஏ. எல் 1 முக்கியமானது என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, ஏனெனில் ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட் பி. எம். ஏ. எல் 1 கோ எலிகள் அவற்றின் காட்டு வகை சகாக்களை விட குறைந்த எலும்பு வெகுஜனத்தைக் கொண்டுள்ளன. பி. எம். ஏ. எல் 1 கல்லீரல் வளர்சிதை மாற்றங்களின் கட்டுப்பாடு, இன்சுலின் சுரப்பு மற்றும் கணையத் தீவுகளின் பெருக்கம் மற்றும் அடிபோசைட் வேறுபாடு மற்றும் லிப்போஜெனீசிஸ் ஆகியவற்றை மாற்றியமைப்பதால் ஆற்றல் வளர்சிதை மாற்றத்திற்கும் இது முக்கியமானது. சுவாரஸ்யமாக, பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் உலகளாவிய கோ எலிகளில் உணவு முன்கூட்டிய செயல்பாட்டில் (எஃப். ஏ. ஏ) எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது, ஆனால் எஸ். சி. என்-க்கு வெளியே ஹைபோதாலமஸில் சில பகுதிகளில் பி. எம். ஏ. எல் 1 நீக்குதல்களில் எஃப். ஏ. ஏ-வை நீக்குகிறது. நாக்அவுட் ஆய்வுகள் சர்கேடியன் கடிகாரத்திற்கும் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் பதிலுக்கும் இடையில் பி. எம். ஏ. எல் 1 ஒரு முக்கிய மத்தியஸ்தராக இருப்பதை நிரூபித்துள்ளன. சி. சி. எல் 2 ஒழுங்குமுறையை இழப்பதன் மூலம், மைலாய்டு உயிரணுக்களில் பி. எம். ஏ. எல் 1 கே. ஓ மோனோசைட் ஆட்சேர்ப்பு, நோய்க்கிருமி அகற்றல் மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு பதில் (கீல்வாதம் பினோட்டைப்புடன் ஒத்துப்போகிறது) ஆகியவற்றைத் தடுக்கிறது. டிஎன்எஃப்-α மற்றும் ஐஎல்-1β போன்ற நோயெதிர்ப்பு செல்கள் பிஎம்ஏஎல்1 செயல்பாட்டை பரஸ்பரமாக அடக்குகின்றன. இறுதியாக, எச். எஸ். எஃப் 1 உடனான பி. எம். ஏ. எல் 1 தொடர்புகள் கடிகார ஒத்திசைவு மற்றும் உயிர்வாழும் சார்பு காரணிகளின் வெளியீட்டைத் தூண்டுகின்றன, இது செல் மன அழுத்தம் மற்றும் உயிர்வாழும் பதில்களுக்கு பி. எம். ஏ. எல் 1 இன் பங்களிப்பை எடுத்துக்காட்டுகிறது. பி. எம். ஏ. எல். 1 குறைபாடுள்ள எச். இ. எஸ். சி-பெறப்பட்ட கார்டியோமயோசைட்டுகள் விரிவடைந்த கார்டியோமயோபதியின் பொதுவான தோற்றவழிகளை வெளிப்படுத்தின, இதில் குறைக்கப்பட்ட சுருக்கம், கால்சியம் ஒழுங்கீனம் மற்றும் ஒழுங்கற்ற மையோஃபிலமென்ட்ஸ் ஆகியவை அடங்கும். கூடுதலாக, பி. எம். ஏ. எல் 1 குறைபாடுள்ள எச். இ. எஸ். சி-கார்டியோமயோசைட்களில் மைட்டோகாண்ட்ரியல் பிளவு மற்றும் மைட்டோஃபேஜி அடக்கப்பட்டன, இதன் விளைவாக மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஆக்சிஜனேற்ற பாஸ்பரிலேஷன் கணிசமாக குறைக்கப்பட்டது மற்றும் கார்டியோமயோசைட் செயல்பாட்டில் சமரசம் ஏற்பட்டது. தொடர்புகள் அர்ன்டில் பின்வருவனவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளதுஃ ஆரில் ஹைட்ரோகார்பன் ஏற்பி CLOCK CREBBP CRY1 EP300 EPAS1 HIF1A NPAS2 SOMO3 BNIP3 மேலும் காண்க அர்ன்ட்ல்2-அர்ன்ட்ல்2 (பிமல்2) என்பது ஒரு அடிப்படை ஹெலிக்ஸ்-லூப்-ஹெலிக்ஸ் PAS டொமைன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியை குறியாக்கம் செய்யும் அர்ன்ட்லின் (பிமல்1) ஒரு இணையாகும். இதுவும் ஒரு சர்க்காடியன் பாத்திரத்தை வகிப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, அதன் புரதம் பி. எம். ஏ. எல் 2 CLOCK புரதத்துடன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனலி ஆக்டிவ் ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது. இது ஹைபோக்ஸியாவிலும் ஒரு பங்கைக் கொண்டிருக்கலாம். சுழற்சி-சுழற்சி என்பது ஆர்ன்ட்லின் ட்ரோசோபிலா மெலனோகாஸ்டர் ஆர்த்தோலாக் ஆகும். குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் PAS-டொமைன் கொண்ட புரதங்கள்