Alpha-5 nicotinic acetylcholine receptor
ஆல்ஃபா-5 நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி (α5 nAChR) α5 ஏற்பி என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது வலி ஒழுங்குமுறையில் ஈடுபடும் ஒரு வகை ஈந்தணைவிகள் கொண்ட நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி ஆகும். இந்த ஏற்பியின் 5 டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் துணை அலகுகளில் ஒன்று α5 துணை அலகு மற்றும் இது CHRNA5 மரபணுவால் படியெடுக்கப்படுகிறது. இந்த ஏற்பி பொதுவாக நிகோடின் போதை, நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை, புற்றுநோய், வலி மற்றும் கவனத்துடன் தொடர்புடையது. அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகளில் இரண்டு முக்கிய வகுப்புகள் உள்ளனஃ எக்ஸோஜெனஸ் நிகோடினுடன் பிணைக்கும் நிகோடினிக் ஏற்பிகள் மற்றும் எக்ஸோஜெனஸ் மஸ்கரின் பிணைக்கும் மஸ்கரினிக் ஏற்பிகள். நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் (என். ஏ. சி. எச். ஆர்) ஆரம்பத்தில் நிகோடினின் பயன்பாடு மற்றும் பிணைப்பு மூலம் கண்டுபிடிக்கப்பட்டன, இருப்பினும், எண்டோஜெனஸ் அசிடைல்கோலின் என்பது சாதாரண உடலியல் நிலைமைகளின் கீழ் பிணைக்கும் தசைநார் ஆகும். என். ஏ. சி. எச். ஆர்கள் மூளை மற்றும் உடல் முழுவதும் காணப்படும் ஒற்றை சேனல் அயனோட்ரோபிக் ஏற்பிகள் ஆகும், அவை உயிரணுக்களுக்கு உள்ளேயும் வெளியேயும் நேர்மின் அயனிகளை பாய அனுமதிக்கின்றன. இந்த ஏற்பிகள் α5 துணை அலகு இருப்பதன் மூலம் வரையறுக்கப்பட்ட α5 nAChR உடன் ஐந்து டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் துணை அலகுகளைக் கொண்டுள்ளன. கார்டெக்ஸ், ஹிப்போகாம்பஸ், ஹைபோதாலமஸ், இன்ஃபீரியர் கொலிக்குலஸ், மீடியல் ஹேபெனுலா, ஆல்ஃபாக்டரி பல்ப் மற்றும் ஸ்ட்ரைட்டம் உள்ளிட்ட மூளையின் பல்வேறு பகுதிகளில் α5 என். ஏ. சி. எச். ஆர் அமைந்துள்ளது. α5 nAChR நாள்பட்ட வீக்கம் மற்றும் புற நரம்பு காயத்தை மாற்றியமைப்பதில் ஈடுபட்டுள்ளது. அசிடைல்கோலின் கார்டெக்ஸ், ஹிப்போகாம்பஸ், ஹைபோதாலமஸ், இன்ஃபீரியர் கொலிகுலஸ், ஸ்ட்ரியாட்டம் மற்றும் ஆல்ஃபாக்டரி பல்ப் ஆகியவற்றில் பிணைக்கிறது. சி. எச். ஆர். என். ஏ 5, சி. எச். ஆர். என். ஏ 3 மற்றும் சி. எச். ஆர். என். பி 4 உடன் குரோமோசோம் 15 க்யூ 24 இல் ஒரு மரபணு கிளஸ்டரில் அமைந்துள்ளது. ஐந்து அசிடைல்கோலின் பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்ட ஹோமோபென்டாமெரிக் ஏற்பிகள் இரண்டு ஏ-துணை அலகுகள் (ஏ 2-ஏ 4 அல்லது ஏ 6) மற்றும் இரண்டு ஏ-அல்லாத துணை அலகுகள் (பி 2 அல்லது பி 4) ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளன. ஆல்பா 5 துணை அலகுகள் அசிடைல்கோலின் உடன் நேரடியாக பிணைக்கப்படாத ஐந்தாவது மற்றும் துணை துணை அலகுகளாக செயல்படுகின்றன. மாறாக, அவை செல் சவ்வில் ஏற்பி இலக்கு மற்றும் உள்ளூர்மயமாக்கலுக்கு முக்கியமானதாக இருக்கலாம். ஆல்பா துணை அலகுகள் பொதுவாக nAChR கூட்டங்களைக் கொண்ட ஆல்பா 3B4-கொண்ட மற்றும் ஆல்பா 4-பீட்டா 2 ஆகிய இரண்டிலும் ஒருங்கிணைக்கப்படுகின்றன. இந்த ஏற்பிகள் கொறித்துண்ணியின் ஸ்ட்ரியாட்டத்தில் உள்ள டோபமினெர்ஜிக் நியூரான்களில் காணப்படுகின்றன மற்றும் நிகோடின் தூண்டுதலின் மீது டிஏ வெளியீட்டில் ஈடுபட்டுள்ளன. டிஏ நரம்பணுக்களுக்கு கூடுதலாக, ஆல்பா 5 துணை அலகுகள் வி. டி. ஏ மற்றும் ஸ்ட்ரைட்டத்தில் உள்ள GABAergic நரம்பணுக்களிலும் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. முன்முனை பிரமிடல் IV நரம்பணுக்களின் வளர்ச்சி மற்றும் முதிர்ச்சியின் போது ஆல்பா 5 துணை அலகு முக்கியமானது. வளர்ச்சியின் போது கோலினெர்ஜிக் செயலிழப்பு ஸ்கிசோஃப்ரினியா, நரம்பியல் வளர்ச்சிக் கோளாறுகள், மன இறுக்கம் மற்றும் கால்-கை வலிப்பு போன்ற நோய்களில் கவனிக்கப்படும் கவனக் குறைபாடுகளை ஏற்படுத்துகிறது. பெரும்பாலான கோலினெர்ஜிக் நியூரான்கள் மனிதர்களில் பிறப்பு காலத்தின் போது உருவாகின்றன. வளர்ச்சியின் போது டென்ட்ரைட்களில் ஏற்படும் முதிர்வு மாற்றங்கள் ஆல்பா 5-/-எலிகளில் இல்லை, இது முன்முனை பிரமிடு உயிரணுக்களின் சரியான முதிர்ச்சிக்கு ஆல்பா 5 துணை அலகு அவசியம் என்பதைக் குறிக்கிறது. நிகோடினின் அடிமைத்தனம் மற்றும் நிகோடினை திரும்பப் பெறுவதற்கான அடிமைத்தனம் நிகோடினின் பலனளிக்கும் தன்மையை இயக்கும் மெசோகார்டிகோலிம்பிக் டோபமைன் வெகுமதி அமைப்பால் மாற்றியமைக்கப்படுகிறது; மெசோகார்டிகோலிம்பிக் அமைப்பு சுய தூண்டுதல் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் வெகுமதியை செயலாக்குவதில் ஈடுபட்டுள்ளது. எடுத்துக்காட்டாக, அதிக கலோரி உணவை உட்கொள்ளும் போது அல்லது சூதாடும் போது இந்த அமைப்பு செயலில் உள்ளது. நிகோடின் நிர்வகிக்கப்பட்டவுடன், இந்த அமைப்புக்குள் மிட்பிரேன் டோபமைன் நியூரான்களால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படும் துப்பாக்கிச் சூடு விகிதம் அதிகரிக்கிறது. தொடர்ச்சியான வெளிப்பாட்டின் மூலம், சார்பு பெரும்பாலும் ஏற்படுகிறது, அதைத் தொடர்ந்து பசி, எரிச்சல், அமைதியின்மை, தூக்கக் கோளாறுகள், எடை அதிகரிப்பு, பதட்டம் மற்றும் கவனம் செலுத்துவதில் சிரமம் போன்ற பின்வாங்கல் அறிகுறிகள் ஏற்படுகின்றன. திரும்பப் பெறும் நோய்க்குறியுடன் தொடர்புடைய துணை அலகுகளில் α5, α2 மற்றும் B4 ஆகியவை எபிடாலமிக் ஹேபினுலர் காம்ப்ளக்ஸ் மற்றும் அதன் கணிப்புகளுக்குள் அடங்கும். இடைநிலை ஹேபெனுலா (எம்ஹெச்பி) மற்றும் இடைநிலை அணுக்கரு (ஐபிஎன்) க்கு அதன் திட்டம் α5 என்ஏசிஹெச்ஆர் துணை அலகுகளின் அடர்த்தியான வெளிப்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. விவோ ஆய்வுகளில் எலிகளிலிருந்து α5 nAChR துணை அலகுகளை (α5 nAChR பூஜ்யம்) அகற்றுவது நிகோடினின் கடுமையான விளைவுகளுக்கு குறைவான உணர்திறனை ஏற்படுத்தும் என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. திறந்தவெளி சோதனையில் எலிகள் குறைந்த இயக்கத்தையும், நிகோடினால் தூண்டப்பட்ட வலிப்புத்தாக்கங்களையும் காட்டின. பிற ஆய்வுகள் α5 nAChR பூஜ்ய எலிகள் சார்பு அறிகுறிகளைக் காட்டுகின்றன மற்றும் கவலை போன்ற நடத்தைகளைக் குறைக்கின்றன என்பதைக் காட்டுகின்றன. நாக் அவுட் எலிகள் அதிகரித்த நிகோடின் உட்கொள்ளலுக்கு குறைவான வெறுப்பைக் காட்டுவதால், அவை காட்டு வகை எலிகளை விட அதிக அளவுகளில் சுயமாக நிர்வகிக்க முனைகின்றன. இருப்பினும், நாக் அவுட் எலிகளில் நடுத்தர ஹேபெனுலாவில் ஆல்பா 5 துணை அலகு மீண்டும் அறிமுகப்படுத்தப்பட்டது நிகோடின் சுய நிர்வாகத்தின் இயல்பான அளவை மீட்டெடுத்தது. நடுத்தர ஹேபெனுலாவில் உள்ள ஆல்பா 5 துணைக்குழுவின் வெளிப்பாடு நிகோடின் வெறுப்பை மீண்டும் நிலைநிறுத்த போதுமானது என்பதை இது நிரூபிக்கிறது. இதற்கு மாறாக, காட்டு வகை எலிகளில் ஹேபெனுலோ-இன்டர்பெடுன்குலர் பாதையில் உள்ள α5 துணை அலகுகளின் இலக்கு நாக் டவுன் நாக் அவுட் எலிகளில் காணப்பட்ட தூண்டுதல் விளைவுகளை மாற்றவில்லை, இது நிகோடின் வெறுப்புக்கு துணை அலகு தேவையில்லை என்பதை நிரூபிக்கிறது, மேலும் மூளையின் பிற பகுதிகள் இந்த நடத்தையை ஈடுசெய்ய முடியும். நிபந்தனைக்குட்பட்ட இடம் முன்னுரிமை ஆய்வில் (சி. பி. பி), ஆராய்ச்சியாளர்கள் நிகோடின் நிர்வாகத்தை ஒரு அறை மற்றும் அருகிலுள்ள அறையில் உப்பு நிர்வாகத்துடன் தொடர்புபடுத்த எலிகளுக்கு பயிற்சி அளித்தனர். நிகோடினின் குறைந்த அளவுகளில், ஆல்பா 5 நாக் அவுட் எலிகள் மற்றும் காட்டு வகை எலிகள் இரண்டும் நிகோடின் அறைக்கு முன்னுரிமை அளித்தன. இருப்பினும், நிகோடினின் அதிக அளவுகளில், α5 நாக் அவுட் எலிகள் மட்டுமே நிகோடின் அறையை விரும்பின, இது ஆல்பா 5 நாக் அவுட் எலிகள் இன்னும் நிகோடினின் பலனளிக்கும் அம்சங்களை அனுபவித்தன என்பதை நிரூபிக்கிறது, ஆனால் நிகோடின் அதிகப்படியான சாதாரண விரோத நடத்தைகள் அல்ல. டுவெஸ்டா மற்றும் பிறரிடமிருந்து ஆய்வுகள். 2011 நாக் அவுட் எலிகளை காட்டு வகை எலிகளுடன் ஒப்பிடும்போது டோஸ்-ரெஸ்பான்ஸ் வளைவு ஒத்ததாக இருப்பதைக் காட்டியுள்ளது, இருப்பினும் நாக் அவுட் எலிகள் அதிக அளவு நிகோடினை உட்கொண்டன, இதன் விளைவாக டோஸ்-ரெஸ்பான்ஸ் வளைவின் இறங்கு பகுதி நாக் அவுட் எலிகளில் மெதுவாகக் குறைந்தது. வளைவின் ஏறும் பகுதியில் நிகோடினுக்கு அதிக எதிர்வினை இருப்பது காட்டப்பட்டுள்ளது, இது அதிக பலனளிக்கும் பண்புகளை நிரூபிக்கிறது. மனித ஆய்வுகள் நிகோடின் பொதுவாக அதன் பலனளிக்கும் பண்புகளுக்காக மக்களால் உட்கொள்ளப்படுகிறது, இதன் விளைவாக சார்பு, போதை மற்றும் திரும்பப் பெறுதல் ஏற்படுகிறது. α5 nAChR குறியீட்டு மரபணுவிற்குள் (CHRNA5, rs16969968) ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்பிசம் (SNP) உள்ளவர்கள் நிகோடின் சார்பு மற்றும் இன்பத்தின் அதிக ஆபத்துடன் அதிக புகைபிடித்தலுடன் தொடர்புபடுத்தப்படுகிறார்கள் என்று மனித ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. இந்த குறிப்பிட்ட எஸ். என். பி அமினோ அமில எச்சம் 398 (டி 398 என்) இல் அஸ்பார்டிக் அமிலத்திலிருந்து அஸ்பாரஜின் மாற்றாக விளைகிறது. சிஎச்ஆர்என்ஏ5-க்குள் உள்ள ஆர்எஸ்16969968, திரும்பப் பெறும் அறிகுறிகளை உருவாக்குவதில் ஈடுபடும் ஏற்பி செயல்பாட்டில் குறைப்பை ஏற்படுத்துகிறது. இந்த எஸ்என்பி கொண்ட தனிநபர்கள் பொதுவாக ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்தவர்களில் காணப்படுகிறார்கள்; தனிநபர்களில் நிகோடின் சார்ந்திருப்பதற்கான 30 சதவீதம் அதிக ஆபத்து உள்ளது, மேலும் இரண்டு பிரதிகள் கொண்ட தனிநபர்களில் சுமார் 50 சதவீதம் அதிக ஆபத்து உள்ளது. இந்த எஸ்என்பி உள்ளவர்கள் இளம் வயதிலேயே நிகோடின் சார்ந்திருப்பதை உருவாக்குகிறார்கள் என்று பிற ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. நிகோடினின் குறைவான எதிர்மறையான விளைவுகள் நிகோடின் துஷ்பிரயோகத்திலிருந்து மக்களை சார்பு நிலைக்கு மாற்றும் பலனளிக்கும் விளைவுகள் அல்லது ஹெடோனிக் இயக்கத்தை ஊக்குவிக்கும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் முடிவு செய்கிறார்கள். கூடுதலாக, சிஎச்ஆர்என்ஏ5 இல் உள்ள ஆர்எஸ்16969968 க்குள் உள்ள எஸ்என்பி மாறுபாடுகள் புகைபிடித்தல் தொடர்பான நடத்தைகளுடன் தொடர்புடையவை, அதாவது புகைப்பிடிப்பவர்கள் மற்றும் புகைபிடிக்காதவர்கள் அதிக அளவில் உள்ளனர். கவனம் மற்றும் அறிவாற்றல் கவனம் என்பது நினைவகத்தின் ஒரு முக்கியமான அம்சமாகும், இது தகவல்களை மனதில் வைத்திருக்க அனுமதிக்கிறது மற்றும் ஒரு இலக்கு இயக்கப்பட்ட நடத்தையை அடைவதற்காக கவனச்சிதறல்களின் முன்னிலையில் கவனத்தை பராமரிக்கிறது. வேலை செய்யும் நினைவகம் கற்றலின் ஒத்த அம்சமாகும், இருப்பினும், இரண்டிற்கும் இடையிலான முக்கிய வேறுபாடு என்னவென்றால், வேலை செய்யும் நினைவகத்திற்கு தகவல்களின் மன கையாளுதலும் தேவைப்படுகிறது. கவனத்துடன் பொதுவாக தொடர்புடைய அமைப்பு முன்முனை புறணி ஆகும், இது சிக்கலான அறிவாற்றல் செயல்முறைகளின் மேல் கீழ் கட்டுப்பாட்டை மத்தியஸ்தம் செய்கிறது. அசிடைல்கோலின் என்பது ஒரு நியூரோமாடுலேட்டர் ஆகும், இது கற்றல் மற்றும் நினைவகத்தில் அதன் பங்கிற்காக நெருக்கமாக ஆய்வு செய்யப்படுகிறது; இது கையகப்படுத்துதல், ஒருங்கிணைத்தல் மற்றும் நினைவுகூரல் ஆகியவற்றில் ஈடுபட்டுள்ளது. விவோ ஆய்வுகளில், அறிவாற்றல் தேவைப்படும் பணிகளில் கவனத்தை ஈர்க்க முன்முனை கார்டெக்ஸில் உள்ள அடுக்கு VI பிரமிடல் நியூரான்கள் முக்கியம் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஊகிக்கின்றனர். இந்த நியூரான்கள் தாலமஸுக்கு பின்னூட்ட கணிப்புகளை அனுப்புகின்றன, மேலும் அவை அசிடைல்கோலினுக்கு மிகவும் பதிலளிக்கின்றன. பி. எஃப். சி. யில் உள்ள அடுக்கு VI பிரமிடல் நியூரான்களில் என். ஏ. சி. எச். ஆர்களின் ஆல்பா 5 துணை அலகுகள் இருப்பது காட்சி கவனத்திற்கு முக்கியமானது என்று விவோ ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. ஸ்லைஸ் எலக்ட்ரோபிசியாலஜி சோதனைகளில், ஆல்பா 5 துணை அலகுகள் வயது வந்த எலியின் பி. எஃப். சி. யில் நீரோட்டங்களை மேம்படுத்துகின்றன என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் காட்டியுள்ளனர். விவோவில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஐந்து தேர்வு தொடர் எதிர்வினை பணியைப் பயன்படுத்துகின்றனர். விலங்குகளுக்கு தோராயமாக 5 இல் 1 ஒளி தூண்டுதல் வழங்கப்படுகிறது, மேலும் வெகுமதியைப் பெறுவதற்காக அவை தூண்டுதலின் இருப்பிடத்தை குறியாக்கம் செய்து நினைவுகூர வேண்டும். ஆல்பா 5 துணை அலகுகளை குறியாக்கம் செய்யும் மரபணு இல்லாத மரபணு மாற்றப்பட்ட எலிகள் ஐந்து தேர்வு தொடர் எதிர்வினை பணியில் பலவீனமான செயல்திறனைக் காட்டின. இது ஆல்பா 5 பூஜ்ய எலிகள் கவனக் குறைபாடுகளைக் கொண்டுள்ளன என்பதைக் குறிக்கிறது. சுவாரஸ்யமாக, எலிகளில் உள்ள ஆல்பா 5 துணை அலகுகள் நீக்கப்படுவதால், சர்க்யூட்ரி செயலிழப்புக்கு ஒரு உற்சாகமான இழப்பீட்டு பதிலாக மஸ்கரினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகளின் கட்டுப்பாடு அதிகரிக்கிறது. ஆல்பா 5 என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகளின் அறிவாற்றல் மேம்பாட்டு விளைவுகள் காரணமாக, அறிவாற்றல் பற்றாக்குறைகளுடன் கூடிய நரம்பியக்கடத்தல் கோளாறுகளுக்கு இது ஒரு பொதுவான இலக்காகும். மனித ஆய்வுகள் ஆக்கிரமிப்பு நடைமுறைகளின் தொழில்நுட்ப வரம்புகள் காரணமாக, ஆல்பா 5 என். ஏ. சி. எச். ஆர் துணை அலகு மற்றும் அறிவாற்றலின் பங்கு குறித்து மிகக் குறைவான ஆய்வுகள் உள்ளன. ஆய்வுகள் பாடங்களில் மைக்ரோடையாலிசிஸ் செய்துள்ளன, ஏனெனில் அவை கவனம் செலுத்தும் பணிகளை உருவாக்கி, அசிடைல்கோலின் வெளியேற்றத்தை கணிசமாக அதிகரித்துள்ளன. மருத்துவ பயன்பாடு α5 nAChR ஆல்கஹாலின் கடுமையான விளைவுகளுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்கிறது; இந்த மரபணுவில் உள்ள நீக்குதல் மன அழுத்த நிலைமைகளின் கீழ் ஆல்கஹால் உட்கொள்வதை பாதிக்கிறது. நிகோடினின் குறுகிய கால விளைவுகளுக்கும் α5 nAChR மத்தியஸ்தம் செய்கிறது. எலிகளில் உள்ள ஆல்பா 5 துணை அலகை (α5 nAChR நாக்டவுன்) அகற்றுவது நிகோடின் உட்கொள்ளலை அதிகரிக்கிறது என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன, இது மரபணுவை மீண்டும் அறிமுகப்படுத்துவதன் மூலம் மீட்கப்படுகிறது. நடுத்தர ஹேபெனுலாவில் மட்டுமே α5 துணை அலகை அகற்றுவது நிகோடின் சுய நிர்வாகத்தை அதிகரிக்கிறது என்றும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் காட்டியுள்ளனர், இது சாதாரண நிகோடின் உட்கொள்ளலுக்கு இந்த துணை அலகு அவசியம் என்பதை நிரூபிக்கிறது மற்றும் இந்த துணை அலகுக்குள் உள்ள அசாதாரணங்கள் நிகோடினின் போதை பண்புகளுக்கு பங்களிக்கக்கூடும். கூடுதலாக, ஆல்பா 5 என். ஏ. சி. எச். ஆர் துணை அலகு கோகோயின் போன்ற பிற வகையான போதை பழக்கங்களுடன் தொடர்புடையது. மற்ற ஆய்வுகள் α5 நாக் அவுட் எலிகள் கவனக்குறைவு செயல்திறனைக் காட்டியுள்ளன என்பதைக் காட்டுகின்றன. அதிக அதிர்வெண் வேகல் தூண்டுதலின் போது, α5 nAChR நாக் அவுட் எலிகள் பலவீனமான இதய பாராசிம்பேடிக் கேங்லியோனிக் பரிமாற்றத்தை அனுபவிக்கின்றன. விவோ ஆய்வுகளில், நாள்பட்ட வீக்கம் மற்றும் நரம்பியல் வலிக்கு சாத்தியமான சிகிச்சையாக ஆல்பா 5 என். ஏ. சி. எச். ஆர் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது. லிகாண்ட்ஸ் குறிப்புகள் நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் செல் சமிக்ஞை