Endocrine therapy resistance in breast cancer
எண்டோகிரைன் சிகிச்சை என்பது ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி நேர்மறை மார்பக புற்றுநோய்க்கான பொதுவான சிகிச்சையாகும். இருப்பினும், இந்த சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்பு உருவாகலாம், இது நோய் மறுபிறப்பு மற்றும் முன்னேற்றத்திற்கு வழிவகுக்கும். இந்த எதிர்ப்பை எதிர்த்துப் போராட புதிய உத்திகளின் அவசியத்தை இது எடுத்துக்காட்டுகிறது. மார்பக புற்றுநோய் கண்ணோட்டம் மார்பக புற்றுநோயில் ஹார்மோன் நிலை உலகளவில், மார்பக புற்றுநோய் இரண்டாவது மிகவும் பொதுவான வகை புற்றுநோயாகும், இது 2018 ஆம் ஆண்டில் மொத்த உலகளாவிய புற்றுநோய்களில் 11.6% ஐ உள்ளடக்கியது. ஐக்கிய இராச்சியத்தில், மார்பக புற்றுநோய் மிகவும் பொதுவான புற்றுநோய் வகையாகும், இது 8 பெண்களில் 1 பேரை பாதிக்கிறது. இது தளர்வாக ஊடுருவல் அல்லாததாக பிரிக்கப்படலாம், அங்கு புற்றுநோய் அது தோன்றிய குழாய்கள் அல்லது லோபூல்களுக்கு (இன்-சிட்டு) உள்ளூர்மயமாக்கப்படுகிறது, அல்லது ஊடுருவல், புற்றுநோய் செல்கள் ஆரம்ப குழாய் அல்லது லோபுலுக்கு அப்பால் சுற்றியுள்ள மார்பக புற்றுநோய் அல்லது உடலின் பிற பகுதிக்குள் பரவியுள்ளன. மார்பக புற்றுநோய்க்கு வழிவகுக்கும் ஆபத்து காரணிகளில் வயது அதிகரிப்பு மற்றும் மார்பக புற்றுநோயின் குடும்ப வரலாறு ஆகியவை அடங்கும். வயதுக்கு ஏற்ப மார்பக புற்றுநோய் ஏற்படுவது அதிகரித்தாலும், மாதவிடாய் நிறுத்தத்தைத் தொடர்ந்து இந்த அதிகரிப்பு குறிப்பிடத்தக்க அளவில் குறைந்து வருகிறது. மேலும், ஒருங்கிணைந்த வாய்வழி கருத்தடை மாத்திரை மற்றும் ஒருங்கிணைந்த ஹார்மோன் மாற்று சிகிச்சையைப் பயன்படுத்துவதைத் தொடர்ந்து மார்பக புற்றுநோய் ஆபத்து அதிகரிக்கிறது. ஈஸ்ட்ரோஜன் மற்றும் புரோஜெஸ்ட்டிரோன் அளவுகளில் உள்ள எண்டோஜெனஸ் மற்றும் எக்ஸோஜெனஸ் மாற்றங்கள் மார்பக புற்றுநோயின் அபாயத்தை கட்டுப்படுத்துகின்றன என்பதற்கான இந்த சான்றுகளுடன், மார்பக புற்றுநோயில் ஹார்மோன்கள் முக்கிய பங்கு வகிக்க முடியும் என்பது தெளிவாகிறது. உண்மையில், மார்பகக் கட்டிகள் சில ஹார்மோன் ஏற்பிகளை வெளிப்படுத்தலாம், மேலும் இவை வளரவும் பெருகவும் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. இந்த ஹார்மோன் ஏற்பிகள் (HR) ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி (ER) மற்றும் புரோஜெஸ்ட்டிரோன் ஏற்பி (PR) ஆகும். பயாப்ஸி மூலம் அல்லது அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகு எடுக்கப்பட்ட கட்டி மாதிரியின் இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிக்கல் பகுப்பாய்வு, இந்த ஏற்பிகளின் இருப்பைத் தீர்மானிக்கப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. ஒரு கட்டியை ER அல்லது PR எதிர்மறை அல்லது நேர்மறை என வகைப்படுத்த, ஆல் ரெட் மதிப்பெண் பயன்படுத்தப்படுகிறது, இது ER மற்றும் PR களின் விகிதம் மற்றும் கறைபடிந்த ஒட்டுமொத்த தீவிரம் மதிப்பெண் ஆகிய இரண்டையும் கணக்கில் எடுத்துக்கொள்கிறது-இருப்பினும் இந்த முறை சர்ச்சைக்குரியதாக கருதப்படுகிறது. மார்பக புற்றுநோயில் பெரும்பாலும் பங்கு வகிக்கும் மற்றொரு ஏற்பி, இது ஒரு ஹார்மோன் ஏற்பி அல்ல என்றாலும், மனித எபிடெர்மல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி 2 (HER2) ஆகும். எச். இ. ஆர் 2 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிஸ்ட்ரி (ஐ. எச். சி) மூலம் தீர்மானிக்கப்படுகிறது, அல்லது ஐ. எச். சி ஒரு தெளிவான முடிவை வழங்காத அந்த சமச்சீரற்ற நிகழ்வுகளில் ஃப்ளோரசன்ட் இன் சிட்டு ஹைப்ரிடைசேஷன் மூலம் தீர்மானிக்கப்படுகிறது. மார்பக புற்றுநோயின் பல்வேறு மூலக்கூறு துணை வகைகளும் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, அவை ஏற்பி அந்தஸ்துடன் தளர்வாக ஒத்துப்போகின்றனஃ லுமினல் ஏ (ஈஆர் மற்றும்/அல்லது பிஆர் பாசிட்டிவ்; எச்இஆர் 2 நெகட்டிவ்) லுமினல் பி (ஈஆர் மற்றும்/அல்லது பிஆர் பாசிட்டிவ்; எச்இஆர் 2 பாசிட்டிவ்) எச்இஆர் 2 செறிவூட்டப்பட்ட (இஆர்/பிஆர் நெகட்டிவ்; எச்இஆர் 2 பாசிட்டிவ்) அடித்தளம் போன்றது (மூன்று எதிர்மறை). கூடுதலாக, புற்றுநோய்கள் ER-/ PR + அல்லது ER +/PR-ஆக இருக்கலாம், ஆனால் இவை பெயரிடப்படாதவை மற்றும் ஒப்பீட்டளவில் அரிதானவை. ஒரு புற்றுநோயின் ஏற்பி நிலை அனைத்து மார்பக புற்றுநோய்களுக்கும் மதிப்பிடப்படுகிறது, ஏனெனில் இது நோயாளியின் முன்கணிப்பில் முக்கியமான தாக்கங்களைக் கொண்டுள்ளது. இது கொடுக்கப்பட்ட சிகிச்சையையும் ஆணையிடுகிறதுஃ ER ஐ வெளிப்படுத்தும் புற்றுநோய்கள் எண்டோகிரைன் சிகிச்சைக்கு பதிலளிக்க வாய்ப்புள்ளது, ஆனால் இந்த வகை சிகிச்சை மூன்று-எதிர்மறை மார்பக புற்றுநோய்களில் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது. ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி செயல்பாட்டின் வழிமுறை 75 சதவீதம் மார்பக புற்றுநோய்கள் ஈஆர் + ஆகும். ஈஆர் என்பது டிஎன்ஏ-பிணைப்பு களத்தைக் கொண்ட ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும், இது ஈஸ்ட்ரோஜன் ரெஸ்பான்ஸ் எலிமென்ட்ஸ் (ஈஆர்இ) எனப்படும் குறிப்பிட்ட வரிசைகளில் டிஎன்ஏவை பிணைக்க அனுமதிக்கிறது, இது 5 '-ஜிஜிடிசிஏஎன்என்டிஜிஏசிசி-3' என வரையறுக்கப்படுகிறது, இதில் "என்" என்பது எந்த நியூக்ளியோடைடையும் குறிக்கிறது. ER இன் N-முனையம் செயல்படுத்தும் செயல்பாடு 1 (AF1) களத்தை வைத்திருக்கிறது; ER இன் AF2 களம் தசைநார் பிணைப்பு களத்திற்குள் உள்ளது. ஏஎப்2 களம் கூட்டுப்பணியாளர்களுக்கான பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளது. ஈஸ்ட்ரோஜன் ஒரு ஸ்டீராய்டு ஹார்மோன் மற்றும் செல் சவ்வை சுதந்திரமாக கடக்க முடியும். இது பின்னர் உயிரணுவின் சைட்டோபிளாஸத்தில் அமைந்துள்ள ஒரு ER உடன் பிணைக்கப்படலாம். பிணைப்பின் போது, தசைநார்-ஏற்பி காம்ப்ளக்ஸ் மற்றொருவற்றுடன் டைமெரைஸ் செய்யப்படுகிறது, மேலும் இந்த ஹோமோடைமர் நியூக்ளியஸுக்குள் நகர்கிறது. ஈஸ்ட்ரோஜன் ஈந்தணைவியின் பிணைப்பு, கோஆக்டிவேட்டர்கள் ER உடன் இணைக்க AF2 களத்தில் ஒரு தளத்தை அம்பலப்படுத்துகிறது. கோஆக்டிவேட்டர்கள் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை நியமிப்பதன் மூலம், ஈஸ்ட்ரோஜன் பதிலளிக்கக்கூடிய மரபணுக்கள் என்று குறிப்பிடப்படும் கீழ்நிலை மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடங்கப்படுகிறது. இந்த மரபணுக்கள் பல்வேறு செயல்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளன, ஆனால் அவை மாறுபட்ட உயிரணுக்களின் உயிர்வாழ்வையும் பெருக்கத்தையும் ஊக்குவிக்கக்கூடும், இது ட்யூமரிஜெனெசிஸ் மற்றும் புற்றுநோய் முன்னேற்றத்திற்கு பங்களிக்கும். எடுத்துக்காட்டாக, செல் சுழற்சியின் முக்கியமான கட்டுப்பாட்டாளரான சைக்ளின் டி 1 இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை ஈ. ஆர் ஊக்குவிக்க முடியும். இந்த கட்டுப்பாட்டாளரின் வெளிப்பாட்டுடன் தலையிடுவதன் மூலம், ஈஸ்ட்ரோஜன் மற்றும் ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி சமிக்ஞை செல் சுழற்சியை சீர்குலைக்கும். எண்டோகிரைன் சிகிச்சைகள் இந்த பாதையை குறுக்கிடுகின்றன, இது ஏற்பியை மறுமொழி உறுப்புடன் பிணைப்பதையும், இந்த ஈஸ்ட்ரோஜன்-பதிலளிக்கக்கூடிய மரபணுக்களின் அடுத்தடுத்த படியெடுத்தலையும் தடுக்கிறது. ER +/PR-புற்றுநோய்களை விட ER +/PR + புற்றுநோய்கள் SERMகளின் நிர்வாகத்துடன் சிறந்த முடிவுகளைக் காட்டுவதாகக் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. குறைவான ஆய்வுகளில் இருந்தபோதிலும், AI சிகிச்சையிலும் இந்த போக்கு கண்டறியப்பட்டுள்ளது. இதன் உயிரியல் அடிப்படை இன்னும் அறியப்படவில்லை. எண்டோகிரைன் சிகிச்சையின் கண்ணோட்டம் ஈஸ்ட்ரோஜன் ஈஸ்ட்ரோஜன்கள் பெண் இனப்பெருக்க அமைப்பை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கும் இரண்டாம் நிலை பாலியல் பண்புகளின் வளர்ச்சிக்கும் காரணமாகின்றன. 17β-எஸ்ட்ராடியோல் என்பது ஈஸ்ட்ரோஜன் எனப்படும் பாலியல் ஹார்மோனின் உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் வடிவமாகும். இது கருப்பை நுண்ணறை மற்றும் கார்பஸ் லூடியத்தின் கிரானுலோஸ் செல்களால் சுரக்கப்படுகிறது, மேலும் இது ஈஸ்ட்ரோஜனின் சுழற்சி வடிவத்தின் முதன்மை வடிவமாகும். எஸ்ட்ரோன், எஸ்ட்ரியோல் மற்றும் எஸ்ட்ரெட்ரோல் போன்ற எண்டோஜெனஸ் ஈஸ்ட்ரோஜனின் பிற வடிவங்கள் உள்ளன. எஸ்ட்ரெட்ரோல் மற்றும் எஸ்ட்ரியோல் முதன்மையாக கர்ப்ப காலத்தில் உடலில் காணப்படுகின்றன, மேலும் மாதவிடாய் நிறுத்தத்தின் போது எஸ்ட்ரோன் உள்ளது. மனித உடலில் காணப்படும் ஈஸ்ட்ரோஜனின் அனைத்து வடிவங்களும் உயிரணுக்களில் இருக்கும் ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பிகளுடன் (ஈஆர்) பிணைக்க முடியும். இது இந்த உயிரணுக்களில் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தொடங்குகிறது, இதன் விளைவாக மரபணு வெளிப்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துகிறது. மார்பக புற்றுநோயில் ஈஸ்ட்ரோஜனின் விளைவைத் தடுப்பதன் மூலம் செயல்படும் சிகிச்சை உத்திகள் எண்டோகிரைன் (அல்லது ஹார்மோன்) சிகிச்சைகள் என்று குறிப்பிடப்படுகின்றன. இவை இரண்டு தனித்துவமான வழிகளில் ஹார்மோன் ஒழுங்குமுறையை இலக்காகக் கொள்ளலாம். ஈஸ்ட்ரோஜன் தொகுப்பைத் தடுப்பது முதலாவதாக, ஈஸ்ட்ரோஜன் தொகுப்பைத் தடுக்க சில வகையான எண்டோகிரைன் சிகிச்சையை வழங்கலாம். மாதவிடாய் நிறுத்தத்திற்கு முந்தைய பெண்களில், இது அறுவைசிகிச்சை கருப்பை நீக்கம் (ஊஃபோரெக்டமி மூலம்) அல்லது இரசாயன கருப்பை அடக்குதல் (கோஸெரிலின் போன்ற லூட்டினைசிங் ஹார்மோன் வெளியிடும் ஹார்மோன் அகோனிஸ்டுகளைப் பயன்படுத்தி) மூலம் அடையப்படலாம். மாதவிடாய் நின்ற பெண்களில், கருப்பைகள் ஈஸ்ட்ரோஜன் உற்பத்தியின் முக்கிய ஆதாரமாக இருப்பதை நிறுத்துகின்றன, அதற்கு பதிலாக எலும்பு, கொழுப்பு மற்றும் மார்பகத்தின் திசுக்களில் உள்ள ஆண்ட்ரோஜன்கள் எனப்படும் ஒழுங்குமுறை ஸ்டீராய்டு ஹார்மோன்களிலிருந்து ஏரோமாடேஸ் நொதியின் செயல்பாட்டின் மூலம் ஈஸ்ட்ரோஜன் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. அரோமாடேஸ் தடுப்பான்களின் (AIs) நிர்வாகத்தின் மூலம் இதைத் தடுக்கலாம், அவை அனஸ்ட்ரோசோல் மற்றும் லெட்ரோசோல் போன்ற மீளக்கூடிய தடுப்பான்கள் (ஸ்டெராய்டல் அல்லாதவை) அல்லது எக்ஸெமெஸ்டேன் போன்ற மீள முடியாத (ஸ்டெராய்டல்) தடுப்பான்கள். ஈஸ்ட்ரோஜனின் விளைவை பாதிக்கிறது இரண்டாவதாக, பிற நாளமில்லா சுரப்பி சிகிச்சைகள் புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் ஈஸ்ட்ரோஜனின் விளைவை நேரடியாக பாதிக்கலாம். மாதவிடாய் நிறுத்தத்திற்கு முந்தைய மற்றும் பிந்தைய பெண்களில் ஈஸ்ட்ரோஜன் எதிர்ப்பு மருந்துகளைப் பயன்படுத்தி ஈஆர் செயல்பாட்டை வேதியியல் ரீதியாகத் தடுக்கலாம், அவற்றுள் பின்வருவன அடங்கும்ஃ டாமோக்ஸிஃபென் போன்ற தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஈஆர் மாடுலேட்டர்கள் (எஸ்இஆர்எம்). SERM கள் பகுதி ஈஸ்ட்ரோஜன் அகோனிஸ்டுகளாக செயல்படுகின்றன, ER ஐ பிணைக்க ஈஸ்ட்ரோஜனுடன் போட்டியிடுகின்றன. ஃபுல்வெஸ்ட்ரன்ட் போன்ற தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ER சீரழிவுகள் அல்லது டவுன்-ரெகுலேட்டர்கள் (SERD கள்). முழு ஈஸ்ட்ரோஜன் எதிரிகளாக செயல்படும் SERD கள், ER உடன் பிணைக்கப்பட்டு அதன் சீரழிவுக்கு வழிவகுக்கின்றன. எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பு கண்ணோட்டம் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பின் வரையறை எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பு என்ற சொல் ஈஸ்ட்ரோஜன் சமிக்ஞை அடக்குமுறைக்கு ஒரு எதிர்ப்பை விவரிக்கிறது. இருப்பினும், பல அறிவியல் ஆய்வுகளில் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பு என்பது ஈஸ்ட்ரோஜன் அல்லது ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி அடக்குமுறைக்கு எதிர்ப்பைக் குறிக்கிறது. எண்டோகிரைன் சிகிச்சையின் முன்னிலையில் புற்றுநோய் செல்கள் உயிர்வாழ புதிய வழிகளை வழங்கும் தப்பிக்கும் பாதைகளின் வளர்ச்சியின் காரணமாக இந்த எதிர்ப்பு ஏற்படுகிறது. ஈஆர் + மார்பக புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட ஒரு நோயாளி எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பை உருவாக்கினால், புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படும் எண்டோகிரைன் சிகிச்சை இனி பயனுள்ளதாக இருக்காது. ER + மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளில் தோராயமாக 30-50% எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பின் விளைவாக மறுபிறவி எடுக்கும், இது ER + மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் ஒரு முக்கிய சவாலாக நிரூபிக்கிறது. எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பின் வகைகள் இரண்டு வகையான எண்டோகிரைன் எதிர்ப்புகள் உள்ளனஃ முதன்மை மற்றும் இரண்டாம் நிலை. முதன்மை எதிர்ப்பை டி நோவோ எதிர்ப்பு அல்லது உள்ளார்ந்த எதிர்ப்பு என்றும் விவரிக்கலாம், அதாவது எந்தவொரு சிகிச்சையும் தொடங்கப்படுவதற்கு முன்பு எதிர்ப்பு இருந்தது. இரண்டாம் நிலை எதிர்ப்பு பெறப்படுகிறது, அதாவது நாளமில்லா சுரப்பி சிகிச்சையின் வெளிப்பாடு காரணமாக சிகிச்சைக்கு சில ஆரம்ப பதிலுக்குப் பிறகு இது நிகழ்கிறது. எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பின் தன்மை மருத்துவ அமைப்புகளில் இரண்டு வகையான எதிர்ப்புகள் எவ்வாறு வகைப்படுத்தப்படுகின்றன என்பதை கீழே உள்ள அட்டவணை சுருக்கமாகக் கூறுகிறது. மார்பக புற்றுநோயில் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பின் எதிர்ப்பின் தாக்கங்கள் நோயின் முன்னேற்றம் மற்றும் மறுபிறப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. எண்டோகிரைன் சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்பு, மார்பக புற்றுநோயின் மெட்டாஸ்டாசிஸுக்கு (அதன் தோற்ற இடத்திற்கு அப்பால் புற்றுநோய் பரவுதல்) வழிவகுக்கிறது, இது மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளின் மரணத்திற்கு முக்கிய காரணங்களில் ஒன்றாகும். இது எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பை சமாளிப்பதற்கும் ER + மார்பக புற்றுநோய்க்கு சிறந்த சிகிச்சையளிப்பதற்கும் புதிய உத்திகளின் அவசியத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது. எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பு வழிமுறைகள் ESR1 மாற்றங்கள் ESR1 மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் எண்டோகிரைன் சிகிச்சையின் எதிர்ப்பின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையவை. ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பிகளுக்கான (ERα மற்றும் ERβ) ESR1 மரபணு குறியீடுகள். மார்பக புற்றுநோய் வளர்ச்சியை ERβ எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பது இன்னும் முழுமையாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை என்றாலும், கட்டி வளர்ச்சி மற்றும் உயிரணு உயிர்வாழ்வில் ERα ஒரு பங்கைக் கொண்டிருப்பதாக அறியப்படுகிறது. மிஸ்ஸென்ஸ் பிறழ்வுகள், அவை ஒரு மரபணுவிற்குள் சிறிய பிறழ்வுகளாகும், இதன் விளைவாக வரும் புரதத்தை மாற்றும், இது ஈஸ்ட்ரோஜன் சுதந்திரத்திற்கு வழிவகுக்கும். இதன் பொருள் என்னவென்றால், அரோமாடேஸ் இன்ஹிபிட்டர்கள் போன்ற ஈஸ்ட்ரோஜன் தொகுப்பைத் தடுக்கும் எண்டோகிரைன் சிகிச்சைகள் செயல்திறனை இழக்கின்றன, ஏனெனில் ஈஸ்ட்ரோஜன் சுதந்திர நிலையில், ஈஸ்ட்ரோஜனின் தேவை இல்லாமல் ஈஆர் தூண்டப்படுகிறது, இதனால் நிலையான ஈஆர் செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த பிறழ்வுகள் முதன்மைக் கட்டிகளில் அரிதானவை; இருப்பினும், மெட்டாஸ்டாடிக் புண்களில் அதிர்வெண் 30 மடங்கு அதிகமாக இருக்கலாம். ESR1 மரபணுவில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் நாளமில்லா சுரப்பி சிகிச்சை எதிர்ப்புக்கு வழிவகுக்கும் மற்றொரு வழிமுறை இடமாற்றங்கள் ஏற்படுவதன் மூலம் ஆகும். இடமாற்றங்களின் போது, உயிரணுக்களின் பெருக்கம் மற்றும் அப்போப்டொசிஸ் (திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பு) மற்றும் ESR1 க்கு முக்கியமான மரபணு YAP1 க்கு இடையில் ஒரு இணைவு புரதம் உருவாகிறது. இந்த இணைவு புரதத்தின் உருவாக்கம் கட்டி ஈஸ்ட்ரோஜனில் இருந்து சுயாதீனமாக வளரவும், ஈஸ்ட்ரோஜன் எதிர்ப்பு எதிர்ப்பை உருவாக்கவும், உயிரணு இயக்கத்தைத் தூண்டவும், ஈஆர் இலக்கு மரபணுக்களின் அமைப்பு வெளிப்பாட்டைக் கொண்டிருக்கவும் அனுமதிக்கும். இறுதியாக, மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளில் 37 சதவீதம் வரை ESR1 மரபணு பெருக்கம் இருக்க முடியும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. இருப்பினும், இந்த பெருக்கத்திற்கும் நாளமில்லா சுரப்பி எதிர்ப்புக்கும் இடையிலான தெளிவான தொடர்பைக் காட்டும் ஆராய்ச்சி எதுவும் இப்போது இல்லை. மைஆர்என்ஏ கட்டுப்பாட்டாளர்கள் மைஆர்என்ஏக்கள் ஆர்என்ஏவின் குறியீட்டு அல்லாத பிரிவுகளாகும், அவை மரபணு வெளிப்பாட்டுடன் தொடர்புடையவை. இந்த மிஆர்என்ஏக்களில் சிலவற்றின் கட்டுப்பாடு இரண்டு சாத்தியமான பாதைகள் வழியாக ஈஸ்ட்ரோஜன் எதிர்ப்பு வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. முதலாவதாக மாற்று வளர்ச்சி பாதைகளை செயல்படுத்துவதன் மூலமும், இரண்டாவதாக ER வெளிப்பாட்டைத் தடுப்பதன் மூலமும். இதற்குச் சில உதாரணங்கள் கீழே விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. எம்ஐஆர்-155 STAT3 சமிக்ஞை பாதையைத் தூண்டுகிறது, மேலும் இது செல் உயிர்வாழ்வு மற்றும் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையது, குறிப்பாக டாமோக்ஸிஃபெனுக்கு எதிர்ப்பு. தடுப்பைப் பொறுத்தவரை, சில மைஆர்என்ஏக்கள் பி27 பாதையின் முக்கிய தடுப்பான்களைத் தடுப்பதாக அறியப்படுகிறது, எனவே இது சரிபார்க்கப்படாமல் தொடர அனுமதிக்கிறது. p27 பாதையைத் தடுப்பது கட்டிகளில் உயிரணு பெருக்கத்தை ஏற்படுத்துவதில் நன்கு அறியப்பட்டதாகும், மேலும் p27 இன் அளவை அளவிடலாம் மற்றும் டாமோக்ஸிஃபென் எதிர்ப்புக்கான அடையாளமாகப் பயன்படுத்தலாம். இதற்கு மாறாக, பிற எம். ஐ. ஆர். என். ஏ. க்களைக் குறைப்பதும் நாளமில்லா சுரப்பியின் எதிர்ப்பின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது. சில மைஆர்என்ஏக்கள் ஈஆர்ஏ-36 க்கு தடுப்பான்களாக செயல்படுகின்றன, இது ஈஆர்பிடா எதிரியாகவும், ஈஸ்ட்ரோஜன் போன்ற எஸ்இஆர்எம் விளைவுகளின் அகோனிஸ்டாகவும் செயல்படுகிறது. எனவே, இந்த எம்ஆர்என்ஏக்களின் குறைந்த அளவுகள் ஈஆர்ஏ-36 மத்தியஸ்த எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையவை. எண்டோகிரைன் சிகிச்சை எதிர்ப்பின் வளர்ச்சியில் மைஆர்என்ஏக்களின் கீழ்-கட்டுப்பாடு சிக்கிக்கொள்ளக்கூடிய மற்றொரு வழிமுறை, சி. டி. கே 3 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு மற்றும் ஈ. ஆரின் மேம்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. ஜிபிஇஆர் ஜிபிஇஆர் என்பது ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பியாக செயல்படும் ஒரு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் புரதமாகும், மேலும் இது 50-60% மார்பக புற்றுநோய்களில் உள்ளது. ஜி. பி. இ. ஆரின் செல்லுலார் இருப்பிடம் கட்டி முன்கணிப்புடன் ஓரளவு தொடர்புபடுத்துவதாகத் தெரிகிறது, அங்கு சைட்டோபிளாஸ்மிக் ஜி. பி. இ. ஆர் குறைந்த தரக் கட்டிகளுடன் தொடர்புடையது மற்றும் அணு ஜி. பி. இ. ஆர் அதிக மெடாஸ்டாசிஸ் விகிதங்களுடன் தொடர்புடையது. ஜிபிஇஆர் புரதத்துடன் தொடர்புடைய சமிக்ஞை பாதைகள் டைரோசின் கைனேஸ்களை (எஸ்ஆர்சி குடும்பத்திலிருந்து) உள்ளடக்கியது. கூடுதலாக, ஜி. பி. இ. ஆர் மற்றும் ஈ. ஜி. எஃப். ஆர் சமிக்ஞை பாதைகளுக்கு இடையில் குறுக்கு நடை உள்ளது. டாமோக்ஸிஃபென் அதன் ஏற்பியுடன் பிணைப்பதன் மூலம் ஜி. பி. இ. ஆரின் வெளிப்பாட்டை அதிகரிப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. தொடங்கப்பட்ட சமிக்ஞை பாதைகள் டாமோக்ஸிஃபென் எதிர்ப்புக்கு வழிவகுப்பது மட்டுமல்லாமல், மெட்டாஸ்டாசிஸ் மற்றும் செல் வளர்ச்சிக்கான அதிக ஆபத்தும் உள்ளது. எனவே அதிக ஜிபிஇஆர் வெளிப்பாட்டைக் காட்டும் நோயாளிகளுக்கு ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழும் விகிதம் குறைகிறது. PR வெளிப்பாடு PR (புரோஜெஸ்ட்டிரோன் ஏற்பி) என்பது ER + மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளில் சுமார் 50 சதவீதம் பேருக்கு வெளிப்படும் ஒரு மரபணு ஆகும். மருத்துவ ஆய்வுகள் ER +/PR-வழக்குகளை விட ER +/PR + வழக்குகள் எண்டோகிரைன் சிகிச்சைக்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டவை என்பதைக் காட்டுகின்றன, இது PR வெளிப்பாட்டின் இழப்பு எண்டோகிரைன் சிகிச்சை எதிர்ப்பின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது என்பதைக் குறிக்கிறது. PI3K/Akt/mTOR பாதை வழியாக வளர்ச்சி காரணிகளை செயல்படுத்தும்போது PR அளவுகள் குறைக்கப்படுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. HER2 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு HER2 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு சுமார் 30 சதவீதம் மெட்டாஸ்டாடிக் மார்பகக் கட்டிகளில் இருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது மற்றும் இது ஒரு மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது. HER2 மற்றும் ER சமிக்ஞை பாதைகளுக்கு இடையில் குறுக்கு வழி இருப்பதாக ஆய்வுகள் நிரூபித்துள்ளன. குறிப்பாக, HER2 மற்றும் ER கோஆக்டிவேட்டர் A1B1 இடையே கிராஸ்ஸ்டாக் இருப்பதாக ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன, இது டாமோக்ஸிஃபென் பிணைக்கப்பட்ட ER இன் ஈஸ்ட்ரோஜன் அகோனிஸ்ட் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தும். கூடுதலாக, HER2 செல் சவ்வு ER உடன் உடல் தொடர்புகளைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் அவற்றுக்கிடையேயான தொடர்புகள் ER-தொடங்கப்பட்ட அப்போப்டொசிஸைத் தடுப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பைக் கையாளுதல் மார்பக புற்றுநோயில் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பைக் கையாளும் போது, தற்போதைய உத்திகள் எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பு பிரிவின் வழிமுறைகளில் கோடிட்டுக் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, பல தப்பிக்கும் பாதைகளை இலக்காகக் கொண்ட மருந்துகளுடன் ஹார்மோன் முகவர்களை இணைப்பதில் கவனம் செலுத்துகின்றன. கட்டி தப்பிப்பிழைக்கும் அனைத்து வழிகளையும் தடுப்பதே இதன் நோக்கம். ER + மற்றும் HER2 + ஆகிய இரண்டு மார்பக புற்றுநோய்களிலும் உள்ள எண்டோகிரைன் எதிர்ப்பை சமாளிப்பதற்கான முக்கிய அணுகுமுறை எண்டோகிரைன் மற்றும் HER2-இலக்கு முகவர்களின் கலவையைப் பயன்படுத்துவதாகும். HER2 எதிர்ப்பு முகவர்கள் மற்றும் ஒரு அரோமாடேஸ் தடுப்பானின் கலவையுடன் நடத்தப்பட்ட சோதனைகளில், குறிப்பிடத்தக்க மருத்துவ நன்மை மற்றும் மேம்பட்ட முன்னேற்றம் இல்லாத உயிர்வாழ்வு காணப்படுகின்றன. ட்ரஸ்டுசுமாப் என்பது HER2 எதிர்ப்பு முகவருக்கு ஒரு எடுத்துக்காட்டு, இது முக்கியமாக HER2 ஐ அதிகமாக வெளிப்படுத்தும் உயிரணுக்களின் வளர்ச்சியைக் குறைக்கிறது. அரோமாடேஸ் தடுப்பான்களுக்கு பதிலளிக்காத பல நாளமில்லா எதிர்ப்பு மார்பக புற்றுநோய்கள் இன்னும் ER சமிக்ஞையை நம்பியுள்ளன. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஈஸ்ட்ரோஜன் ஏற்பி சிதைவுகள் (எஸ். இ. ஆர். டி) இந்த சந்தர்ப்பங்களில் பயன்படுத்தப்படலாம், ஏனெனில் அவை ஈ. ஆர்-ஐ சீர்குலைத்து, ஈ. ஆர் ஏற்பியில் தூய எதிரிகளாக செயல்படுகின்றன. ஒரு எடுத்துக்காட்டு SERD என்பது ஃபுல்வெஸ்ட்ரன்ட் ஆகும், இது ER உடன் அதன் டைமெரைசேஷன் மற்றும் நியூக்ளியர் லோக்கலைசேஷனைத் தடுக்க பிணைக்கிறது. ஃபுல்வெஸ்ட்ரன்ட்-ஈஆர் காம்ப்ளக்ஸ் நிலையற்றது, இதன் விளைவாக சீரழிவு ஏற்படுகிறது. ஈ. ஆர் மற்றும் ஈ. ஜி. எஃப். ஆரின் ஒருங்கிணைந்த தடுப்பு குறித்தும் ஆராய்ச்சி செய்யப்பட்டுள்ளது. தூய ஈ. ஜி. எஃப். ஆர் தடுப்பானின் ஒரு எடுத்துக்காட்டு ஜெஃபிடினிப் ஆகும், இது எச். ஆர்-பாசிட்டிவ் மேம்பட்ட மார்பக புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு டாமோக்ஸிஃபெனுடன் கூடுதலாக மதிப்பீடு செய்ய இரண்டாம் கட்ட சோதனைகளில் பயன்படுத்தப்படுகிறது. PI3K-Akt-mTOR சமிக்ஞை பாதை மற்றும் ER சமிக்ஞை பாதையுடன் கிராஸ்ஸ்டாக் எண்டோகிரைன் சிகிச்சையின் எதிர்ப்பின் வளர்ச்சியில் ஈடுபட்டுள்ளதாக கருதப்படுகிறது. எனவே, ஈஆர்-பாசிட்டிவ் மார்பக புற்றுநோய்களில் எவெரோலிமஸ் அல்லது டெம்சிரோலிமஸ் போன்ற எம். டி. ஓ. ஆர் தடுப்பான்களைப் பயன்படுத்துவதன் செயல்திறனை மதிப்பிடுவதற்கு ஆய்வுகள் செய்யப்பட்டுள்ளன. சில முன்கூட்டிய மற்றும் மருத்துவ ஆய்வுகள் ஒரு அரோமாடேஸ் தடுப்பானின் முக்கிய சிகிச்சை வழங்கப்படுவதற்கு முன்பு மார்பக புற்றுநோய் கட்டியை சுருக்குவதற்கான முதல் படி சிகிச்சையாக எம். டி. ஓ. ஆர் தடுப்பான்களின் சாத்தியத்தை காட்டியுள்ளன. இந்த சிக்கலை உறுதிப்படுத்த மேலும் மருத்துவ பரிசோதனைகள் தேவை என்று ஒப்புக் கொள்ளப்படுகிறது. கூடுதலாக, சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் (சி. டி. கே) 4/6 தடுப்பு நாளமில்லா சுரப்பி சிகிச்சையின் செயல்திறனை மேம்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. குறிப்புகள் மார்பக புற்றுநோய்