Factor H
காரணி எச் (எஃப். எச்) நிரப்பு செயல்படுத்தும் குடும்பத்தின் கட்டுப்பாட்டாளர்களில் ஒரு உறுப்பினர் மற்றும் ஒரு நிரப்பு கட்டுப்பாட்டு புரதமாகும். இது ஒரு பெரிய (155 கிலோடால்டன்கள்), கரையக்கூடிய கிளைகோபுரோட்டீன் ஆகும், இது மனித பிளாஸ்மாவில் பரவுகிறது (ஒரு மில்லிலிட்டருக்கு 200-300 மைக்ரோகிராம்ஸின் வழக்கமான செறிவுகளில்). நிரப்பு அமைப்பு நோய்க்கிருமிகள் அல்லது பிற ஆபத்தான பொருட்களை நோக்கி இயக்கப்படுவதையும், புரவலன் திசுக்களை சேதப்படுத்தாமல் இருப்பதையும் உறுதிசெய்து, நிரப்பு அமைப்பின் மாற்று பாதையை ஒழுங்குபடுத்துவதே இதன் முக்கிய செயல்பாடாகும். காரணி H, காரணி I மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட C3b பிளவுக்கான கோஃபாக்டர் செயல்பாடு மற்றும் மாற்று பாதையான C3-கன்வெர்டேஸ், C3bBb க்கு எதிராக சிதைவு துரிதப்படுத்தும் செயல்பாடு ஆகிய இரண்டையும் கொண்டிருப்பதன் மூலம் சுய செல்கள் மற்றும் மேற்பரப்புகளில் நிரப்பு செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. காரணி எச் அதன் பாதுகாப்பு நடவடிக்கையை சுய செல்கள் மற்றும் சுய மேற்பரப்புகளில் செய்கிறது, ஆனால் பாக்டீரியா அல்லது வைரஸ்களின் மேற்பரப்புகளில் அல்ல. இருப்பினும், முக்கியமான விதிவிலக்குகள் உள்ளன, எடுத்துக்காட்டாக பாக்டீரியா நோய்க்கிருமி, நீசெரியா மெனிஞ்சிடிடிஸ் (மெனிங்கோகாக்கஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது). இந்த மனித நோய்க்கிருமி மனித FH ஐ ஆட்சேர்ப்பு செய்வதற்கும் மாற்று பாதையை குறைப்பதற்கும் வழிமுறைகளை உருவாக்கியுள்ளது. FH இன் பிணைப்பு பாக்டீரியாவை இரத்த ஓட்டத்தில் பெருகுவதற்கும் நோயை ஏற்படுத்துவதற்கும் அனுமதிக்கிறது. சுய உயிரணுக்கள் மற்றும் சுய மேற்பரப்புகளில் அதன் பாதுகாப்பு நடவடிக்கையை மேற்கொள்ளும் காரணி எச் இன் திறன், சி 3 பிளவு அல்லது சிதைவு துரிதப்படுத்தும் செயல்பாட்டிற்கான ஒரு கோஃபாக்டராக குறைந்த அல்லது அதிக செயல்பாடுகளுடன் இணக்கங்களை ஏற்றுக்கொள்ளும் திறனைக் கொண்ட காரணி எச் இன் விளைவாக கருதப்படுகிறது. குறைந்த செயல்பாட்டு இணக்கம் என்பது கரைசலில் முக்கிய வடிவமாகும், மேலும் இது திரவ கட்ட பெருக்கத்தைக் கட்டுப்படுத்த போதுமானது. பொதுவாக புரவலன் உயிரணுக்களில் இருக்கும் கிளைகோசாமினோகிளைகான்கள் (GAGs) அல்லது சியாலிக் அமிலங்களுடன் காரணி H பிணைக்கும்போது மிகவும் சுறுசுறுப்பான இணக்கம் தூண்டப்படும் என்று கருதப்படுகிறது, ஆனால் பொதுவாக, நோய்க்கிருமி மேற்பரப்புகளில் இல்லை, இது சுய மேற்பரப்புகள் பாதுகாக்கப்படுவதை உறுதிசெய்கிறது, அதே நேரத்தில் நிரப்பு வெளிப்புற மேற்பரப்புகளில் தடையின்றி தொடர்கிறது. கட்டமைப்பு மூலக்கூறு 20 நிரப்பு கட்டுப்பாட்டு புரத (சி. சி. பி) தொகுதிகளால் ஆனது (குறுகிய ஒருமித்த மறு செய்கைகள் அல்லது சுஷி களங்கள் என்றும் குறிப்பிடப்படுகிறது) குறுகிய இணைப்பிகளால் (மூன்று முதல் எட்டு அமினோ அமில எச்சங்களுக்கு இடையில்) ஒருவருக்கொருவர் இணைக்கப்பட்டு, நீட்டிக்கப்பட்ட தலை முதல் வால் பாணியில் ஏற்பாடு செய்யப்பட்டுள்ளது. சி. சி. பி தொகுதிகள் ஒவ்வொன்றும் சுமார் 60 அமினோ அமிலங்களைக் கொண்டுள்ளன, இதில் நான்கு சிஸ்டைன் எச்சங்கள் டைசல்பைடு 1-3-2-4 ஏற்பாட்டில் பிணைக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் ஒரு ஹைட்ரோபோபிக் கோர் கிட்டத்தட்ட மாறாத டிரிப்டோபான் எச்சத்தைச் சுற்றி கட்டப்பட்டுள்ளது. CCP தொகுதிகள் 1-20 இலிருந்து (புரதத்தின் N-முனையத்திலிருந்து) எண்ணப்படுகின்றன; CCPs 1-4 மற்றும் CCPs 19-20 C3b உடன் ஈடுபடுகின்றன, அதே நேரத்தில் CCPs 7 மற்றும் CCPs 19-20 GAGs மற்றும் சியாலிக் அமிலத்துடன் பிணைக்கப்படுகின்றன. இன்றுவரை சி. சி. பி. க்கள் 1-3, சி. சி. பி. 5, சி. சி. பி. 7, சி. சி. பி. க்கள் 10-11 மற்றும் சி. சி. பி. க்கள் 11-12, சி. சி. பி. க்கள் 12-13, சி. சி. பி. 15, சி. சி. பி. 16, சி. சி. பி. க்கள் 15-16, சி. சி. பி. க்கள் 18-20 மற்றும் சி. சி. பி. க்கள் 19-20 ஆகியவற்றிற்கான அணு கட்டமைப்புகள் தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளன. GAG மிமிக் சுக்ரோஸ் ஆக்டாசல்பேட்டுடன் பிணைக்கப்பட்ட CCPs 6-8 க்கான அணு அமைப்பு, C3b உடன் சிக்கலான CCPs 1-4 மற்றும் C3d உடன் சிக்கலான CCPs 19-20 (இது C3b இன் தியோஸ்டர் களத்துடன் ஒத்திருக்கிறது) ஆகியவையும் தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளன. அப்படியே இருக்கும் H காரணிக்கான அணுத் தெளிவுத்திறன் அமைப்பு இன்னும் தீர்மானிக்கப்படவில்லை என்றாலும், குறைந்த தெளிவுத்திறன் கொண்ட நுட்பங்கள் அது கரைசலில் பின்னோக்கி வளைந்திருக்கலாம் என்பதைக் குறிக்கின்றன. இன்றுவரை கிடைத்த தகவல்கள் சி. சி. பி தொகுதிகள் 1-4 காரணி எச் இன் கோஃபாக்டர் மற்றும் சிதைவு முடுக்கம் நடவடிக்கைகளுக்கு காரணமாகும் என்பதைக் குறிக்கிறது, அதேசமயம் சுய/சுய பாகுபாடு முக்கியமாக சி. சி. பி தொகுதிகள் 7 மற்றும்/அல்லது ஜி. ஏ. ஜி அல்லது சியாலிக் அமிலத்துடன் பிணைக்கப்பட்ட ஜி. ஏ. ஜி மூலம் நிகழ்கிறது. மருத்துவ முக்கியத்துவம் நிரப்பு ஒழுங்குமுறையில் H காரணி வகிக்கும் முக்கிய பங்கு காரணமாக, மாறுபட்ட காரணி H செயல்பாட்டிலிருந்து எழும் பல மருத்துவ தாக்கங்கள் உள்ளன. அதிகப்படியான செயல்பாட்டு காரணி எச் நோய்க்கிருமி உயிரணுக்களில் குறைக்கப்பட்ட நிரப்பு செயல்பாட்டை ஏற்படுத்தலாம்-இது நுண்ணுயிர் நோய்த்தொற்றுகளுக்கு எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை அதிகரிக்கிறது. செயலற்ற காரணி எச் ஆரோக்கியமான புரவலன் உயிரணுக்களில் அதிகரித்த நிரப்பு செயல்பாட்டை ஏற்படுத்தக்கூடும்-இதன் விளைவாக தன்னுடல் தாக்க நோய்கள் ஏற்படலாம். எனவே, எச் மரபணு (சி. எஃப். எச்) நிரப்பு காரணியில் அரிதான பிறழ்வுகள் அல்லது பொதுவான ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்பிசம்கள் (எஸ். என். பி) பெரும்பாலும் நோய்களுக்கு காரணமாகின்றன என்பதில் ஆச்சரியமில்லை. மேலும், காரணி எச் மற்றும் பிற நிரப்பு கட்டுப்பாட்டாளர்களின் நிரப்பு தடுப்பு நடவடிக்கைகள் பெரும்பாலும் நோய்க்கிருமிகளால் வைரஸை அதிகரிக்க பயன்படுத்தப்படுகின்றன. வயது தொடர்பான மாகுலர் சிதைவு 2005 ஆம் ஆண்டில், பல சுயாதீன ஆராய்ச்சி குழுக்கள் CFH இல் ஒரு SNP ஐ அடையாளம் கண்டன, இதன் விளைவாக புரத மாற்றம் p.Y402H, ஐரோப்பியர்கள் மூன்றில் ஒரு பங்கு உள்ள AMD க்கு ஒரு ஆபத்து காரணியாக உள்ளது. அதன் அல்லீல் அதிர்வெண் வெவ்வேறு மக்கள்தொகைக்கு இடையில் கணிசமாக வேறுபடுகிறது என்றாலும், Y402H தொடர்ந்து AMD தொடக்கத்துடன் தொடர்புடையது மற்றும் progression.Homozygous தனிநபர்கள் AMD உடன் தொடர்புடைய சுமார் ஏழு மடங்கு அதிக முரண்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளனர், அதே நேரத்தில் ஹெட்ரோசைகோட்டுகள் நோயுடன் தொடர்புடைய இரண்டு முதல் மூன்று மடங்கு அதிக முரண்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளன. காரணி எச் இன் சி. சி. பி தொகுதி 7 இல் அமைந்துள்ள இந்த எஸ். என். பி, விழித்திரை திசுக்களில் (எ. கா. பாலியானன்கள் மற்றும் பென்ட்ராக்ஸின்கள் மூலம்) மற்றும் நிரப்பு மற்றும் நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்களின் செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துதல். எஸ்என்பி காரணி எச் போன்ற புரதம் 1 இன் செயல்பாட்டை பாதிக்கும் என்றும் காட்டப்பட்டுள்ளது, இது சி. சி. பி 1 முதல் 7 வரை மட்டுமே கொண்ட காரணி எச் இன் மாற்றாக பிளவுபட்ட பதிப்பாகும், இது உள்விழி நிரப்பு ஒழுங்குமுறையில் அதிக பங்கு வகிப்பதாக கருதப்படுகிறது. இருப்பினும், சி. எஃப். எச் இல் உள்ள மரபணு மாறுபாடுகள் ஒரு தனிநபரின் ஏஎம்டி அபாயத்தில் மிகப்பெரிய விளைவைக் கொண்டுள்ளன, அவை சி. சி. பி 1 முதல் 4 வரை பாதிக்கப்படுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளன, அவை நிரப்பு மாற்று பாதையின் விளைவுகளைக் குறைப்பதில் ஈடுபட்டுள்ளன. CFH இல் ஒரு அரிய செயல்பாட்டு குறியீட்டு மாற்றம், p.R1210C, காரணி H இல் ஒரு செயல்பாட்டு குறைபாட்டை விளைவிக்கிறது மற்றும் மாகுலர் சிதைவு மற்றும் நிரப்பு-மத்தியஸ்தமான சிறுநீரக நிலைமைகளின் கணிசமான அதிக ஆபத்துக்கு வழிவகுக்கிறது. நிரப்பு காரணி எச்-தொடர்பான மரபணுக்கள் மற்றும் பிற நிரப்பு புரதங்கள் (எ. கா. காரணி I, C2/காரணி B, மற்றும் C3) ஆகியவை அதிக AMD அபாயத்துடன் தொடர்புடையவை. தற்போதைய கோட்பாடு என்னவென்றால், நிரப்பு ஒழுங்கின்மை என்பது ஏஎம்டியில் நாள்பட்ட வீக்கத்திற்கு ஒரு முக்கிய உந்துசக்தியாகும். எதிர்மறை ஹீமோலிடிக் யுரேமிக் சிண்ட்ரோம் (எச். யு. எஸ்) என்பது மைக்ரோஆஞ்சியோபதிக் ஹீமோலிடிக் அனீமியா, த்ரோம்போசைட்டோபீனியா மற்றும் கடுமையான சிறுநீரக செயலிழப்பு ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடைய ஒரு நோயாகும். இதைப் பெறலாம் (எ. கா. ஷிகாடோக்ஸிஜெனிக் எஸ்செரிச்சியா கோலை நோய்த்தொற்றுக்குப் பிறகு), அல்லது மரபுவழி (ஏடிபிக்கல் ஹேமோலிடிக் யுரேமிக் சிண்ட்ரோம், ஏ. எச். யு. எஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது). முக்கியமாக என்-முனையத்தின் மாறுபாட்டுடன் (சி. சி. பி. 1 முதல் 4 வரை) தொடர்புடைய ஏஎம்டி மற்றும் சி3 குளோமெருலோபதியுடன் (மற்றொரு நிரப்பு-மத்தியஸ்தமான சிறுநீரகக் கோளாறு) மாறாக, எச் காரணியில் முன்கூட்டிய பிறழ்வுகள் முக்கியமாக புரதத்தின் சி-முனையத்தை (சி. சி. பி தொகுதிகள் 19 மற்றும் 20) பாதிக்கின்றன, இது சிறுநீரக திசுக்களைப் பின்பற்றுவதற்கும், நிரப்பு கூறுகள் மற்றும் அவற்றின் கீழ்நிலை விளைவுகளை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கும் காரணமாக இருப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியில் ஸ்கிசோஃப்ரினியா மாற்றங்கள் ஸ்கிசோஃப்ரினியா உள்ளிட்ட பல நரம்பியல் மனநலக் கோளாறுகளின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஈடுபட்டுள்ளன. சமீபத்திய ஆய்வுகள் நிரப்பு அமைப்பில் ஏற்படும் மாற்றங்களை சுட்டிக்காட்டியுள்ளன, இதில் மாற்று நிரப்பு பாதையை மிகைப்படுத்துவதன் விளைவாக ஸ்கிசோஃப்ரினியாவுக்கு ஆளாகக்கூடும். எடுத்துக்காட்டாக, CFH SNP rs424535 (2783-526 T> A) ஸ்கிசோஃப்ரினியாவுடன் சாதகமாக தொடர்புடையது. இஸ்கெமிக் ஸ்ட்ரோக் rs800292 (184G> A) SNP பக்கவாதத்துடன் சாதகமாக தொடர்புடையது என்றும், CFH மரபணுவின் rs800912 சிறிய அல்லீல் இஸ்கெமிக் ஸ்ட்ரோக்கிற்கான ஆபத்து காரணியாக கருதப்படலாம் என்றும் கண்டறியப்பட்டது. நோய்க்கிருமிகளால் ஆட்சேர்ப்பு செல்களை நிரப்புவதிலிருந்து பாதுகாப்பதில் காரணி எச் இன் மையப் பங்கைக் கருத்தில் கொண்டு, பல முக்கியமான மனித நோய்க்கிருமிகள் காரணி எச் ஐ ஆட்சேர்ப்பு செய்வதற்கான வழிமுறைகளை உருவாக்கியுள்ளன என்பதில் ஆச்சரியமில்லை. H காரணியை ஆட்சேர்ப்பு செய்வதாகக் காட்டப்படும் நோய்க்கிருமிகள் பின்வருமாறுஃ அஸ்பெர்கிலஸ் எஸ்பிபி. போரேலியா பர்க்டோர்ஃபெரி; பி. டுட்டோனி; பி. ரிகரண்டிஸ்; கேண்டிடா அல்பிகான்ஸ்; ஃபிரான்சிஸெல்லா துலாரென்சிஸ்; ஹீமோஃபிலஸ் இன்ஃப்ளூயன்ஸா; நீசெரியா மெனிஞ்சிடிடிஸ்; ஸ்ட்ரெப்டோகாக்கஸ் நிமோனியா; மற்றும் ஸ்ட்ரெப்டோகாக்கஸ் பயோஜென்ஸ். கிராம்-நெகட்டிவ் பாக்டீரியம் B.burgdorferi ஐந்து காரணி எச் பிணைப்பு புரதங்களைக் கொண்டுள்ளதுஃ சிஆர்ஏஎஸ்பி-1, சிஆர்ஏஎஸ்பி-2, சிஆர்ஏஎஸ்பி-3, சிஆர்ஏஎஸ்பி-4 மற்றும் சிஆர்ஏஎஸ்பி-5. ஒவ்வொரு சி. ஆர். ஏ. எஸ். பி புரதமும் பிளாஸ்மினோஜனை பிணைக்கிறது. உலகெங்கிலும் உள்ள சி. எஃப். எச் மாறுபாடுகளின் அல்லீல் அதிர்வெண் தொற்று நோய்களிலிருந்து தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட அழுத்தத்தை பிரதிபலிக்கக்கூடும். தொடர்புகள் காரணி எச் மற்ற நிரப்பு புரதங்கள் மற்றும் காரணிகளுடன் நிரப்பு கூறு 3 உடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது, இது குறிப்பாக நிரப்பின் மாற்று பாதையை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கு வழிவகுக்கிறது. மறுசீரமைப்பு உற்பத்தி உயிரியல் ரீதியாக சுறுசுறுப்பான காரணி எச் பாசி உயிரியல் உலைகளில் ரால்ஃப் ரெஸ்கி மற்றும் சக ஊழியர்களால் மூலக்கூறு விவசாயம் என்று அழைக்கப்படும் ஒரு செயல்பாட்டில் தயாரிக்கப்பட்டுள்ளது. சிகிச்சை நோக்கங்களுக்காக பொருத்தமான உயிரியல் ரீதியாக சுறுசுறுப்பான மனித காரணி எச், ஈஸ்ட் வெளிப்பாடு புரவலன், பிச்சியா பாஸ்டெரிஸில் வெளிப்படுத்தப்பட்ட செயற்கை கோடான்-உகந்த மரபணுவைப் பயன்படுத்தி தயாரிக்கப்பட்டது. ஒரு சிகிச்சை மருந்து வயது தொடர்பான மாகுலர் டிஜெனரேஷன் ஜெமினி தெரபியூடிக்ஸ் இன்க் என சாத்தியமான பயன்பாடு என்பது மாசசூசெட்ஸை தளமாகக் கொண்ட துல்லியமான மருந்து நிறுவனமாகும், இது நோயைப் பற்றிய ஆழமான புரிதலின் மூலம் புதிய சிகிச்சைகளின் வளர்ச்சியில் கவனம் செலுத்துகிறது. மனித காரணி எச் இன் உயிரியல் செயல்பாட்டின் அடிப்படையில், ஜெமினி உலர்ந்த ஏஎம்டி சிகிச்சைக்காக மறுசீரமைப்பு மனித காரணி எச் புரதம், ஜிஇஎம் 103 ஐ உருவாக்கி வருகிறது. ஜெமினி சமீபத்தில் உயர் ஆபத்து மரபணு மாறுபாடுகள் உள்ள நோயாளிகளில் உலர் வயது தொடர்பான மாகுலர் சிதைவு (ஏஎம்டி) இல் ஜிஇஎம் 103 இன் கட்டம் 2 ஏ சோதனையில் சேர்க்கை நிறைவடைந்ததாக அறிவித்தது. மேல் வரிசை தரவு 1H 2021 இல் எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் ஜீன் மதிப்பாய்வுகள்/என். சி. பி. ஐ/என். ஐ. எச்/யு. டபிள்யூ உள்ளீடு தனித்துவமான ஹீமோலிடிக்-யூரேமிக் சிண்ட்ரோம் ஜீன் மதிப்பாய்வுகள்/என். சி. பி. ஐ/என். ஐ. எச்/யு. டபிள்யூ உள்ளீடு அடர்த்தியான வைப்பு நோய்/மெம்ப்ரானோபோலிஃபெரேடிவ் குளோமெருலோனெஃப்ரிடிஸ் வகை II ஓ. எம். ஐ. எம் உள்ளீடுகள் தனித்துவமான ஹீமோலிடிக்-யூரேமிக் சிண்ட்ரோம் நிரப்பு அமைப்பு