Thymidylate synthase
தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் (டிஎஸ்) (TS) என்பது டியோக்ஸியூரைடின் மோனோபாஸ்பேட்டை (டியுஎம்பி) டியோக்ஸைடிமைடின் மோனோபாஸ்பேட்டாக (டிடிஎம்பி) மாற்றுவதை ஊக்குவிக்கும் ஒரு நொதியாகும். டிஎன்ஏவில் உள்ள நியூக்ளியோடைடுகளில் தைமிடினும் ஒன்றாகும். டி. எஸ்ஸைத் தடுப்பதன் மூலம், டியோக்ஸினியூக்ளியோடைடுகளின் சமநிலையின்மை மற்றும் டியும்பியின் அதிகரித்த அளவுகள் எழுகின்றன. இரண்டும் டிஎன்ஏ சேதத்தை ஏற்படுத்துகின்றன. செயல்பாடு பின்வரும் எதிர்வினை தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் மூலம் ஊக்குவிக்கப்படுகிறதுஃ 5,10-மெத்திலெனெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் + டியுஎம்பி டைஹைட்ரோஃபோலேட் + டிடிஎம்பி குறைப்பு மெத்திலேஷன் மூலம், டியோக்ஸியூரைடின் மோனோபாஸ்பேட் (டியுஎம்பி) மற்றும் என் 5, என் 10-மெத்திலைன் டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் ஆகியவை டிடிஎம்பியை உருவாக்க பயன்படுத்தப்படுகின்றன, இது டைஹைட்ரோஃபோலேட்டை இரண்டாம் விளைபொருளாக உருவாக்குகிறது. இது டிடிஎம்பி உற்பத்திக்கான ஒரே டி நோவோ பாதையை வழங்குகிறது மற்றும் ஃபோலேட் வளர்சிதை மாற்றத்தில் உள்ள ஒரே நொதியாகும், இதில் ஒரு கார்பன் பரிமாற்றத்தின் போது 5,10-மெத்திலெனெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் ஆக்சிஜனேற்றப்படுகிறது. சாதாரண டிஎன்ஏ பிரதிபலிப்பில் 4 டிஎன்ஏ முன்னோடிகளின் சீரான விநியோகத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கு நொதி இன்றியமையாததுஃ ஒழுங்குமுறை செயல்முறையை பாதிக்கும் நொதி செயல்பாட்டில் உள்ள குறைபாடுகள் பல்வேறு உயிரியல் மற்றும் மரபணு அசாதாரணங்களை ஏற்படுத்துகின்றன, அதாவது எண்ணற்ற மரணம். சில வேதியியல் மருந்துகளுக்கு நொதி ஒரு முக்கியமான இலக்காகும். டைஹைட்ரோஃபோலேட் ரிடக்டேஸ் களத்தை உள்ளடக்கிய ஒரு இரு செயல்பாட்டு நொதியாக இருக்கும் புரோட்டோசோவான் மற்றும் தாவரங்களைத் தவிர பெரும்பாலான உயிரினங்களில் தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் சுமார் 30 முதல் 35 கேடிஏ கொண்ட ஒரு நொதியாகும். ஒரு சிஸ்டைன் எச்சம் வினையூக்கி பொறிமுறையில் ஈடுபட்டுள்ளது (இது 5,6-டைஹைட்ரோ-டம்ப் இடைநிலையை சகப்பிணைப்புடன் பிணைக்கிறது). இந்த நொதியின் செயலில் உள்ள தளத்தைச் சுற்றியுள்ள வரிசை பேஜ்கள் முதல் முதுகெலும்புகள் வரை பாதுகாக்கப்படுகிறது. தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி எல். எஸ். எஃப்/டி. எஃப். சி. பி 2 ஆல் தூண்டப்படுகிறது மற்றும் எல். எஸ். எஃப் ஹெபடோசெல்லுலர் புற்றுநோயில் ஒரு ஆன்கோஜீன் ஆகும். கல்லீரல் புற்றுநோய் பெருக்கம் மற்றும் முன்னேற்றம் மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பில் எல். எஸ். எஃப் மற்றும் தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளன. மருத்துவ முக்கியத்துவம் டிஎன்ஏ உயிர்ச்சேர்க்கையின் ஆரம்ப கட்டங்களில் தைமிடிலேட் சிந்தேஸ் (டிஎஸ்) முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. டிஎன்ஏ சேதம் அல்லது நீக்குதல் தினசரி அடிப்படையில் எண்டோஜெனஸ் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் காரணிகளின் விளைவாக நிகழ்கிறது. இத்தகைய சுற்றுச்சூழல் காரணிகளில் புற ஊதா சேதம் மற்றும் பல்வேறு வகையான புற்றுநோய்களைக் கொண்ட சிகரெட் புகை ஆகியவை அடங்கும். எனவே, ஆரோக்கியமான டிஎன்ஏவின் தொகுப்பு மற்றும் செருகல் சாதாரண உடல் செயல்பாடுகளுக்கும் புற்றுநோய் செயல்பாட்டைத் தவிர்ப்பதற்கும் இன்றியமையாதது. கூடுதலாக, உயிரணு வளர்ச்சிக்குத் தேவையான முக்கியமான நியூக்ளியோடைடுகளின் தொகுப்பைத் தடுப்பது முக்கியம். இந்த காரணத்திற்காக, கீமோதெரபி மூலம் புற்றுநோய் சிகிச்சைக்கு டி. எஸ் ஒரு முக்கியமான இலக்காக மாறியுள்ளது. பெருங்குடல், கணையம், கருப்பை, இரைப்பை மற்றும் மார்பக புற்றுநோய்களுக்கான சிகிச்சையாக டி. எஸ் இன் உணர்திறன் டி. எஸ் இன்ஹிபிட்டர்களுக்கு அடிபணிவது அதன் வெற்றிக்கு ஒரு முக்கிய பகுதியாகும். டி. எஸ்ஸை ஒரு மருந்து இலக்காகப் பயன்படுத்துவது டி. எஸ் இன்ஹிபிட்டர்களின் பயன்பாடு டி. எஸ்ஸை ஒரு மருந்து இலக்காகப் பயன்படுத்துவதில் முக்கிய கவனம் செலுத்துகிறது. மிகவும் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படும் தடுப்பானாக 5-ஃப்ளோரௌராஸில் (5-எஃப். யூ) மற்றும் அதன் வளர்சிதை மாற்ற வடிவமான 5-ஃப்ளோரோடியாக்ஸ்யூரைடின் மோனோபாஸ்பேட் (5-எஃப். டி. யு. எம். பி) உள்ளது, இது ஒரு ஆன்டிமெட்டாபோலைட்டாக செயல்படுகிறது, இது போட்டி பிணைப்பு மூலம் டி. எஸ்ஸை மீளமுடியாத வகையில் தடுக்கிறது. இருப்பினும், பல நோயாளிகளில் காணப்படும் 5-FU இன் குறைந்த அளவு காரணமாக, லுக்கோவோரின் (LV) உடன் இணைந்து, 5-FU கட்டி முன்னேற்ற வழிமுறைகளை ஒழுங்குபடுத்துவதிலும், நோயெதிர்ப்பு மண்டல செயல்பாட்டை அதிகரிப்பதிலும் அதிக வெற்றியைக் கொண்டுள்ளது என்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. சோதனை ரீதியாக, குறைந்த அளவிலான டி. எஸ் வெளிப்பாடு 5-எஃப். யு மற்றும் அதிக வெற்றி விகிதங்கள் மற்றும் பெருங்குடல் மற்றும் கல்லீரல் புற்றுநோய் நோயாளிகளின் உயிர்வாழ்வுக்கு சிறந்த பதிலுக்கு வழிவகுக்கிறது என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. இருப்பினும், நுரையீரல் அடினோகார்சினோமா உள்ளவர்களுக்கு டி. எஸ்ஸின் அளவுகள் நோயின் நிலை, உயிரணு பெருக்கம் மற்றும் கட்டி வேறுபாடு ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம் என்று கூடுதல் சோதனைகள் வெறுமனே கூறியுள்ளன, ஆனால் குறைந்த அளவுகள் அதிக வெற்றியின் குறிகாட்டிகள் அல்ல. டிஎஸ் எம்ஆர்என்ஏவின் வெளிப்பாடு அளவுகள் சில புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் வீரியம் மிக்க திறனைக் கணிப்பதில் உதவியாக இருக்கலாம், இதனால் புற்றுநோய் சிகிச்சை இலக்குகளை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் புற்றுநோய் நோயாளிகளிடையே அதிக உயிர்வாழும் விகிதங்களை அளிக்கிறது [ஹாஷிமோட்டோ]. செல் சுழற்சியுடன் டி. எஸ்ஸின் உறவும் புற்றுநோய் சிகிச்சையில் அதன் பயன்பாட்டிற்கு பங்களிக்கிறது. பல செல்-சுழற்சி சார்ந்த கைனேஸ்கள் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் செல் சுழற்சியில் டி. எஸ் அளவை பாதிக்கின்றன, அவை எஸ் கட்டத்தில் அதன் செயல்பாட்டை அதிகரிக்கின்றன, ஆனால் செல்கள் இனி பெருகாமல் இருக்கும்போது அதன் செயல்பாட்டைக் குறைக்கின்றன. ஒரு தன்னியக்க ஒழுங்குமுறை முறையில், டிஎஸ் அதன் சொந்த மொழிபெயர்ப்பை மட்டுமல்லாமல், பி 53 போன்ற பிற புரதங்களின் மாற்றத்தையும் கட்டுப்படுத்துகிறது, இது பிறழ்வின் மூலம் அதிக கட்டி வளர்ச்சிக்கு மூலமாகும். அதன் மொழிபெயர்ப்பின் மூலம், டிஎஸ் புற்றுநோய் செல்கள் மற்றும் கட்டிகளில் மாறுபட்ட வெளிப்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது, இது ஆரம்பகால உயிரணு மரணத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. ஊடாடும் பாதை வரைபடம் பொறிமுறை விளக்கம் முன்மொழியப்பட்ட பொறிமுறையில், டிஎஸ் ஒரு சிஸ்டைன் நியூக்ளியோஃபைல் சம்பந்தப்பட்ட 1,4-சேர்ப்பு மூலம் அடி மூலக்கூறு டியுஎம்பி உடன் ஒரு சகப்பிணைப்பை உருவாக்குகிறது. அடி மூலக்கூறு டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் ஆல்பா கார்பனுக்கு ஒரு மெத்தில் குழுவை நன்கொடையாக அளிக்கிறது, அதே நேரத்தில் டி. யு. எம். பி. யில் புதிய மெத்தைலைக் குறைத்து டி. டி. எம். பி. யை உருவாக்குகிறது. டி. எச். எஃப் மற்றும் டி. யு. எம். பி ஆகியவற்றுடன் வினைபுரிவதன் மூலம் உருவாகும் ஐமின், டி. எஸ் கட்டமைப்பில் உள்ள பிறழ்வுகள் மூலம் டி. யு. எம். பி உடனான எதிர்வினையில் ஒரு இடைநிலை என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, இது பொறிமுறையை நிறைவு செய்வதைத் தடுக்கிறது. V316Am TS, இரண்டு துணை அலகுகளிலிருந்தும் C முனைய வேலின்களை நீக்கும் ஒரு பிறழ்வு, மேலே விவரிக்கப்பட்ட பொறிமுறைக்கு முந்தைய பி. ஆர். டி. யு. எம். பி இன் டீஹாலோஜெனேஷனின் வினையூக்கத்தையும், டி. எச். எஃப் மற்றும் டி. யு. எம். பி உடனான சகப்பிணைப்பையும் அனுமதிக்கிறது. பிறழ்ந்த டிஎஸ்ஸால் டிடிஎம்பியை உருவாக்க சகப்பிணைப்புகளை உடைக்க தேவையான சி-முனைய இணக்க மாற்றத்தை நிறைவேற்ற முடியவில்லை, இதனால் முன்மொழியப்பட்ட பொறிமுறை உண்மை என்பதைக் காட்டுகிறது. முழு ஹோமோடைமர் டிஎஸ் கட்டமைப்பை விளக்க V316Am TS இன் எக்ஸ்ரே படிகவியல் மூலம் இந்த அமைப்பு கண்டுபிடிக்கப்பட்டது (படம் 1). கூடுதலாக, இது டைமர்களுக்கு இடையில் 175ஆர்க் மற்றும் 174ஆர்க் ஆகியவற்றின் சாத்தியமான தொடர்புகளைக் காட்டியது. இந்த அர்ஜினைன்கள் பாஸ்பேட் குழுவுடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்குவதன் மூலம் செயலில் உள்ள தளங்களுக்குள் யுஎம்பி கட்டமைப்புகளை உறுதிப்படுத்துவதாக கருதப்படுகிறது (படம் 2). [ஸ்ட்ரவுட் அண்ட் ஃபைனர்-மூர்] 5-FU என்பது TS இன் ஒரு தடுப்பானாகும். உயிரணுக்குள் நுழைந்தவுடன், 5-ஃப்ளோரௌராஸில் (5-FU) பல்வேறு செயலில் உள்ள வளர்சிதை மாற்றங்களாக மாற்றப்படுகிறது. அத்தகைய ஒரு வளர்சிதை மாற்றமானது எஃப். டி. யு. எம். பி ஆகும், இது ஆல்பா கார்பனில் ஹைட்ரஜனுக்கு பதிலாக ஃவுளூரின் மூலம் டி. யு. எம். பி-யிலிருந்து வேறுபடுகிறது. டி. யு. எம். பி இன் நியூக்ளியோடைடு-பிணைப்பு தளத்துடன் பிணைப்பதன் மூலம் டி. எஸ்ஸை எஃப். டி. யு. எம். பி தடுக்க முடியும். இந்த போட்டி பிணைப்பு dUMP [லாங்லி] இலிருந்து dTMP தொகுப்பின் இயல்பான செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. இதனால் டி. யு. எம். பி ஒரு நீக்குதல் எதிர்வினையைக் கொண்டிருக்க முடியாது மற்றும் டி. எச். எஃப் இலிருந்து மெத்தில் நன்கொடை முடிக்க முடியாது. படம் 1. இந்த உருவம் டிஎஸ் என்ற ஹோமோடைமரை சித்தரிக்கிறது. ஆரஞ்சு மற்றும் டீல் முதுகெலும்புகள் ஒருபோதும் இணைக்கவோ அல்லது பின்னிப் பிணைக்கவோ இல்லை என்பதை நீங்கள் காணலாம், ஆனால் டைமர்களுக்கு இடையில் பக்க சங்கிலித் தொடர்புகள் உள்ளன. ஆரஞ்சு புரதத்தில், டீல் புரதத்திற்குள் நுழையும் இரண்டு நீண்ட பக்க சங்கிலிகளை நீங்கள் கண்டறியலாம் (இது மஞ்சள் வட்டத்திற்குள் அமைந்துள்ளது). மற்ற பழுப்பு நிற பாகங்கள் செயலில் உள்ள தளத்திற்குள் தொடர்பு கொள்ளும் பக்க சங்கிலிகள் ஆகும். மஞ்சள் வட்டத்திற்கு சற்று கீழே, பக்க சங்கிலிகள் மற்றும் உள்ளமைவின் அதே வடிவத்தை நீங்கள் காண முடியும். படம் 2. இந்த எண்ணிக்கை தைமிடிலேட் சிந்தேஸின் செயலில் உள்ள தளத்தில் அர்ஜினைன்களுக்கும் யுஎம்பிக்கும் இடையிலான சாத்தியமான எச்-பிணைப்பு தொடர்புகளைக் காட்டுகிறது. நீல நுனிகளுக்கும் சிவப்பு நுனிகளுக்கும் இடையிலான மங்கலான கோடுகளால் இதைக் காணலாம். இந்த அர்ஜினைன்கள் யுஎம்பி மூலக்கூறின் நிலையை தக்கவைக்கப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன, இதனால் தொடர்பு சரியாக நிகழலாம். பின்புற எலும்பில் ஒருவருக்கொருவர் அருகில் அமைந்துள்ள மேல் வலது மூலையில் உள்ள இரண்டு அர்ஜினைன்கள் உண்மையில் இந்த டைமர் நொதியின் மற்ற புரதத்திலிருந்து வந்தவை. இந்த இரண்டு மூன்றாம் நிலை கட்டமைப்புகளையும் ஒன்றாக வைத்திருக்கும் பல மூலக்கூறுகளுக்கிடையேயான சக்திகளில் இந்த தொடர்பு ஒன்றாகும். மேல்-நடுத்தர பகுதியில் உள்ள மஞ்சள் நிலைப்பாடு ஒரு சிஸ்டைன் பக்க சங்கிலிக்கும் யுஎம்பிக்கும் இடையில் உருவாகும் கந்தகப் பிணைப்பைக் காட்டுகிறது. இது TMP விளைச்சலுக்கு எதிர்வினையாற்றும் வரை UMP ஐ செயலில் உள்ள தளத்திற்குள் சகப்பிணைப்புடன் வைத்திருக்கிறது. மேலும் காண்கஃ மருத்துவ வேதியியலில் தைமிடிலேட் சின்தேஸ் இன்ஹிபிட்டர் தைமிடைன் கைனேஸ் தைமிடைன் கைனேஸ் குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் PDB-KB மனித தைமிடிலேட் சின்தேஸுக்கான PDB இல் கிடைக்கும் அனைத்து கட்டமைப்பு தகவல்களின் கண்ணோட்டத்தையும் வழங்குகிறது.