Cyclin D
சைக்ளின் டி என்பது சைக்ளின் புரதக் குடும்பத்தின் உறுப்பினராகும், இது உயிரணு சுழற்சி முன்னேற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஈடுபட்டுள்ளது. சைக்ளின் டி இன் தொகுப்பு ஜி 1 இன் போது தொடங்கப்படுகிறது மற்றும் ஜி 1/எஸ் கட்ட மாற்றத்தை இயக்குகிறது. சைக்ளின் டி புரதம் 155 (ஜீப்ரா மஸ்ஸலில்) முதல் 477 (ட்ரோசோபிலாவில்) அமினோ அமிலங்கள் வரை நீளமாக உள்ளது. உயிரணுக்கள் ஒரு முக்கியமான உயிரணு அளவை அடைந்தவுடன் (மற்றும் ஈஸ்டில் எந்த இனச்சேர்க்கை கூட்டாளியும் இல்லை என்றால்) மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள் மற்றும் மைட்டோஜன்கள் (பல்லுயிர் உயிரினத்திற்கு) அல்லது ஊட்டச்சத்துக்கள் (ஒரு செல்லுலார் உயிரினத்திற்கு) இருந்தால், செல்கள் செல் சுழற்சியில் நுழைகின்றன. பொதுவாக, செல் சுழற்சியின் அனைத்து நிலைகளும் மனிதர்களில் காலவரிசைப்படி பிரிக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் அவை சைக்ளின்-சி. டி. கே வளாகங்களால் தூண்டப்படுகின்றன, அவை அவ்வப்போது வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன மற்றும் செயல்பாட்டில் ஓரளவு தேவையற்றவை. சைக்ளின்கள் யூகாரியோடிக் புரதங்கள் ஆகும், அவை சைக்ளின் சார்ந்த புரத கைனேஸ்களுடன் (சி. டி. கே) ஹோலோஎன்சைம்களை உருவாக்குகின்றன, அவை செயல்படுத்தப்படுகின்றன. சைக்ளின்களின் மிகுதியானது பொதுவாக புரதத் தொகுப்பு மற்றும் ஏபிசி/சி-மற்றும் சிஆர்எல்-சார்ந்த பாதைகள் மூலம் சீரழிவு மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. சைக்ளின் டி என்பது அதன் செயல்பாட்டு முக்கியத்துவத்தின் அடிப்படையில் உற்பத்தி செய்யப்படும் முக்கிய சைக்ளின்களில் ஒன்றாகும். இது Cdk2,4,5 மற்றும் 6 ஆகிய நான்கு Cdk களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. பெருகிவரும் உயிரணுக்களில், சைக்ளின் டி-சி. டி. கே. 4/6 சிக்கலான குவிப்பு உயிரணு சுழற்சி முன்னேற்றத்திற்கு மிகவும் முக்கியமானது. அதாவது, சைக்ளின் டி-சி. டி. கே. 4/6 காம்ப்ளக்ஸ் ஓரளவு பாஸ்பரிலேட்டுகள் ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா கட்டி ஒடுக்கும் புரதம் (ஆர். பி.), அதன் தடுப்பு எஸ் கட்ட முன்னேற்றத்திற்கு முக்கியமான சில மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டைத் தூண்டும் (எடுத்துக்காட்டாகஃ சைக்ளின் ஈ). ட்ரோசோபிலா மற்றும் பல உயிரினங்களில் ஒரே ஒரு சைக்ளின் டி புரதம் மட்டுமே உள்ளது. எலிகள் மற்றும் மனிதர்களில், மேலும் இரண்டு சைக்ளின் டி புரதங்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. சைக்ளின் டி 1, சைக்ளின் டி 2 மற்றும் சைக்ளின் டி 3 என்று அழைக்கப்படும் மூன்று ஒத்த குணங்கள் பெரும்பாலான பெருகிவரும் உயிரணுக்களில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன, மேலும் வெளிப்படுத்தப்படும் ஒப்பீட்டு அளவுகள் பல்வேறு உயிரணு வகைகளில் வேறுபடுகின்றன. சைக்ளின் டி இன் மிகவும் ஆய்வு செய்யப்பட்ட ஹோமோலோக்குகள் ஈஸ்ட் மற்றும் வைரஸ்களில் காணப்படுகின்றன. சைக்ளின் டி இன் ஈஸ்ட் ஹோமோலோக், சி. எல். என் 3 என குறிப்பிடப்படுகிறது, ஜி 1 இன் போது சி. டி. சி 28 (செல் பிரிவு கட்டுப்பாட்டு புரதம்) உடன் தொடர்பு கொள்கிறது. வைரஸ்களில், சைமிரைன் ஹெர்பெஸ் வைரஸ் 2 (ஹெர்பெஸ் வைரஸ் சைமிரி) மற்றும் ஹ்யூமன் ஹெர்பெஸ் வைரஸ் 8 (எச். எச். வி-8/கபோசியின் சர்கோமா-தொடர்புடைய ஹெர்பெஸ் வைரஸ்) சைக்ளின் டி ஹோமோலோக்ஸ் (குரோமோசோம் ஜோடியின் ஒரு உறுப்பினர்) போன்ற வைரஸ்களின் நன்மைக்காக புரவலன் உயிரணுவின் வளர்சிதை மாற்றத்தை கையாளுவதற்காக புதிய செயல்பாடுகளைப் பெற்றுள்ளன. வைரஸ் சைக்ளின் டி மனித சி. டி. கே 6 ஐ பிணைக்கிறது மற்றும் பாஸ்பரிலேட்டிங் மூலம் ஆர். பி. யைத் தடுக்கிறது, இதன் விளைவாக இலவச டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் ஏற்படுகின்றன, இதன் விளைவாக புரத டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் ஏற்படுகிறது, இது செல் சுழற்சியின் ஜி 1 கட்டத்தின் வழியாக செல்வதை ஊக்குவிக்கிறது. Rb தவிர, வைரஸ் சைக்ளின் D-Cdk6 காம்ப்ளக்ஸ் சைக்ளின் E மற்றும் A இன் Cdk இன்ஹிபிட்டரான p27Kip ஐ குறிவைக்கிறது. கூடுதலாக, வைரஸ் சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 6 சி. டி. கே தடுப்பான்களை எதிர்க்கிறது, அதாவது பி 21 சிஐபி 1/டபிள்யூஏஎஃப் 1 மற்றும் பி 16 ஐ. என். கே 4 ஏ ஆகியவை மனித உயிரணுக்களில் சி. டி. கே 4 ஐ சைக்ளின் டி உடன் ஒரு செயலில் உள்ள வளாகத்தை உருவாக்குவதைத் தடுப்பதன் மூலம் தடுக்கிறது. இது இரண்டு சிறிய களங்களின் மையத்தைக் கொண்டுள்ளது, ஒவ்வொன்றும் ஐந்து ஆல்பா ஹெலிக்ஸ்களைக் கொண்டுள்ளன. முதல் ஐந்து-ஹெலிக்ஸ் மூட்டை ஒரு பாதுகாக்கப்பட்ட சைக்ளின் பெட்டி ஆகும், இது அனைத்து சைக்ளின்களிலும் சுமார் 100 அமினோ அமில எச்சங்களைக் கொண்ட ஒரு பகுதியாகும், இது சி. டி. கே பிணைப்பு மற்றும் செயல்படுத்தலுக்குத் தேவைப்படுகிறது. இரண்டாவது ஐந்து-ஹெலிக்ஸ் மூட்டை ஹெலிக்ஸின் அதே ஏற்பாட்டால் ஆனது, ஆனால் இரண்டு துணை டொமைன்களின் முதன்மை வரிசை வேறுபட்டது. மூன்று டி-வகை சுழற்சிகளும் (டி1, டி2, டி3) ஒரே ஆல்பா 1 ஹெலிக்ஸ் ஹைட்ரோபோபிக் இணைப்பைக் கொண்டுள்ளன. இருப்பினும், இது சைக்ளின்கள் E, A மற்றும் B இல் உள்ள அதே இணைப்பைப் போலவே வெவ்வேறு அமினோ அமில எச்சங்களால் ஆனது. செயல்பாட்டு வளர்ச்சி காரணிகள் சைக்ளின் டி உற்பத்தியைத் தூண்டும் ராஸ்/ராஃப்/ஈ. ஆர். கே. யைத் தூண்டுகின்றன. பாதைகளின் உறுப்பினர்களில் ஒருவரான எம். ஏ. பி. கே ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி மைக்கை செயல்படுத்துகிறது, இது செல் சுழற்சியில் முக்கியமான மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை மாற்றுகிறது, அவற்றில் சைக்ளின் டி. இந்த வழியில், வளர்ச்சி காரணி இருக்கும் வரை சைக்ளின் டி ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. வளர்ச்சிக் காரணிகள் இருக்கும் வரை பெருகிவரும் உயிரணுக்களில் சைக்ளின் டி அளவுகள் நீடிக்கின்றன, ஜி 1/எஸ் மாற்றத்திற்கான ஒரு முக்கிய வீரர் செயலில் உள்ள சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4/6 வளாகங்கள் ஆகும். சி. டி. கே 4 அல்லது 6 உடன் ஒரு வளாகத்தை உருவாக்காவிட்டால் சைக்ளின் டி ஜி 1/எஸ் மாற்றத்தில் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது. G1/S மாற்றம் சைக்ளின் D/Cdk4 மற்றும்-6 இன் நன்கு அறியப்பட்ட அடி மூலக்கூறுகளில் ஒன்று ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா கட்டி அடக்கும் புரதம் (Rb) ஆகும். ஆர்பி என்பது உயிரணு சுழற்சியின் மூலம், குறிப்பாக ஜி 1/எஸ் கட்டத்தின் மூலம் முன்னேற்றத்திற்கு பொறுப்பான மரபணுக்களின் முக்கியமான கட்டுப்பாட்டாளராகும். சைக்ளின் டி அளவுகள், இதனால் சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4 மற்றும்-6 செயல்பாடு, எஸ் மற்றும் எம் சைக்ளின்களைப் போலவே ஒரு தொகுப்பு வடிவத்தில் ஊசலாடுவதை விட ஜி 1 இன் போது படிப்படியாக அதிகரிக்கிறது என்று ஒரு மாதிரி முன்மொழிகிறது. வெளிப்புற வளர்ச்சி-ஒழுங்குமுறை சமிக்ஞைகள் மற்றும் உயிரணு வளர்ச்சியின் சென்சார்களுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் இது நிகழ்கிறது, இதன் விளைவாக ஆர். பி. பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது. Rb அதன் பிணைப்பை E2F உடன் குறைக்கிறது, இதன் மூலம் சைக்ளின் E மற்றும் சைக்ளின் A இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை E2F-மத்தியஸ்தமாக செயல்படுத்த அனுமதிக்கிறது, இது முறையே Cdk1 மற்றும் Cdk2 உடன் பிணைக்கப்பட்டு Rb பாஸ்போரிலேஷனுடன் தொடரும் வளாகங்களை உருவாக்குகிறது. சைக்ளின் ஏ மற்றும் ஈ சார்ந்த கைனேஸ் வளாகங்கள், சைக்ளின் ஏ போன்ற அடி மூலக்கூறுகளை நிலைநிறுத்தும் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் துணை அலகு Cdh1 ஐ செயல்படுத்தும் E3 யுக்விக்விட்டின் லிகேஸ் APC/C ஐத் தடுக்கவும் செயல்படுகின்றன. சைக்ளின்கள் மற்றும் சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ்கள் மூலம் ஒன்றோடொன்று தொடர்புடைய நேர்மறையான பின்னூட்ட சுழல்களின் இந்த வரிசையின் ஒருங்கிணைந்த செயல்பாடு ஜி 1/எஸ் சோதனைச் சாவடிக்கு செல்லைப் பிரிப்பதற்கான உறுதிப்பாட்டை இயக்குகிறது. மற்றொரு மாதிரி சைக்ளின் டி அளவுகள் ஜி 1 மூலம் கிட்டத்தட்ட நிலையானதாக இருக்கும் என்று முன்மொழிகிறது. ஆர். பி. யின் செயல்பாடு படிப்படியாக அதிகரிக்கிறது என்ற கருத்தை எதிர்த்து, சைக்ளின் டி-சி. டி. கே. 4,6 மூலம் ஜி1 இன் ஆரம்பம் முதல் நடுப்பகுதி வரை மோனோ-பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது. சைக்ளின் டி சார்ந்த மோனோபாஸ்போரிலேட்டட் ஆர்பி இன்னும் ஈ 2 எஃப் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, இது ஜி 1/எஸ் மாற்றத்தை இயக்கும் என்சைம்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தடுக்கிறது. மாறாக, Cdk2 அதிகரிக்கும் போது E2F சார்ந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் செயல்பாடு அதிகரிக்கிறது மற்றும் G1 இன் முடிவில் ஹைப்பர்பாஸ்போரைலேட்டுகள் Rb. உயிரணு சுழற்சியின் மூலம் உயிரணு பெருக்கம் மற்றும் முன்னேற்றத்தை ஊக்குவிக்க சைக்ளின் டி-க்கு ஆர். பி மட்டுமே இலக்காக இருக்காது. சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4,6, சிக்கலானது, பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளை செயலிழக்கச் செய்வதன் மூலம், உயிரணு உயிர்வாழ்வையும் பாதிக்கிறது. பல்வேறு ஆர். பி-டாக்கிங் ஹெலிக்ஸ்களின் நெருக்கமான பகுப்பாய்வு மூலம், ஒருமித்த ஹெலிக்ஸ் வரிசை மையக்கருத்து அடையாளம் காணப்பட்டது, இது டி-சி. டி. கே. 4,6 சைக்ளின் பெருக்கத்தை ஊக்குவிக்க பயன்படுத்தக்கூடிய சாத்தியமான கேனோனிக்கல் அல்லாத அடி மூலக்கூறுகளை அடையாளம் காண பயன்படுத்தப்படலாம். Rb RxL-மற்றும் LxCxE-அடிப்படையிலான டாக்கிங் பிறழ்வுகள் சைக்ளின்-சி. டி. கே வளாகங்களை பரவலாக பாதிக்கின்றன. Cdk சிக்கலான கப்பல்துறை தொடர்புகளுக்கு முன்பு தேவைப்பட்ட முக்கிய Rb எச்சங்களின் பிறழ்வுகள் Rb ஐ நோக்கிய ஒட்டுமொத்த கைனேஸ் செயல்பாட்டைக் குறைக்கின்றன. ஆர்பி பாக்கெட் களத்தில் உள்ள எல்எக்ஸ்சிஎக்ஸ்இ பிணைப்பு பிளவு, சைக்ளின் டி மற்றும் வைரஸ் ஆன்கோபிரோடைன்கள் போன்ற புரதங்களுடன் தொடர்பு கொள்வதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, அகற்றப்படும்போது சைக்ளின் டி-சிடிகே 4,6 மூலம் பாஸ்பரிலேஷனில் ஓரளவு 1.7 மடங்கு குறைப்பு மட்டுமே உள்ளது. இதேபோல், S கட்ட சுழற்சிகளான E மற்றும் A உடன் தொடர்பு கொள்வதாகக் காட்டப்படும் RxL மையக்கருத்து அகற்றப்படும்போது, சைக்ளின் D-Cdk4,6 செயல்பாடு 4 மடங்கு குறைப்பைக் கொண்டுள்ளது. எனவே, RxL-மற்றும் LxCxE அடிப்படையிலான கப்பல்துறை தளங்கள் மற்ற சுழற்சிகளைப் போலவே சைக்ளின் D-Cdk4,6 உடன் தொடர்புகளைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவற்றை அகற்றுவது G1 முன்னேற்றத்தில் மிதமான விளைவைக் கொண்டுள்ளது. சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4,6 வளாகங்கள் சி-முனைய ஹெலிக்ஸை இணைப்பதன் மூலம் பாஸ்பரிலேஷனுக்கு ஆர். பி. யை இலக்காகக் கொண்டுள்ளன. இறுதி 37 அமினோ அமில எச்சங்கள் துண்டிக்கப்படும்போது, ஆர்பி பாஸ்பரிலேஷன் அளவுகள் குறைக்கப்பட்டு ஜி 1 கைது தூண்டப்படுகிறது என்று முன்பு காட்டப்பட்டது. கைனடிக் மதிப்பீடுகள் அதே துண்டிக்கப்படுவதன் மூலம், சைக்ளின் டி 1-சி. டி. கே 4,6 மூலம் ஆர். பி பாஸ்பரிலேஷன் குறைப்பு 20 மடங்கு மற்றும் மைக்கேலிஸ்-மென்டன் மாறிலி (கிமீ) கணிசமாக அதிகரிக்கிறது என்பதைக் காட்டுகின்றன. சைக்ளின் A-Cdk2, சைக்ளின் B-Cdk1 மற்றும் சைக்ளின் E-Cdk2 ஆகியவற்றால் Rb இன் பாஸ்பரிலேஷன் பாதிக்கப்படுவதில்லை. சி முனையத்தில் ஆல்பா-ஹெலிக்ஸ் முனைப்புடன் 21 அமினோ அமிலங்கள் உள்ளன. இந்த ஹெலிக்ஸை நீக்குவது அல்லது புரோளைன் எச்ச மாற்றீடுகள் மூலம் அதை சீர்குலைப்பது ஆர். பி. பாஸ்பரிலேஷனில் குறிப்பிடத்தக்க குறைப்பைக் காட்டுகிறது. அமில-கார பண்புகள் மற்றும் துருவமுனைப்புகளுடன் எச்சங்களின் நோக்குநிலை அனைத்தும் கப்பல்துறைக்கு முக்கியமானவை. எனவே, LxCxE, RxL மற்றும் ஹெலிக்ஸ் டாக்கிங் தளங்கள் அனைத்தும் சைக்ளின் D இன் வெவ்வேறு பகுதிகளுடன் தொடர்பு கொள்கின்றன, ஆனால் மூன்று பொறிமுறைகளில் ஏதேனும் இரண்டின் இடையூறு Rb இன் விட்ரோவின் பாஸ்பரிலேஷனை சீர்குலைக்கும். ஹெலிக்ஸ் பிணைப்பு, ஒருவேளை மிக முக்கியமான, ஒரு கட்டமைப்பு தேவையாக செயல்படுகிறது. இது உருவாகுவதை மிகவும் கடினமாக்குகிறது, இதனால் சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4/6 காம்ப்ளக்ஸ் மற்ற சைக்ளின்-சி. டி. கே காம்ப்ளக்ஸ்களுடன் ஒப்பிடுகையில் ஒப்பீட்டளவில் குறைந்த எண்ணிக்கையிலான அடி மூலக்கூறுகளைக் கொண்டுள்ளது. இறுதியில் இது ஆர். பி. யில் ஒரு முக்கிய இலக்கின் போதுமான பாஸ்பரிலேஷனுக்கு பங்களிக்கிறது. அனைத்து ஆறு சைக்ளின் D-Cdk4,6 வளாகங்களும் (சைக்ளின் D1/D2/D3 உடன் Cdk4/6) ஹெலிக்ஸ் அடிப்படையிலான டாக்கிங் மூலம் பாஸ்பரிலேஷனுக்கு Rb ஐ இலக்காகக் கொண்டுள்ளன. அனைத்து சைக்ளின் டி களிலும் உள்ள பகிரப்பட்ட α1 ஹெலிக்ஸ் ஹைட்ரோபோபிக் பேட்ச் சி-டெர்மினல் ஹெலிக்ஸை அங்கீகரிப்பதற்கு பொறுப்பாகாது. மாறாக, இது Rb இல் உள்ளவை உட்பட நேரியல் RxL வரிசைகளை அங்கீகரிக்கிறது. சுத்திகரிக்கப்பட்ட சைக்ளின் D1-Cdk2 உடனான சோதனைகள் மூலம், ஹெலிக்ஸ் டாக்கிங் தளம் Cdk4,6 ஐ விட சைக்ளின் D இல் இருக்கலாம் என்று முடிவு செய்யப்பட்டது. இதன் விளைவாக, சைக்ளின் டி இல் உள்ள மற்றொரு பகுதி ஆர்பி சி-முனைய ஹெலிக்ஸை அங்கீகரிக்கிறது. Rb இன் C-முனைய ஹெலிக்ஸ் சைக்ளின் D-Cdk4,6 ஐ பிரத்தியேகமாக பிணைப்பதால், மற்ற உயிரணு சுழற்சி சார்ந்த சைக்ளின்-Cdk வளாகங்கள் அல்ல, HMEC உயிரணுக்களில் இந்த ஹெலிக்ஸை மாற்றியமைக்கும் சோதனைகள் மூலம், சைக்ளின் D-Rb தொடர்பு பின்வரும் பாத்திரங்களில் முக்கியமானது என்று உறுதியாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது (1) G1/S மாற்றத்தை ஊக்குவித்தல் (2) குரோமாடினிலிருந்து Rb விலகலை அனுமதிக்கிறது, மற்றும் (3) E2F1 செயல்படுத்தல். முதுகெலும்புள்ள உயிரினங்களில் சைக்ளின் டி கட்டுப்பாடு ராஸ்/எம்ஏபி கைனேஸ் மற்றும் β-கேடெனின்-டிசிஎஃப்/எல்இஎஃப் பாதைகள் மற்றும் பிஐ 3 கே வழியாக மைட்டோஜென் ஏற்பிகளின் கீழ்நிலை பாதையால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. எம்ஏபி கைனேஸ் ஈஆர்கே கீழ்நிலை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளான மைக், ஏபி-1 மற்றும் ஃபோஸை செயல்படுத்துகிறது, இது சிடிகே 4, சிடிகே 6 மற்றும் சைக்ளின் டி மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை செயல்படுத்துகிறது, மேலும் ரைபோசோம் உயிரியக்க உற்பத்தியை அதிகரிக்கிறது. ரோ குடும்ப ஜிடிபேஸ்கள், ஒருங்கிணைந்த இணைக்கப்பட்ட கைனேஸ் மற்றும் குவிய ஒட்டுதல் கைனேஸ் (எஃப்ஏகே) ஆகியவை ஒருங்கிணைப்புக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் சைக்ளின் டி மரபணுவை செயல்படுத்துகின்றன. p27kip1 மற்றும் p21cip1 ஆகியவை சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ் தடுப்பான்கள் (சி. கே. ஐ) ஆகும், அவை சிடி. கே. க்களை எதிர்மறையாக கட்டுப்படுத்துகின்றன. இருப்பினும் அவர்கள் சைக்ளின் டி-சி. டி. கே. 4/6 வளாகத்தின் விளம்பரதாரர்களாகவும் உள்ளனர். p27 மற்றும் p21 இல்லாமல், சைக்ளின் டி அளவுகள் குறைகின்றன மற்றும் கண்டறியக்கூடிய மட்டங்களில் சிக்கலானது உருவாகாது. யூகாரியோட்டுகளில், மொழிபெயர்ப்பு துவக்க காரணி 4E (eIF4E) இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு சைக்ளின் டி புரதத்தின் அளவை அதிகரிக்கிறது மற்றும் நியூக்ளியஸுக்கு வெளியே சைக்ளின் டி எம்ஆர்என்ஏவின் அளவை அதிகரிக்கிறது. ஏனென்றால், ஈஐஎஃப்4இ அணுக்கருவிலிருந்து சைக்ளின் டி எம்ஆர்என்ஏக்களின் ஏற்றுமதியை ஊக்குவிக்கிறது. செயலிழப்பு அல்லது சீரழிவு மூலம் சைக்ளின் டி ஐத் தடுப்பது செல் சுழற்சி வெளியேற்றம் மற்றும் வேறுபாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. ஐ. என். கே. 4 குடும்பம் (எ. கா. சைக்ளின் டி) போன்ற பல சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் இன்ஹிபிட்டர் புரதங்களால் (சி. கே. ஐ) சைக்ளின் டி செயலிழக்கச் செய்யப்படுகிறது. p14, p15, p16, p18). ஐஎன்கே 4 புரதங்கள் ஹைப்பர் புரோலிஃபெரேட்டிவ் ஸ்ட்ரெஸ் ரெஸ்பான்ஸுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் செயல்படுத்தப்படுகின்றன, இது அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டின் காரணமாக உயிரணு பெருக்கத்தை தடுக்கிறது. ராஸ் மற்றும் மைக். எனவே, ஐ. என். கே. 4 சைக்ளின் டி-சார்ந்த சி. டி. கே. களுடன் பிணைக்கப்பட்டு முழு வளாகத்தையும் செயலிழக்கச் செய்கிறது. கிளைகோஜென் சின்தேஸ் கைனேஸ் மூன்று பீட்டா, ஜி. எஸ். கே 3 பீட்டா, சைக்ளின் டி புரதத்தின் த்ரியோனின் 286 இல் தடுப்பு பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் சைக்ளின் டி சீரழிவை ஏற்படுத்துகிறது. ஃபாஸ்போரிலேஷன் வடிவில் பிஐ3கே பாதையால் ஜிஎஸ்கே3பிடா எதிர்மறையாக கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, இது வளர்ச்சிக் காரணிகள் சைக்ளின் டி-ஐ ஒழுங்குபடுத்தும் பல வழிகளில் ஒன்றாகும். உயிரணுவில் உள்ள சைக்ளின் டி-யின் அளவை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் இண்டக்ஷன், புரதத்தின் உறுதிப்படுத்தல், கருக்களுக்கு அதன் இடமாற்றம் மற்றும் சிடிகே4 மற்றும் சிடிகே6 உடன் அதன் அசெம்பிளி மூலம் கட்டுப்படுத்தலாம். பி. டி. டி மூலம் டபிள்யூ. ஏ. எஃப் 1/சிஐபி 1/பி 21 புரதத்தைத் தூண்டுவதன் விளைவாக சைக்ளின் டி (சைக்ளின் டி 1 மற்றும் 2, குறிப்பாக) தடுக்கப்படலாம் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. சைக்ளின் டி ஐத் தடுப்பதன் மூலம், இந்த தூண்டல் சி. கே. டி 2 மற்றும் 6 ஐத் தடுக்கிறது. இந்த செயல்முறைகள் அனைத்தும் இணைந்து G0/G1 கட்டத்தில் உயிரணுவைக் கைது செய்ய வழிவகுக்கிறது. டிஎன்ஏ சேதம் சிடிக்களை பாதிக்கும் இரண்டு வழிகள் உள்ளன. டிஎன்ஏ சேதத்தைத் தொடர்ந்து, சைக்ளின் டி (சைக்ளின் டி 1) புரோட்டாசோம் மூலம் விரைவாகவும் தற்காலிகமாகவும் சீரழிக்கப்படுகிறது, இது சிஆர்எல் 4-ஏஎம்பிஆர்ஏ 1 யூவிக்விட்டின் லிகேஸ் மூலம் அதன் எங்கும் பரவுகிறது. இந்த சீரழிவு Cdk4 வளாகங்களிலிருந்து p21 வெளியீட்டை ஏற்படுத்துகிறது, இது Cdk2 ஐ p53-சுயாதீனமான முறையில் செயலிழக்கச் செய்கிறது. டிஎன்ஏ சேதம் சிடிக்களை குறிவைக்கும் மற்றொரு வழி பி 53-சார்ந்த பி 21 இன் தூண்டல் ஆகும், இது சைக்ளின் ஈ-சிடிகெ 2 காம்ப்ளக்ஸைத் தடுக்கிறது. ஆரோக்கியமான உயிரணுக்களில், காட்டு வகை p53 புரோட்டாசோம் மூலம் விரைவாக சீரழிக்கப்படுகிறது. இருப்பினும், டிஎன்ஏ சேதம் அதை மேலும் நிலையானதாக மாற்றுவதன் மூலம் அதைக் குவிக்கிறது. ஈஸ்டில் ஒரு எளிமைப்படுத்தல் என்னவென்றால், அனைத்து சைக்ளின்களும் ஒரே சி. டி. சி துணை அலகு, சி. டி. சி 28 உடன் பிணைக்கப்படுகின்றன. ஈஸ்டில் உள்ள சைக்ளின்கள் வெளிப்பாட்டின் மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன, ஃபார் 1 போன்ற சி. கே. ஐ. க்கள் வழியாக தடுக்கப்படுகின்றன, மேலும் யுக்விக்விட்டின்-மத்தியஸ்த புரோட்டியோலிசிஸ் மூலம் சீரழிவு ஏற்படுகின்றன. உயிரணு சுழற்சி ஒழுங்குமுறை மற்றும் வளர்ச்சி காரணி சார்ந்த ஊடுருவல் பாதைகளில் உள்ள பிழைகளுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் பல மனித புற்றுநோய்கள் ஏற்படுகின்றன என்பதைக் கருத்தில் கொண்டு, உயிரணு சுழற்சி கட்டுப்பாடு மற்றும் வளர்ச்சி காரணி சமிக்ஞையில் சைக்ளின் டி இன் ஈடுபாடு அதை ஒரு சாத்தியமான ஆன்கோஜீன் ஆக்குகிறது. சாதாரண உயிரணுக்களில் சைக்ளின் டி அதிகப்படியான உற்பத்தி ஜி 1 கட்டத்தின் காலத்தை மட்டுமே குறைக்கிறது, மேலும் வளர்ச்சி காரணி சமிக்ஞையில் சைக்ளின் டி இன் முக்கியத்துவத்தைக் கருத்தில் கொண்டு, அதன் ஒழுங்குமுறையில் உள்ள குறைபாடுகள் புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் வளர்ச்சி கட்டுப்பாடு இல்லாததற்கு காரணமாக இருக்கலாம். சைக்ளின் டி இன் கட்டுப்பாடற்ற உற்பத்தி உருவாகும் சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4 காம்ப்ளக்ஸ் அளவை பாதிக்கிறது, இது வளர்ச்சி காரணிகள் இல்லாதபோது கூட, ஜி0/எஸ் சோதனைச் சாவடி வழியாக செல்லை இயக்க முடியும். ட்யூமரிஜெனெசிஸுக்கு சைக்ளின் டி 1 தேவை என்பதற்கான சான்றுகள், சைக்ளின் டி 1 ஐ ஆன்டி-சென்ஸ் அல்லது மரபணு நீக்குதல் மூலம் செயலிழக்கச் செய்வது மார்பகக் கட்டி மற்றும் வைவோவில் இரைப்பை குடல் கட்டி வளர்ச்சியைக் குறைத்தது என்ற கண்டுபிடிப்பை உள்ளடக்கியது. சைக்ளின் டி 1 அதிகப்படியான வெளிப்பாடு பாலூட்டி ட்யூமரிஜெனெசிஸின் தூண்டலுக்கு போதுமானது, இது உயிரணு பெருக்கத்தின் தூண்டல், அதிகரித்த உயிரணு உயிர்வாழ்வு, குரோமோசோமால் உறுதியற்ற தன்மையின் தூண்டல், தன்னியக்கத்தின் கட்டுப்பாடு மற்றும் சாத்தியமான கானோனிக்கல் அல்லாத செயல்பாடுகள் ஆகியவற்றிற்கு காரணமாகும். Src, Ras, ErbB2, STAT3, STAT5, குறைபாடுள்ள புரத சீரழிவு அல்லது குரோமோசோமல் இடமாற்றத்தால் மரபணு பெருக்கம், வளர்ச்சி காரணி அல்லது ஆன்கோஜீன் தூண்டப்பட்ட வெளிப்பாட்டின் விளைவாக அதிகப்படியான வெளிப்பாடு தூண்டப்படுகிறது. சிறுநீர்ப்பை புற்றுநோய் மற்றும் உணவுக்குழாய் புற்றுநோய்களில் சைக்ளின் டி புரதத்தின் அதிகப்படியான உற்பத்திக்கு மரபணு பெருக்கம் காரணமாகும். சார்கோமாக்கள், பெருங்குடல் புற்றுநோய்கள் மற்றும் மெலனோமாக்கள் ஆகியவற்றில், சைக்ளின் டி அதிகப்படியான உற்பத்தி கவனிக்கப்படுகிறது, இருப்பினும், அதை குறியாக்கம் செய்யும் குரோமோசோம் பகுதியின் பெருக்கம் இல்லாமல் (குரோமோசோம் 11q13, புட்டேடிவ் ஆன்கோஜீன் PRAD1, இது மேன்டில் செல் லிம்போமா விஷயத்தில் ஒரு இடமாற்ற நிகழ்வாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது). பாராதைராய்டு அடினோமாவில், சைக்ளின் டி ஹைப்பர்-உற்பத்தி குரோமோசோமல் இடமாற்றத்தால் ஏற்படுகிறது, இது சைக்ளின் டி இன் வெளிப்பாட்டை (இன்னும் குறிப்பாக, சைக்ளின் டி 1) ஒரு பொருத்தமற்ற விளம்பரதாரரின் கீழ் வைக்கும், இது அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கும். இந்த வழக்கில், சைக்ளின் டி மரபணு பாராதைராய்டு ஹார்மோன் மரபணுவிற்கு இடமாற்றம் செய்யப்பட்டுள்ளது, மேலும் இந்த நிகழ்வு சைக்ளின் டி இன் அசாதாரண அளவை ஏற்படுத்தியது. சைக்ளின் டி இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டின் அதே வழிமுறைகள் ஆன்டிபாடி உற்பத்தி செய்யும் பி செல்களின் சில கட்டிகளில் காணப்படுகின்றன. அதேபோல், மனித மார்பக புற்றுநோயிலும் மரபணு இடமாற்றம் காரணமாக சைக்ளின் டி புரதத்தின் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு காணப்படுகிறது. கூடுதலாக, சைக்ளின் டி-சி. டி. கே 4/6 காம்ப்ளக்ஸின் முக்கிய அடி மூலக்கூறுகளில் ஒன்றான ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா கட்டி அடக்கும் புரதம் (ஆர். பி) மனித கட்டிகளில் அடிக்கடி பிறழ்வடைகிறது என்பதன் மூலம் புற்றுநோயின் வளர்ச்சியும் மேம்படுத்தப்படுகிறது. அதன் செயலில் உள்ள வடிவத்தில், ஆர்பி செல் சுழற்சியில் முன்னேற்றங்களுக்கு காரணமான மரபணுக்களின் படியெடுத்தலைத் தடுப்பதன் மூலம் ஜி 1 சோதனைச் சாவடி கடப்பதைத் தடுக்கிறது. சைக்ளின் டி/சி. டி. கே 4 காம்ப்ளக்ஸ் பாஸ்பரிலேட்டுகள் ஆர். பி, இது அதை செயலிழக்கச் செய்து, செல் சோதனைச் சாவடி வழியாக செல்ல அனுமதிக்கிறது. ஆர்பி அசாதாரணமாக செயலிழந்தால், புற்றுநோய் உயிரணுக்களில், உயிரணு சுழற்சி முன்னேற்றத்தின் ஒரு முக்கியமான கட்டுப்பாட்டாளர் இழக்கப்படுகிறார். ஆர். பி. உருமாற்றப்படும்போது, சைக்ளின் டி மற்றும் பி16ஐஎன்கே4 அளவுகள் இயல்பானவை. G1 கட்டுப்பாடு புள்ளியின் வழியாக செல்லும் மற்றொரு கட்டுப்படுத்தி Cdk இன்ஹிபிட்டர் p16 ஆகும், இது INK4 மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளது. சைக்ளின் டி/சி. டி. கே 4 காம்ப்ளக்ஸை செயலிழக்கச் செய்வதில் பி 16 செயல்பாடுகள். எனவே, ஐஎன்கே4 மரபணுவின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தடுப்பது சைக்ளின் டி/சிடிகே4 செயல்பாட்டை அதிகரிக்கும், இதன் விளைவாக ஆர்பி அசாதாரணமாக செயலிழக்கச் செய்யும். மறுபுறம், புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் சைக்ளின் டி ஏற்பட்டால் (அல்லது பி16ஐஎன்கே4 இழப்பு) காட்டு வகை ஆர்பி தக்கவைக்கப்படுகிறது. வளர்ச்சி காரணி சமிக்ஞையில் p16INK/சைக்ளின் D/Cdk4 அல்லது 6/Rb பாதையின் முக்கியத்துவம் காரணமாக, சம்பந்தப்பட்ட எந்த வீரர்களிலும் உள்ள பிறழ்வுகள் புற்றுநோய்க்கு வழிவகுக்கும். உயிரணு சுழற்சி நுழைவில் சைக்ளின்கள் நேர்மறையான கட்டுப்பாட்டாளர்கள் என்று பிறழ்ந்தவர்களுடனான ஆய்வுகள் தெரிவிக்கின்றன. ஈஸ்டில், மூன்று ஜி 1 சுழற்சிகளில் ஏதேனும் ஒன்றின் வெளிப்பாடு செல் சுழற்சி நுழைவைத் தூண்டுகிறது. செல் சுழற்சி முன்னேற்றம் செல் அளவுடன் தொடர்புடையது என்பதால், சைக்ளின் டி மற்றும் அதன் ஹோமோலோக்குகளில் உள்ள பிறழ்வுகள் செல் சுழற்சி நுழைவில் தாமதத்தைக் காட்டுகின்றன, இதனால், சைக்ளின் டி இல் உள்ள மாறுபாடுகள் கொண்ட செல்கள் செல் பிரிவில் சாதாரண செல் அளவை விட பெரியதாக இருக்கும். p27−/- நாக் அவுட் தோற்ற வகை உயிரணுக்களின் அதிகப்படியான உற்பத்தியைக் காட்டுகிறது, ஏனெனில் சைக்ளின் D இனி தடுக்கப்படுவதில்லை, அதே நேரத்தில் p27−/- மற்றும் சைக்ளின் D−/- நாக்அவுட்கள் பொதுவாக உருவாகின்றன. சிடிகே சைக்ளின் செல் சுழற்சி குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் ட்ரோசோபிலா சைக்ளின் டி-தி இன்டராக்டிவ் ஃப்ளை செல் சுழற்சி செல் சுழற்சி கட்டுப்பாட்டாளர்கள் புரதங்கள்