Cyclin-dependent kinase 6
செல் பிரிவு புரத கைனேஸ் 6 (CDK6) என்பது CDK6 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு நொதியாகும். இது சைக்ளின்களால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் குறிப்பாக சைக்ளின் டி புரதங்கள் மற்றும் சைக்ளின்-சார்ந்த கைனேஸ் தடுப்பு புரதங்களால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரதம் சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் (சி. டி. கே) குடும்பத்தின் உறுப்பினராகும், இதில் சி. டி. கே 4 அடங்கும். CDK குடும்ப உறுப்பினர்கள் Saccharomyces cerevisiae cdc28 மற்றும் Schizosaccharomyces pombe cdc2 ஆகியவற்றின் மரபணு தயாரிப்புகளுடன் மிகவும் ஒத்திருக்கிறார்கள், மேலும் R அல்லது கட்டுப்பாடு புள்ளி என்று அழைக்கப்படும் ஒழுங்குமுறை கட்டத்தில் செல் சுழற்சி முன்னேற்றத்தின் முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளர்களாக அறியப்படுகிறார்கள். இந்த கைனேஸ் புரத கைனேஸ் வளாகத்தின் ஒரு வினையூக்கி துணை அலகு ஆகும், இது ஜி 1 கட்ட முன்னேற்றம் மற்றும் உயிரணு சுழற்சியின் ஜி 1/எஸ் மாற்றத்திற்கு முக்கியமானது மற்றும் வளாகம் ஒரு செயல்படுத்தும் துணை அலகு மூலம் அமைக்கப்பட்டுள்ளது; சைக்ளின் டி. இந்த கைனேஸின் செயல்பாடு முதலில் ஜி 1 கட்டத்தின் நடுப்பகுதியில் தோன்றுகிறது, இது டி-வகை சைக்ளின்கள் மற்றும் சி. டி. கே தடுப்பான்களின் ஐஎன்கே 4 குடும்பத்தின் உறுப்பினர்கள் உள்ளிட்ட ஒழுங்குமுறை துணை அலகுகளால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த கைனேஸ், அதே போல் சி. டி. கே 4, பாஸ்பரிலேட்டிற்கு காட்டப்பட்டுள்ளது, இதனால் கட்டி அடக்கும் ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா புரதத்தின் செயல்பாட்டை கட்டுப்படுத்துகிறது, இது சி. டி. கே 6 ஐ புற்றுநோய் வளர்ச்சியில் ஒரு முக்கியமான புரதமாக ஆக்குகிறது. கட்டமைப்பு சி. டி. கே. 6 மரபணு வளரும் ஈஸ்ட் மற்றும் நெமடோட் கேனோராப்டிடிஸ் எலிகான்ஸ் உள்ளிட்ட யூகாரியோட்டுகளில் பாதுகாக்கப்படுகிறது. CDK6 மரபணு மனிதர்களில் குரோமோசோம் 7 இல் அமைந்துள்ளது. இந்த மரபணு 2,31,706 அடிப்படை ஜோடிகளில் பரவியுள்ளது மற்றும் ஒரு கைனேஸ் செயல்பாட்டுடன் 326 அமினோ அமில புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது. குரோமோசோம் மறுசீரமைப்புகளுடன் தொடர்புடைய லிம்போமா, லுகேமியா, மெடுலோபிளாஸ்டோமா மற்றும் மெலனோமா போன்ற புற்றுநோய்களில் இந்த மரபணு அதிகமாக வெளிப்படுகிறது. CDK6 புரதம் ஒரு செரின்/த்ரியோனின் களத்தால் ஆன ஒரு வினையூக்கி மையத்தைக் கொண்டுள்ளது. இந்த புரதத்தில் ஒரு ஏடிபி-பிணைப்பு பாக்கெட், தடுப்பு மற்றும் செயல்படுத்தும் பாஸ்போரிலேஷன் தளங்கள், ஒரு பி. எஸ். டி. ஏ. ஐ. ஆர் போன்ற சைக்ளின்-பிணைப்பு களம் மற்றும் செயல்படுத்தும் டி-லூப் மையக்கருத்து ஆகியவை உள்ளன. சைக்ளினை பி. எஸ். டி. ஏ. ஐ. ஆர். இ ஹெலிக்ஸில் பிணைத்த பிறகு, புரதம் அதன் இணக்கமான கட்டமைப்பை மாற்றி பாஸ்பரிலேஷன் மையக்கருத்தை அம்பலப்படுத்துகிறது. புரதத்தை சைட்டோபிளாஸம் மற்றும் நியூக்ளியஸில் காணலாம், இருப்பினும் பெரும்பாலான செயலில் உள்ள வளாகங்கள் பெருகிவரும் உயிரணுக்களின் நியூக்ளியஸில் காணப்படுகின்றன. செயல்பாட்டு செல் சுழற்சி 1994 ஆம் ஆண்டில், மத்தேயு மேயர்சன் மற்றும் எட் ஹார்லோ ஆகியோர் சி. டி. கே 4 இன் நெருக்கமான ஒத்த மரபணுவின் உற்பத்தியை ஆராய்ந்தனர். பி. எல். எஸ். டி. ஐ. ஆர் என அடையாளம் காணப்பட்ட இந்த மரபணு, சைக்ளின்கள் சிடி1, சிடி2 மற்றும் சிடி3 (சிடிகே4 போன்றது) ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்ளும் ஒரு புரதமாக மொழிபெயர்க்கப்பட்டது, ஆனால் அது சிடிகே4 இலிருந்து வேறுபட்டது; பின்னர் புரதம் எளிமைக்காக சிடிகே6 என மறுபெயரிடப்பட்டது. பாலூட்டி உயிரணுக்களில், உயிரணு சுழற்சி சி. டி. கே6 மூலம் ஆரம்பகால ஜி1 கட்டத்தில் சைக்ளின்கள் டி1, டி2 மற்றும் டி3 உடனான தொடர்புகள் மூலம் செயல்படுத்தப்படுகிறது. இந்த நொதி மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படும் மரபணு வெளிப்பாடுகளில் பல மாற்றங்கள் உள்ளன. காம்ப்ளக்ஸ் உருவான பிறகு, சி-சி. டி. கே6 என்சைமாடிக் காம்ப்ளக்ஸ் pRb புரதத்தை பாஸ்பரிலேட் செய்கிறது. அதன் பாஸ்போரிலேஷனுக்குப் பிறகு, பி. ஆர். பி அதன் பிணைப்பு கூட்டாளர் ஈ 2 எஃப், ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஆக்டிவேட்டரை வெளியிடுகிறது, இது டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனை செயல்படுத்துகிறது. மிட்டோஜன்கள் மற்றும் வளர்ச்சி காரணிகள் போன்ற வெளிப்புற சமிக்ஞைகளுக்கு பதிலளிக்கும் பிரிவுக்கு உறுதியளிக்கும் ஒரு புள்ளியை சி. டி. கே 6 வளாகம் உறுதி செய்கிறது. CDK6 ஒரு நேர்மறையான பின்னூட்ட சுழற்சியில் ஈடுபட்டுள்ளது, இது ஒரு எதிர்வினை அடுக்கின் மூலம் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை செயல்படுத்துகிறது. முக்கியமாக, இந்த சி-சி. டி. கே வளாகங்கள் ஒரு கைனேஸ், பாஸ்பரிலேட்டிங் மற்றும் ஆர். பி மற்றும் பி-ஆர். பி தொடர்பான "பாக்கெட் புரதங்கள்" பி107 மற்றும் பி130 ஆகியவற்றின் புரதத்தை செயலிழக்கச் செய்கின்றன. இதைச் செய்யும்போது, CDK4 உடன் இணைந்து CDK6, ஒரு சுவிட்ச் சமிக்ஞையாக செயல்படுகிறது, இது முதலில் G1 இல் தோன்றும், இது செல் சுழற்சியின் S கட்டத்தை நோக்கி செல்களை இயக்குகிறது. ஜி 1 முதல் எஸ் கட்ட மாற்றத்தைக் கட்டுப்படுத்துவதற்கு சி. டி. கே 6 முக்கியமானது. இருப்பினும், சமீபத்திய ஆண்டுகளில், ஒவ்வொரு உயிரணு வகையிலும் பெருக்கத்திற்கு CDK6 இருப்பது அவசியமில்லை என்பதை புதிய சான்றுகள் நிரூபித்தன, உயிரணு சுழற்சி ஒரு சிக்கலான சுற்று ஒழுங்குமுறையைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் CDK6 இன் பங்கு மற்றவர்களை விட சில உயிரணு வகைகளில் மிகவும் முக்கியமானதாக இருக்கலாம், அங்கு CDK4 அல்லது CDK2 அதன் பங்கை ஈடுசெய்யும் புரத கைனேஸ்களாக செயல்பட முடியும். செல்லுலார் வளர்ச்சி CDK6 இன் பிறழ்ந்த நாக்அவுட் எலிகளில், உயிரினத்தின் இயல்பான வளர்ச்சியைப் பொருட்படுத்தாமல், ஹீமாடோபோயிடிக் செயல்பாடு பாதிக்கப்படுகிறது. இது இரத்தக் கூறுகளின் வளர்ச்சியில் சி. டி. கே 6 இன் கூடுதல் பாத்திரங்களைக் குறிக்கலாம். CDK6 இன் கைனேஸ் செயல்பாட்டுடன் தொடர்பில்லாத கூடுதல் செயல்பாடுகள் உள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, சி. டி. கே 6 டி செல்களின் வேறுபாட்டில் ஈடுபட்டுள்ளது, இது வேறுபாட்டின் தடுப்பானாக செயல்படுகிறது. CDK6 மற்றும் CDK4 ஆகியவை 71 சதவீதம் அமினோ அமில அடையாளத்தைப் பகிர்ந்து கொண்டாலும், வேறுபாட்டில் இந்த பங்கு CDK6 க்கு தனித்துவமானது. மற்ற செல் கோடுகளின் வளர்ச்சியிலும் CDK6 முக்கியமானது என்று கண்டறியப்பட்டுள்ளது, எடுத்துக்காட்டாக, ஆஸ்ட்ரோசைட்டுகளின் உருவவியல் மாற்றத்திலும் பிற ஸ்டெம் செல்களின் வளர்ச்சியிலும் CDK6 ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது. டிஎன்ஏ பாதுகாப்பு CDK6 மற்ற முக்கிய பாத்திரங்களில் CDK4 இலிருந்து வேறுபடுகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, அபோப்டோசிஸ் புரதங்கள் p53 மற்றும் p130 குவிப்பதில் CDK6 ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது, இந்த குவிப்பு டிஎன்ஏ சேதம் இருந்தால் செல்கள் செல் பிரிவுக்குள் நுழைவதைத் தடுக்கிறது, இது ப்ரோ-அபோப்டோடிக் பாதைகளை செயல்படுத்துகிறது. உயிரணுக்களின் வளர்சிதை மாற்றக் கட்டுப்பாடு பற்றிய ஆய்வுகள் CDK6 இன் மற்றொரு பங்கை வெளிப்படுத்தியுள்ளன. இந்த புதிய பங்கு உயிரணுக்களில் உள்ள பென்டோஸ் பாதையின் ஆக்ஸிஜனேற்ற மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்றமற்ற கிளைகளின் சமநிலையுடன் தொடர்புடையது. இந்த பாதை புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் மாற்றப்பட்ட ஒரு அறியப்பட்ட பாதையாகும், இது CDK6 மற்றும் CDK4 இன் மாறுபட்ட அதிகப்படியான வெளிப்பாடு இருக்கும்போது. இந்த புரதங்களின் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு புற்றுநோய் உயிரணுக்களுக்கு புற்றுநோயின் புதிய அடையாள திறனை வழங்குகிறது; உயிரணு வளர்சிதை மாற்றத்தின் கட்டுப்பாடு நீக்கம். சென்ட்ரோசோம் நிலைத்தன்மை 2013 ஆம் ஆண்டில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் CDK6 இன் மற்றொரு பங்கைக் கண்டுபிடித்தனர். சி. டி. கே. 6 சென்ட்ரோசோமுடன் தொடர்புடையது மற்றும் நியூரான் உற்பத்தியில் ஒழுங்கமைக்கப்பட்ட பிரிவு மற்றும் செல் சுழற்சி கட்டங்களைக் கட்டுப்படுத்துகிறது என்பதற்கான சான்றுகள் உள்ளன. இந்த வளரும் கோடுகளில் சி. டி. கே 6 மரபணு மாற்றப்படும்போது, சென்ட்ரோசோம்கள் சரியாக பிரிக்கப்படுவதில்லை, இது அனெப்லோயிடி போன்ற பிரிவு சிக்கல்களுக்கு வழிவகுக்கும், இது முதன்மை மைக்ரோசெஃபாலி போன்ற சுகாதார பிரச்சினைகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. டி1, டி2 மற்றும் டி3 ஆகிய டி சுழற்சிகளை இணைப்பதன் மூலம் சி. டி. கே6 ஒழுங்குமுறையின் வழிமுறைகள் சாதகமாக கட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன. வளாகத்தின் இந்த துணை அலகு கிடைக்கவில்லை என்றால், CDK6 செயலில் இல்லை அல்லது Rb அடி மூலக்கூறு பாஸ்பரிலேட்டுக்கு கிடைக்காது. CDK6 க்குத் தேவையான கூடுதல் நேர்மறை ஆக்டிவேட்டர் 177 நிலையில் அமைந்துள்ள பாதுகாக்கப்பட்ட த்ரியோனின் எச்சத்தில் உள்ள பாஸ்பரிலேஷன் ஆகும், இந்த பாஸ்பரிலேஷன் cdk-செயல்படுத்தும் கைனேஸ்கள், CAK ஆல் செய்யப்படுகிறது. கூடுதலாக, CDK6 ஐ கபோசியின் சார்கோமா-தொடர்புடைய ஹெர்பெஸ் வைரஸால் பாஸ்போரிலேட் செய்து செயல்படுத்தலாம், இது CDK6 ஐ அதிக அளவில் செயல்படுத்துவதையும் கட்டுப்பாடற்ற உயிரணு பெருக்கத்தையும் தூண்டுகிறது. இரண்டு குழுக்களாக வகைப்படுத்தக்கூடிய சில தடுப்பான்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் சி. டி. கே 6 எதிர்மறையாக கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது; சி. கே. ஐ. க்கள் அல்லது சி. ஐ. பி/கே. ஐ. பி குடும்ப உறுப்பினர்களான புரதம் பி 21 மற்றும் பி 27 போன்றவை அவற்றின் வினையூக்கி களத்தில் கூடியிருக்கும் சி-சி. டி. கே. க்கள் பிணைக்கும் சிக்கலான என்சைம்களைத் தடுக்கின்றன மற்றும் தடுக்கின்றன. மேலும், p15, p16, p18 மற்றும் p19 போன்ற INK4 குடும்ப உறுப்பினர்களின் தடுப்பான்கள் CDK6 இன் மோனோமரைத் தடுக்கின்றன, இது சிக்கலான உருவாக்கத்தைத் தடுக்கிறது. மருத்துவ ரீதியான பொருத்தமான CDK6 என்பது உயிரணு பெருக்கத்தை செயல்படுத்தும் ஒரு புரத கைனேஸ் ஆகும், இது உயிரணு சுழற்சியில் ஒரு முக்கியமான கட்டுப்பாட்டு புள்ளியில் ஈடுபட்டுள்ளது. இந்த காரணத்திற்காக, CDK6 மற்றும் செல் சுழற்சியின் G1 கட்டத்தின் பிற கட்டுப்பாட்டாளர்கள் 80-90% க்கும் மேற்பட்ட கட்டிகளில் சமநிலையற்றவர்கள் என்று அறியப்படுகிறது. கர்ப்பப்பை வாய் புற்றுநோய் உயிரணுக்களில், சி. டி. கே 6 செயல்பாடு பி 16 தடுப்பானால் மறைமுகமாக மாற்றப்படுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. மருந்து எதிர்ப்பை வெளிப்படுத்தும் கட்டிகளிலும் CDK6 அதிகமாக வெளிப்படுகிறது, எடுத்துக்காட்டாக கிளியோமா புற்றுநோய்கள் டெமோசோலோமைடு (TMZ) ஐப் பயன்படுத்தி கீமோதெரபிக்கு எதிர்ப்பை வெளிப்படுத்துகின்றன, அவை CDK6 ஐ அதிகமாக வெளிப்படுத்தும் பிறழ்வைக் கொண்டிருக்கும் போது. அதேபோல், CDK6 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு மார்பக புற்றுநோயில் ஈஸ்ட்ரோஜன் ஃப்ளூவெஸ்ட்ரன்ட் எதிர்ப்பைப் பயன்படுத்தி ஹார்மோன் சிகிச்சைக்கு எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையது. சாதாரண உயிரணு சுழற்சி கட்டுப்பாட்டின் புற்றுநோய் இழப்பு என்பது புற்றுநோயின் பல்வேறு அடையாளங்களை வளர்ப்பதற்கான முதல் படியாகும்; சி. டி. கே 6 இன் மாற்றங்கள் பின்வரும் அடையாளங்களை நேரடியாகவோ அல்லது மறைமுகமாகவோ பாதிக்கலாம்; புறக்கணிக்கப்பட்ட உயிரணு ஆற்றல், பெருக்க சமிக்ஞையை நிலைநிறுத்துதல், வளர்ச்சி ஒடுக்கிகளைத் தவிர்ப்பது மற்றும் ஆஞ்சியோஜெனெசிஸைத் தூண்டுதல், எடுத்துக்காட்டாக, சி. டி. கே 6 இன் கட்டுப்பாடு நீக்கம் புற்றுநோயின் அடையாளமான ஆஞ்சியோஜெனெசிஸை அதிகரிப்பதன் மூலம் நிணநீர் புற்றுநோய்களில் முக்கியமானது என்று காட்டப்பட்டுள்ளது. குரோமோசோம் மாற்றங்கள் அல்லது எபிஜெனெடிக் சீரழிவுகள் காரணமாக சி. டி. கே 6 ஐ மேம்படுத்துவதன் மூலம் இந்த அம்சங்கள் அடையப்படுகின்றன. கூடுதலாக, சி. டி. கே 6 மரபணு உறுதியற்ற தன்மை மூலம் மாற்றப்படலாம், இது கட்டி அடக்கும் மரபணுக்களைக் குறைப்பதற்கான ஒரு பொறிமுறையாகும்; இது புற்றுநோயின் மற்றொரு வளர்ந்து வரும் அடையாளத்தைக் குறிக்கிறது. மெடுலோபிளாஸ்டோமா மெடுலோபிளாஸ்டோமா என்பது குழந்தைகளில் மூளை புற்றுநோய்க்கு மிகவும் பொதுவான காரணமாகும். இந்த புற்றுநோய்களில் மூன்றில் ஒரு பங்கு சி. டி. கே 6 ஐ ஒழுங்குபடுத்தியுள்ளது, இது இந்த நோய்க்கான மோசமான முன்கணிப்புக்கான அடையாளத்தைக் குறிக்கிறது. இந்த செல்கள் CDK6 இல் மாற்றங்களைக் கொண்டிருப்பது மிகவும் பொதுவானது என்பதால், அந்த செல் கோடுகளில் குறிப்பாக செயல்படும் CDK6 வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதற்கான வழிகளை ஆராய்ச்சியாளர்கள் தேடுகிறார்கள். மைக்ரோஆர்என்ஏ (எம்ஐஆர்)-124 மெடுலோபிளாஸ்டோமா மற்றும் கிளியோபிளாஸ்டோமா செல்களுக்கான இன்-விட்ரோ அமைப்பில் புற்றுநோய் முன்னேற்றத்தை வெற்றிகரமாக கட்டுப்படுத்தியுள்ளது. மேலும், இது எலி மாதிரிகளில் ஜெனோகிராஃப்ட் கட்டிகளின் வளர்ச்சியை வெற்றிகரமாக குறைக்கிறது என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்துள்ளனர். ஒரு மருந்து இலக்காக CDK6 மற்றும் CDK4 இன் நேரடி இலக்கு புற்றுநோய் சிகிச்சையில் எச்சரிக்கையுடன் பயன்படுத்தப்பட வேண்டும், ஏனெனில் இந்த நொதிகள் சாதாரண உயிரணுக்களின் உயிரணு சுழற்சிக்கும் முக்கியம். மேலும், இந்த புரதங்களை குறிவைக்கும் சிறிய மூலக்கூறுகள் மருந்து எதிர்ப்பு நிகழ்வுகளை அதிகரிக்கக்கூடும். இருப்பினும், இந்த கைனேஸ்கள் மார்பக புற்றுநோய் கீமோதெரபியில் கோட்ஜுவண்ட்களாக பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. CDK6 வெளிப்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துவதற்கான மற்றொரு மறைமுக வழிமுறை, ஒரு பிறழ்ந்த D-சுழற்சியைப் பயன்படுத்துவதாகும், இது CDK6 உடன் அதிக பாசத்துடன் பிணைக்கிறது, ஆனால் அதன் கைனேஸ் செயல்பாட்டைத் தூண்டாது. எலி உயிரணுக்களில் பாலூட்டி ட்யூமரிஜெனெசிஸின் வளர்ச்சியில் இந்த வழிமுறை ஆய்வு செய்யப்பட்டது, இருப்பினும், மனித நோயாளிகளில் மருத்துவ விளைவுகள் இன்னும் காட்டப்படவில்லை. சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ் 6 பின்வருவனவற்றுடன் தொடர்பு கொள்கிறதுஃ சிடிகேஎன்2சி, சைக்ளின்டி1, சைக்ளின்டி3, பி16, பிபிஎம்1பி மற்றும் பிபிபி2சிஏ. மேலும் காண்க செல் சுழற்சி சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் 4 மைட்டோசிஸ் புற்றுநோய் குறிப்புகளின் அடையாளங்கள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் ஜெனெகார்ட்ஸ் யூனிப்ரோட் செல் சுழற்சி புரோட்டீன் கைனேஸ்கள் ஈசி 2.7.11 செல் சுழற்சி கட்டுப்பாட்டாளர்கள்