ALDH2
ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ், மைட்டோகாண்ட்ரியல் என்பது மனிதர்களில் குரோமோசோம் 12 இல் அமைந்துள்ள ALDH2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு நொதியாகும். இந்த புரதம் என்சைம்களின் ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் என்பது ஆல்கஹால் வளர்சிதை மாற்றத்தின் முக்கிய ஆக்சிஜனேற்ற பாதையின் இரண்டாவது நொதியாகும். ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸின் இரண்டு முக்கிய கல்லீரல் ஐசோஃபார்ம்கள், சைட்டோசோலிக் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல், அவற்றின் மின்காந்த இயக்கங்கள், இயக்க பண்புகள் மற்றும் துணை செல்லுலார் உள்ளூர்மயமாக்கல்கள் ஆகியவற்றால் வேறுபடுத்தப்படலாம். பெரும்பாலான காகசியர்களுக்கு இரண்டு பெரிய ஐசோசைம்கள் உள்ளன, அதே நேரத்தில் கிழக்கு ஆசியர்களில் சுமார் 50 சதவீதம் பேருக்கு சைட்டோசோலிக் ஐசோசைம் உள்ளது, ஆனால் மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஐசோசைம் இல்லை. காகசியர்களை விட கிழக்கு ஆசியர்களிடையே கடுமையான ஆல்கஹால் நச்சுத்தன்மையின் குறிப்பிடத்தக்க அதிக அதிர்வெண் மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஐசோசைமின் வினையூக்கி செயலில் உள்ள வடிவம் இல்லாததுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம். வினையூக்கியாக செயலற்ற வடிவம் கொண்ட நபர்களில் அசிடால்டிஹைடின் அதிகரித்த வெளிப்பாடு பல வகையான புற்றுநோய்களுக்கு அதிக பாதிப்பை ஏற்படுத்தக்கூடும். ALDH2 மரபணு சுமார் 44 kbp நீளம் கொண்டது மற்றும் குறைந்தது 13 எக்ஸான்களைக் கொண்டுள்ளது, இது 517 அமினோ அமில எச்சங்களை குறியாக்கம் செய்கிறது. முதிர்ந்த நொதியில் இல்லாத NH2-முனைய பெப்டைட் சமிக்ஞையைத் தவிர, எக்ஸான்களிலிருந்து கண்டறியப்பட்ட அமினோ அமில வரிசை மனித கல்லீரலின் ALDH2 இன் அறிவிக்கப்பட்ட முதன்மை கட்டமைப்புடன் ஒத்துப்போனது. பல இன்ட்ரான்கள் ஆலு மீண்டும் மீண்டும் வரும் வரிசைகளைக் கொண்டுள்ளன. ஒரு டாடா போன்ற வரிசை (TTATAAA) மற்றும் ஒரு CAAT போன்ற வரிசை (GTCATCAT) முறையே 473 மற்றும் 515 பிபி, மொழிபெயர்ப்பு துவக்க கோடனில் இருந்து மேல்நோக்கி அமைந்துள்ளன. எலிகளில் மரபணுவின் அதிகாரப்பூர்வ முழு பெயர் ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் 2, மைட்டோகாண்ட்ரியல், இது குரோமோசோம் 5 இல் நிலைநிறுத்தப்பட்டுள்ளது. இது 12 எக்ஸான்களைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் குறியீட்டு வரிசை 1,560 அடிப்படை ஜோடிகள் ஆகும். என்சைம் அமைப்பு மனித ALDH2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட என்சைம் என்பது மூன்று களங்களைக் கொண்ட ஒரு டெட்ராமெரிக் என்சைம் ஆகும்; இரண்டு டைனியூக்ளியோடைடு-பிணைப்பு களங்கள் மற்றும் மூன்று இழைகள் கொண்ட பீட்டா-தாள் களம். ALDH2 இன் செயலில் உள்ள தளம் NAD + இன் நிகோடினமைடு வளையத்தால் இரண்டு பகுதிகளாகப் பிரிக்கப்பட்டுள்ளது. நிகோடினமைடு வளையத்தின் ஏ-பக்கத்திற்கு (புரோ-ஆர்) அருகில் மூன்று சிஸ்டைன்களின் (சிஸ்301, சிஸ்302 மற்றும் சிஸ்303) ஒரு கொத்து உள்ளது மற்றும் பி-பக்கத்திற்கு (ப்ரோ-எஸ்) அருகில் Thr244, Glu268, Glu476 மற்றும் Thr244 மற்றும் Glu476 உடன் பிணைக்கப்பட்ட ஒரு வரிசைப்படுத்தப்பட்ட நீர் மூலக்கூறு உள்ளன. ஒரு அடையாளம் காணக்கூடிய ரோஸ்மான் மடிப்பு இருந்தாலும், ALDH2 இன் கோஎன்சைம்-பிணைப்பு பகுதி மற்ற NAD +-பிணைப்பு என்சைம்களில் காணப்படாத வகையில் NAD + ஐ பிணைக்கிறது. NAD + இன் நிகோடினமைடு வளையத்திற்கு அருகிலுள்ள எச்சங்களின் நிலைகள் ஒரு வேதியியல் பொறிமுறையை பரிந்துரைக்கின்றன, இதன் மூலம் Glu268 ஒரு பிணைக்கப்பட்ட நீர் மூலக்கூறு வழியாக ஒரு பொதுவான தளமாக செயல்படுகிறது. அஸ்ன்169 இன் பக்கச் சங்கிலி அமைடு நைட்ரஜனும் சிஸ்302 இன் பெப்டைடு நைட்ரஜனும் ஹைட்ரைடு பரிமாற்றத்திற்கு முன்னர் நாற்கர மாற்றம் நிலையில் இருக்கும் ஆக்சயனயனை நிலைநிறுத்தும் நிலையில் உள்ளன. ஆர்க்264 மற்றும் ஆர்க்475 வழியாக அடி மூலக்கூறு-பிணைப்பு தளத்துடன் இந்த எச்சத்தின் மறைமுக தொடர்புகள் காரணமாக எஞ்சியிருக்கும் குளூ487 இன் செயல்பாட்டு முக்கியத்துவம் இப்போது தோன்றுகிறது. இந்த நொதியின் இரண்டு முக்கிய கல்லீரல் ஐசோஃபார்ம்களான சைட்டோசோலிக் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஆகியவற்றை அவற்றின் மின்காந்த இயக்கங்கள், இயக்க பண்புகள் மற்றும் துணை செல்லுலார் உள்ளூர்மயமாக்கல்கள் மூலம் வேறுபடுத்தலாம். ALDH2 மரபணு ஒரு மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஐசோஃபார்மைக் குறியாக்கம் செய்கிறது, இது அசிடால்டிஹைடுகளுக்கு குறைந்த கி. மீ. ஐக் கொண்டுள்ளது, மேலும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் மேட்ரிக்ஸில் உள்ளூர்மயமாக்கப்பட்டுள்ளது; இதற்கு மாறாக சைட்டோசோலிக் ஐசோஃபார்முக்கான ALDH1 மரபணு குறியீடுகள். செயல்பாடு மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் என்சைம்களின் ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது, இது அசிடால்டிஹைடில் இருந்து அசிட்டிக் அமிலத்திற்கு வேதியியல் மாற்றத்தை ஊக்குவிக்கிறது. ஆல்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் என்பது ஆல்கஹால் வளர்சிதை மாற்றத்தின் முக்கிய ஆக்சிஜனேற்ற பாதையின் இரண்டாவது நொதியாகும். கூடுதலாக, ALDH2 ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்திற்கு எதிராக ஒரு பாதுகாவலராக செயல்படுகிறது. மருத்துவ முக்கியத்துவம் பெரும்பாலான காகசியர்களுக்கு இரண்டு பெரிய ஐசோசைம்கள் உள்ளன, அதே நேரத்தில் கிழக்கு ஆசியர்களில் சுமார் 50 சதவீதம் பேர் ALDH2 மரபணுவின் ஒரு சாதாரண நகல் மற்றும் ஒரு மாறுபட்ட நகல் (ALDH2 * 2, rs671) ஒரு செயலற்ற மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஐசோஎன்சைமை குறியாக்கம் செய்கிறார்கள். பூர்வீக ஜப்பானிய மொழியில், இந்த மாறுபாடு ALDH2 அல்லீல் அமினோ அமிலம் 487 இல் குளுட்டமிக் அமிலத்திற்கு பதிலாக லைசினை குறியாக்கம் செய்கிறது, எனவே அசிட்டால்டிஹைடை அசிட்டிக் அமிலமாக வளர்சிதை மாற்றத்தில் முற்றிலும் செயலற்ற ஒரு தயாரிப்பு புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது. ஒட்டுமொத்த ஜப்பானிய மக்கள்தொகையில், சுமார் 57 சதவீதம் தனிநபர்கள் சாதாரண அல்லீலுக்கு ஒரே மாதிரியாகவும், 40 சதவீதம் மாறுபட்ட அல்லீலுக்கு ஒரே மாதிரியாகவும், 3 சதவீதம் மாறுபட்ட அல்லீலுக்கு ஒரே மாதிரியாகவும் உள்ளனர். ALDH2 ஒரு டெட்ராமராக ஒருங்கிணைக்கப்பட்டு செயல்படுவதால், அசிடால்டிஹைடை வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு அதன் நான்கு கூறுகளும் செயலில் இருக்க வேண்டும் என்பதால், ஹீட்டோரோசைகோட்டுகள் மிகக் குறைந்த ALDH2 செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. அதன்படி, அசாதாரண அல்லீலுக்கான ஹெட்ரோசைகஸ் அல்லது ஹோமோசைகஸ் தனிநபர்கள் எத்தனால் பொதுவாக அசிடால்டிஹைடாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறார்கள், ஆனால் அசிடால்டிஹைடை மோசமாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறார்கள், இதன் மூலம் ஆல்கஹால் (அதாவது எத்தனால் கொண்ட) பானங்களின் சில பாதகமான விளைவுகளுக்கு ஆளாகிறார்கள்; இந்த விளைவுகளில் இரத்தத்திலும் திசுக்களிலும் அசிடால்டிஹைட்டின் நிலையற்ற குவிப்பு அடங்கும்; முகத்தை சுத்தம் செய்தல் (அதாவது. "ஆசிய ஃப்ளஷிங் சிண்ட்ரோம்"), யூர்டிகேரியா, சிஸ்டமிக் டெர்மடிடிஸ் மற்றும் மூச்சுக்குழாய் அழற்சி போன்ற ஆல்கஹால் தூண்டப்பட்ட சுவாச எதிர்வினைகள் மற்றும் ஆஸ்துமா மூச்சுக்குழாய் சுருக்கத்தின் தீவிரம். மேற்கோள் காட்டப்பட்ட ஒவ்வாமை எதிர்வினை போன்ற அறிகுறிகள்ஃ அ) கிளாசிக்கல் ஐஜிஇ அல்லது டி செல் தொடர்பான ஒவ்வாமை-தூண்டப்பட்ட எதிர்வினைகள் காரணமாக தோன்றாது, மாறாக ஹிஸ்டமைன் வெளியீட்டைத் தூண்டுவதில் அசிட்டால்டிஹைட்டின் செயல்கள், இந்த அறிகுறிகளுக்கு ஒரு சாத்தியமான மத்தியஸ்தக் காரணம்; ஆ) பொதுவாக மதுபானங்களை உட்கொண்ட 30-60 நிமிடங்களுக்குள் நிகழ்கிறது; மற்றும் சி) மற்ற ஆசிய மற்றும் ஆசிய அல்லாத நபர்களில் ஏற்படுகிறது, அவை உட்கொண்ட எத்தனால் கடந்த அசிட்டால்டிஹைடை அசிட்டிக் அமிலமாக வளர்சிதை மாற்றத்தில் தீவிரமாக குறைபாடுள்ளவை அல்லது மாற்றாக, ALDH2 செயலாக்கத்திற்கு எத்தனால் மிக விரைவாக வளர்சிதை மாற்றமடைகின்றன. காகசியர்களை விட கிழக்கு ஆசியர்களிடையே கடுமையான ஆல்கஹால் நச்சுத்தன்மையின் குறிப்பிடத்தக்க அதிக அதிர்வெண் ALDH2 * 2 ஐசோஎன்சைம் மாறுபாட்டின் பெரிதும் குறைந்த செயல்பாட்டுடன் தொடர்புடையது என்று மீண்டும் மீண்டும் காட்டப்பட்டுள்ளது. இந்த மாறுபாடு கணிசமாக சிதைந்த கோஎன்சைம் பிணைப்பு தளத்தைக் கொண்டுள்ளது. 80 களில் ஜப்பானிய குடிப்பழக்கத்தின் எண்ணிக்கையில் ஒரு நிலையான அதிகரிப்பு ஏற்பட்டுள்ளது, அவர்கள் ALDH2 * 2 பிறழ்வின் மேலாதிக்க விளைவுகளிலிருந்து குடிப்பழக்கத்திற்கு மரபணு ரீதியாக தீர்மானிக்கப்பட்ட வெறுப்பை சமாளிக்க நிர்வகிக்கிறார்கள். இந்த போக்கு, குடிப்பழக்கத்திற்கு அடிபணிய குறைந்த வாய்ப்புள்ளவர்களிடையே கூட, குடிப்பதற்கு சமூக அழுத்தங்கள் உள்ளன என்பதை நிரூபிக்கிறது. ALDH2 நொதி செயல்பாட்டின் ஒரு செயல்பாட்டாளர், ஆல்டா-1 (N-(1,3-பென்சோடியாக்ஸோல்-5-ஆல்மெத்தில்)-2,6-டைக்ளோரோபென்சமைடு), மாரடைப்பால் ஏற்படும் இஸ்கெமியா-தூண்டப்பட்ட இதய சேதத்தை குறைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. ALDH2 தொடர்புகள் GroEL உடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. அசிடால்டிஹைட் டீஹைட்ரஜனேஸ் ஆல்கஹால் டீஹைட்ரஜனேஸ் ஆல்கஹால் ஃப்ளஷ் எதிர்வினை ஆல்கஹால் தூண்டப்பட்ட சுவாச எதிர்வினைகள் குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் ஈசி 1.2.1 மனித குரோமோசோம் 12 இல் உள்ள மரபணுக்கள்