Unfolded protein response
வெளிப்படுத்தப்படாத புரத பதில் (யு. பி. ஆர்) என்பது எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் (ஈ. ஆர்) அழுத்தத்துடன் தொடர்புடைய செல்லுலார் அழுத்த பதில் ஆகும். இது பாலூட்டி இனங்கள் மற்றும் ஈஸ்ட் மற்றும் புழு உயிரினங்களுக்கு இடையில் பாதுகாக்கப்படுவதாக கண்டறியப்பட்டுள்ளது. எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலமின் லுமெனில் வெளிப்படுத்தப்பட்ட அல்லது தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதங்களின் குவிப்புக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் யு. பி. ஆர் செயல்படுத்தப்படுகிறது. இந்த சூழ்நிலையில், யு. பி. ஆர் மூன்று நோக்கங்களைக் கொண்டுள்ளதுஃ ஆரம்பத்தில் புரத மொழிபெயர்ப்பை நிறுத்துவதன் மூலம் உயிரணுவின் இயல்பான செயல்பாட்டை மீட்டெடுப்பது, தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதங்களை சீரழித்தல் மற்றும் புரத மடிப்புகளில் ஈடுபடும் மூலக்கூறு சேப்பரோன்களின் உற்பத்தியை அதிகரிக்க வழிவகுக்கும் சமிக்ஞை பாதைகளை செயல்படுத்துதல். இந்த நோக்கங்கள் ஒரு குறிப்பிட்ட காலத்திற்குள் அடையப்படாவிட்டால் அல்லது இடையூறு நீடித்தால், யு. பி. ஆர் அப்போப்டொசிஸை நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளது. யு. பி. ஆரின் நீடித்த அதிகப்படியான செயல்பாடு ப்ரியன் நோய்கள் மற்றும் பல நரம்பியக்கடத்தல் நோய்களில் சிக்கியுள்ளது, மேலும் யு. பி. ஆரைத் தடுப்பது அந்த நோய்களுக்கு ஒரு சிகிச்சையாக மாறும். யு. பி. ஆர் தடுப்புக்கு உகந்த நோய்களில் க்ரூட்ஸ்ஃபெல்ட்-ஜாகோப் நோய், அல்சைமர் நோய், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் ஹண்டிங்டன் நோய் ஆகியவை அடங்கும். எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் புரதத் தொகுப்பில் புரத மடிப்பு என்பது புதிய பாலிபெப்டைடுகள் ரைபோசோம்களால் ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட பிறகு புரதத்தின் உற்பத்தியில் ஈடுபடும் அனைத்து செயல்முறைகளையும் உள்ளடக்கியது. பிற உயிரணு உறுப்புகளுடன் சுரக்க அல்லது வரிசைப்படுத்தப்பட வேண்டிய புரதங்கள் ஒரு N-முனைய சமிக்ஞை வரிசையைக் கொண்டுள்ளன, அவை ஒரு சமிக்ஞை அங்கீகாரத் துகள் (எஸ். ஆர். பி) உடன் தொடர்பு கொள்ளும். எஸ்ஆர்பி முழு வளாகத்தையும் (ரைபோசோம், ஆர்என்ஏ, பாலிபெப்டைட்) ஈஆர் சவ்வுக்கு அழைத்துச் செல்லும். வரிசை "டாக்" செய்யப்பட்டவுடன், புரதம் மொழிபெயர்ப்பைத் தொடர்கிறது, இதன் விளைவாக வரும் இழைகள் பாலிபெப்டைட் டிரான்ஸ்லோகேட்டர் வழியாக நேரடியாக ER க்குள் செலுத்தப்படுகின்றன. பாலிபெப்டைடு ஒளிமயமான சூழலுக்குள் நுழைந்தவுடன் புரோட்டீன் மடிப்பு தொடங்குகிறது, மீதமுள்ள பாலிபெப்டைட்டின் மொழிபெயர்ப்பு தொடர்கிறது. புரத மடிப்பு மற்றும் தரக் கட்டுப்பாடு புரத மடிப்பு படிகள் எதிர்வினைகள் நடைபெறுவதற்குத் தேவையான அடி மூலக்கூறுகளின் வரம்பிற்கு கூடுதலாக, எதிர்வினைகளை ஒருங்கிணைக்கவும் ஒழுங்குபடுத்தவும் பலவிதமான என்சைம்கள் மற்றும் மூலக்கூறு சேப்பரோன்களை உள்ளடக்கியது. இவற்றில் மிக முக்கியமானவை N-இணைக்கப்பட்ட கிளைகோசைலேஷன் மற்றும் டைசல்பைடு பிணைப்பு உருவாக்கம் ஆகும். புரத வரிசை டிரான்ஸ்கோகான் வழியாக ER க்குள் சென்றவுடன் N-இணைக்கப்பட்ட கிளைகோசைலேஷன் ஏற்படுகிறது, அங்கு இது ஒரு சர்க்கரை மூலக்கூறுடன் கிளைகோசைலேட் செய்யப்படுகிறது, இது லெக்டின் மூலக்கூறுகள் கால்ரெடிகுலின் (CRT; ER லுமனில் கரையக்கூடியது) மற்றும் கால்னெக்ஸின் (CNX; சவ்வு பிணைப்பு) ஆகியவற்றிற்கான முக்கிய தசைநாரை உருவாக்குகிறது. ER இன் அதிக ஆக்சிஜனேற்ற சூழலால் விரும்பப்படும், புரத டைசல்பைடு ஐசோமரேஸ்கள் டைசல்பைடு பிணைப்புகளை உருவாக்க உதவுகின்றன, இது புரதத்திற்கு கட்டமைப்பு ஸ்திரத்தன்மையை வழங்குகிறது, இது pH இன் உச்சநிலைகள் மற்றும் சீரழிவு நொதிகள் போன்ற பாதகமான நிலைமைகளைத் தாங்கும் பொருட்டு. ER இன் செயல்பாட்டிற்கு இடையூறு விளைவிக்காமல் தவறாக மடிக்கும் புரதங்களை ER அடையாளம் காணும் திறன் கொண்டது. மேற்கூறிய சர்க்கரை மூலக்கூறு உயிரணு புரத மடிப்புகளைக் கண்காணிக்கும் வழிமுறையாக உள்ளது, ஏனெனில் தவறாக மடிக்கும் புரதம் குளுக்கோஸ் எச்சங்கள் இல்லாமல், யுஜிஜிடி (யுடிபி-குளுக்கோஸ்ஃ கிளைகோபுரோட்டீன் குளுக்கோசைல் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸ்) என்சைம் மூலம் அடையாளம் காண்பதற்கும் மறு கிளைகோசைலேஷன் செய்வதற்கும் இலக்கு வைக்கிறது. இது இயல்பான மடிப்பு செயல்முறையை மீட்டெடுக்கத் தவறினால், தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதத்தின் வெளிப்படும் ஹைட்ரோபோபிக் எச்சங்கள் புரத குளுக்கோஸ் ஒழுங்குமுறை புரதம் 78 (ஜி. ஆர். பி. 78), ஒரு வெப்ப அதிர்ச்சி புரதம் 70 கே. டி. ஏ குடும்ப உறுப்பினரால் பிணைக்கப்பட்டுள்ளன, இது புரதத்தை மேலும் கடத்துவதிலிருந்தும் சுரப்பதிலிருந்தும் தடுக்கிறது. சூழ்நிலைகள் ஒரு குறிப்பிட்ட புரதத்தை தவறாக மடிக்க வைக்கும்போது, புரதம் ER இன் சரியான செயல்பாட்டிற்கு அச்சுறுத்தலாக இருப்பதாக அங்கீகரிக்கப்படுகிறது, ஏனெனில் அவை ஒன்றோடொன்று ஒருங்கிணைக்கப்பட்டு குவியலாம். இத்தகைய சூழ்நிலைகளில் புரதம் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம்-தொடர்புடைய சீரழிவு (ERAD) மூலம் வழிநடத்தப்படுகிறது. சேப்பரோன் ஈடிஇஎம் தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதத்தை பி. டி. ஐ மற்றும் ஜிஆர்பி78 உடன் நிலையற்ற வளாகங்களில் சைட்டோசோலுக்குள் மீண்டும் மாற்றுவதற்கு வழிகாட்டுகிறது. சைட்டோசோலிக் புரோட்டாசோம்களின் சீரழிவை இலக்காகக் கொண்டு, பல யுக்விக்விட்டின் மூலக்கூறுகளால் குறிக்கப்படுவதால், இங்கே அது யுக்விக்விட்டின்-புரோட்டாசோம் பாதையில் நுழைகிறது. வெற்றிகரமான புரத மடிப்புக்கு செயல்பாட்டு மூலக்கூறு சேப்பரோன்களின் வளர்சிதை மாற்ற ஆற்றல் தேவைகளைப் பூர்த்தி செய்ய குளுக்கோஸை உள்ளடக்கிய அடி மூலக்கூறுகளின் இறுக்கமாக கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சூழல் தேவைப்படுகிறது; குடியிருப்பு மூலக்கூறு சேப்பரோன்களுடன் பிணைக்கப்பட்டிருக்கும் கால்சியம்; மற்றும் டைசல்பைடு பிணைப்பு உருவாவதற்குத் தேவையான ஆக்ஸிஜனேற்ற சூழலைப் பராமரிக்கும் ரெடாக்ஸ் இடையகங்கள். முக்கியமான (ஐஎல்-10 மற்றும் டிஎன்எஃப்) சமிக்ஞை புரதங்களின் சமநிலையை சீர்குலைக்கும் எச்எல்ஏ-பி27 காரணமாக தோல்வியுற்ற புரத மடிப்பு ஏற்படலாம். குறைந்தபட்சம் சில இடையூறுகள் சரியான HLA-B27 மடிப்பை நம்பியுள்ளன. இருப்பினும், சூழ்நிலைகள் ER இன் சமாளிக்கும் வழிமுறைகளை மூழ்கடிக்கும் புரத மடிப்புக்கு உலகளாவிய இடையூறுகளை ஏற்படுத்தும் போது, UPR செயல்படுத்தப்படுகிறது. மூலக்கூறு பொறிமுறை துவக்கம் மூலக்கூறு சேப்பரோன் BiP/Grp78 ER க்குள் பலவிதமான செயல்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளது. இது யு. பி. ஆரின் கீழ்நிலை சமிக்ஞையை அவற்றின் ஒளிரும் களங்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயலற்ற நிலையில் தொடங்குவதில் ஈடுபட்டுள்ள குறிப்பிட்ட டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் ஏற்பி புரதங்களை பராமரிக்கிறது. தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரதங்களின் அதிக சுமை அல்லது வெறுமனே புரதங்களின் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு (எ. கா. IgG) இந்த புரதங்களின் வெளிப்படும் ஹைட்ரோபோபிக் பகுதிகளுடன் பிணைக்க கிடைக்கக்கூடிய BiP/Grp78 அதிகமாக தேவைப்படுகிறது, இதன் விளைவாக BiP/Grp78 இந்த தேவையை பூர்த்தி செய்ய இந்த ஏற்பி தளங்களிலிருந்து பிரிகிறது. ஊடுருவல் ஏற்பி களங்களிலிருந்து விலகல் அவை சுறுசுறுப்பாக இருக்க அனுமதிக்கிறது. PERK ஓய்வெடுக்கும் உயிரணுக்களில் BiP உடன் டைமெரைஸ் செய்கிறது மற்றும் ER-அழுத்தப்பட்ட உயிரணுக்களில் ஒலிகோமெரைஸ் செய்கிறது. இது பாரம்பரியமாக ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்ட மாதிரியாக இருந்தாலும், அதன் செல்லுபடியாகும் தன்மை குறித்து சந்தேகங்கள் எழுப்பப்பட்டுள்ளன. மாதிரியை ஆதரிக்கும் மரபணு மற்றும் கட்டமைப்பு சான்றுகள் பிஐபி விலகல் வெறுமனே ஐஆர் 1 செயல்பாட்டுடன் தொடர்புடையது என்பதைக் காட்டுகிறது, குறிப்பாக அதை ஏற்படுத்துவதை விட. ஒரு மாற்று மாதிரி முன்மொழியப்பட்டுள்ளது, இதன் மூலம் வெளிப்படுத்தப்பட்ட புரதங்கள் Ire1 இன் ER-லுமெனல் களத்துடன் நேரடியாக தொடர்பு கொள்கின்றன, இதனால் ஒலிகோமெரைசேஷன் மற்றும் டிரான்ஸ்ஆடோபாஸ்போரிலேஷன் ஏற்படுகிறது. இருப்பினும் இந்த மாதிரிகள் பரஸ்பரம் பிரத்தியேகமானவை அல்ல, திறந்த புரதங்களுடன் ஐஆர்இ 1 இன் நேரடி தொடர்பு மற்றும் ஐஆர்இ 1 இலிருந்து பிஐபி சிதைவு ஆகிய இரண்டும் ஐஆர்இ 1 பாதையை செயல்படுத்துவதற்கு பங்களிக்கின்றன. செயல்பாடுகள் யு. பி. ஆர் செயல்படுத்தலின் ஆரம்ப கட்டங்கள் இரண்டு முக்கிய பாத்திரங்களைக் கொண்டுள்ளனஃ மொழிபெயர்ப்பு தீவிரப்படுத்தல் மற்றும் பெர்க் ஏற்பியால் செல் சுழற்சி கைது இது யு. பி. ஆர் செயல்படுத்தப்பட்ட சில நிமிடங்களிலிருந்து சில மணி நேரங்களுக்குள் நிகழ்கிறது, இது ஈ. ஆர் மேலும் மொழிபெயர்ப்பு ஏற்றப்படுவதைத் தடுக்கிறது. PERK (புரத கைனேஸ் ஆர்என்ஏ போன்ற எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் கைனேஸ்) ஒலிகோமெரைசேஷன் மற்றும் ஃப்ரீ லுமினல் களத்தின் ஆட்டோபாஸ்போரிலேஷன் மூலம் தன்னை செயல்படுத்துகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட சைட்டோசோலிக் களம் எம்ஆர்என்ஏ மொழிபெயர்ப்பு இயந்திரமான ஈஐஎஃப் 2 இன் ஒழுங்குபடுத்தும் துவக்கியின் α துணைக்குழுவை நேரடியாக பாஸ்போரிலேட் செய்வதன் மூலம் மொழிபெயர்ப்பு குறைபாட்டை ஏற்படுத்துகிறது. இது செல் சுழற்சியை இயக்குவதில் ஈடுபட்டுள்ள புரத இயந்திரங்களின் மொழிபெயர்ப்பு குறைபாட்டை உருவாக்குகிறது, இது ஜி 1 கட்டத்தில் செல் சுழற்சி தடுப்பை உருவாக்குகிறது. PERK குறைபாடு ER மன அழுத்தத்துடன் தொடர்புடைய உடலியல் நிலைகளில் குறிப்பிடத்தக்க தாக்கத்தை ஏற்படுத்தக்கூடும். யு. பி. ஆர். யு. பி. ஆர். செயல்பாட்டின் செயல்பாடுகளில் ஈடுபடும் புரதங்களின் உற்பத்தியை அதிகரிப்பது, தவறான புரதங்கள், புரத மடிப்பு மற்றும் ஈ. ஆர். ஏ. டி ஆகியவற்றை சேப்பரோனிங் செய்வதில் ஈடுபடும் புரதங்களின் ஒழுங்குமுறையை அதிகரிக்கிறது, இதில் ஜி. ஆர். பி. 78 இன் மேலும் உற்பத்தி அடங்கும். இறுதியில் இது உயிரணுவின் மூலக்கூறு வழிமுறைகளை அதிகரிக்கிறது, இதன் மூலம் அது தவறாக மடிக்கப்பட்ட புரத சுமைகளை சமாளிக்க முடியும். இந்த ஏற்பி புரதங்கள் பின்வருமாறு அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளனஃ இனோசிட்டால்-தேவைப்படும் கைனேஸ் 1, அதன் இலவச லுமினல் களம் ஹோமோடைமரைசேஷன் மற்றும் டிரான்ஸ்ஆடோபாஸ்போரிலேஷன் மூலம் தன்னை செயல்படுத்துகிறது. செயல்படுத்தப்பட்ட களம் 26 பிபி இன்ட்ரானை பிளவுபடுத்தி அகற்றுவதன் மூலம் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி எக்ஸ். பி. பி 1 (எக்ஸ்பாக்ஸ் பைண்டிங் புரதம்) எம்ஆர்என்ஏவை (ஈஸ்ட் எச்ஏசி 1 எம்ஆர்என்ஏவுக்கு சமமான பாலூட்டி) செயல்படுத்த முடியும். செயல்படுத்தப்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி நியூக்ளியஸில் உள்ள அழுத்த உறுப்பு ஊக்குவிப்பாளர்களுடன் நேரடியாக பிணைப்பதன் மூலம் யு. பி. ஆர் 'அழுத்த மரபணுக்களை' கட்டுப்படுத்துகிறது. ஏடிஎஃப்6 (டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி 6 ஐ செயல்படுத்துதல்) ஒரு அடிப்படை லியூசின் சிப்பர் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி ஆகும். ஜி. ஆர். பி. 78 பிரிந்தவுடன், முழு 90 கே. டி. ஏ புரதமும் கோல்கிக்கு இடமாற்றம் செய்யப்படுகிறது, அங்கு அது புரோட்டியேஸ்களால் பிளவுபட்டு ஒரு செயலில் உள்ள 50 கே. டி. ஏ டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியை உருவாக்குகிறது, இது கருக்களுக்கு இடமாற்றம் செய்யப்படுகிறது. இது யு. பி. ஆரில் கட்டுப்படுத்தப்படும் மரபணுக்களின் மேல்நோக்கிய அழுத்த உறுப்பு ஊக்குவிப்பாளர்களுடன் பிணைக்கிறது. இந்த பதில்களின் நோக்கம் திரட்டப்பட்ட புரத சுமையை அகற்றுவதாகும், அதே நேரத்தில் மன அழுத்தத்திற்கு மேலும் சேர்க்கப்படுவதைத் தடுக்கிறது, இதனால் ER இன் இயல்பான செயல்பாட்டை விரைவில் மீட்டெடுக்க முடியும். யு. பி. ஆர் பாதை ஒரு அசாதாரண பாணியில் செயல்படுத்தப்பட்டால், உடல் பருமன் நாள்பட்ட ஈ. ஆர் மன அழுத்தத்தைத் தூண்டும் போது மற்றும் பாதை அமைப்பு ரீதியாக சுறுசுறுப்பாக இருக்கும்போது, இது இன்சுலின் சமிக்ஞைக்கு உணர்ச்சியற்ற தன்மைக்கு வழிவகுக்கும், இதனால் இன்சுலின் எதிர்ப்பு. உடல் பருமனால் பாதிக்கப்பட்ட தனிநபர்கள் தங்கள் உயிரணுக்களின் சுரப்பு மற்றும் தொகுப்பு அமைப்புகளில் அதிக தேவையைக் கொண்டுள்ளனர். இது ER ஹோமியோஸ்டாஸிஸை சீர்குலைக்கும் அசாதாரண நிலைமைகள் காரணமாக செல்லுலார் ஸ்ட்ரெஸ் சிக்னலிங் மற்றும் அழற்சி பாதைகளை செயல்படுத்துகிறது. இன்சுலின் டைரோசின் கைனேஸின் (இன்சுலின் ஏற்பி) அடி மூலக்கூறாக இருக்கும் இன்சுலின் ஏற்பி அடி மூலக்கூறின் (ஐஆர்எஸ்-1) டைரோசின் எச்சங்களின் இன்சுலின்-தூண்டப்பட்ட பாஸ்போரிலேஷனில் குறிப்பிடத்தக்க குறைப்பு ஈஆர் அழுத்தத்தின் ஒரு கீழ்நிலை விளைவு ஆகும். சி-ஜுன் என்-டெர்மினல் கைனேஸ் (ஜேஎன்கே) ஐஆர்இ-1α ஆல் உயர் மட்டங்களில் செயல்படுத்தப்படுகிறது, இது ஈஆர் அழுத்தத்தின் முன்னிலையில் செயல்படுத்தப்படுவதற்கு பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது. அதைத் தொடர்ந்து, ஐஆர்எஸ்-1 இன் செரின் எச்சங்களை ஜேஎன்கே பாஸ்பரிலேட்ஸ் செய்கிறது, இதனால் இன்சுலின் ஏற்பி சமிக்ஞையைத் தடுக்கிறது. IRE-1α கட்டி நெக்ரோசிஸ் காரணி ஏற்பி-தொடர்புடைய காரணி 2 (TRAF2) ஐ நியமிக்கிறது. IRE-1α மற்றும் JNK ஐச் சார்ந்திருக்கும் இந்த கைனேஸ் அடுக்கு இன்சுலின் செயல்பாட்டின் ER மன அழுத்தத்தால் தூண்டப்பட்ட தடுப்புக்கு மத்தியஸ்தம் செய்கிறது. ஈ. ஆர் மீது வைக்கப்படும் அழுத்தங்கள் மற்றும் அழுத்தங்களின் விளைவாக உடல் பருமன் யு. பி. ஆர் பாதைக்கு நாள்பட்ட செல்லுலார் தூண்டுதல்களை வழங்குகிறது, மேலும் இன்சுலின் ஹார்மோன் சமிக்ஞைக்கு இயல்பான செல்லுலார் பதிலை மீட்டெடுக்க அனுமதிக்காமல், ஒரு நபர் வகை 2 நீரிழிவு நோயை உருவாக்க அதிக வாய்ப்புள்ளது. எலும்பு தசைகள் உடலியல் அழுத்தத்திற்கு உணர்திறன் கொண்டவை, ஏனெனில் உடற்பயிற்சி ER ஹோமியோஸ்டாஸிஸை பாதிக்கலாம். இது உடற்பயிற்சியால் தூண்டப்பட்ட ஈஆர் அழுத்தத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில் ஈஆர் சேப்பரோன்களின் வெளிப்பாட்டை யூபிஆர் தூண்டுகிறது. உடற்பயிற்சியின் போது தசைச் சுருக்கம் எலும்பு தசைகளில் ஒரு சிறப்பு ER வலையமைப்பான சார்கோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் (SR) இலிருந்து கால்சியம் வெளியிடப்படுவதற்கு காரணமாகிறது. இந்த கால்சியம் பின்னர் கால்சிநியூரின் மற்றும் கால்சியம்/கால்மோடுலின் சார்ந்த கைனேஸ்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, அவை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை செயல்படுத்துகின்றன. இந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் பின்னர் உடற்பயிற்சி-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட தசை மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை மாற்றுகின்றன. பி. ஜி. சி-1 ஆல்பா, ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் கோஆக்டிவேட்டர், ஏடிஎஃப் 6 ஆல்பாவை இணைப்பதன் மூலம் எலும்பு தசைகளில் திசு-குறிப்பிட்ட முறையில் யு. பி. ஆரை மத்தியஸ்தம் செய்வதில் ஈடுபட்டுள்ள ஒரு முக்கிய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும். எனவே, கடுமையான மற்றும் நீண்ட கால உடற்பயிற்சி பயிற்சிக்குப் பிறகு பி. ஜி. சி-1 ஆல்பா தசைகளில் வெளிப்படுகிறது. இந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியின் செயல்பாடு மைட்டோகாண்ட்ரியாவின் எண்ணிக்கை மற்றும் செயல்பாட்டை அதிகரிப்பதாகும், அதே போல் ஆக்ஸிஜனேற்ற தசை இழைகளை மெதுவாக்குவதற்கு எலும்பு இழைகளை மாற்றுவதைத் தூண்டுவதாகும், ஏனெனில் இவை சோர்வு-எதிர்ப்பு. எனவே, இந்த யு. பி. ஆர் பாதை சகிப்புத்தன்மை பயிற்சிக்கு உட்படுத்தப்பட்ட தசைகளில் ஏற்படும் மாற்றங்களுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்கிறது, அவை சோர்வுக்கு அதிக எதிர்ப்பை ஏற்படுத்துவதன் மூலமும் எதிர்கால மன அழுத்தத்திலிருந்து பாதுகாப்பதன் மூலமும். நீண்டகால மன அழுத்தத்தின் நிலைமைகளில், யு. பி. ஆரின் குறிக்கோள் செல்லுலார் உயிர்வாழ்வை ஊக்குவிக்கும் ஒன்றாக இருந்து உயிரணுவை அப்போப்டொசிஸின் பாதையில் ஈடுபடுத்தும் ஒன்றாக மாறுகிறது. அனைத்து 3 யு. பி. ஆர் ஏற்பி பாதைகளின் கீழ்நிலை புரதங்களும் அப்போப்டொடிக் சார்பு பாத்திரங்களைக் கொண்டுள்ளன என்று அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. இருப்பினும், 'அப்போப்டோடிக் சுவிட்ச்' எந்த கட்டத்தில் செயல்படுத்தப்படுகிறது என்பது இன்னும் தீர்மானிக்கப்படவில்லை, ஆனால் இது மன அழுத்தத்தைத் தீர்க்க முடியாத ஒரு குறிப்பிட்ட காலத்திற்கு அப்பால் இருக்க வேண்டும் என்பது ஒரு தர்க்கரீதியான கருத்தாகும். இதில் சம்பந்தப்பட்ட இரண்டு முக்கிய யு. பி. ஆர் ஏற்பிகள் ஐஆர் 1 மற்றும் பி. இ. ஆர். கே ஆகும். TRAF2 புரதத்துடன் பிணைப்பதன் மூலம், Ire1 ஒரு JNK சமிக்ஞை பாதையை செயல்படுத்துகிறது, இந்த கட்டத்தில் மனித புரோக்காஸ்பேஸ் 4 கீழ்நிலை காஸ்பேஸ்களை செயல்படுத்துவதன் மூலம் அப்போப்டொசிஸை ஏற்படுத்தும் என்று நம்பப்படுகிறது. PERK ஒரு மொழிபெயர்ப்புத் தொகுதியை உருவாக்க அங்கீகரிக்கப்பட்டாலும், சில மரபணுக்கள் இந்த தொகுதியைத் தவிர்க்கலாம். ஒரு முக்கியமான உதாரணம் என்னவென்றால், புரோபோப்டோடிக் புரதம் சி. எச். ஓ. பி (சி. சி. ஏ. ஏ. டி/- என்ஹன்சர்-பைண்டிங் புரதம் ஹோமோலோகஸ் புரதம்), பி. ஜி. ஐ. பி டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி ஏடிஎஃப் 4 (டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி 4 ஐ செயல்படுத்துகிறது) இன் கீழ்நோக்கி கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் ஈஆர் அழுத்தத்திற்கு தனித்துவமாக பதிலளிக்கிறது. மைட்டோகாண்ட்ரியல் சேதம், சைட்டோக்ரோம் சி வெளியீடு மற்றும் காஸ்பேஸ் 3 செயல்பாட்டை ஏற்படுத்தும் புரதங்களால் மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் ஒரு சார்பு-அப்போப்டோடிக் இயக்ககத்தை ஆதரிப்பதன் மூலம் சி. எச். ஓ. பி ஆன்டி-அப்போப்டோடிக் மைட்டோகாண்ட்ரியல் புரதம் பி. சி. எல்-2 இன் கட்டுப்பாட்டை குறைக்கிறது. யு. பி. ஆர் தடுப்புக்கு உகந்த நோய்களில் க்ரூட்ஸ்ஃபெல்ட்-ஜாகோப் நோய், அல்சைமர் நோய், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் ஹன்டிங்டன் நோய் ஆகியவை அடங்கும். எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் மன அழுத்தம் மது அல்லாத கொழுப்பு கல்லீரல் நோய் (என். ஏ. எஃப். எல். டி) தூண்டல் மற்றும் முன்னேற்றத்தில் முக்கிய பங்கு வகிப்பதாக தெரிவிக்கப்பட்டது. அதிக கொழுப்பு உணவு ஊட்டப்பட்ட எலிகள் அதிகரித்த ER மன அழுத்தம் குறிப்பான்கள் CHOP, XBP1, மற்றும் GRP78 ஆகியவற்றைக் காட்டின. ஈஆர் மன அழுத்தம் கல்லீரல் டி நோவோ லிபோஜெனெசிஸை செயல்படுத்துவதற்கும், விஎல்டிஎல் சுரப்பைத் தடுப்பதற்கும், இன்சுலின் எதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி செயல்முறையை ஊக்குவிப்பதற்கும், செல் அப்போப்டொசிஸை ஊக்குவிப்பதற்கும் அறியப்படுகிறது. இதனால் இது கொழுப்பு குவிப்பின் அளவை அதிகரிக்கிறது மற்றும் என். ஏ. எஃப். எல். டி. யை மிகவும் கடுமையான கல்லீரல் நிலைக்கு மோசமாக்குகிறது. ஜிஞ்சிபர் ஆஃபிசினேல் (இஞ்சி) சாறு மற்றும் ஒமேகா-3 கொழுப்பு அமிலங்கள் ஒரு ஆல்கஹால் அல்லாத கொழுப்பு கல்லீரல் எலி மாதிரியில் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் அழுத்தத்தை குறைப்பதாக தெரிவிக்கப்பட்டது. மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, யு. பி. ஆர் நோய் மாநிலங்களில் ஒரு ஈடுசெய்யும் பொறிமுறையாகவும் செயல்படுத்தப்படலாம். உதாரணமாக, ஃபாஸ்போலம்பன் புரதத்தை மரபணு குறியீட்டில் ஒரு பிறழ்வு காரணமாக விரிவடைந்த கார்டியோமயோபதியின் பரம்பரை வடிவத்தில் யு. பி. ஆர் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. பி. எல். என் பிறழ்வு விரிவடைந்த கார்டியோமயோபதியின் மனிதனால் தூண்டப்பட்ட ப்ளூரிபோடெண்ட் ஸ்டெம் செல் மாதிரியில் மேலும் செயல்படுத்துவது சிகிச்சையை நிரூபித்தது. இரசாயன தூண்டிகள் ப்ரெஃபெல்டின் ஏ என்பது வெளிப்படையான புரத பதில் அல்லது எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் ஸ்ட்ரெஸ் ரெஸ்பான்ஸின் (ஈஆர் ஸ்ட்ரெஸ்) மிகவும் பொதுவான தூண்டியாகும். சார்கோ/எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் Ca2 +-ATPase (SERCA) இன் தடுப்பு காரணமாக தாப்ஸிகார்ஜின் ER Ca2 + குறைப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. A23187 ER அழுத்த புரதங்களின் வெளிப்பாட்டை மேம்படுத்துகிறது 2-டியோக்ஸி குளுக்கோஸ் டைட்டியோத்ரைட்டால் புரதங்களின் டைசல்பைடு பாலங்களைக் குறைக்கிறது. இயல்பற்ற புரதங்கள் ER க்குள் குவிந்துள்ளன. ஃபென்ரெடினைடு மற்றும் போர்டெசோமிப் (வெல்கேட்), ஒவ்வொன்றும் வெவ்வேறு செல்லுலார் வழிமுறைகள் வழியாக செயல்படுகின்றன, ஈ. ஆர் அழுத்தத்தைத் தூண்டுகின்றன, இது மெலனோமா உயிரணுக்களில் அப்போப்டொசிஸுக்கு வழிவகுக்கிறது. டியூனிகாமைசின் என்-இணைக்கப்பட்ட கிளைகோசைலேஷனைத் தடுக்கிறது. உயிரியல் தூண்டிகள் டெங்கு வைரஸ் PERK சார்ந்த ER அழுத்தத்தைத் தூண்டுகிறது, இது பாதிக்கப்பட்ட உயிரணுக்களில் வைரஸ் தூண்டப்பட்ட பதிலின் ஒரு பகுதியாக பிரதிபலிப்புக்கு சாதகமாக உள்ளது. பாதிக்கப்பட்ட உயிரணுக்களில் ரெப்ளிகேஷன் மற்றும் அப்போப்டொசிஸ் தூண்டலுக்கு இன்ஃப்ளூயன்ஸா வைரஸுக்கு எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் புரதம் 57-kD (ERp57) தேவைப்படுகிறது. மேலும் காண்க எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் ஸ்ட்ரெஸ் ரெஸ்பான்ஸ் (ER ஸ்ட்ரெஸ்) மைட்டோகாண்ட்ரியல் வெளிப்படுத்தப்பட்ட புரத பதில் அக்ரசோம் PERK இன்ஹிபிட்டர்கள் குறிப்புகள் செல்லுலார் செயல்முறைகள்