Cyclin-dependent kinase 2
சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் 2, செல் பிரிவு புரத கைனேஸ் 2 அல்லது சி. டி. கே 2 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது மனிதர்களில் சி. டி. கே 2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு நொதியாகும். இந்த மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரதம் செர்/Thr புரத கைனேஸ்களின் சைக்ளின்-சார்ந்த கைனேஸ் குடும்பத்தின் உறுப்பினராகும். இந்த புரத கைனேஸ் மனிதர்களில் சி. டி. கே 1 என்றும் அழைக்கப்படும் எஸ். செரிவிசியா சி. டி. சி 28 மற்றும் எஸ். பாம்பே சி. டி. சி 2 ஆகியவற்றின் மரபணு தயாரிப்புகளுடன் மிகவும் ஒத்திருக்கிறது. இது சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ் வளாகத்தின் ஒரு வினையூக்கி துணை அலகு ஆகும், அதன் செயல்பாடு செல் சுழற்சியின் ஜி 1-எஸ் கட்டத்திற்கு மட்டுப்படுத்தப்பட்டுள்ளது, அங்கு செல்கள் மைட்டோசிஸுக்கு தேவையான புரதங்களை உருவாக்குகின்றன மற்றும் அவற்றின் டி. என். ஏவை பிரதிபலிக்கின்றன. இந்த புரதம் சைக்ளின் ஈ அல்லது ஏ உள்ளிட்ட வளாகத்தின் ஒழுங்குமுறை துணை அலகுகளால் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது மற்றும் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. சைக்ளின் ஈ ஜி 1 கட்டம் சி. டி. கே 2 ஐ பிணைக்கிறது, இது ஜி 1 முதல் எஸ் கட்டத்திற்கு மாறுவதற்குத் தேவைப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் சைக்ளின் ஏ உடன் பிணைப்பது எஸ் கட்டத்தின் மூலம் முன்னேற வேண்டும். இதன் செயல்பாடும் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த மரபணுவின் பல மாற்று பிளவுபட்ட வகைகள் மற்றும் பல டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் துவக்க தளங்கள் பதிவாகியுள்ளன. இந்த மாற்றத்தின் போது Cdk2 இல்லாத உயிரணுக்களுக்கு எந்த பிரச்சனையும் இல்லை என்று கூறப்படுவதால், G1-S மாற்றத்தில் இந்த புரதத்தின் பங்கு சமீபத்தில் கேள்விக்குள்ளாகியுள்ளது. பொதுவாக செயல்படும் திசுக்களில் விநியோகம் அசல் உயிரணு வளர்ப்பு அடிப்படையிலான சோதனைகள் சி. டி. கே 2 நீக்கப்பட்டதன் விளைவாக ஜி 1-எஸ் மாற்றத்தில் உயிரணு சுழற்சி தடுப்பை நிரூபித்தன. சி. டி. கே 2 நீக்குதல்கள் சுட்டி கரு ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் செல் சுழற்சியின் ஜி 1 கட்டத்தை நீட்டித்தன என்பதை பிற்கால சோதனைகள் காட்டுகின்றன. இருப்பினும், இந்த காலகட்டத்திற்குப் பிறகும் அவை எஸ் கட்டத்தில் நுழைந்தன, மேலும் செல் சுழற்சியின் மீதமுள்ள கட்டங்களை முடிக்க முடிந்தது. எலிகளில் சி. டி. கே 2 நீக்கப்பட்டபோது, உடல் அளவு குறைந்த போதிலும் விலங்குகள் சாத்தியமானவையாக இருந்தன. இருப்பினும், ஆண் மற்றும் பெண் எலிகளின் மையடிக் செயல்பாடு தடுக்கப்பட்டது. ஆரோக்கியமான உயிரணுக்களின் உயிரணு சுழற்சிக்கு Cdk2 அத்தியாவசியமற்றது, ஆனால் ஒடுக்கற்பிரிவு மற்றும் இனப்பெருக்கத்திற்கு இன்றியமையாதது என்று இது கூறுகிறது. Cdk2 நாக் அவுட் எலிகளில் உள்ள செல்கள் குறைவான பிரிவுகளுக்கு உட்படும், இது உடல் அளவைக் குறைக்க பங்களிக்கிறது. கிருமி செல்கள் ஒடுக்கற்பிரிவில் பிரிப்பதை நிறுத்தி, இனப்பெருக்க மலட்டுத்தன்மைக்கு வழிவகுக்கின்றன. மையோடிக் செயல்பாட்டைத் தவிர, Cdk1 இப்போது Cdk2 நீக்குதலின் பல அம்சங்களை ஈடுசெய்யும் என்று நம்பப்படுகிறது. சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ் 2 ஐ செயல்படுத்தும் வழிமுறை இரண்டு மடலைகளில் கட்டமைக்கப்பட்டுள்ளது. என்-முனையத்தில் (என்-லோப்) தொடங்கும் மடல் பல பீட்டா தாள்களைக் கொண்டுள்ளது, அதே நேரத்தில் சி-முனைய மடல் (சி-லோப்) ஆல்பா ஹெலிக்ஸ் நிறைந்துள்ளது. சி. டி. கே. 2 சுழற்சிகள் ஏ, பி, ஈ மற்றும் சி உட்பட பல்வேறு சுழற்சிகளுடன் பிணைக்கும் திறன் கொண்டது. சமீபத்திய ஆய்வுகள் சி. டி. கே. 2 சுழற்சிகள் ஏ மற்றும் ஈ உடன் முன்னுரிமை அளிக்கிறது, அதே நேரத்தில் சி. டி. கே. 1 சுழற்சிகள் ஏ மற்றும் பி ஐ விரும்புகிறது. கைனேஸின் என் மற்றும் சி லோப்களுக்கு இடையில் அமைந்துள்ள செயலில் உள்ள தளத்தில் ஒரு சுழற்சி புரதம் (ஏ அல்லது இ) பிணைக்கும்போது சி. டி. கே. 2 செயலில் உள்ளது. செயலில் உள்ள தளத்தின் இருப்பிடம் காரணமாக, கூட்டாளர் சைக்ளின்கள் Cdk2 இன் இரண்டு லோப்களுடனும் தொடர்பு கொள்கின்றன. சி-ஹெலிக்ஸ் அல்லது பி. எஸ். டி. ஏ. ஆர். இ-ஹெலிக்ஸ் என்று அழைக்கப்படும் கைனேஸின் சி லோபில் அமைந்துள்ள ஒரு முக்கியமான ஆல்பா ஹெலிக்ஸ் சி. டி. கே 2 இல் உள்ளது. ஹைட்ரோபோபிக் தொடர்புகள் சி-ஹெலிக்ஸ் செயல்படுத்தும் சைக்ளினில் மற்றொரு ஹெலிக்ஸுடன் தொடர்புபடுத்துகின்றன. செயல்பாடு ஒரு இணக்கமான மாற்றத்தைத் தூண்டுகிறது, அங்கு ஹெலிக்ஸ் சுழன்று என்-லோபுக்கு நெருக்கமாக நகர்கிறது. இது சி-ஹெலிக்ஸில் அமைந்துள்ள குளுட்டமிக் அமிலத்தை அருகிலுள்ள லைசின் பக்க சங்கிலியுடன் ஒரு அயனி ஜோடியை உருவாக்க அனுமதிக்கிறது. இந்த இயக்கத்தின் முக்கியத்துவம் என்னவென்றால், இது அனைத்து யூகாரியோடிக் கைனேஸ்களிலும் பாதுகாக்கப்பட்ட வினையூக்கி தள எச்சங்களின் முக்கோணத்தைச் சேர்ந்த குளூ 51 இன் பக்கச் சங்கிலியை வினையூக்கி தளத்திற்குள் கொண்டு வருகிறது. இந்த முக்கோணம் (லைஸ் 33, க்ளூ 51 மற்றும் ஆஸ்ப் 145) ஏடிபி பாஸ்பேட் நோக்குநிலை மற்றும் மெக்னீசியம் ஒருங்கிணைப்பில் ஈடுபட்டுள்ளது, மேலும் இது வினையூக்கத்திற்கு முக்கியமானதாக கருதப்படுகிறது. இந்த இணக்கமான மாற்றம் செயல்பாட்டு வளையத்தை சி-லோபுக்கு இடமாற்றம் செய்கிறது, இது புதிய தொடர்புகளுக்கு இப்போது கிடைக்கும் ஏடிபி பிணைப்பு தளத்தை வெளிப்படுத்துகிறது. இறுதியாக, திரியோனின்-160 எச்சம் வெளிப்பட்டு, சி-லோப் செயல்படுத்தும் பிரிவு வினையூக்கி தளத்திலிருந்து இடம்பெயர்ந்து, திரியோனின் எச்சம் இனி ஸ்டெரிக்கலாக தடுக்கப்படுவதில்லை என்பதால் பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது. பாஸ்பரிலேட்டட் த்ரியோனின் எச்சம் இறுதி நொதி இணக்கத்தில் ஸ்திரத்தன்மையை உருவாக்குகிறது. இந்த செயல்படுத்தும் செயல்முறை முழுவதும், சி. டி. கே 2 உடன் பிணைக்கும் சைக்ளின்கள் எந்த இணக்கமான மாற்றத்திற்கும் ஆளாகாது என்பதை கவனத்தில் கொள்ள வேண்டும். டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனில் பங்கு செல் பிரிப்பு செயல்முறையின் வெற்றி செல்லுலார் மற்றும் திசு நிலைகளில் செயல்முறைகளின் துல்லியமான ஒழுங்குமுறையைப் பொறுத்தது. உயிரணுக்களுக்குள் உள்ள புரதங்கள் மற்றும் டிஎன்ஏ இடையேயான சிக்கலான தொடர்புகள் மரபணு டிஎன்ஏவை மகள் உயிரணுக்களுக்கு அனுப்ப அனுமதிக்கின்றன. செல்கள் மற்றும் எக்ஸ்ட்ரா செல்லுலார் மேட்ரிக்ஸ் புரதங்களுக்கு இடையிலான தொடர்புகள் புதிய செல்களை ஏற்கனவே உள்ள திசுக்களில் இணைக்க அனுமதிக்கின்றன. செல்லுலார் மட்டத்தில், இந்த செயல்முறை பல்வேறு அளவிலான சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ்கள் (சி. டி. கே) மற்றும் அவற்றின் கூட்டாளர் சைக்ளின்களால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. செல்கள் குறைபாடுகளை சரிசெய்யும் வரை செல் சுழற்சி முன்னேற்றத்தை தாமதப்படுத்தும் ஒரு வழிமுறையாக பல்வேறு சோதனைச் சாவடிகளைப் பயன்படுத்துகின்றன. செல் சுழற்சியின் G1 மற்றும் S கட்டத்தில் Cdk2 செயலில் உள்ளது, எனவே G1-S கட்ட சோதனைச் சாவடி கட்டுப்பாட்டாக செயல்படுகிறது. G1 கட்டத்திற்கு முன்பு, சைக்ளின் D உடன் Cdk4 மற்றும் Cdk6 அளவுகள் அதிகரிக்கின்றன. இது Rb இன் பகுதியளவு பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் G1 கட்டத்தின் தொடக்கத்தில் E2F இன் பகுதியளவு செயல்பாட்டை அனுமதிக்கிறது, இது சைக்ளின் E தொகுப்பை ஊக்குவிக்கிறது மற்றும் Cdk2 செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது. G1 கட்டத்தின் முடிவில், Cdk2/Cyclin E வளாகம் அதிகபட்ச செயல்பாட்டை அடைகிறது மற்றும் S கட்டத்தைத் தொடங்குவதில் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளது. பிற சி. டி. கே அல்லாத புரதங்களும் ஜி 1-எஸ் கட்ட மாற்றத்தின் போது செயலில் உள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா (ஆர். பி.) மற்றும் பி27 புரதங்கள் சி. டி. கே. 2-சைக்ளின் ஏ/இ காம்ப்ளக்ஸ்களால் பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்பட்டு, அவற்றை முழுமையாக செயலிழக்கச் செய்கின்றன. இது பிரிவினைக்கு முன் டிஎன்ஏ பிரதிபலிக்கப்படும் எஸ் கட்டத்திற்குள் நுழைவதை ஊக்குவிக்கும் மரபணுக்களை வெளிப்படுத்த E2F டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை அனுமதிக்கிறது. கூடுதலாக, சி. டி. கே 2-சைக்ளின் ஈ காம்ப்ளக்ஸின் அறியப்பட்ட அடி மூலக்கூறான என். பி. ஏ. டி, பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யும் போது ஹிஸ்டோன் மரபணு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை செயல்படுத்த செயல்படுகிறது. இது ஹிஸ்டோன் புரதங்களின் தொகுப்பை அதிகரிக்கிறது (குரோமாட்டின் முக்கிய புரதக் கூறு), பின்னர் செல் சுழற்சியின் டிஎன்ஏ பிரதி நிலையை ஆதரிக்கிறது. இறுதியாக, எஸ் கட்டத்தின் முடிவில், யுக்விக்விட்டின் புரோட்டசோம் சைக்ளின் ஈ. புற்றுநோய் உயிரணு பெருக்கத்தை சீரழிக்கிறது, இருப்பினும் சி. டி. கே 2 பொதுவாக செயல்படும் உயிரணுக்களின் உயிரணு சுழற்சியில் பெரும்பாலும் விநியோகிக்கப்படுகிறது, இது புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் அசாதாரண வளர்ச்சி செயல்முறைகளுக்கு முக்கியமானது. சி. சி. என். இ 1 மரபணு சைக்ளின் ஈ ஐ உருவாக்குகிறது, இது சி. டி. கே 2 இன் இரண்டு முக்கிய புரத பிணைப்பு கூட்டாளிகளில் ஒன்றாகும். சி. சி. என். இ 1 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு பல கட்டி உயிரணுக்களில் ஏற்படுகிறது, இதனால் செல்கள் சி. டி. கே 2 மற்றும் சைக்ளின் ஈ ஆகியவற்றைச் சார்ந்துள்ளன. அசாதாரண சைக்ளின் ஈ செயல்பாடு மார்பகம், நுரையீரல், பெருங்குடல், இரைப்பை மற்றும் எலும்பு புற்றுநோய்களிலும், லுகேமியா மற்றும் லிம்போமாவிலும் காணப்படுகிறது. அதேபோல், சைக்ளின் ஏ 2 இன் அசாதாரண வெளிப்பாடு குரோமோசோமால் உறுதியற்ற தன்மை மற்றும் கட்டி பெருக்கத்துடன் தொடர்புடையது, அதே நேரத்தில் தடுப்பு கட்டி வளர்ச்சியைக் குறைக்க வழிவகுக்கிறது. எனவே, CDK2 மற்றும் அதன் சைக்ளின் பிணைப்பு கூட்டாளர்கள் புதிய புற்றுநோய் சிகிச்சைகளுக்கான சாத்தியமான சிகிச்சை இலக்குகளைக் குறிக்கின்றனர். முன் மருத்துவ மாதிரிகள் கட்டி வளர்ச்சியைக் கட்டுப்படுத்துவதில் ஆரம்ப வெற்றியைக் காட்டியுள்ளன, மேலும் தற்போதைய கீமோதெரபி மருந்துகளின் பக்க விளைவுகளைக் குறைப்பதாகவும் காணப்படுகின்றன. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட Cdk2 தடுப்பான்களை அடையாளம் காண்பது கடினம், ஏனெனில் Cdk2 மற்றும் பிற Cdk களின் செயலில் உள்ள தளங்களுக்கு இடையிலான தீவிர ஒற்றுமை, குறிப்பாக Cdk1. செல் சுழற்சியில் சி. டி. கே 1 மட்டுமே அத்தியாவசிய சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ் ஆகும், மேலும் தடுப்பு எதிர்பாராத பக்க விளைவுகளுக்கு வழிவகுக்கும். பெரும்பாலான CDK2 தடுப்பான்கள் ATP பிணைப்பு தளத்தை இலக்காகக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவை இரண்டு முக்கிய துணைப்பிரிவுகளாகப் பிரிக்கப்படலாம்ஃ வகை I மற்றும் வகை II. வகை I தடுப்பான்கள் போட்டித்தன்மையுடன் ATP பிணைப்பு தளத்தை அதன் செயலில் உள்ள நிலையில் குறிவைக்கிறது. வகை II தடுப்பான்கள் சி. டி. கே 2 ஐ அதன் வரம்பற்ற நிலையில் குறிவைக்கிறது, இது ஏடிபி பிணைப்பு தளத்தை ஆக்கிரமித்துள்ளது அல்லது கைனேஸிற்குள் ஹைட்ரோபோபிக் பாக்கெட்டை ஆக்கிரமித்துள்ளது. வகை II தடுப்பான்கள் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டவை என்று நம்பப்படுகிறது. சமீபத்தில், புதிய சி. டி. கே படிக கட்டமைப்புகள் கிடைப்பது சி-ஹெலிக்ஸ் அருகே ஒரு சாத்தியமான அலோஸ்டெரிக் பிணைப்பு தளத்தை அடையாளம் காண வழிவகுத்தது. இந்த அலோஸ்டெரிக் தளத்தின் தடுப்பான்கள் வகை III தடுப்பான்கள் என வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளன. மற்றொரு சாத்தியமான இலக்கு CDK2 இன் T-லூப் ஆகும். சைக்ளின் ஏ சி. டி. கே 2 உடன் பிணைக்கும்போது, என்-முனைய லோப் சுழன்று ஏடிபி பிணைப்பு தளத்தை செயல்படுத்துகிறது மற்றும் டி-லூப் எனப்படும் செயல்படுத்தும் வளையத்தின் நிலையை மாற்றுகிறது. இயக்கவியல் உருவகப்படுத்துதல்கள் மற்றும் பிணைப்பு இலவச ஆற்றல் ஆய்வுகளின் தடுப்பான்களின் விளக்கம் லிகாண்ட் 2 (17 உள்-ஒருங்கிணைந்த பைரோலோன்-இணைக்கப்பட்ட பென்சோசுபெரீன் (பிபிஎஸ்) சேர்மங்களில்) ஃபிளாவோபிரிடோல், எஸ்யூ 9516 மற்றும் சிவிடி-313 தடுப்பான்களின் நிலையான மற்றும் சமமான இலவச ஆற்றலைக் கொண்டுள்ளது என்பதை வெளிப்படுத்தியது. தசைநார் செயல்திறன் மற்றும் பிணைப்பு உறவின் அடிப்படையில் இலக்கு பிணைப்பு இல்லாமல் (சி. டி. கே 1 மற்றும் சி. டி. கே 9) சி. டி. கே 2 இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பானாக லிகாண்ட் 2 ஆராயப்பட்டது. அறியப்பட்ட CDK தடுப்பான்கள் p21Cip1 (CDKN1A) மற்றும் p27Kip1 (CDKN1B) ஆகும். ஜி. டபிள்யூ. 8510 மற்றும் சோதனை புற்றுநோய் மருந்து செலிசிலிப் போன்ற சி. டி. கே 2 ஐத் தடுக்கும் மற்றும் உயிரணு சுழற்சியைக் கட்டுப்படுத்தும் மருந்துகள், பல உயிரணு சுழற்சி-செயலில் உள்ள கட்டி எதிர்ப்பு முகவர்களுக்கு எபிடெலியத்தின் உணர்திறனைக் குறைக்கலாம், எனவே, கீமோதெரபி-தூண்டப்பட்ட அலோபீசியாவைத் தடுப்பதற்கான ஒரு மூலோபாயத்தைக் குறிக்கின்றன. ரோஸ்மரினிக் அமிலம் மெத்தில் எஸ்டர் என்பது தாவரத்திலிருந்து பெறப்பட்ட சி. டி. கே 2 தடுப்பானாகும், இது வாஸ்குலர் மென்மையான தசை உயிரணுக்களின் பெருக்கத்தை அடக்குவதாகவும், சுட்டி ரெஸ்டெனோசிஸ் மாதிரியில் நியோன்டிமா உருவாக்கத்தைக் குறைப்பதாகவும் காட்டப்பட்டது. பல தடுப்பான்களுடனான தொடர்புகளைக் காட்டும் கீழே உள்ள பி. டி. பி கேலரியையும் பார்க்கவும் (பூர்வலனால் பி உட்பட) மரபணு கட்டுப்பாடு மெலனோசைடிக் செல் வகைகளில், சி. டி. கே 2 மரபணுவின் வெளிப்பாடு மைக்ரோஃப்தால்மியா-தொடர்புடைய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. சைக்ளின் சார்ந்த கைனேஸ் 2 தொடர்புகள் பி. ஆர். சி. ஏ 1, சி. டி. கே 2 ஏ. பி 1, சி. டி. கே. என் 1 பி. சி. டி. கே. என் 3, சி. இ. பி. பி. ஏ, சைக்ளின் ஏ 1, சைக்ளின் ஈ 1, ஃபிளாப் கட்டமைப்பு-குறிப்பிட்ட எண்டோநியூக்லீஸ் 1, ஓ. ஆர். சி 1 எல், பி 21, பிபிஎம் 1 பி, பிபிபி 2 சிஏ, ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா போன்ற புரதம் 1, ரெட்டினோபிளாஸ்டோமா போன்ற புரதம் 2, மற்றும் எஸ். கே. பி 2 ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் செல் சுழற்சி புரதங்கள் ஈசி 2.7.11 செல் சுழற்சி கட்டுப்பாட்டாளர்கள்