Staurosporine
ஸ்டாரோஸ்போரின் (ஆண்டிபயாடிக் ஏஎம்-2282 அல்லது எஸ். டி. எஸ்) என்பது ஒரு இயற்கை தயாரிப்பு ஆகும், இது முதலில் 1977 ஆம் ஆண்டில் ஸ்ட்ரெப்டோமைசஸ் ஸ்டாரோஸ்போரியஸ் பாக்டீரியாவிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்டது. இந்த வகை பிஸ்-இண்டோல் வேதியியல் கட்டமைப்புடன் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட 50 க்கும் மேற்பட்ட அல்கலாய்டுகளில் இது முதன்மையானது. ஸ்டாரோஸ்போரின் வேதியியல் அமைப்பு 1994 ஆம் ஆண்டில் ஒரே படிகத்தின் எக்ஸ்ரே பகுப்பாய்வு மற்றும் அதே முறையின் மூலம் முழுமையான ஸ்டீரியோகெமிக்கல் உள்ளமைவு மூலம் தெளிவுபடுத்தப்பட்டது. ஸ்டாரோஸ்போரின் பூஞ்சை எதிர்ப்பு முதல் உயர் இரத்த அழுத்தம் எதிர்ப்பு வரை உயிரியல் செயல்பாடுகளைக் கொண்டிருப்பது கண்டறியப்பட்டது. இந்த நடவடிக்கைகளில் உள்ள ஆர்வத்தின் விளைவாக வேதியியல் மற்றும் உயிரியலில் ஒரு பெரிய புலனாய்வு முயற்சி மற்றும் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு சிகிச்சையின் சாத்தியக்கூறுகளைக் கண்டறிந்தது. உயிரியல் செயல்பாடுகள் ஸ்டாரோஸ்போரின் முக்கிய உயிரியல் செயல்பாடு கைனேசுடன் ஏடிபி பிணைப்பைத் தடுப்பதன் மூலம் புரத கைனேஸ்களைத் தடுப்பதாகும். கைனேஸில் உள்ள ஏடிபி-பிணைப்பு தளத்துடன் ஸ்டாரோஸ்போரின் வலுவான உறவின் மூலம் இது அடையப்படுகிறது. ஸ்டாரோஸ்போரின் ஒரு முன்மாதிரி ஏடிபி-போட்டி கைனேஸ் தடுப்பானாக உள்ளது, இது குறைந்த தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையுடன் இருந்தாலும், அதிக பாசத்துடன் பல கைனேஸ்களுடன் பிணைக்கிறது. கைனேஸ் பாக்கெட்டுகளின் கட்டமைப்பு பகுப்பாய்வு, ஸ்டாரோஸ்போரின் தொடர்புடைய நிலைகளில் பாதுகாக்கப்படும் முக்கிய சங்கிலி அணுக்கள் ஸ்டாரோஸ்போரின் பாலுணர்வுக்கு பங்களிக்கின்றன என்பதை நிரூபித்தது. இந்த குறிப்பிட்ட தன்மை இல்லாதது அதன் மருத்துவ பயன்பாட்டைத் தடுத்துள்ளது, ஆனால் இது ஒரு மதிப்புமிக்க ஆராய்ச்சி கருவியாக மாறியுள்ளது. ஆராய்ச்சியில், அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுவதற்கு ஸ்டாரோஸ்போரின் பயன்படுத்தப்படுகிறது. இது எவ்வாறு மத்தியஸ்தம் செய்கிறது என்பதற்கான வழிமுறை நன்கு புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. காஸ்பேஸ்-3 ஐ செயல்படுத்துவதன் மூலம் ஸ்டாரோஸ்போரின் அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுவதற்கான ஒரு வழி கண்டறியப்பட்டுள்ளது. குறைந்த செறிவில், உயிரணு வகையைப் பொறுத்து, ஸ்டாரோஸ்போரின் ஜி 1 அல்லது உயிரணு சுழற்சியின் ஜி 2 கட்டத்தில் உயிரணுக்களைக் கட்டுப்படுத்தும் குறிப்பிட்ட உயிரணு சுழற்சி விளைவுகளைத் தூண்டுகிறது. வேதியியல் குடும்பம் ஸ்டாரோஸ்போரின் ஒரு இண்டோலோகார்பசோல் ஆகும். இது பெரும்பாலும் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட இண்டோலோகார்பசோல்களின் குழுவிற்கு சொந்தமானதுஃ இண்டோலோ (2,3-ஏ) கார்பசோல்கள். இவற்றில், ஸ்டாரோஸ்போரின் மிகவும் பொதுவான துணைக்குழுவிற்குள் வருகிறது, இது இண்டோலோ (2,3-ஏ) பைரோல் (3,4-சி) கார்பசோல்கள் என்று அழைக்கப்படுகிறது. இவை இரண்டு பிரிவுகளாகப் பிரிக்கப்படுகின்றன-ஆலோஜெனேடட் (குளோரினேட்டட்) மற்றும் ஹாலோஜெனேடட் அல்லாதவை. ஹாலோஜெனேடட் இண்டோலோ (2,3-ஏ) பைரோல் (3,4-சி) கார்பசோல்கள் ஒரு முழு ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட சி-7 கார்பனைக் கொண்டுள்ளன, ஒரே ஒரு இண்டோல் நைட்ரஜன் மட்டுமே β-கிளைகோசிடிக் பிணைப்பைக் கொண்டுள்ளது, அதே நேரத்தில் ஹாலோஜெனேடட் இண்டோலோ (2,3-ஏ) பைரோல் (3,4-சி) கார்பசோல்கள் இண்டோல் நைட்ரஜன்கள் கிளைகோசைலேட்டட் மற்றும் முழுமையாகக் குறைக்கப்பட்ட சி-7 கார்பன் ஆகிய இரண்டையும் கொண்டுள்ளன. ஸ்டாரோஸ்போரின் ஹாலோஜெனேடட் அல்லாத வகுப்பில் உள்ளது. ஸ்டாரோஸ்போரின் என்பது புதிய புரத கைனேஸ் இன்ஹிபிட்டர் மிடோஸ்டாரின் (பி. கே. சி 412) இன் முன்னோடியாகும். மிடோஸ்டோரின் தவிர, கே252சி (ஸ்டாரோஸ்போரின் அக்லைகோன் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) வணிக ரீதியான தொகுப்பில் ஸ்டாரோஸ்போரின் ஒரு தொடக்க பொருளாகவும் பயன்படுத்தப்படுகிறது. இயற்கையான உயிரியக்கவியல் பாதையில், கே252சி என்பது ஸ்டாரோஸ்போரினின் முன்னோடியாகும். ஸ்டாரோஸ்போரின் உயிரியக்கவியல் அமினோ அமிலமான எல்-டிரிப்டோபான் அதன் ஸ்விடேரியோனிக் வடிவத்தில் தொடங்குகிறது. டிரிப்டோபான் ஒரு எல்-அமினோ அமில ஆக்சிடேஸ் என்சைம் ஸ்டாவோ மூலம் ஒரு இமினாக மாற்றப்படுகிறது (இது எஃப்ஏடி சார்ந்ததாக இருக்கலாம்). 2 இமைன் மூலக்கூறுகளுக்கு இடையில் டைமெரைசேஷன் தயாரிப்பாக முன்மொழியப்பட்ட ஒரு பண்பற்ற இடைநிலையை உருவாக்க ஸ்டாடியால் இமைன் செயல்படுகிறது. குரோமோபைரோலிக் அமிலம் என்பது VioE இழப்புக்குப் பிறகு இந்த இடைநிலையிலிருந்து உருவாகும் மூலக்கூறு ஆகும் (வயோலேசின் உயிரியக்கவியல் பயன்படுத்தப்படுகிறது-இந்த பாதையில் ஒரு கிளை புள்ளியில் இருந்து உருவாகும் இயற்கையான தயாரிப்பு, இது ரெபெக்காமைசினை உருவாக்குகிறது. ஒரு நறுமண வளைய அமைப்பை உருவாக்க ஒரு சைட்டோக்ரோம் பி 450 நொதியால் ஊக்குவிக்கப்படுவதாக கருதப்படும் ஒரு ஆரில் ஆரில் இணைப்பு ஏற்படுகிறது. இதைத் தொடர்ந்து இண்டோல் நைட்ரஜன்களுக்கு இடையிலான நியூக்ளியோஃபிலிக் தாக்குதல் சுழற்சிக்கு வழிவகுக்கிறது, பின்னர் ஸ்டாசியின் உதவியுடன் டீகார்பாக்சிலேஷன் பிரத்தியேகமாக ஸ்டாரோஸ்போரின் அக்லைகோன் அல்லது கே 252 சி ஐ உருவாக்குகிறது. குளுக்கோஸ் ஸ்டாகா/பி/இ/ஜே/ஐ/கே மூலம் என். டி. பி-எல்-ரிஸ்டோஅமைனாக மாற்றப்படுகிறது, பின்னர் இது ஸ்டாகா மூலம் 1 இண்டோல் என் இல் ஸ்டாரோஸ்போரின் அக்லைகோனில் சேர்க்கப்படுகிறது. ஸ்டேன் நொதி சர்க்கரையை 2 வது இண்டோல் நைட்ரஜனுடன் இணைப்பதன் மூலம் ஒரு சாதகமற்ற இணக்கமாக இடைநிலை O-டெமெத்தில்-N-டெமெத்தில்-ஸ்டாரோஸ்போரின் உருவாக்குகிறது. கடைசியாக, ஸ்டாமா மூலம் 4 'அமீனின் ஓ-மெத்திலேஷன் மற்றும் ஸ்டாம்பி மூலம் 3'-ஹைட்ராக்ஸியின் என்-மெத்திலேஷன் ஆகியவை ஸ்டாரோஸ்போரின் உருவாவதற்கு வழிவகுக்கிறது. லிபோசோம் நானோ துகள்களில் மூடப்பட்டிருக்கும் போது, ஸ்டாரோஸ்போரின் ஒரு சுட்டி மாதிரியில் உள்ள விவோவில் உள்ள கட்டிகளை நச்சு பக்க விளைவுகள் இல்லாமல் ஒடுக்குவதாகக் காட்டப்படுகிறது, இது அதிக அப்போப்டோடிக் செயல்பாட்டுடன் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு மருந்தாக பயன்படுத்துவதைத் தடைசெய்துள்ளது. யுசி சான் டியாகோ மூர்ஸ் புற்றுநோய் மையத்தின் ஆராய்ச்சியாளர்கள் உயிரணுக்களின் pH சூழலை கையாளுவதன் மூலம் அதிக மருந்து-ஏற்றுதல் செயல்திறனின் தள தொழில்நுட்பத்தை உருவாக்குகிறார்கள். சுட்டி கிளியோபிளாஸ்டோமா மாதிரியில் செலுத்தப்படும்போது, ஃப்ளோரசன்ஸ் உறுதிப்படுத்தல் மூலம் ஸ்டாரோஸ்போரின் முதன்மையாக கட்டியில் குவிவது கண்டறியப்படுகிறது, மேலும் இலவச கலவையுடன் நிர்வகிக்கப்படும் கட்டுப்பாட்டு எலிகளுடன் ஒப்பிடும்போது எலிகள் எடை இழப்பை சந்திக்கவில்லை, இது நச்சுத்தன்மையைக் குறைப்பதற்கான ஒரு குறிகாட்டியாகும். ஸ்டாரோஸ்போரின் K252a ஸ்டாபிரிமைட் மிடோஸ்டாரின் குறிப்புகள் பாக்டீரியா ஆல்கலாய்டுகள் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் காமா-லாக்டாம்ஸ் புரோட்டீன் கைனேஸ் தடுப்பான்கள் இண்டோலோகார்பசோல்களுடன் நெருக்கமாக தொடர்புடைய சேர்மங்களின் பட்டியல்