MLH1
டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதம் எம்எல்எச்1 அல்லது ம்யூட்எல் புரதம் ஹோமோலோக் 1 என்பது மனிதர்களில் குரோமோசோம் 3 இல் அமைந்துள்ள எம்எல்எச்1 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். இது பொதுவாக பரம்பரை அல்லாத பாலிபோசிஸ் பெருங்குடல் புற்றுநோயுடன் தொடர்புடைய ஒரு மரபணு ஆகும். மனித எம். எல். எச். 1 இன் எலும்பியல் எலிகள் சுண்டெலி மற்றும் வளரும் ஈஸ்ட் சாக்கரோமைசஸ் செரிவிசியே உள்ளிட்ட பிற உயிரினங்களிலும் ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளன. இந்த மரபணுவில் உள்ள செயல்பாட்டு மாறுபாடுகள் பரம்பரை அல்லாத பாலிபொசிஸ் பெருங்குடல் புற்றுநோயை (லிஞ்ச் நோய்க்குறி) ஏற்படுத்தும். இது ஈ. கோலை டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் மரபணுவின் மனித ஒத்த கருத்தாகும், இது பொருந்தாத அங்கீகாரம், ஸ்ட்ராண்ட் பாகுபாடு மற்றும் ஸ்ட்ராண்ட் அகற்றுதல் ஆகியவற்றின் போது புரத-புரத தொடர்புகளை மத்தியஸ்தம் செய்கிறது. எம். எல். எச். 1 இல் உள்ள குறைபாடுகள் பரம்பரை அல்லாத பாலிபொசிஸ் பெருங்குடல் புற்றுநோயில் காணப்பட்ட மைக்ரோசாட்டிலைட் உறுதியற்ற தன்மையுடன் தொடர்புடையவை. மாற்றாக வெவ்வேறு ஐசோஃபார்ம்களை குறியாக்கம் செய்யும் பிளவுபட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ட் வகைகள் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, ஆனால் அவற்றின் முழு நீள இயல்புகள் தீர்மானிக்கப்படவில்லை. டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பில் பங்கு எம்எல்ஹெச்1 புரதம் என்பது ஏழு டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதங்களின் அமைப்பின் ஒரு அங்கமாகும், அவை மனிதர்களில் டிஎன்ஏ பொருந்தாதவற்றை சரிசெய்ய தொடர்ச்சியான படிகளில் ஒருங்கிணைந்து செயல்படுகின்றன. சுமார் 13 சதவீத பெருங்குடல் புற்றுநோய்களில் காணப்படும் பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பில் உள்ள குறைபாடுகள், மற்ற டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதங்களின் குறைபாடுகளை விட எம்எல்ஹெச் 1 குறைபாட்டால் அடிக்கடி ஏற்படுகின்றன. மனிதர்களில் உள்ள ஏழு டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதங்கள் எம்எல்எச்1, எம்எல்எச்3, எம்எஸ்எச்2, எம்எஸ்எச்3, எம்எஸ்எச்6, பிஎம்எஸ்1 மற்றும் பிஎம்எஸ்2 ஆகும். கூடுதலாக, எக்ஸோ 1-சார்ந்த மற்றும் எக்ஸோ 1-சுயாதீனமான டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் துணைப்பாதைகள் உள்ளன. டிஎன்ஏ பொருந்தாத தன்மைகள் ஒரு தளம் மற்றொரு தளத்துடன் முறையற்ற முறையில் இணைக்கப்படும்போது அல்லது டிஎன்ஏவின் ஒரு இழையில் ஒரு குறுகிய கூட்டல் அல்லது நீக்குதல் இருக்கும்போது மற்ற இழையுடன் பொருந்தாது. டிஎன்ஏ பிரதி பிழைகள் அல்லது மரபணு மறுசீரமைப்பின் போது பொருந்தாத தன்மைகள் பொதுவாக ஏற்படுகின்றன. அந்த பொருந்தாத தன்மைகளை அங்கீகரித்து அவற்றை சரிசெய்வது உயிரணுக்களுக்கு முக்கியம், ஏனெனில் அவ்வாறு செய்யத் தவறியதால் மைக்ரோசாட்டிலைட் உறுதியற்ற தன்மை] மற்றும் உயர்ந்த தன்னிச்சையான பிறழ்வு விகிதம் (பிறழ்வு தோற்ற வகை) ஏற்படுகிறது. மதிப்பீடு செய்யப்பட்ட 20 புற்றுநோய்களில், மைக்ரோசாட்டிலைட் இன்ஸ்டபிள் பெருங்குடல் புற்றுநோய் (பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் குறைபாடு) பிறழ்வுகளின் இரண்டாவது மிக உயர்ந்த அதிர்வெண்ணைக் கொண்டிருந்தது (மெலனோமாவுக்குப் பிறகு). MSH2 மற்றும் MSH6 க்கு இடையிலான ஒரு ஹெட்டோரோடைமர் முதலில் பொருந்தாத தன்மையை அங்கீகரிக்கிறது, இருப்பினும் MSH2 மற்றும் MSH3 க்கு இடையிலான ஒரு ஹெட்டோரோடைமரும் செயல்முறையைத் தொடங்கலாம். எம்எஸ்எச்2-எம்எஸ்எச்6 ஹெட்டோரோடைமரின் உருவாக்கம் எம்எல்எச்1 மற்றும் பிஎம்எஸ்2 இன் இரண்டாவது ஹெட்டோரோடைமருக்கு இடமளிக்கிறது, இருப்பினும் எம்எல்எச்1 மற்றும் பிஎம்எஸ்3 அல்லது எம்எல்எச்3 க்கு இடையிலான ஒரு ஹெட்டோரோடைமர் பிஎம்எஸ்2 க்கு மாற்றாக இருக்கலாம். 2 செட் ஹெட்டோரோடைமர்களுக்கு இடையில் உருவாக்கப்பட்ட இந்த புரதச் சேர்மம் பொருந்தாத குறைபாட்டை சரிசெய்யத் தொடங்க உதவுகிறது. பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பில் ஈடுபடும் பிற மரபணு தயாரிப்புகளில் (டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு மரபணுக்களால் தொடங்கப்பட்டதைத் தொடர்ந்து) டிஎன்ஏ பாலிமரேஸ் டெல்டா, பிசிஎன்ஏ, ஆர்பிஏ, எச்எம்பிஜிபி1, ஆர்எஃப்சி மற்றும் டிஎன்ஏ லிகேஸ் I, மேலும் ஹிஸ்டோன் மற்றும் குரோமாட்டின் மாற்றியமைக்கும் காரணிகள் அடங்கும். புற்றுநோய் எபிஜெனெடிக் அடக்குமுறையில் பற்றாக்குறை வெளிப்பாடு டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாட்டைக் கொண்ட அவ்வப்போது ஏற்படும் புற்றுநோய்களில் ஒரு சிறுபான்மை மட்டுமே டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுவில் ஒரு பிறழ்வைக் கொண்டுள்ளன. இருப்பினும், டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாட்டைக் கொண்ட பெரும்பாலான அவ்வப்போது ஏற்படும் புற்றுநோய்கள் ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணு வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கின்றன அல்லது மௌனமாக்குகின்றன. மேலே உள்ள அட்டவணையில், எம்எல்ஹெச்1 இன் பெரும்பாலான குறைபாடுகள் எம்எல்ஹெச்1 மரபணுவின் ஊக்குவிப்பு பகுதியின் மெத்திலேஷன் காரணமாக இருந்தன. எம்எல்எச்1 வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கும் மற்றொரு எபிஜெனெடிக் பொறிமுறை எம்ஐஆர்-155 இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு ஆகும். எம்ஐஆர்-155 எம்எல்எச்1 மற்றும் எம்எஸ்எச்2 ஐ குறிவைக்கிறது மற்றும் எம்ஐஆர்-155 இன் வெளிப்பாட்டிற்கும் எம்எல்எச்1 அல்லது எம்எஸ்எச்2 புரதங்களின் வெளிப்பாட்டிற்கும் இடையிலான தலைகீழ் தொடர்பு மனித பெருங்குடல் புற்றுநோயில் கண்டறியப்பட்டது. புலக் குறைபாடுகளில் பற்றாக்குறை ஒரு புலக் குறைபாடு என்பது எபிடெலியத்தின் ஒரு பகுதி அல்லது "புலம்" ஆகும், இது எபிஜெனெடிக் மாற்றங்கள் மற்றும்/அல்லது பிறழ்வுகளால் முன்கூட்டியே நிபந்தனை விதிக்கப்பட்டுள்ளது, இதனால் இது புற்றுநோயின் வளர்ச்சியை நோக்கி முன்னேறும். ரூபின் சுட்டிக்காட்டியபடி, "புற்றுநோய் ஆராய்ச்சியில் பெரும்பாலான ஆய்வுகள் விவோவில் உள்ள நன்கு வரையறுக்கப்பட்ட கட்டிகள் அல்லது விட்ரோவில் உள்ள தனித்துவமான நியோபிளாஸ்டிக் ஃபோசிகள் குறித்து செய்யப்பட்டுள்ளன. ஆயினும்கூட, பிறழ்ந்த பினோட்டைப் மனித பெருங்குடல் கட்டிகளில் காணப்படும் உடல் பிறழ்வுகளில் 80 சதவீதத்திற்கும் அதிகமானவை முனைய குளோனல் விரிவாக்கம் தொடங்குவதற்கு முன்பே நிகழ்கின்றன என்பதற்கான சான்றுகள் உள்ளன ". இதேபோல், வோகல்ஸ்டீன் மற்றும் பலர். கட்டிகளில் அடையாளம் காணப்பட்ட உடல் சார்ந்த பிறழ்வுகளில் பாதிக்கும் மேற்பட்டவை நியோபிளாஸ்டிக்கிற்கு முந்தைய கட்டத்தில் (புலக் குறைபாட்டில்), வெளிப்படையாக சாதாரண உயிரணுக்களின் வளர்ச்சியின் போது நிகழ்ந்தன என்பதை சுட்டிக்காட்டுங்கள். மேலே உள்ள அட்டவணையில், பெரும்பாலான புற்றுநோய்களைச் சுற்றியுள்ள களக் குறைபாடுகளில் (உயிரணுவியல் ரீதியாக சாதாரண திசுக்கள்) எம். எல். எச். 1 குறைபாடுகள் குறிப்பிடப்பட்டுள்ளன. எம்எல்ஹெச்1 மரபணு ரீதியாக குறைக்கப்பட்டாலோ அல்லது அமைதியாகவோ இருந்தால், அது ஒரு ஸ்டெம் செல்லுக்கு ஒரு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நன்மையை வழங்காது. இருப்பினும், எம். எல். எச். 1 இன் குறைக்கப்பட்ட அல்லது இல்லாத வெளிப்பாடு பிறழ்வு விகிதங்களை அதிகரிக்கும், மேலும் ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட பிறழ்ந்த மரபணுக்கள் உயிரணுவுக்கு ஒரு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நன்மையை வழங்கக்கூடும். வெளிப்பாடு-குறைபாடுள்ள எம். எல். எச் 1 மரபணுவை பின்னர் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நடுநிலை அல்லது சற்று தீங்கு விளைவிக்கும் பயணிகள் (ஹிச்-ஹைக்கர்) மரபணுவாக மாற்றப்பட்ட ஸ்டெம் செல் ஒரு விரிவாக்கப்பட்ட குளோனை உருவாக்கும் போது எடுத்துச் செல்ல முடியும். எபிஜெனிக்கலாக ஒடுக்கப்பட்ட எம். எல். எச் 1 உடன் ஒரு குளோனின் தொடர்ச்சியான இருப்பு மேலும் பிறழ்வுகளை உருவாக்கத் தொடரும், அவற்றில் சில கட்டியை உருவாக்கக்கூடும். பிற டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களுடன் ஒருங்கிணைந்து அடக்குதல் ஒரு புற்றுநோயில், பல டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்கள் பெரும்பாலும் ஒரே நேரத்தில் ஒடுக்கப்படுவதாகக் கண்டறியப்படுகிறது. ஒரு எடுத்துக்காட்டில், எம். எல். எச்1, ஜியாங் மற்றும் பலர் இதில் ஈடுபட்டுள்ளனர். ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா அல்லாத நபர்களிடமிருந்து சாதாரண மூளை திசுக்களுடன் ஒப்பிடும்போது 40 ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமாஸில் 27 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் எம்ஆர்என்ஏ வெளிப்பாட்டை அவர்கள் மதிப்பீடு செய்த ஒரு ஆய்வை நடத்தினர். மதிப்பீடு செய்யப்பட்ட 27 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில், 13 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்கள், எம்எல்ஹெச்1, எம்எல்ஹெச்3, எம்ஜிஎம்டி, என்டிஎச்எல்1, ஓஜிஜி1, எஸ்எம்யுஜி1, ஈஆர்சிசி1, ஈஆர்சிசி2, ஈஆர்சிசி3, ஈஆர்சிசி4, ஆர்ஏடி50, எக்ஸ்ஆர்சிசி4 மற்றும் எக்ஸ்ஆர்சிசி5 ஆகியவை ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமாக்களின் மூன்று தரங்களிலும் (II, III மற்றும் IV) கணிசமாக குறைக்கப்பட்டுள்ளன. கீழ் நிலை மற்றும் உயர் நிலை ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமாவில் உள்ள இந்த 13 மரபணுக்களின் அடக்குமுறை, அவை ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமாவின் ஆரம்ப மற்றும் பிற்கால கட்டங்களில் முக்கியமானதாக இருக்கலாம் என்று பரிந்துரைத்தது. மற்றொரு எடுத்துக்காட்டில், கிடாஜிமா மற்றும் பலர். எம்எல்ஹெச்1 மற்றும் எம்ஜிஎம்டி வெளிப்பாட்டிற்கான நோயெதிர்ப்பு செயல்பாடு இரைப்பை புற்றுநோயின் 135 மாதிரிகளில் நெருக்கமாக தொடர்புடையது மற்றும் எம்எல்ஹெச்1 மற்றும் எம்ஜிஎம்டி இழப்பு கட்டி வளர்ச்சியின் போது ஒத்திசைவாக துரிதப்படுத்தப்பட்டதாகத் தெரிகிறது. பல டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் பற்றாக்குறை வெளிப்பாடு பெரும்பாலும் புற்றுநோய்களில் காணப்படுகிறது, மேலும் பொதுவாக புற்றுநோய்களில் காணப்படும் ஆயிரக்கணக்கான பிறழ்வுகளுக்கு பங்களிக்கக்கூடும் (புற்றுநோய்களில் பிறழ்வு அதிர்வெண்களைப் பார்க்கவும்). மியோசிஸ் டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பில் அதன் பங்கைத் தவிர, எம்எல்ஹெச்1 புரதமும் மியோடிக் கிராசிங் ஓவரில் ஈடுபட்டுள்ளது. எம்எல்ஹெச்1 எம்எல்ஹெச்3 உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது, இது ஒடுக்கற்பிரிவுகளின் மெட்டாபேஸ் II மூலம் ஓசைட்டுகள் முன்னேறுவதற்கு அவசியம் என்று தோன்றுகிறது. பெண் மற்றும் ஆண் எம். எல். எச். 1 (-/-) பிறழ்ந்த எலிகள் மலட்டுத்தன்மை கொண்டவை, மேலும் மலட்டுத்தன்மை சியாஸ்மாடாவின் குறைந்த அளவுடன் தொடர்புடையது. எம். எல். எச். 1 (-/-) பிறழ்ந்த எலிகளில் விந்தணுக்கள் உற்பத்தியாகும் போது குரோமோசோம்கள் பெரும்பாலும் முன்கூட்டியே பிரிக்கப்படுகின்றன, மேலும் ஒடுக்கற்பிரிவுகளின் முதல் பிரிவில் அடிக்கடி கைது செய்யப்படுகிறது. மனிதர்களில், எம். எல். எச். 1 மரபணுவின் ஒரு பொதுவான மாறுபாடு விந்தணு சேதம் மற்றும் ஆண் மலட்டுத்தன்மைக்கான அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடையது. எம். எல். எச். 1 புரதம் மையடிக் குரோமோசோம்களைக் கடக்கும் தளங்களில் உள்ளூர்மயமாகத் தோன்றுகிறது. மியோசிஸின் போது மறுசீரமைப்பு பெரும்பாலும் டிஎன்ஏ இரட்டை-ஸ்ட்ராண்ட் இடைவெளி (டிஎஸ்பி) மூலம் தொடங்கப்படுகிறது, இது அதனுடன் வரும் வரைபடத்தில் விளக்கப்பட்டுள்ளது. மறுசீரமைப்பின் போது, இடைவெளியின் 5 'முனைகளில் உள்ள டிஎன்ஏவின் பிரிவுகள் பிரித்தல் எனப்படும் செயல்பாட்டில் வெட்டப்படுகின்றன. அதைத் தொடர்ந்து வரும் ஸ்ட்ராண்ட் படையெடுப்பு கட்டத்தில், உடைந்த டிஎன்ஏ மூலக்கூறின் 3 'முனை மேல் தொங்குகிறது, பின்னர் ஒரு இடப்பெயர்ச்சி வளையத்தை (டி-லூப்) உருவாக்கி உடைக்கப்படாத ஒரு ஒத்த குரோமோசோமின் டிஎன்ஏவை "படையெடுக்கிறது". ஸ்ட்ராண்ட் படையெடுப்புக்குப் பிறகு, நிகழ்வுகளின் அடுத்த வரிசை ஒரு குறுக்குவெட்டு (CO) அல்லது ஒரு குறுக்குவெட்டு அல்லாத (NCO) மறுசீரமைப்புக்கு வழிவகுக்கும் இரண்டு முக்கிய பாதைகளில் ஒன்றைப் பின்பற்றலாம் (மரபணு மறுசீரமைப்பைப் பார்க்கவும்). ஒரு CO க்கு வழிவகுக்கும் பாதை ஒரு இரட்டை ஹாலிடே சந்திப்பு (DHJ) இடைநிலையை உள்ளடக்கியது. சிஓ மறுசீரமைப்பு முடிக்க ஹோலிடே சந்திப்புகள் தீர்க்கப்பட வேண்டும். வளரும் ஈஸ்ட் சாக்கரோமைசஸ் செரிவிசியாவில், சுட்டியைப் போலவே, எம்எல்ஹெச்1 எம்எல்ஹெச்3 உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது. மியடிக் சிஓக்கு எம்எல்ஹெச்1-எம்எல்ஹெச்3 ஹெட்டோரோடைமரின் செயல்பாடுகள் மூலம் ஹோலிடே சந்திப்புகளின் தீர்மானம் தேவைப்படுகிறது. எம்எல்எச்1-எம்எல்எச்3 ஹெட்டோரோடைமர் என்பது ஒரு எண்டோநியூக்லீஸ் ஆகும், இது சூப்பர் காயில் செய்யப்பட்ட இரட்டை இழைகள் கொண்ட டிஎன்ஏவில் ஒற்றை இழைகளை உடைக்கிறது. எம்எல்ஹெச்1-எம்எல்ஹெச்3 குறிப்பாக ஹோலிடே சந்திப்புகளுடன் பிணைக்கிறது மற்றும் ஒடுக்கற்பிரிவுகளின் போது ஹோலிடே சந்திப்புகளை செயலாக்க ஒரு பெரிய வளாகத்தின் ஒரு பகுதியாக செயல்படக்கூடும். எம்எல்எச்1-எம்எல்எச்3 ஹெட்டோரோடைமர் (ம்யூட்எல் காமா), ஈஎக்ஸ்ஓ1 மற்றும் எஸ்ஜிஎஸ்1 (ப்ளூம் சிண்ட்ரோம் ஹெலிகேஸின் ஆர்த்தோலாக்) ஆகியவற்றுடன் இணைந்து ஒரு கூட்டு மூலக்கூறு தெளிவுத்திறன் பாதையை வரையறுக்கிறது, இது வளர்ந்து வரும் ஈஸ்டில் பெரும்பாலான குறுக்குவெட்டுகளை உருவாக்குகிறது மற்றும், அனுமானத்தின் மூலம், பாலூட்டிகளில். மருத்துவ முக்கியத்துவம் இது டர்காட் நோய்க்குறியுடன் தொடர்புடையதாகவும் இருக்கலாம். எம். எல். எச்1 தொடர்புகள் ப்ளூம் சிண்ட்ரோம் புரதம் எக்ஸோனியூக்லீஸ் 1, எம். பி. டி 4, எம். எஸ். எச் 4, மைக் மற்றும் பி. எம். எஸ் 2 ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. மேலும் காண்க பொருந்தாத தன்மை repair#MutH: ஈ. கோலி மற்றும் சால்மோனெல்லா குறிப்புகளில் உள்ள ஒரு எண்டோநியூக்ளீஸ் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் தேசிய சுகாதார நிறுவனத்தில் இருந்து எச்என்பிசிசி குறித்த அடிக்கடி கேட்கப்படும் கேள்விகள் லிஞ்ச் நோய்க்குறி குறித்த மரபணு மதிப்புரைகள்/என்சிபிஐ/என்ஐஎச்/யு. டபிள்யூ நுழைவு