MSH2
முட்ஸ் ஹோமோலோக் 2 அல்லது எம்எஸ்எச் 2 என்றும் அழைக்கப்படும் டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரதம் எம்எஸ்எச் 2 என்பது மனிதர்களில் குரோமோசோம் 2 இல் அமைந்துள்ள எம்எஸ்எச் 2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். எம்எஸ்எச்2 என்பது ஒரு கட்டி அடக்கும் மரபணு மற்றும் மேலும் குறிப்பாக ஒரு பராமரிப்பாளர் மரபணு ஆகும், இது டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு (எம்எம்ஆர்) புரதமான எம்எஸ்எச்2 ஐக் குறிக்கிறது, இது எம்எஸ்எச்6 உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்கி மனித முட்சா பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு வளாகத்தை உருவாக்குகிறது. இது எம்எஸ்எச்3 உடன் டைமெரைஸ் செய்து மட்ஸ்பா டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் வளாகத்தை உருவாக்குகிறது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-கபுல்ட் பழுதுபார்ப்பு, ஹோமோலோகஸ் மறுசீரமைப்பு மற்றும் பேஸ் எக்ஸிஷன் பழுதுபார்ப்பு உள்ளிட்ட பல்வேறு வகையான டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்புகளில் எம்எஸ்எச்2 ஈடுபட்டுள்ளது. எம்எஸ்எச்2 மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் மைக்ரோசாட்டிலைட் உறுதியற்ற தன்மை மற்றும் சில புற்றுநோய்களுடன் தொடர்புடையவை, குறிப்பாக பரம்பரை அல்லாத பாலிபொசிஸ் பெருங்குடல் புற்றுநோயுடன் (எச்என்பிசிசி). இந்த மரபணுவில் குறைந்தது 114 நோயை ஏற்படுத்தும் பிறழ்வுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன. மருத்துவ முக்கியத்துவம் பரம்பரை அல்லாத பாலிபொசிஸ் பெருங்குடல் புற்றுநோய் (எச். என். பி. சி. சி), சில நேரங்களில் லிஞ்ச் நோய்க்குறி என்று குறிப்பிடப்படுகிறது, இது ஒரு தன்னியக்க மேலாதிக்க பாணியில் மரபுவழி பெறப்படுகிறது, அங்கு ஒரு பிறழ்ந்த பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் மரபணுவின் ஒரு நகலை மட்டுமே பரம்பரை நோய் பினோட்டைப்பை ஏற்படுத்த போதுமானது. எம்எஸ்எச்2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் இந்த நோயுடன் தொடர்புடைய 40 சதவீத மரபணு மாற்றங்களுக்கு காரணமாகின்றன, மேலும் எம்எல்எச்1 பிறழ்வுகளுடன் சேர்ந்து இது முக்கிய காரணமாகும். எச்என்பிசிசியுடன் தொடர்புடைய பிறழ்வுகள் எம்எஸ்எச்2 இன் அனைத்து களங்களிலும் பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகின்றன, மேலும் மட்எஸ்ஏவின் படிக கட்டமைப்பை அடிப்படையாகக் கொண்ட இந்த பிறழ்வுகளின் கற்பனையான செயல்பாடுகளில் புரத-புரத தொடர்புகள், ஸ்திரத்தன்மை, அலோஸ்டெரிக் கட்டுப்பாடு, எம்எஸ்எச்2-எம்எஸ்எச்6 இடைமுகம் மற்றும் டிஎன்ஏ பிணைப்பு ஆகியவை அடங்கும். எம்எஸ்எச்2 மற்றும் பிற பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் டிஎன்ஏ சேதத்தை சரிசெய்யாமல் போகச் செய்கின்றன, இதன் விளைவாக பிறழ்வு அதிர்வெண் அதிகரிக்கிறது. இந்த பிறழ்வுகள் ஒரு நபரின் வாழ்க்கையில் உருவாகின்றன, இல்லையெனில் டி. என். ஏ சரியாக சரிசெய்யப்பட்டிருந்தால் அது நிகழ்ந்திருக்காது. நுண் செயற்கைக்கோள் உறுதியற்ற தன்மை எம். எஸ். எச். 2 உள்ளிட்ட எம். எம். ஆர் மரபணுக்களின் நம்பகத்தன்மையை நுண் செயற்கைக்கோள் உறுதியற்ற தன்மை மூலம் கண்காணிக்க முடியும், இது ஒரு பயோமார்க்கர் சோதனை, இது குறுகிய வரிசை மீண்டும் மீண்டும் பகுப்பாய்வு செய்கிறது, இது செயல்பாட்டு பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் அமைப்பு இல்லாமல் செல்கள் பிரதிபலிக்க மிகவும் கடினமாக உள்ளது. இந்த வரிசைகள் மக்கள்தொகையில் வேறுபடுவதால், குறுகிய வரிசை மீண்டும் மீண்டும் நகல்களின் உண்மையான எண்ணிக்கை ஒரு பொருட்டல்ல, நோயாளிக்கு இருக்கும் எண்ணிக்கை திசு முதல் திசு வரை மற்றும் காலப்போக்கில் சீராக உள்ளது. இந்த நிகழ்வு நிகழ்கிறது, ஏனெனில் இந்த வரிசைகள் டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷன் காம்ப்ளக்ஸ் மூலம் தவறுகளுக்கு ஆளாகின்றன, பின்னர் அவை பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களால் சரிசெய்யப்பட வேண்டும். இவை வேலை செய்யவில்லை என்றால், காலப்போக்கில் இந்த வரிசைகளின் நகல்கள் அல்லது நீக்குதல்கள் ஏற்படும், இது ஒரே நோயாளிக்கு வெவ்வேறு எண்ணிக்கையிலான மறுபயன்பாடுகளுக்கு வழிவகுக்கும். எச்என்பிசிசி நோயாளிகளில் 71 சதவீதம் பேர் நுண் செயற்கைக்கோள் உறுதியற்ற தன்மையைக் காட்டுகிறார்கள். நுண் செயற்கைக்கோள் ஸ்திரமின்மைக்கான கண்டறிதல் முறைகளில் பாலிமரேஸ் சங்கிலி எதிர்வினை (பி. சி. ஆர்) மற்றும் இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிக்கல் (ஐ. எச். சி) முறைகள், டிஎன்ஏவை சரிபார்க்கும் பாலிமரேஸ் சங்கிலி மற்றும் இம்யூனோஹிஸ்டோகெமிக்கல் கணக்கெடுப்பு பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் புரத அளவுகள் ஆகியவை அடங்கும். தற்போது, ஐ. எச். சி அல்லது பி. சி. ஆர் அடிப்படையிலான எம். எஸ். ஐ சோதனையுடன் தொடங்கும் எம். எஸ். ஐக்கான உலகளாவிய சோதனை செலவு குறைந்த, உணர்திறன், குறிப்பிட்ட மற்றும் பொதுவாக பரவலாக ஏற்றுக்கொள்ளப்படுகிறது என்பதற்கான சான்றுகள் உள்ளன. பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பில் பங்கு ஈஸ்டில் இருந்து மனிதர்களுக்கு யூகாரியோட்டுகளில், எம்எஸ்எச்2 எம்எஸ்எச்6 உடன் டைமெரைஸ் செய்து மட்எஸ்ஏ காம்ப்ளக்ஸ் உருவாக்குகிறது, இது அடிப்படை பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு மற்றும் குறுகிய செருகல்/நீக்குதல் சுழல்களில் ஈடுபட்டுள்ளது. MSH2 ஹெட்டோரோடைமரைசேஷன் MSH6 ஐ உறுதிப்படுத்துகிறது, இது அதன் N-முனைய ஒழுங்கற்ற களத்தின் காரணமாக நிலையானதாக இல்லை. இதற்கு நேர்மாறாக, எம்எஸ்எச்2 அணு உள்ளூர்மயமாக்கல் வரிசையைக் (என்எல்எஸ்) கொண்டிருக்கவில்லை, எனவே எம்எஸ்எச்2 மற்றும் எம்எஸ்எச்6 ஆகியவை சைட்டோபிளாஸத்தில் டைமெரைஸ் செய்யப்பட்டு பின்னர் ஒன்றாக நியூக்ளியஸில் இறக்குமதி செய்யப்படுகின்றன என்று நம்பப்படுகிறது. MutSα டைமரில், பொருந்தாத அங்கீகாரத்திற்காக MSH6 டிஎன்ஏவுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, அதே நேரத்தில் MSH2 என்பது MSH6 க்குத் தேவையான நிலைத்தன்மையை வழங்குகிறது. எம்எஸ்எச் 2 ஐ எம்எஸ்எச் 6 க்கு டைமெரைஸ் செய்யாமல் நியூக்ளியஸுக்குள் இறக்குமதி செய்யலாம், இந்த விஷயத்தில், எம்எஸ்எச் 2 அநேகமாக எம்எஸ்எச் 3 க்கு டைமெரைஸ் செய்யப்பட்டு மட்ஸ்பேடாவை உருவாக்குகிறது. எம். எஸ். எச். 2, எம். எஸ். எச். 6 உடன் பரஸ்பரம் தொடர்பு கொள்ளும் இரண்டு களங்களை மட்ஸா ஹெட்டோரோடைமர், டிஎன்ஏ தொடர்பு களம் மற்றும் ஏடிபேஸ் களம் ஆகியவற்றில் கொண்டுள்ளது. மட்எஸ்ஏ டைமர் அணுக்கருவில் இரட்டை சிக்கித் தவிக்கும் டிஎன்ஏவை ஸ்கேன் செய்கிறது, பொருந்தாத தளங்களைத் தேடுகிறது. வளாகம் ஒன்றைக் கண்டுபிடிக்கும்போது, அது ஒரு ஏடிபி சார்பு முறையில் பிறழ்வை சரிசெய்கிறது. MutSα இன் MSH2 களம் ATP ஐ விட ADP ஐ விரும்புகிறது, MSH6 களம் இதற்கு நேர்மாறாக விரும்புகிறது. MutSα ADP ஐக் கொண்ட MSH2 களத்துடன் மட்டுமே டிஎன்ஏவை ஸ்கேன் செய்கிறது என்று ஆய்வுகள் சுட்டிக்காட்டியுள்ளன, அதே நேரத்தில் MSH6 களம் ADP அல்லது ATP ஐக் கொண்டிருக்கலாம். முட்சா பின்னர் சேதமடைந்த டிஎன்ஏவை சரிசெய்ய எம்எல்ஹெச்1 உடன் இணைகிறது. எம். எஸ். எச். 6க்கு பதிலாக எம். எஸ். எச். 3 உடன் எம். எஸ். எச். 2 காம்ப்ளக்ஸ் இருக்கும்போது மட்ஸ்பா உருவாகிறது. இந்த டைமர் MutSα ஐ விட நீண்ட செருகல்/நீக்குதல் சுழல்களை சரிசெய்கிறது. இந்த சிக்கலான பழுதுபார்க்கும் பிறழ்வுகளின் தன்மை காரணமாக, இது மைக்ரோசாட்டிலைட் உறுதியற்ற தோற்றத்தை ஏற்படுத்தும் எம்எஸ்எச் 2 இன் நிலையாக இருக்கலாம். பெரிய டிஎன்ஏ செருகல்கள் மற்றும் நீக்குதல்கள் டிஎன்ஏ இரட்டை ஹெலிக்ஸை உள்ளார்ந்த முறையில் வளைக்கின்றன. MSH2/MSH3 டைமர் இந்த இடவியலை அடையாளம் கண்டு பழுதுபார்ப்பதைத் தொடங்கலாம். இது பிறழ்வுகளை அங்கீகரிக்கும் பொறிமுறையும் வேறுபட்டது, ஏனென்றால் இது இரண்டு டிஎன்ஏ இழைகளை பிரிக்கிறது, இது முட்எஸ்ஏ இல்லை. இடைவினைகள் MSH2 உடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளதுஃ ATR, BRCA1, CHEK2, EXO1, MAX, MSH3, MSH6, மற்றும் p53. புற்றுநோய் டிஎன்ஏ சேதத்தில் உள்ள எபிஜெனெடிக் எம்எஸ்எச் 2 குறைபாடுகள் புற்றுநோய்க்கான முதன்மை அடிப்படை காரணமாகத் தோன்றுகிறது, மேலும் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டின் குறைபாடுகள் பல வகையான புற்றுநோய்களுக்கு அடித்தளமாக இருப்பதாகத் தெரிகிறது. டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு குறைபாடு இருந்தால், டிஎன்ஏ சேதம் குவிந்துவிடும். இத்தகைய அதிகப்படியான டிஎன்ஏ சேதம் பிழை ஏற்படக்கூடிய டிரான்ஸ்லிஷன் தொகுப்பு மற்றும் பிழை ஏற்படக்கூடிய பழுதுபார்ப்பு காரணமாக பிறழ்வுகளை அதிகரிக்கலாம் (எ. கா. மைக்ரோஹோமாலஜி-மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட இறுதி இணைத்தல்). உயர்ந்த டிஎன்ஏ சேதம் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் போது பிழைகள் காரணமாக எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களை அதிகரிக்கலாம். இத்தகைய பிறழ்வுகள் மற்றும் எபிஜெனெடிக் மாற்றங்கள் புற்றுநோய்க்கு வழிவகுக்கும். டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டின் குறைபாடுகள் (பொதுவாக எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களால் ஏற்படுகிறது) புற்றுநோய்களில் மிகவும் பொதுவானவை, மேலும் பொதுவாக புற்றுநோய்களில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் உள்ள பிறழ்வு குறைபாடுகளை விட மிகவும் அடிக்கடி நிகழ்கின்றன. (டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் தொற்றுநோய்களின் அதிர்வெண்களைப் பார்க்கவும்.) சிறு உயிரணு அல்லாத நுரையீரல் புற்றுநோயில் (என். எஸ். சி. எல். சி) எம். எஸ். எச் 2 பற்றிய ஆய்வில், எந்த பிறழ்வுகளும் கண்டறியப்படவில்லை, அதே நேரத்தில் என். எஸ். சி. எல். சி. யில் 29 சதவீதம் எம். எஸ். எச் 2 வெளிப்பாட்டின் எபிஜெனெடிக் குறைப்பைக் கொண்டிருந்தன. கடுமையான லிம்போபிளாஸ்டாய்டு லுகேமியாவில் (ALL), MSH2 பிறழ்வுகள் எதுவும் கண்டறியப்படவில்லை, அதே நேரத்தில் அனைத்து நோயாளிகளிலும் 43 சதவீதம் பேர் MSH2 ஊக்குவிப்பு மெத்திலேசனைக் காட்டினர், மேலும் 86 சதவீதம் பேர் MSH2 ஊக்குவிப்பு மெத்திலேசனைக் கொண்டிருந்தனர். இருப்பினும், அனைத்து நோயாளிகளிலும் எம்எஸ்எச்2 புரதத்தை சீர்குலைத்த மற்ற நான்கு மரபணுக்களில் பிறழ்வுகள் இருந்தன, மேலும் இவை அனைத்து புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட 11 சதவீத குழந்தைகளிலும், இந்த புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட 16 சதவீத பெரியவர்களிலும் குறைபாடுள்ளதாக இருந்தன. எம்எஸ்எச்2 மரபணுவின் ஊக்குவிக்கும் பகுதியின் மெத்திலேஷன் உணவுக்குழாய் புற்றுநோய், சிறிய-செல் அல்லாத நுரையீரல் புற்றுநோய் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோயில் எம்எஸ்எச்2 புரதத்தின் வெளிப்பாட்டின் பற்றாக்குறையுடன் தொடர்புடையது. எம்எஸ்எச்2 மரபணுவின் ஊக்குவிப்புப் பகுதியின் மெத்திலேற்றம் எம்எஸ்எச்2 புரதத்தின் வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கிறது என்று இந்த தொடர்புகள் தெரிவிக்கின்றன. இத்தகைய ஊக்குவிப்பு மெத்திலேஷன் எம்எஸ்எச்2 பங்கேற்கும் நான்கு பாதைகளில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பைக் குறைக்கும்ஃ டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-கபுல்ட் பழுதுபார்ப்பு ஒரே மாதிரியான மறுசீரமைப்பு மற்றும் பேஸ் எக்ஸிஷன் பழுதுபார்ப்பு. பழுதுபார்ப்பில் இத்தகைய குறைப்புகள் அதிகப்படியான டிஎன்ஏ சேதத்தை குவிக்க அனுமதிக்கின்றன மற்றும் புற்றுநோய்க்கு பங்களிக்கின்றன. பல்வேறு புற்றுநோய்களில் எம்எஸ்எச்2 ஊக்குவிப்பு மெத்திலேசனின் அதிர்வெண்கள் அட்டவணையில் சுட்டிக்காட்டப்பட்டுள்ளன. மேலும் காண்க பொருந்தாதது repair#MutS ஓரினச்சேர்க்கை குறிப்புகள் மேலும் படிக்க வெளிப்புற இணைப்புகள்