PDE3 inhibitor
PDE3 இன்ஹிபிட்டர் என்பது பாஸ்போடிடெரேஸ் என்சைம் PDE3 இன் செயல்பாட்டைத் தடுக்கும் ஒரு மருந்து ஆகும். அவை கடுமையான இதய செயலிழப்பு மற்றும் கார்டியோஜெனிக் அதிர்ச்சியின் சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படுகின்றன. மருத்துவ பயன்பாடுகள் கார்டியாக் அம்ரினோன், மில்ரினோன் மற்றும் எனோக்ஸிமோன் ஆகியவை கார்டியோஜெனிக் அதிர்ச்சியின் முன்னிலையில் இதய செயலிழப்புக்கான குறுகிய கால சிகிச்சைக்கு மருத்துவ ரீதியாக பயன்படுத்தப்படுகின்றன. கேடகோலமைன்கள் பயனற்றவையாக இருந்தால் கடுமையான இதய செயலிழப்பு சிகிச்சைக்கு PDE3 தடுப்பான்கள் இனோட்ரோபிக்ஸாக சுட்டிக்காட்டப்படுகின்றன. நன்கு கட்டுப்படுத்தப்பட்ட ஆய்வுகள் இந்த மருந்துகள் பொதுவாக இறப்பை அதிகரிக்கின்றன என்பதைக் காட்டுகின்றன, கடுமையான இதய செயலிழப்பு சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படும்போது, அவை நெருக்கமான கண்காணிப்பின் கீழ் பயன்படுத்தப்பட வேண்டும். புற தமனி நோய் சிலோஸ்டாஸோல் இடைவிடாத கிளாடிகேஷன் சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படுகிறது. கடுமையான இதய செயலிழப்பு சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படும் மருந்துகளை விட இந்த மருந்து மிகவும் பலவீனமான நேர்மறையான இனோட்ரோபிக் விளைவைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் குறிப்பிடத்தக்க பாதகமான இதய விளைவுகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை. கடுமையான தடுப்பு கார்டியோமயோபதி, ஹைபோவோலெமியா, டாக்கிகார்டியா மற்றும் வென்ட்ரிகுலர் அனூரிஸம் ஆகியவை கார்டியாக் முரண்பாடுகளாகும். சிகிச்சையின் போது தாய்ப்பால் கொடுப்பது தடைசெய்யப்பட்டுள்ளது. கடுமையான இதய செயலிழப்பு சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படும்போது மிக முக்கியமான பாதகமான விளைவுகள் அரித்மியா, த்ரோம்போசைட்டோபீனியா மற்றும் அதிகரித்த டிரான்ஸ்மினேஸ் அளவுகள் ஆகும். அங்கீகரிக்கப்பட்ட PDE3 தடுப்பான்களின் வகைகள் பின்வருவனவற்றை உள்ளடக்குகின்றனஃ அம்ரினோன் சிலோஸ்டாஸோல் மில்ரினோன் எனோக்ஸிமோன் பிமோபெண்டன் (ஜப்பானில் மனித பயன்பாட்டிற்கு அங்கீகரிக்கப்பட்டது, வேறு இடங்களில் நாய்களுக்கு அங்கீகரிக்கப்பட்டது) PDE3 தடுப்பான்களின் செயல்பாட்டு வழிமுறை ஒரு வகை பாஸ்போடிடெரேஸ் தடுப்பான்கள் ஆகும். PDE ஐசோஎன்சைம் 3 இன் தடுப்பு இரண்டாவது தூதர் சுழற்சி அடினோசின் மோனோபாஸ்பேட் (CAMP) இன் ஊடுருவல் செறிவுகளின் அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. சிஏஎம்பி புரத கைனேஸ்களின் பாஸ்பரிலேஷனை மத்தியஸ்தம் செய்கிறது, இது இதயத் கால்சியம் சேனல்களை செயல்படுத்துகிறது. இதய செயல்பாட்டு ஆற்றலின் கட்டம் 2 (பீடபூமி கட்டம்) போது சார்கோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் (எஸ்ஆர்) இலிருந்து அதிகரித்த கால்சியம் வருகை பி. டி. இ 3 தடுப்பான்களின் நேர்மறையான இனோட்ரோபிக் விளைவுக்கு வழிவகுக்கிறதுஃ அவை இதய சுருக்கத்தின் சக்தியை அதிகரிக்கின்றன. பீடபூமி கட்டத்தைத் தொடர்ந்து எஸ். ஆர். க்குள் கால்சியத்தின் அதிகரித்த ரிஃப்ளக்ஸ் அவற்றின் நேர்மறை லூசிட்ரோபிக் விளைவுக்கு காரணமாகும்ஃ அவை தளர்வு வேகத்தை அதிகரிக்கின்றன. கூடுதலாக, PDE3 தடுப்பான்கள் வாசோடைலேட்டர்களாக செயல்படுகின்றன. வேதியியல் பண்புகள் முதல் தலைமுறை PDE3 தடுப்பான்கள் PDE பற்றிய அறிவை PDE தடுப்பான்களான மருந்துகளை உருவாக்க பயன்படுத்தலாம் என்பதை அங்கீகரிப்பது விரிவான ஆராய்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது. பெரும்பாலான ஆய்வுகள் நியூக்ளியோடைடு அடி மூலக்கூறுகளின் ஒப்புமைகள் அல்லது சாந்தைன் போன்ற இயற்கை தயாரிப்பு தடுப்பான்களின் வழித்தோன்றல்களைப் பயன்படுத்தின (எ. கா. தியோஃபிலின்) மற்றும் பாபாவெரின். PDE3 இன் செயலில் உள்ள தளம் முதல் தலைமுறை தடுப்பான்களின் விளைவாக ஏற்பி நிலப்பரப்பு பற்றிய யோசனைகளின் சுருக்கமாகக் கருதப்படலாம். வெல்ஸ் மற்றும் பிறரின் மாதிரி. எர்ஹார்ட் மற்றும் சோவ் (1991) இல் மேற்கோள் காட்டப்பட்ட பதிப்பு பின்வருவனவற்றை உள்ளடக்கியதுஃ ஒரு பாஸ்பேட் பிணைப்பு பகுதி ரைபோஸ் பகுதியின் துருவமற்ற பக்கத்திற்கு இடமளிக்கும் ஒரு லிபோஃபிலிக் பகுதி ஒரு பைரிமிடின் பிணைப்பு தளத்தின் ஒரு இமிடாசோல் பிணைப்பு தளப் பகுதி ஒரு ஸ்டெரிகளாக தடைசெய்யப்பட்ட தளம் மொத்த சகிப்புத்தன்மை கொண்ட ஒரு பகுதி இரண்டாவது தலைமுறை PDE3 தடுப்பான்கள் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட PDE3 தடுப்பான்கள் கார்டியோடோனிக் மருந்துகளாக அங்கீகரிக்கப்பட்டதிலிருந்து இந்த பிரிவில் புதிய மருந்துகளை உருவாக்குவதில் பெரும் ஆர்வம் உள்ளது. தொடர்புடைய ஆராய்ச்சியின் போது ஏராளமான ஹீட்டோரோசைக்ளிக் சேர்மங்கள் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த சேர்மங்கள் இரண்டாவது தலைமுறை PDE தடுப்பான்களை உருவாக்குகின்றன. அவை பெரும்பாலும் PDE3 இல் இயக்கப்பட்டிருந்தாலும், அவை பொதுவாக PDE களுக்கு குறிப்பிடத்தக்க கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவை வழங்குகின்றன. இதய தசையில் நேர்மறையான இனோட்ரோபிக் செயல்பாட்டிற்கு ஒரு "ஹீட்டோரோசைக்கிள்-ஃபீனைல்-இமிடாசோல்" (எச்-பி-ஐ) முறை அவசியம் என்று கருதப்படுகிறது, மேலும் பல இரண்டாம் தலைமுறை தடுப்பான்கள் இந்த முறைக்கு பொருந்துகின்றன. ஹீட்டோரோசைக்கிள் பகுதிஃ ஒவ்வொரு ஹீட்டோரோசைக்கிளிலும் ஒரு இருமுனை மற்றும் அருகிலுள்ள அமில புரோட்டான் (ஒரு அமைடு செயல்பாடு) உள்ளது. இந்த அணுக்கள் சிஏஎம்பியில் உள்ள பாஸ்பேட் குழுவில் உள்ள எலக்ட்ரோஃபிலிக் மையத்தைப் பிரதிபலிப்பதாக நம்பப்படுகிறது, மேலும் அவை பிணைப்பின் முதன்மை தளமாக உறுதிப்படுத்தப்படுகின்றன. ஹீட்டோரோசைக்கிள் என்பது PDE இன் மாற்றம் நிலை அனலாக் தடுப்பானாகும். ஹீட்டோரோசைக்ளிக் வளையத்தில் மெத்தில் அல்லது எத்திலுக்கு மட்டுப்படுத்தப்பட்ட அல்கைல் குழுக்கள், எப்போதாவது விதிவிலக்குகளுடன், பொதுவாக ஆற்றலை மேம்படுத்துகின்றன. ஃபீனைல் பகுதிஃ ஃபீனைல் போன்ற எலக்ட்ரான் நிறைந்த மையம் இருக்க வேண்டும் என்று தெரிகிறது. ஹீட்டோரோசைக்கிளில் சிறிய அல்கைல் குழுக்களின் நன்மை விளைவுகள் மைய வளையத்தை சரியான கோப்ளானாரிட்டியிலிருந்து ஹெட்டோரோசைக்ளிக் வளையத்துடன் திருப்புவதாக இருக்கலாம். CAMP இல் இதேபோன்ற திருப்பம் உள்ளது, மேலும் உயர் இணைப்பு PDE3 தடுப்பான்கள் CAMP இன் எதிர்ப்பு இணக்கத்தை பிரதிபலிக்கும் ஆற்றல்மிக்க விருப்பமான பிளானர் இணக்கத்தை பின்பற்ற வேண்டும் என்பதில் பொதுவான உடன்பாடு உள்ளது. இமிடாசோல் பகுதிஃ மத்திய ஃபீனைல் வளையத்தின் பாரா-நிலையில் பல்வேறு மாற்றீடுகள் வைக்கப்பட்டுள்ளன. அவை எலக்ட்ரான் நிறைந்த மோயிட்டிகள் மற்றும் வெளிப்படையாக ஒரு நேர்மறையான சார்ஜ் செய்யப்பட்ட மோயிட்டியை PDE ஏற்பியின் இந்த பகுதியில் பொறுத்துக்கொள்ள முடியாது. இந்த தடுப்பானின் ஆற்றலைப் பற்றி பொதுவான உடன்பாடு உள்ளதுஃ மத்திய ஃபீனைலுக்குப் பதிலாக லாக்டம் ω ஆல்கைல்-சிஓஎன்எச்-ω இமிடாசோயில் = பைரிடின் மற்றும் அதன் நைட்ரஜன் ஒத்த 4 நிலையில் ω அல்கைல்-எஸ்-> எளிய ஈதர்> ஆலைடு = அமீன்> இமிடாசோலியம் (இது முற்றிலும் செயலற்றது). மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்களின் பொதுவான அம்சங்களை அடையாளம் காண்பது ஒரு "ஐந்து-புள்ளி மாதிரிக்கு" வழிவகுத்ததுஃ மூலக்கூறின் ஒரு முனையில் ஒரு வலுவான இருமுனை (கார்பனைல் பகுதி) இருப்பது. அருகிலுள்ள அமில புரோட்டான். ஹீட்டோரோசைக்ளிக் வளையத்தில் ஒரு சிறிய அளவிலான அல்கைல் பதிலீடு. ஒப்பீட்டளவில் தட்டையான ஒட்டுமொத்த நிலப்பரப்பு. இருமுனைக்கு எதிரே ஒரு எலக்ட்ரான் நிறைந்த மையம் மற்றும்/அல்லது ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பி தளம். தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட PDE3 தடுப்பான்களின் எடுத்துக்காட்டுகள் தியோஃபிலின் ஒரு தேர்ந்தெடுக்கப்படாத முகவர். இதற்கு மாறாக, மெரிபெண்டன் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பானாகும். மேலும், மூலச் சேர்மமான சிஐ-930 உடன் ஒப்பிடுகையில் மெரிபெண்டன் அதிக அளவிலான தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளது, ஏனெனில், லாக்டம் பகுதிக்கு அருகிலுள்ள அடிப்படை நைட்ரஜனைத் தவிர, இது முதன்மை பிணைப்பு தளத்திற்கு எதிரே மற்றொரு அடிப்படை நைட்ரஜனைக் (பென்சிமிடசோல் வளையம்) கொண்டுள்ளது. ஆராய்ச்சி ஆர். பி. எல்-554 என்பது ட்ரெக்வின்சின் ஒரு அனலாக் ஆகும், மேலும் ட்ரெக்வின்சைப் போலவே, பாஸ்போடிடெரேஸ் என்சைம்கள் PDE-3 மற்றும் PDE-4 இன் இரட்டை தடுப்பானாகும். அக்டோபர் 2015 நிலவரப்படி, நெபுலைசர் வழியாக உள்ளிழுக்கப்பட்ட ஆர்பிஎல்-554 சிஓபிடியின் வளர்ச்சியில் இருந்தது மற்றும் ஆஸ்துமாவில் ஆய்வு செய்யப்பட்டது. குறிப்புகள்