RUNX1
கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியா 1 புரதம் (AML1) அல்லது கோர்-பைண்டிங் காரணி சபுனிட் ஆல்பா-2 (CBFA2) என்றும் அழைக்கப்படும் ரன்ட்-ரிலேட்டட் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி 1 (RUNX1) என்பது மனிதர்களில் RUNX1 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். RUNX1 என்பது ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும், இது ஹீமாடோபோயிடிக் ஸ்டெம் செல்களை முதிர்ந்த இரத்த அணுக்களாக வேறுபடுத்துவதை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. கூடுதலாக, வலியை பரப்பும் நரம்பணுக்களின் வளர்ச்சியில் இது முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இது ரன்ட்-தொடர்புடைய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி (RUNX) மரபணுக்களின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது, அவை கோர் பைண்டிங் காரணி-α (CBFα) என்றும் அழைக்கப்படுகின்றன. RUNX புரதங்கள் CBFβ உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரிக் வளாகத்தை உருவாக்குகின்றன, இது டிஎன்ஏ பிணைப்பு மற்றும் வளாகத்திற்கு ஸ்திரத்தன்மையை அதிகரிக்கிறது. RUNX1 மரபணுவை உள்ளடக்கிய குரோமோசோமல் இடமாற்றங்கள் M2 AML உட்பட பல வகையான லுகேமியாவுடன் தொடர்புடையவை. RUNX1 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் மார்பக புற்றுநோயால் பாதிக்கப்படுகின்றன. மனிதர்களில், RUNX1 என்ற மரபணு 260 கிலோபேஸ்கள் (kb) நீளம் கொண்டது, மேலும் இது குரோமோசோம் 21 (21q22.12) இல் அமைந்துள்ளது. இந்த மரபணுவை 2 மாற்று ஊக்குவிப்பாளர்களான ஊக்குவிப்பாளர் 1 (தொலைதூரம்) அல்லது ஊக்குவிப்பாளர் 2 (அருகாமை) ஆகியோரிடமிருந்து படியெடுத்துக்கொள்ளலாம். இதன் விளைவாக, RUNX1 இன் பல்வேறு ஐசோஃபார்ம்களை ஒருங்கிணைக்க முடியும், மாற்று ஸ்ப்லைசிங் மூலம் எளிதாக்கப்படுகிறது. முழு நீள RUNX1 புரதம் 12 எக்ஸான்களால் குறியிடப்பட்டுள்ளது. எக்ஸான்களில் இரண்டு வரையறுக்கப்பட்ட களங்கள் உள்ளன, அவை ரன்ட் ஹோமோலஜி களம் (ஆர்ஹெச்டி) அல்லது ரன்ட் களம் (எக்ஸான்கள் 2,3 மற்றும் 4), மற்றும் டிரான்ஸக்டிவேஷன் களம் (டிஏடி) (எக்ஸான் 6). முறையே டிஎன்ஏ பிணைப்பு மற்றும் புரத-புரத தொடர்புகளுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்ய RUNX1 க்கு இந்த களங்கள் அவசியம். RUNX1 இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் 2 மேம்பாட்டாளர்களால் (ஒழுங்குமுறை உறுப்பு 1 மற்றும் ஒழுங்குமுறை உறுப்பு 2) கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் இந்த திசு குறிப்பிட்ட மேம்பாட்டாளர்கள் நிணநீர் அல்லது எரித்ராய்டு ஒழுங்குமுறை புரதங்களை பிணைக்க உதவுகின்றன, எனவே RUNX1 இன் மரபணு செயல்பாடு ஹீமாடோபோயிடிக் அமைப்பில் மிகவும் சுறுசுறுப்பாக உள்ளது. RUNX1 புரதம் 453 அமினோ அமிலங்களால் ஆனது. ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாக (டிஎஃப்), அதன் டிஎன்ஏ பிணைப்பு திறன் ரன்ட் களத்தால் (எச்சங்கள் 50-177) குறியிடப்படுகிறது, இது பி 53 குடும்பத்திற்கு ஒத்ததாகும். RUNX1 இன் ரன்ட் டொமைன் முக்கிய ஒருமித்த வரிசை TGTGGNN உடன் பிணைக்கிறது (இதில் NNN என்பது TTT அல்லது TCA ஐ பிரதிநிதித்துவப்படுத்தலாம்). டிஎன்ஏ அங்கீகாரம் 12-இழைகள் கொண்ட β-பீப்பாய் மற்றும் சி-முனைய "வால்" (எச்சங்கள் 170-177) ஆகியவற்றின் சுழல்கள் மூலம் அடையப்படுகிறது, இது சர்க்கரை பாஸ்பேட் முதுகெலும்பைச் சுற்றி ஒட்டுகிறது மற்றும் டிஎன்ஏவின் பெரிய மற்றும் சிறிய பள்ளங்களில் பொருந்துகிறது. தளங்களுடன் நேரடி அல்லது நீர்-மத்தியஸ்த தொடர்புகளை ஏற்படுத்துவதன் மூலம் குறிப்பிட்ட தன்மை அடையப்படுகிறது. RUNX1 டிஎன்ஏவை ஒரு மோனோமராக பிணைக்க முடியும், ஆனால் அதன் டிஎன்ஏ பிணைப்பு இணைப்பு 10 மடங்கு அதிகரிக்கிறது, இது கோர் பைண்டிங் காரணி β (சிபிஎஃபீடா) உடன் ஹெட்டோரோடைமரைஸ் செய்தால், ரன்ட் டொமைன் வழியாகவும். உண்மையில், RUNX குடும்பம் பெரும்பாலும் α-துணை அலகுகள் என்று குறிப்பிடப்படுகிறது, ஒரு பொதுவான β-துணை அலகு CBFβ இன் பிணைப்புடன், RUNX ஒட்டுமொத்தமாக கோர் பிணைப்பு காரணிகள் (CBF கள்) என்று அழைக்கப்படும் ஹெட்டோரோடைமரிக் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளாக செயல்பட முடியும். சிபிஎஃப்-க்கான ஒருமித்த பிணைப்பு தளம் 7 பிபி வரிசை பைஜிபிஜிடிபி என்று அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது. பை என்பது பைரிமிடினைக் குறிக்கிறது, இது சைட்டோசின் அல்லது தைமினாக இருக்கலாம். ட்ரொசோபிலாவில் பிரிவு எண் மற்றும் துருவமுனைப்பை பாதிக்கும் பிறழ்வுகளை அடையாளம் காண நடத்தப்பட்ட ஒரு திரையில் RUNX டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியை RUNX இன் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் குணாதிசயமாக்கல் கண்டறிந்தது. முன்கூட்டிய வடிவமைப்பு குறைபாடுகள் மற்றும் ரன்டட் கருக்களுக்கு வழிவகுத்த பிறழ்வு ரன்ட் என்று பெயரிடப்பட்டது. இந்த கண்டுபிடிப்பைத் தொடர்ந்து, ட்ரோசோபிலா பிரிவினை மரபணு ஓட்டமானது கெர்கன் மற்றும் பலர் மூலம் குளோன் செய்யப்பட்டது. ரன்ட் மூலம் குறியிடப்பட்ட புரதம் அணு இடமாற்றத்தை வெளிப்படுத்துவதாக நிரூபிக்கப்பட்டிருந்தாலும், இந்த புரதம் ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி என்பது இன்னும் நிறுவப்படவில்லை. அதைத் தொடர்ந்து, 1991 இல், ஓக்கி மற்றும் பலர். மனித RUNX1 மரபணுவை குளோன் செய்தது; T (8; 21) (q22; q22) AML நோயாளிகளிடமிருந்து லுகெமிக் செல் DNA களில் RUNX1 மறுசீரமைக்கப்படுவது கண்டறியப்பட்டது. இருப்பினும், மனித RUNX1 இன் செயல்பாடு நிறுவப்படவில்லை. ட்ரோசோபிலா ரன்ட் புரதம் மற்றும் மனித RUNX1 புரதம் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட உடனேயே, RUNX1 இன் செயல்பாடு கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. மோலோனி முரைன் லுகேமியா வைரஸின் நோய் தனித்துவத்தை ஒழுங்குபடுத்தும் ஒரு வரிசை-குறிப்பிட்ட டிஎன்ஏ-பிணைப்பு புரதமாக ரன்எக்ஸ் 1 சுத்திகரிக்கப்பட்டது. மேலும், இட்டோ மற்றும் பலர். தூய்மைப்படுத்தப்பட்ட ரன்எக்ஸ் 2, ரன்எக்ஸ் 1 இன் ஒத்த கருத்து. சுத்திகரிக்கப்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் இரண்டு துணை அலகுகளைக் கொண்டிருந்தன, ஒரு டிஎன்ஏ பிணைப்பு சிபிஎஃப் α சங்கிலி (RUNX1 அல்லது RUNX2) மற்றும் கோர் பைண்டிங் காரணி β (சிபிஎஃப் β) எனப்படும் டிஎன்ஏ அல்லாத பிணைப்பு துணை அலகு; CBFβ உடன் இணைந்ததன் மூலம் RUNX1 மற்றும் RUNX2 இன் பிணைப்பு தொடர்பு கணிசமாக அதிகரிக்கப்பட்டது. RUNX1 இல் ஒரே மாதிரியான பிறழ்வுகளுடன் கூடிய எலிகள் கருக்கள் சுமார் 12.5 நாட்களில் இறந்தன. கருக்கள் கருவின் கல்லீரல் ஹீமாடோபோய்சிஸ் பற்றாக்குறையைக் காட்டின. மற்றொரு ஆராய்ச்சிக் குழுவின் இதேபோன்ற சோதனைகள், மத்திய நரம்பு மண்டலத்தில் (சிஎன்எஸ்) இரத்தப்போக்கு காரணமாக 11.5 மற்றும் 12.5 கரு நாட்களுக்கு இடையில் நாக் அவுட் கருக்கள் இறக்கின்றன என்பதை நிரூபித்தன. கரு வளர்ச்சியின் போது வயது வந்தோருக்கான (உறுதியான) ஹீமாடோபோயிஸில் ஹீமாடோபோயிஸிஸ் RUNX1 இல் பங்கேற்பது முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. மஞ்சள் கரு சாக், அலாண்டோயிஸ், நஞ்சுக்கொடி, பாரா-பெருங்குடல் ஸ்ப்லாங்க்னோபிளுரா (பி-எஸ். பி; (உள்ளுறுப்பு மெசோடெர்மல் அடுக்கு), பெருங்குடல்-கோனாட்-மெசோனெஃப்ரோஸ் (ஏ. ஜி. எம்) மற்றும் தொப்புள் மற்றும் விட்டலின் தமனிகள் உட்பட ஹீமாடோபோயிடிக் தண்டு மற்றும் பிறப்புறுப்பு செல்கள் (எச். எஸ். பி. சி) உருவாவதற்கு பங்களிக்கும் அனைத்து ஹீமாடோபோயிடிக் தளங்களிலும் இது வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. எச்எஸ்பிசிகள் ஹீமோஜெனிக் எண்டோதெலியம் வழியாக உருவாக்கப்படுகின்றன, இது இரத்த நாளங்களுக்குள் சிதறிக்கிடக்கும் எண்டோதெலியல் செல்களின் ஒரு சிறப்பு துணைக்குழுவாகும், அவை ஹீமாடோபோயிடிக் செல்களாக வேறுபடுகின்றன. எச். எஸ். பி. சி. களின் தோற்றம் பெரும்பாலும் சுட்டி மற்றும் வரிக்குதிரை மீன் விலங்கு மாதிரிகளில் ஆய்வு செய்யப்படுகிறது, இதில் எச். எஸ். பி. சி. க்கள் "உள்-பெருங்குடல்" கொத்துகளாகத் தோன்றுகின்றன, அவை முதுகெலும்பு பெருங்குடலின் வென்ட்ரல் சுவரில் ஒட்டிக்கொள்கின்றன. RUNX1 அல்லது CBF ஒரு எண்டோதெலியல் உயிரணுவை ஒரு ஹீமாடோபோயிடிக் உயிரணுவாக மாற்றுவதற்கு மத்தியஸ்தம் செய்வதன் மூலம் இந்த செயல்பாட்டில் பங்கேற்கிறது. பழமையான ஹீமாடோபோய்சிஸின் போது RUNX1 முக்கியமானதாக இருக்கலாம் என்பதற்கான சான்றுகள் அதிகரித்து வருகின்றன. ஏனென்றால், RUNX1 நாக் அவுட் எலிகளில், பழங்கால எரித்ரோசைட்டுகள் ஒரு குறைபாடுள்ள உருவவியலைக் காட்டின, மேலும் எச். எஸ். பி. சி இல்லாததைத் தவிர, குண்டுவெடிப்பு உயிரணுக்களின் எண்ணிக்கையின் அளவு கணிசமாகக் குறைக்கப்பட்டது, இது கருவின் நாள் (ஈ) 11.5-12.5 க்குள் கருச்சிதைவுக்கு வழிவகுக்கும். மூலக்கூறு மட்டத்தில், RUNX1 மரபணுவின் வெளிப்பாடு RUNX1 இன்ட்ரோனிக் சிஸ்-ரெகுலேட்டரி உறுப்பு (+ 23 RUNX1 மேம்பாட்டாளர்) மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த + 23 RUNX1 மேம்படுத்தியில் பாதுகாக்கப்பட்ட மையக்கருத்துக்கள் உள்ளன, அவை GATA2, ETS காரணிகள் (Fli-1, Elf-1, PU. 1) மற்றும் SCL/LMO2/Ldb1 காம்ப்ளக்ஸ் போன்ற பல்வேறு ஹீமாடோபோய்சிஸ் தொடர்பான கட்டுப்பாட்டாளர்களின் பிணைப்பை ஊக்குவிக்கின்றன, அதே போல் RUNX1 தானாகவே ஒரு தானியங்கி ஒழுங்குமுறை வளையத்தில் செயல்படுகிறது. முன்பு குறிப்பிட்டபடி, RUNX1 இன் முக்கிய பங்கு ஹீமாடோபோயிடிக் செல்களின் தலைவிதியை மாற்றியமைப்பதாகும். த்ரோம்போபோய்டின் (டி. பி. ஓ) ஏற்பி/சி-எம். பி. எல் விளம்பரதாரருடன் பிணைப்பதன் மூலம் இதை அடைய முடியும், அதைத் தொடர்ந்து ஹீமோஜெனிக் எண்டோதெலியத்தை எச். எஸ். சி. களாக மாற்றுவதை ஊக்குவிப்பதற்காக டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் ஆக்டிவேட்டர்கள் அல்லது அடக்கிகளை ஆட்சேர்ப்பு செய்வது அல்லது குறைந்த ஹீமாடோபோய்டிக் படிநிலைகளின் வம்சாவளிகளாக வேறுபடுத்துவது. RUNX1 புரோட்டியோலிசிஸுக்கு தன்னை இலக்காகக் கொள்ள ஸ்மாட் 6 இன் வெளிப்பாட்டை மேம்படுத்துவதன் மூலம் அதன் சொந்த மட்டத்தை மாற்றியமைக்க முடியும். பிறழ்வுகள் மற்றும் கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியா RUNX1 இல் உள்ள பரந்த அளவிலான ஹெட்ரோசைகஸ் ஜெர்ம்லைன் பிறழ்வுகள் குடும்ப பிளேட்லெட் கோளாறுடன் தொடர்புடையவை, இது மைலாய்டு லுகேமியாவின் அதிக விகிதத்துடன் தொடர்புடைய லேசான இரத்தப்போக்கு கோளாறு ஆகும். குறைந்தது 39 வகையான சோமாடிக் RUNX1 பிறழ்வுகள் பல்வேறு மைலாய்டு புற்றுநோய்களில் சிக்கியுள்ளன. எடுத்துக்காட்டுகள் மைலோடிஸ்ப்லாஸ்டிக் நியோபிளாஸம்கள் அல்லது சிகிச்சை தொடர்பான மைலாய்டு நியோபிளாஸம்களுக்கு வழிவகுக்கும் குறைந்த அளவு கதிர்வீச்சிலிருந்து பெறப்பட்ட RUNX1 புள்ளி பிறழ்வுகள் முதல், குரோமோசோம் 8q22, t (8; 21) இல் அமைந்துள்ள E. T. O/M. T. G8/RUNX1T1 மரபணுவுடன் RUNX1 மரபணுவின் குரோமோசோமல் இடமாற்றம் வரை, கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியா (AML) M2 என வகைப்படுத்தப்பட்ட ஒரு இணைவு புரதமான AML-E. T. O ஐ உருவாக்குகிறது. t (8; 21) இல், RUNX1 இன் இன்ட்ரான் 5-6 மற்றும் E. T. O இன் இன்ட்ரான் 1b-2 இல் பிரேக் பாயிண்டுகள் அடிக்கடி நிகழ்கின்றன, இது RUNX1 இலிருந்து ரன்ட் டொமைனையும், E. T. O இலிருந்து அனைத்து நெர்வி ஹோமோலஜி பகுதிகளையும் (NHR) 1 முதல் 4 வரையிலான சைமெரிக் டிரான்ஸ்கிரிப்ட்களை உருவாக்குகிறது. இதன் விளைவாக, AML-ETO ஆனது RUNX1 இலக்கு மரபணுக்களில் பிணைக்கும் திறனைத் தக்க வைத்துக் கொள்கிறது, அதே நேரத்தில் கோர் பிரஷர்கள் மற்றும் ஹிஸ்டோன் டீசிட்டிலேஸ்களை ஆட்சேர்ப்பு செய்வதன் மூலம் ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் ஒடுக்கியாக செயல்படுகிறது, இது ETO இன் உள்ளார்ந்த செயல்பாடாகும். ஏ. எம். எல்-ஈ. டி. ஓவின் ஆன்கோஜெனிக் திறன் பயன்படுத்தப்படுகிறது, ஏனெனில் இது வேறுபாட்டைத் தடுக்கிறது மற்றும் குண்டுவெடிப்பு உயிரணுக்களில் சுய புதுப்பிப்பை ஊக்குவிக்கிறது, இதன் விளைவாக எலும்பு மஜ்ஜையில் பெருமளவில் வெடிப்புகள் (> 20 சதவீதம்) குவிகின்றன. இது மேலும் உயிரணுவியல் ரீதியாக ஆயர் தண்டுகள் இருப்பதன் மூலமும், 24 மற்றும் 43 எச்சங்களில் லைசின் அசிட்டிலேஷன் மூலம் எபிஜெனெட்டிக்கலாகவும் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் நொதி 8-ஆக்ஸோகுவானைன் டிஎன்ஏ கிளைகோசைலேஸ் (ஓஜிஜி 1) குறைத்தல் மற்றும் உட்புற உயிரணு எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்களின் அளவு அதிகரிப்பு ஆகியவை லுகேமோஜெனீசிஸைத் தூண்டக்கூடிய ஏஎம்எல்-இடிஓவின் பிற செயல்களில் அடங்கும், இதனால் ஏஎம்எல்-இடிஓவை வெளிப்படுத்தும் செல்கள் கூடுதல் மரபணு பிறழ்வுகளுக்கு எளிதில் பாதிக்கப்படுகின்றன. டி-செல் கடுமையான லிம்போபிளாஸ்டிக் லுகேமியாவில் (டி-ஏஎல்எல்) பங்கு டி-ஏஎல்எல் நோயாளிகளில் சுமார் 15 சதவீதம் பேர் ஆர்என்எக்ஸ்1 பிறழ்வுகளைக் கொண்டுள்ளனர், அவை ஆர்என்எக்ஸ்1 இன் டிஎன்ஏ பிணைப்பு களத்தைச் சுற்றி உள்ளன. அந்த பிறழ்வுகள் செயல்பாட்டின் இழப்பை ஏற்படுத்த முன்மொழியப்பட்டுள்ளன, மேலும் அவை கட்டி அடக்கும் பாத்திரத்தை வகிக்கக்கூடும். முடி நுண்ணறை வளர்ச்சியில் பங்கேற்பது ரன்எக்ஸ் 1 முதன்முதலில் சுண்டெலி கரு தோலில் வெளிப்படுத்தப்படுவதாக கண்டறியப்பட்டது. டபிள்யூஎன்டி சமிக்ஞை மற்றும் லெஃப் 1 நிலைகளை செயல்படுத்துவதன் மூலம் டெலோஜனில் இருந்து அனஜெனுக்கு மயிர்க்கால்கள் செயல்படுத்தப்படுவதைக் கட்டுப்படுத்த இது எபிடெலியல் பெட்டியில் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது அதே நேரத்தில் இது சருமத்தில் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, அங்கு முடி தண்டு மற்றும் மயிர்க்கால்களின் கரு வளர்ச்சியை அனுமதிக்க அதே இலக்குகளை அடக்குகிறது. மனித முடி நுண்ணறிவில் வெளிப்பாடு வடிவங்கள் சுண்டெலிக்கு ஒத்தவை-இது ஒத்த பாத்திரத்தை வகிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. மயிர்க்கால்களின் வளர்ச்சிக்கு கூடுதலாக, ரன்எக்ஸ் 1 தோல் மற்றும் எபிடெலியல் புற்றுநோய் வளர்ச்சியிலும் தொடர்புடையது. எனவே ரன்எக்ஸ் 1 நடத்தையில் திசு முழுவதும் ஒற்றுமைகள் உள்ளன. RUNX1 இன் உயர் வெளிப்பாடு கணைய புற்றுநோய் நோயாளிகளின் பாதகமான உயிர்வாழ்வுடன் தொடர்புடையது மற்றும் கணைய புற்றுநோயில் கட்டியை ஊக்குவிக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளது. கணைய புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பை (அப்போப்டொசிஸ்) அடக்குவதே சிகிச்சை சிகிச்சைகளுக்கு எதிர்ப்புக்கான மிகவும் பொதுவான காரணமாகும். அப்போப்டொசிஸ் துவக்கத்தில் ஒரு முக்கிய காரணி நோக்சா புரதமாகும், இது கணைய புற்றுநோயின் குறிப்பாக தீவிரமான வடிவத்தில் அடக்கப்படுகிறது. NOXA மரபணுவின் மரபணு அடக்குமுறை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி RUNX1 ஆல் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகிறது. RUNX1 இன் மருந்தியல் அல்லது மரபணு தடுப்பு NOXA மரபணுவை ஒடுக்குகிறது மற்றும் கணைய புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுகிறது. RUNX1 தொடர்புகள் C-ஃபோஸ், C-ஜுன், SUV39H1 TLE1 மற்றும் VDR ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. ஸ்டாட் 3 மேலும் காண்க RUNX2 RUNX3 குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள்