Nicotinic agonist
நிகோடினிக் அகோனிஸ்ட் என்பது நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகளில் (என். ஏ. சி. எச். ஆர்) அசிடைல்கோலின் (ஏ. சி. எச்) செயல்பாட்டைப் பிரதிபலிக்கும் ஒரு மருந்து ஆகும். நிகோடின் மீதான அதன் பாசத்திற்காக என். ஏ. சி. எச். ஆர் பெயரிடப்பட்டுள்ளது. நிகோடின் (வரையறையின்படி), அசிடைல்கோலின் (என். ஏ. சி. எச். ஆர்களின் எண்டோஜெனஸ் அகோனிஸ்ட்), கோலின், எபிபாடிடின், லோப்லைன், வேரெனிக்லைன் மற்றும் சைட்டிசின் ஆகியவை எடுத்துக்காட்டுகளாகும். நிகோடின் அதன் போதை விளைவுக்காக பல நூற்றாண்டுகளாக அறியப்படுகிறது. இது முதன்முதலில் 1828 ஆம் ஆண்டில் ஜெர்மன் வேதியியலாளர்களான போசெல்ட் மற்றும் ரெய்மான் ஆகியோரால் புகையிலை ஆலையில் இருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்டது. விலங்குகளின் நினைவகத்தில் நிகோடினில் இருந்து நேர்மறையான விளைவுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது 1980 களின் நடுப்பகுதியில் இன் விவோ ஆராய்ச்சிகளால் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. அந்த ஆராய்ச்சிகள் நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி (என். ஏ. சி. எச். ஆர்) மற்றும் அவற்றின் தூண்டுதல் பற்றிய ஆய்வுகளில் ஒரு புதிய சகாப்தத்திற்கு வழிவகுத்தன, ஆனால் அதுவரை கவனம் முக்கியமாக நிகோடின் போதைக்கு அடிமையானது. 1990 களின் முற்பகுதியில் நிகோடினின் நேர்மறையான விளைவுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட பின்னர் என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகளின் வளர்ச்சி தொடங்கியது. சில ஆராய்ச்சிகள் முன்கூட்டிய மருத்துவ ஆராய்ச்சிகளில் ஒரு சாத்தியமான சிகிச்சை விருப்பத்தைக் காட்டின. ஏபிடி-418 என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகளின் தொடரில் முதல் ஒன்றாகும், இது அபோட் லேப்ஸால் வடிவமைக்கப்பட்டது. ஏபிடி-418 பல்வேறு இனங்கள் மற்றும் பாலினத்தின் முதிர்ந்த மக்காக் குரங்குகளில் தாமதமான பொருத்தம்-மாதிரி (டிஎம்டிஎஸ்) செயல்திறனின் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பைக் காட்டியது. அல்சைமர் நோய், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் கவனக்குறைவு ஹைபராக்டிவிட்டி கோளாறு ஆகியவற்றிற்கான சாத்தியமான சிகிச்சையாகவும் ஏபிடி-418 பரிசோதிக்கப்பட்டுள்ளதுஃ அந்த சோதனைகள் நேர்மறையான முடிவுகளைக் காட்டின. நிகோடினைத் தவிர, ஒரு மருந்தாக சந்தைப்படுத்தப்பட்ட முதல் என். ஏ. சி. எச். ஆர் செயலில் உள்ள சேர்மங்களில் ஒன்று கேலண்டமைன் ஆகும், இது ஒரு தாவர அல்கலாய்டு, இது பலவீனமான கோலினெஸ்டரேஸ் தடுப்பானாக (ஐ. சி. 50 = 5 எம். எம்) செயல்படுகிறது, அத்துடன் என். ஏ. சி. எச். ஆர்களுக்கான (ஈ. சி. 50 = 50 என். எம்) அலோஸ்டெரிக் உணர்திறன் ஆகும். நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் மற்றும் அவற்றின் சமிக்ஞை அமைப்பு சமிக்ஞை அமைப்பு மனித நரம்பு மண்டலத்தில் நிகோடினிக் கோலினெர்ஜிக் சமிக்ஞைகள் அமைப்பு முழுவதும் நீட்டிக்கப்படுகின்றன, அங்கு நரம்பியக்கடத்தி அசிடைல்கோலின் (ஏ. சி. எச்) தசைநார்-கேட்டட் அயனி சேனல்களை செயல்படுத்துவதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. கோலினெர்ஜிக் அமைப்பு ஒரு முக்கிய நரம்பு பாதையாகும், அங்கு கோலினெர்ஜிக் நியூரான்கள் நரம்பியக்கடத்தி ஏ. சி. எச். ஐ ஒருங்கிணைக்கிறது, சேமித்து வைக்கிறது மற்றும் வெளியிடுகிறது. ACh செய்திகளை மாற்றும் முக்கிய ஏற்பிகள் கோலினெர்ஜிக் மஸ்கரினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள், நரம்பியல் மற்றும் தசை nAChR கள் ஆகும். பரிணாம வரலாற்றைத் திரும்பிப் பார்க்கும்போது, ஏ. சி. எச் மிகப் பழமையான டிரான்ஸ்மிட்டர் மூலக்கூறாகக் கருதப்படுகிறது, மேலும் இது நரம்பு உயிரணுவின் முன் இருந்தது. நரம்பு மண்டலத்தில் என். ஏ. சி. எச். ஆர் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படும் கோலினெர்ஜிக் தூண்டுதல் டிரான்ஸ்மிட்டர்களின் வெளியீடு மற்றும் செல் உணர்திறன் போன்ற பாதைகளைக் கட்டுப்படுத்துகிறது, இது தூக்கம், பதட்டம், வலியின் செயலாக்கம் மற்றும் அறிவாற்றல் செயல்பாடுகள் உள்ளிட்ட உடலியல் செயல்பாடுகளை பாதிக்கலாம். நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் (என்ஏசிஹெச்ஆர்) என்பது மத்திய நரம்பு மண்டலம் (சிஎன்எஸ்), புற நரம்பு மண்டலங்கள் (பிஎன்எஸ்) மற்றும் எலும்பு தசைகளில் காணப்படும் கோலினெர்ஜிக் ஏற்பிகள் ஆகும், இந்த ஏற்பிகள் அசிடைல்கோலின் மற்றும் பிற மூலக்கூறுகளுக்கான பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்ட தசைநார்-கேட்டட் அயன் சேனல்கள் ஆகும். ஏ. சி. எச் அல்லது பிற அகோனிஸ்டுகள் ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கும்போது, அது அயனி சேனலின் திறந்த நிலையை உறுதிப்படுத்துகிறது, இது பொட்டாசியம், கால்சியம் மற்றும் சோடியம் அயனிகள் போன்ற நேர்மின் அயனிகளின் வருகையை அனுமதிக்கிறது. ஏற்பியின் நாற்கர அமைப்பைத் தீர்மானிக்கும் வெவ்வேறு துணை அலகுகளால் nAChR கள் உருவாக்கப்படுகின்றன, அந்த துணை அலகுகள் α துணை அலகுகள் (α1−α10), β துணை அலகுகள் (β1−β4), ஒரு δ துணை அலகுகள், ஒரு γ துணை அலகு மற்றும் ஒரு ε துணை அலகு ஆகும். என். ஏ. சி. எச். ஆர்கள் ஹெட்டோரோமெரிக் அல்லது ஹோமோமெரிக் ஆக இருக்கலாம். மத்திய நரம்பு மண்டலத்தில் காணப்படும் ஹெட்டோரோமெரிக் ஏற்பிகள் இரண்டு α துணை அலகுகள் மற்றும் மூன்று β துணை அலகுகளால் ஆனவை, அவை α மற்றும் அருகிலுள்ள துணைக்குழுவின் இடைமுகத்தில் பிணைப்பு தளத்துடன் உள்ளன. இந்த ஏற்பிகள் ஒரு ஏற்பிக்கு இரண்டு பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளன மற்றும் துணை அலகுகளின் கலவையின் அடிப்படையில் இரசாயனங்களுக்கு வெவ்வேறு தொடர்பைக் கொண்டுள்ளன. இரண்டு பிணைப்பு தளங்களும் ஒன்றாக வேலை செய்கின்றன, எனவே, இரண்டு தளங்களும் ஒரு என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுடன் ஆக்கிரமிக்கப்பட வேண்டும், இதனால் சேனல் செயல்படுத்தல் நடக்க முடியும். α2 − α6 மற்றும் β2 − β4 துணை அலகுகளைக் கொண்ட nAChR கள் மற்ற ஏற்பிகளை விட ACh க்கு அதிக பாசத்தைக் கொண்டுள்ளன என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. ஹோமோமெரிக் ஏற்பிகள் 5 ஒத்த துணை அலகுகளைக் கொண்டுள்ளன, அவை இரண்டு அருகிலுள்ள துணை அலகுகளுக்கு இடையிலான இடைமுகத்தில் அமைந்துள்ள 5 பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளன. 2000 ஆம் ஆண்டில் மனிதர்களில் இரண்டு ஹோமோமெரிக் ஏற்பிகள், α7 மற்றும் α8 ஏற்பிகள் அடையாளம் காணப்பட்டன. பிணைப்பு தளம் ஹெட்டோரோமெரிக் என். ஏ. சி. எச். ஆர்களில் இரண்டு பிணைப்பு தளங்கள் உள்ளன; என். ஏ. சி. எச். ஆர்களின் திறந்த வடிவத்தை உறுதிப்படுத்த, இரண்டு பிணைப்பு தளங்களும் நிகோடின் அல்லது ஏ. சி. எச் போன்ற அகோனிஸ்ட்டால் ஆக்கிரமிக்கப்பட வேண்டும். என். ஏ. சி. எச். ஆரின் ஏ. சி. எச் பிணைப்பு தளம் ஏ-எஃப் என்று அழைக்கப்படும் ஆறு சுழல்களால் ஆனது. பிணைப்பு தளத்தின் ஏ, பி மற்றும் சி சுழல்கள் α துணைக்குழுவின் ஒரு பகுதியாகும் மற்றும் பிணைப்பு தளத்தின் முக்கிய கூறுகளாகும். α துணை அலகுக்கு (γ, δ, ε அல்லது β) அருகிலுள்ள துணை அலகு D, E மற்றும் F சுழல்களைக் கொண்டுள்ளது. செயல்முறை α4β2 ஏற்பி அகோனிஸ்டுகள் α4β2 nAChR கள் இரண்டு α4 துணை அலகுகள் மற்றும் மூன்று β2 துணை அலகுகளைக் கொண்டுள்ளன, எனவே இது ACh மற்றும் பிற அகோனிஸ்டுகளுக்கு இரண்டு பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளது. மனித மூளையில் உள்ள என். ஏ. சி. எச். ஆர்களில் சுமார் 90 சதவீதம் α4β2 என். ஏ. சி. எச். ஆர்களாகும், மேலும் நிகோடின் அல்லது பிற நிகோடின் அகோனிஸ்டுகளுக்கு நீண்டகாலமாக வெளிப்படும்போது α4β2 ஏற்பிகளின் அடர்த்தி அதிகரிக்க வழிவகுக்கிறது, இது பொதுவாக மற்ற ஏற்பிகள் தங்கள் அகோனிஸ்டுகளுக்கு நீண்டகாலமாக வெளிப்படும்போது என்ன நடக்கிறது என்பதற்கு நேர்மாறானது. அல்சைமர் நோய் மற்றும் நிகோடின் சார்பு குறித்து α4β2 ஏற்பி பரவலாக ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது, மேலும் 2009 ஆம் ஆண்டில் பல மருந்துகள் சந்தையில் உள்ளன, அவை குறிப்பாக α4β2 nAChR ஐ குறிவைக்கின்றன. α7 ஏற்பி அகோனிஸ்டுகள் α7 ஏற்பிகள் ஐந்து α7 துணை அலகுகளைக் கொண்ட ஹோமோமெரிக் நரம்பியல் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் மற்றும் ஐந்து ACh பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளன. α7 ஏற்பிகளின் வெளிப்பாட்டில் உள்ள அசாதாரணமானது அல்சைமர் நோய் மற்றும் ஸ்கிசோஃப்ரினியா போன்ற நோய்களின் முன்னேற்றத்தை பாதிக்கும் என்று தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. ஹீட்டோரோமெரிக் ஏற்பியைப் போல நிகோடினுடன் α7 க்கு அதிக தொடர்பு இருப்பதாக நம்பப்படவில்லை, ஆனால் அதற்கு பதிலாக அவை சில பாம்புகளின் விஷத்தில் காணப்படும் நிகோடினிக் எதிரியான ஆல்பா பங்கரோடாக்சினுடன் அதிக பாசத்தைக் காட்டியுள்ளன. எனவே அல்சைமர் நோய் மற்றும் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் α7 ஏற்பிகளை குறிவைப்பது பயனுள்ளதாக இருக்கும் என்று கருதப்படுகிறது. தசை வகை ஏற்பி அகோனிஸ்டுகள் என். ஏ. சி. எச். ஆர் எலும்பு தசைகளில் நரம்பு மண்டல சந்திப்பில் காணப்படுகின்றன. இரண்டு வெவ்வேறு ஏற்பிகள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன, அவற்றில் ஒன்று முதன்மையாக பெரியவர்களில் இரண்டு α1 துணை அலகுகளைக் கொண்டுள்ளது, ஒன்று β1, ஒன்று ε மற்றும் ஒன்று δ, மற்றொன்று கருக்களில் கண்டறியப்பட்டுள்ளது மற்றும் ε துணை அலகுக்கு பதிலாக γ துணை அலகு உள்ளது. எலும்பு தசைகளின் சுருக்கத்திற்கு வழிவகுக்கும் கேஷன் ஊடுருவலை அதிகரிப்பதன் மூலம் தசை முன்தொகுதியின் டிபோலரைசேஷனில் என். ஏ. சி. எச். ஆர்கள் பங்கேற்கின்றன. எலும்பு தசை அமைப்பில் காணப்படும் என். ஏ. சி. எச். ஆர். க்கள் இரண்டு ஏ. சி. எச் பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளன, அவற்றில் ஒன்று α1 மற்றும் δ துணை அலகுகளுக்கு இடையிலான இடைமுகத்தில் காணப்படுகிறது, மற்றொன்று α1 மற்றும் γ அல்லது ε துணை அலகுகளுக்கு இடையிலான இடைமுகத்தில் காணப்படுகிறது. நரம்பு மண்டலத்திற்காக குறிப்பாக வடிவமைக்கப்பட்ட என். ஏ. சி. எச். ஆர் எதிரிகளில் நரம்பு வாயுக்கள் மற்றும் மனிதர்கள் அல்லது பிற விலங்குகள் மற்றும் பூச்சிகளை விரைவாகக் கொல்ல வடிவமைக்கப்பட்ட பிற விஷங்கள் அடங்கும். மூலக்கூறுக்கும் ஏற்பியின் மேற்பரப்புக்கும் இடையிலான சார்ஜ் வேறுபாடு காரணமாக பிணைப்பு ஏ. சி. எச் என். ஏ. சி. எச். ஆருடன் பிணைக்கிறது. என். ஏ. சி. எச். ஆர் உடன் பிணைக்கும்போது, ஏ, பி மற்றும் சி சுழல்களால் வடிவமைக்கப்பட்ட ஒரு பிணைப்பு பாக்கெட்டில் ஏ. சி. எச் பொருந்துகிறது, அவை α துணை அலகு மற்றும் அருகிலுள்ள துணை அலகுக்கு சொந்தமானவை. பிணைப்பு பாக்கெட்டில் ACh பொருத்தப்படும்போது, nAChR இன் சுழல்கள் இயக்கத்திற்கு உட்படுகின்றன, இது பாக்கெட்டில் உள்ள ACh மூலக்கூறின் ஒருங்கிணைப்புக்கு வழிவகுக்கிறது, இது மூலக்கூறுக்கும் ஏற்பிக்கும் இடையிலான இரசாயன பிணைப்புகளை மேம்படுத்துகிறது. α துணைக்குழுவைச் சேர்ந்த சுழல்களின் இயக்கத்திற்குப் பிறகு, சில நேரங்களில் ACh மூலக்கூறு ஒரு பிணைப்பை உருவாக்க முடியும், எ. கா. உப்பு பாலம், அருகிலுள்ள துணை அலகுக்கு ஏற்பி மற்றும் ஏ. சி. எச் இடையேயான பிணைப்புகளை மேலும் மேம்படுத்துகிறது. மருந்து வடிவமைப்பு என். ஏ. சி. எச். ஆர்களை பாதிக்கும் மருந்துகள் அகோனிஸ்டுகள், பகுதி அகோனிஸ்டுகள் அல்லது எதிரிகளாக இருக்கலாம். அகோனிஸ்டுகள், எ. கா. இருப்பினும், நிகோடின், சிறிது நேரம் (விநாடிகள் அல்லது நிமிடங்கள், செறிவு மற்றும் என். ஏ. சி. எச். ஆர் துணை வகையைப் பொறுத்து) என். ஏ. சி. எச். ஆர்களை எதிர்கொள்ளும்போது டிபோலரைசிங் முகவர்களாக செயல்பட முடியும், அகோனிஸ்ட்டின் நாள்பட்ட வெளிப்பாடு விரைவான மற்றும் தொடர்ச்சியான உணர்திறன் குறைப்பு காரணமாக நீண்டகால செயல்பாட்டு செயலிழப்புக்கு வழிவகுக்கும். ஓரளவு என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகள் ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளனர், ஏனெனில் அவை புகைபிடிப்பதை நிறுத்துவதற்கு உதவியாக இருப்பதாகத் தெரிகிறது. பகுதி அகோனிஸ்டுகள் என். ஏ. சி. எச். ஆர்களுடன் பிணைக்கப்படுவதாகவும், அகோனிஸ்டுகளை விட சிறிய பகுதிகளில் டோபமைன் வெளியீட்டைத் தூண்டுவதாகவும் நம்பப்படுகிறது, எனவே சில நிகோடினிக் அகோனிஸ்டுகளிடையே குறிப்பிட்ட தன்மை இல்லாததை ஈடுசெய்கிறது, மேலும் ஒரு குறிப்பிட்ட துணை வகை என். ஏ. சி. எச். ஆர்களை குறிவைக்க வேண்டிய நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிக்க அவற்றைப் பயன்படுத்தும் போது இது ஒரு சாத்தியமான பிரச்சினையாகும். இந்த குறிப்பிடப்படாத அகோனிஸ்டுகளில் எடுத்துக்காட்டாக ஏ. சி. எச், நிகோடின் மற்றும் எபிபாடிடின் ஆகியவை ஒன்றுக்கு மேற்பட்ட துணை வகை என். ஏ. சி. எச். ஆர்களை குறிவைக்கின்றன. ஒரு ஏற்பியுடன் அகோனிஸ்டுகளின் பிணைப்பு ஒரு நேர்மறையான சார்ஜ் செய்யப்பட்ட நைட்ரஜன் அணு மற்றும் அசிடைல்கோலின் கார்பனைல் ஆக்ஸிஜன் அணுவிலிருந்து உருவாகும் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு அல்லது (எஸ்)-நிகோடினில் உள்ள நைட்ரஜன் அணுவைப் பொறுத்தது என்று முன்மொழியப்பட்டபோது 1970 ஆம் ஆண்டில் என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்ட் மருந்தகத்தின் வளர்ச்சி தொடங்கியது. அப்போதிருந்து, (எஸ்)-நிகோடினில் உள்ள பைரிடின் வளையத்தின் மையத்துடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்கக்கூடிய மின்கடத்தா மைய அணுக்கள் சாதகமானவை என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. ஸ்டீரியோ கெமிஸ்ட்ரி என்பது மருந்தகத்தின் ஒரு பகுதியாகும், இது (எஸ்)-மற்றும் (ஆர்)-நிகோடினுடன் தெளிவாக காணப்படுகிறது, அங்கு (எஸ்)-எனாண்டியோமர் 10-100 மடங்கு அதிக சக்தி வாய்ந்தது. எபிபாடிடினின் அசாபிசைக்ளிக் வளையம் ஏற்பிகளுக்கு சாதகமான ஸ்டெரிக் தொடர்புகளுக்கு மற்றொரு எடுத்துக்காட்டு. ஒரு குறிப்பிட்ட இன்டர்நைட்ரோஜன் தூரமான N +-N, அகோனிஸ்ட் உறவுக்கு முக்கியமானது என்று பரிந்துரைக்கப்படுகிறது, ஆனால் அதன் செல்வாக்கு குறித்து விவாதம் எழுந்துள்ளது. ஒரு புதிய கோட்பாடு என்னவென்றால், புரோட்டோனேற்றப்பட்ட நைட்ரஜன் அணு மற்றும் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பியை பூர்த்தி செய்யும் புள்ளிகளுக்கு இடையில் 7-8 Å தூரம் ஆற்றல் அதிகரிக்கும். புரோட்டோனேற்றப்பட்ட நைட்ரஜனுக்கு அருகில் உள்ள குறைந்த மின்னணு அடர்த்தி மற்றும் பைரிடின் வளையத்திற்கு அருகில் உள்ள அதிக எலக்ட்ரான் அடர்த்தி ஆகியவை பைரிடின் வளையத்தைக் கொண்ட புரோட்டோனேற்றப்பட்ட நிகோடின் ஈந்தணைவிகளில் விரும்பப்படுகின்றன. பிந்தைய ஆண்டுகளில் நிகோடின் சார்பு மற்றும் அல்சைமர் போன்ற அறிவாற்றல் குறைபாட்டிற்கு சிகிச்சையளிக்க மருந்து வளர்ச்சியில் α7 மற்றும் α4β2 துணை வகை ஏற்பிகளில் ஆராய்ச்சியாளர்கள் அதிக ஆர்வம் காட்டியுள்ளனர். கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள் கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள் தசை என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகள் பல்வேறு மாதிரிகள் இயக்கப்பட்டுள்ளன, அங்கு ஏற்பி துணை வகையுடன் என். ஏ. சி. எச். ஆர் அகோனிஸ்டுகளின் தொடர்பு சோதனை செய்யப்படுகிறது, இது மூலக்கூறுகள், குழுக்கள் மற்றும் ஸ்டெரிக் இணக்கத்தை அடையாளம் காண உதவுகிறது. ஒரு என். ஏ. சி. எச். ஆர் தசை ஏற்பி துணை வகை (α1) 2β1δγ மாதிரியைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் பின்வரும் முடிவுகள் பெறப்பட்டனஃ உடற்கூறியல்> எபிபடிடின்> அசிடைல்கோலின்> டி. எம். பி. பி>> சைட்டிசின்> பைரன்டெல்> நிகோடின்> கோனைன்> டியூபோகரேர்> லோப்லைன், இதில் உடற்கூறியல் மிக உயர்ந்த செயல்பாட்டு செயல்திறனைக் கொண்டிருந்தது மற்றும் டியூபோகரேர் மிகக் குறைவாக இருந்தது. மறுபுறம் அசிடைல்கோலின் ஏற்பியின் மிக நீண்ட திறப்பு நேரத்தைத் தூண்டியது, இருப்பினும் உடற்கூறியல் மிகவும் சக்திவாய்ந்ததாகும். தசை என். ஏ. சி. எச். ஆர்களுக்கான கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகளை (எஸ். ஏ. ஆர்) புரிந்துகொள்ள உடற்கூறியல் வழித்தோன்றல்கள் உதவியாக இருக்கும் என்று முடிவுகள் தெரிவிக்கின்றன. ஏற்கனவே சந்தையில் உள்ள ஒரு மருந்தான சுசினைல்கோலின் குளோரைடு, ஒரு பிஸ்கோலின் எஸ்டர் மற்றும் குறுகிய செயல்பாட்டு தசை தளர்த்தியாகும். பிஸ்கோலின் எஸ்டர்கள் என்பது தசை வகை என். ஏ. சி. எச். ஆர்களில் ஒரு போட்டி அகோனிஸ்ட்டாக செயல்படக்கூடிய சேர்மங்கள் மற்றும் எஸ். ஏ. ஆர் ஆய்வுகளில் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. டார்பிடோ (α1) 2β1δγ nAChR மாதிரியில், நீண்ட சங்கிலிகளுடன் ஆற்றல் அதிகரிக்கும் போது பிஸ்கோலின் எஸ்டர் அகோனிஸ்டுகளின் ஆற்றல் சங்கிலியின் நீளத்தைப் பொறுத்தது என்பது நிரூபிக்கப்பட்டது. நான்கு முதல் ஏழு அலகுகளைக் கொண்ட பிஸ்கோலின் எஸ்டர்களில் மிக உயர்ந்த செயல்திறன் காணப்படுகிறது மற்றும் குறைவான அலகுகள் மற்றும் அதற்கு மேற்பட்ட இரண்டிற்கும் குறைவாக இருப்பதால் செயல்திறன் சங்கிலி நீளத்திலிருந்து சுயாதீனமாகத் தெரிகிறது. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள்ஃ α4β2 nAChR அகோனிஸ்டுகள் ACh மற்றும் நிகோடினின் கட்டமைப்பு கூறுகளின் கலவையும், சைக்ளோப்ரோபேன் வளையத்தைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் இணக்கமான நெகிழ்வுத்தன்மையைக் குறைப்பதும் சக்திவாய்ந்த மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட α4β2 nAChR ஈந்தணைவிகளின் கண்டுபிடிப்புக்கு வழிவகுத்தது. மூன்று கட்டமைப்பு கூறுகளின் பண்பேற்றம், லிங்கர், அமினோ குழுவில் மாற்றீடு மற்றும் பைரிடைன் வளையம் ஆகியவை ஈந்தணைவிகளின் ஆற்றல் மற்றும் தேர்ந்தெடுப்பில் தாக்கத்தை தீர்மானிக்க பயன்படுத்தப்படலாம். பிணைப்பைக் குறைக்கும் காரணிகள் அமினோ குழுவில் உள்ள ஸ்டெரிக் தடை மற்றும் நிறைவுற்ற/நிறைவுறா கார்பன் சங்கிலிகளாக இருக்கும் இணைப்பிகள் ஆகும். குறுகிய சங்கிலியால் பிணைக்கப்பட்ட ஈதர் இணைப்பிகள் விரும்பப்படுகின்றன. பிணைப்பில் நன்மை பயக்கும் விளைவுகள் பைரிடின் வளையத்தில் மோனோ-மற்றும் பிற குழுக்களிடையே ஆலஜன்களுடன் மாற்றுவதன் மூலம் காணப்படுகின்றன. அமினோ குழுவில் மூன்று வெவ்வேறு அமைடுகளுடன் மாற்றுவது மெத்திலாமைடு மிக உயர்ந்த பிணைப்பைக் கொண்ட பிணைப்பு உறவை அதிகரித்தது. மற்ற மாற்று அமைடுகளில் குறைந்த பிணைப்பு ஸ்டெரிக் தடை அல்லது ஒரு மெத்தில் குழுவின் பற்றாக்குறை காரணமாக ஹைட்ரோபோபிக் தொடர்பு இழப்பு காரணமாக விளக்கப்பட்டது. பைரிடின் நைட்ரஜன் மற்றும்/அல்லது பைரிடின் வளையத்தின் ஸ்டீரியோ கெமிஸ்ட்ரி மற்றும் அதன் ஸ்டீரியோ எலக்ட்ரானிக் விளைவுகள் α4β2 nAChR உடன் பிணைப்பதில் ஒரு நுட்பமான நன்மை பயக்கும் விளைவைக் கொண்டுள்ளன. இவ்வாறு அமினோ குழுவில் உள்ள பைரிடின் மற்றும் மெடிலேட்டமைடு மீது புரோமோ மாற்றீட்டைக் கொண்ட ஒரு பைரிடைல் ஈதர் தசைநார் மிக உயர்ந்த ஆற்றலைக் கொண்டிருப்பதாகக் காட்டப்பட்டது. கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள்ஃ α7 nAChR அகோனிஸ்டுகள் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மற்றும் சக்திவாய்ந்த α7 nAChR அகோனிஸ்டுகளுக்கான தேடல் மருந்து வேட்பாளர்களாக நல்ல திறனைக் கொண்ட தொடர்ச்சியான சேர்மங்களை உருவாக்கியுள்ளது. அத்தகைய ஒரு தேடல் விரும்பத்தக்க மருந்தக இயக்கவியல் சுயவிவரங்களைக் கொண்ட பிற சேர்மங்களில் சென்12333/வேய்-317538 ஐ உருவாக்கியது மற்றும் α1, α3 மற்றும் α4β2 nAChR களை விட α7 nAChR களைத் தேர்ந்தெடுத்தது. இந்த சேர்மங்களுக்கான கட்டமைப்பு செயல்பாட்டு உறவுகள் முன்மொழியப்பட்டுள்ளன. α7 nAChR அகோனிஸ்ட்டின் உகந்த மருந்தகம் மூன்று பகுதிகளால் ஆனது. கார்பன் சங்கிலியுடன் இணைக்கப்பட்ட ஒரு அடிப்படை பகுதி ஒரு அமிட் பாலம் மூலம் நறுமணப் பகுதியுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. அகோனிஸ்ட்டின் ஆற்றலை பாதிக்காமல் அமைட் பாலத்தை தலைகீழாக மாற்றலாம். ஒரு மோனோ ஆரில் குழுவை விட ஒரு பயாரில் குழு அதிக ஆற்றலைக் காட்டுகிறது, ஏனெனில் நறுமண பகுதி மற்றும் பிற்கால ஆரில் குழுவில் நிலை 2 இல் மாற்றுவது ஆற்றலை மேலும் அதிகரிக்கும். பயரில் குழுவில் பிற்கால ஆரில் குழுவில் எச் + நன்கொடையாளர்/ஏற்பி கொண்ட அகோனிஸ்டுகளுக்கு ஆற்றல் அதிகமாக உள்ளது. அதிக எண்ணிக்கையிலான ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பிகள் துருவ மேற்பரப்பு காரணமாக இரத்த-மூளைத் தடையின் (பிபிபி) குறுக்கே ஊடுருவக்கூடிய தன்மையைக் குறைக்கலாம், மேலும் α7 என்ஏசிஆர்களை குறிவைக்க அகோனிஸ்டுகளை வடிவமைக்கும்போது கணக்கில் எடுத்துக்கொள்ளப்பட வேண்டும். பல்வேறு சுழற்சி அமீன் குழுக்கள் அடிப்படை பகுதிகளாக செயல்பட முடியும் மற்றும் ஆற்றல் ஒப்பீட்டளவில் மாறாமல் இருக்கும், எடுத்துக்காட்டாக ஆரில் பைபராசின், பைபரிடின் மற்றும் மார்ஃபோலின். ஒரு அசிக்ளிக் மூன்றாம் நிலை அமீன் அடிப்படை பகுதிகளாக பொறுத்துக் கொள்ளப்படுகிறது, ஆனால் பெரிய ஸ்டெரிக் குழுக்கள் குறைவாக பொறுத்துக் கொள்ளப்படுகின்றன. குயினுக்ளிடின் அமைடு போன்ற குயினுக்ளிடினின் பல வழித்தோன்றல்கள் α7 nAChR அகோனிஸ்டுகளாக அறியப்படுகின்றன. குயினுக்ளிடின் அமைடுக்கான எஸ். ஏ. ஆர் ஆய்வுகள் இந்த அகோனிஸ்டுகளின் ஆற்றல் மற்றும் பாசத்தை பாதிக்கும் காரணிகளை அடையாளம் கண்டுள்ளன. குயினுக்ளிடின் வளையத்தில் பாரா மாற்று மற்றும் ஸ்டீரியோ கெமிஸ்ட்ரியில் 3-(ஆர்) உள்ளமைவு விரும்பப்படுகிறது. 5 உறுப்பினர்களைக் கொண்ட வளையம் நறுமணப் பகுதியுடன் இணைக்கப்படும்போது மேம்பட்ட செயல்பாடு காணப்படுகிறது. இணைக்கப்பட்ட வளையத்தால் அமைடு கார்பனைலுக்கு எலக்ட்ரான் அதிர்வுகளை வழங்க முடியும் போது மேலும் மேம்பாடு காணப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் இணைக்கப்பட்ட வளையத்தில் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு தானம் செய்யும் அணு இருக்கும்போது செயல்பாடு குறையும். குயினுக்ளிடினின் விறைப்புத்தன்மை மற்றும் நைட்ரஜன் பாலத்தின் ஆர்த்தோகனல் நோக்குநிலை அமைடு கார்பனைல் குழுவுடன் தொடர்புடையது உகந்த பிணைப்புக்கு முக்கியமானது என்று கருதப்படுகிறது. எலி இன் விட்ரோ மாதிரிகளில் உள்ள சில சக்திவாய்ந்த குயினுக்ளிடின் அமைடு வழித்தோன்றல்களின் நிலைத்தன்மை குறைவாக உள்ளது, இருப்பினும் குயினுக்ளிடின் வளையத்தில் நிலை 2 க்கு ஒரு மெத்தில் குழுவைச் சேர்ப்பதன் மூலம் நிலைத்தன்மை பெரிதும் அதிகரித்துள்ளது. நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி அகோனிஸ்டுகளின் வளர்ச்சி 1990 களின் முற்பகுதியில் விலங்குகளின் நினைவகத்தில் நிகோடினின் நேர்மறையான விளைவுகளைக் கண்டறிந்த பிறகு தொடங்கியது. நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி அகோனிஸ்டுகளின் வளர்ச்சி அப்போதிருந்து நீண்ட தூரம் வந்துவிட்டது. அல்சைமர் நோய், ஸ்கிசோஃப்ரினியா, கவனம்-பற்றாக்குறை ஹைபராக்டிவிட்டி கோளாறு (ஏ. டி. எச். டி) மற்றும் நிகோடின் அடிமைத்தனம் போன்ற பல மத்திய நரம்பு மண்டல கோளாறுகளுக்கு மருந்து வேட்பாளர்களாக நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி அகோனிஸ்டுகள் அதிக கவனத்தை ஈர்க்கிறார்கள். நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகள் மத்திய நரம்பு மண்டலம், புற நரம்பு மண்டலங்கள் மற்றும் எலும்பு தசைகளில் காணப்படும் ஏற்பிகள் ஆகும். அவை அசிடைல்கோலின் மற்றும் பிற அகோனிஸ்டுகளுக்கான பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்ட லிகாண்ட்-கேட்டட் அயனி சேனல்கள் ஆகும். அகோனிஸ்டுகள் ஒரு ஏற்பியுடன் பிணைக்கும்போது அது அயனி சேனலின் திறந்த நிலையை உறுதிப்படுத்துகிறது, இது நேர்மின் அயனிகளின் வருகையை அனுமதிக்கிறது. 2009 ஆம் ஆண்டில் நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பிகளை பாதிக்கும் குறைந்தது ஐந்து மருந்துகள் சந்தையில் இருந்தன. நிகோடினிக் அகோனிஸ்ட்டின் தயாரிப்புகள் மற்ற நிகோடினிக் அகோனிஸ்டுகள், பொதுவாக வரையறுக்கப்பட்ட மருத்துவ பயன்பாட்டுடன் இருந்தாலும், பின்வருவன அடங்கும்ஃ லோப்லைன், கேங்லியன் வகை நிகோடினிக் ஏற்பிகளில் ஒரு அகோனிஸ்ட் மற்றும் உணர்ச்சி நரம்பு முனையங்களான எபிபாடிடினை பாதிக்கிறது, கேங்லியன் வகையின் அகோனிஸ்ட், α4β2 மற்றும் α7 ஏற்பிகள் டெக்கமெத்தோனியம் தசை வகை ஏற்பிகளில் டிபோலரைசேஷன் பிளாக்கை ஏற்படுத்துகிறது, அதே போல் சுக்ஸாமெத்தோனியம் நிகோடினிக் மற்றும் மஸ்கரினிக் செயல்பாடு தற்போதைய நிலை தற்போது நிகோடின் ஏற்பி அகோனிஸ்ட் ஆராய்ச்சி மற்றும் மருந்து வடிவமைப்பு சிஎன்எஸ் இன் பல நோய்கள் மற்றும் கோளாறுகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதை நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளது. மருத்துவ பரிசோதனைகளில் உள்ள மூன்று மருந்து வேட்பாளர்களை டார்கசெப்ட் கொண்டுள்ளது; ADHD க்கான AZD3480 (TC-1734) தற்போது இரண்டாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளில் உள்ளது, அஸ்ட்ராஜெனெகாவுடன் இணைந்து அல்சைமர் நோய்க்கு AZD1446 (TC-6683) மற்றும் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில் அறிவாற்றல் செயலிழப்புகளுக்கு TC-5619. மெமரி பார்மசூட்டிகல்ஸ் அதன் பங்குதாரர் ரோச்சுடன் சேர்ந்து அல்சைமர் நோய்க்கான நிகோடினிக் α7 ஏற்பியின் ஒரு பகுதி அகோனிஸ்டான எம்இஎம் 3454 (ஆர்ஜி3487) என்ற ஒரு மருந்து வேட்பாளரைக் கொண்டுள்ளது. நியூரோசர்ச்சுடன் இணைந்து அபோட் ஆய்வகங்கள் மருத்துவ பரிசோதனைகளில் இரண்டு மருந்து வேட்பாளர்களைக் கொண்டுள்ளன, ஏபிடி-894, தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட α4β2 நிகோடின் ஏற்பி அகோனிஸ்ட், ஏடிஹெச்டிக்கு மற்றும் ஏபிடி-560, ஒரு நரம்பியல் நிகோடினிக் ஏற்பி மாடுலேட்டர், இது 2006 இல் அபோட்டால் அறிவாற்றல் செயலிழப்புகளுக்கான புதிய வளர்ச்சி வேட்பாளராக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டது. என்விவோ மருந்துகள் மருத்துவ பரிசோதனைகளில் ஒரு மருந்து வேட்பாளரைக் கொண்டுள்ளது, ஈவிபி-6124, அல்சைமர் நோய் மற்றும் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவிற்கான தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட α7 நிகோடின் ஏற்பி அகோனிஸ்ட் மற்றும் ஒரு பின்தொடர்தல் கலவை, ஈவிபி-4473, இது வெற்றிகரமாக மருத்துவத்திற்கு முந்தைய வளர்ச்சியை நிறைவு செய்துள்ளது. மேலும் காண்க மஸ்கரினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி மஸ்கரினிக் அகோனிஸ்ட் மஸ்கரினிக் எதிரியான நிகோடினிக் அசிடைல்கோலின் ஏற்பி நிகோடினிக் எதிரியான பாராசிம்பதோமிமெடிக் மருந்து குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் மருந்து கண்டுபிடிப்பு