Epoxide hydrolase 2
கரையக்கூடிய எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் (எஸ். இ. எச்) என்பது மனிதர்களில் ஈ. பி. எச். எக்ஸ் 2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு இரு செயல்பாட்டு நொதியாகும். எஸ். இ. எச் என்பது எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. சைட்டோசோல் மற்றும் பெராக்ஸிசோம்கள் இரண்டிலும் காணப்படும் இந்த நொதி, குறிப்பிட்ட எபோக்சைடுகளுடன் பிணைக்கப்பட்டு அவற்றை தொடர்புடைய டையோல்களாக மாற்றுகிறது. இந்த புரதத்தின் வேறுபட்ட பகுதியும் கொழுப்பு-பாஸ்பேட் பாஸ்பேடேஸ் செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது. EPHX2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் குடும்ப ஹைபர்கொலெஸ்டிரோலெமியாவுடன் தொடர்புடையவை. திசு விநியோகம் கல்லீரலில் மிகவும் அதிகமாக வெளிப்படுத்தப்பட்டாலும், வாஸ்குலர் எண்டோதெலியம், லுகோசைட்டுகள், சிவப்பு இரத்த அணுக்கள், மென்மையான தசை செல்கள், அடிபோசைட்டுகள் மற்றும் சிறுநீரக ப்ராக்ஸிமல் குழாய் உள்ளிட்ட பிற திசுக்களிலும் எஸ். இ. எச் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. மனித மூளையில், நொதி பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகிறது, பெரும்பாலும் நரம்பியல் உயிரணு உடல்களிலும், அதே போல் ஆஸ்ட்ரோசைட்டுகள் மற்றும் ஒலிகோடென்ட்ரோசைட்டுகளிலும். ஊக்குவிக்கப்பட்ட எதிர்வினைகள் ஊடுருவல் சூழலில் உள்ள எஸ். இ. எச் இன் வடிவம் ஒவ்வொரு மோனோமரின் இரண்டு தனித்தனி கட்டமைப்பு களங்களில் இரண்டு தனித்துவமான செயல்பாடுகளைக் கொண்ட ஒரு ஹோமோடைமர் ஆகும்ஃ சி-டெர்மினல் எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் செயல்பாடு (கரையக்கூடிய எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ்ஃ ஈசி 3.3.2.10) மற்றும் என்-டெர்மினல் பாஸ்பேடேஸ் செயல்பாடு (லிப்பிட்-பாஸ்பேட் பாஸ்பேடேஸ்ஃ ஈசி 3.1.3.76). எஸ். இ. எச். ஒரு நீர் மூலக்கூறைச் சேர்ப்பதன் மூலம் எபோக்சைடுகளை அல்லது மூன்று உறுப்பினர்களைக் கொண்ட சுழற்சி ஈத்தர்களை அவற்றின் தொடர்புடைய டையோல்களாக மாற்றுகிறது. இதன் விளைவாக உருவாகும் டையோல்கள் மூல ஈபாக்சைடுகளை விட தண்ணீரில் கரையக்கூடியவை, எனவே அவை உயிரினத்தால் எளிதில் வெளியேற்றப்படுகின்றன. சி-டர்ம்-ஈ. எச் ஒரு எபாக்சைடில் தண்ணீரைச் சேர்ப்பதை ஊக்குவித்து ஒரு வைசினல் டையோலை உருவாக்குகிறது (எதிர்வினை 1). லிப்பிட் பாஸ்பேட்டுகள் போன்ற பாஸ்பேட் மோனோஸ்டர்களை என்டர்ம்-பாஸ் நீராற்பகுப்பு செய்து ஆல்கஹால் மற்றும் பாஸ்பரஸ் அமிலத்தை உற்பத்தி செய்கிறது (எதிர்வினை 2). சி-டர்ம்-ஈ. எச் ஒரு முக்கியமான வகை கொழுப்பு சமிக்ஞை மூலக்கூறுகளை நீராற்பகுப்பு செய்கிறது, இதில் பல எபோக்ஸைகோசாட்ரியோனிக் அமிலங்கள் (ஈ. இ. டி) அடங்கும், அவை வாஸோஆக்டிவ், அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் வலி நிவாரணி பண்புகளைக் கொண்டுள்ளன. அராகிடோனிக் அமிலம், ஹெபாக்சிலின் ஏ3 மற்றும் ஹெபாக்சின் பி3 ஆகியவற்றின் எபோக்சியால்கஹால் வளர்சிதை மாற்றங்களை செயலிழக்கச் செய்வதற்கு காரணமான ஹெபாக்சிலின் ஹைட்ரோலேஸ் எஸ். இ. எச் என்றும் தோன்றுகிறது. கண்டுபிடிப்பு எஸ். இ. எச் முதன்முதலில் சுட்டி கல்லீரலின் சைட்டோசோலிக் பின்னத்தில் இளம் ஹார்மோன் மற்றும் எபோக்ஸிஸ்டியரேட் போன்ற கொழுப்பு எபோக்சைடுகள் போன்ற அடி மூலக்கூறுகளைக் கொண்ட எபோக்சைடில் அதன் செயல்பாட்டின் மூலம் அடையாளம் காணப்பட்டது. கரையக்கூடிய EH செயல்பாடு மைக்ரோசோமல் எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் (mEH) இலிருந்து வேறுபட்டது என்று காட்டப்பட்டது, முன்பு mEH ஐ விட வேறுபட்ட அடி மூலக்கூறு தேர்வு மற்றும் செல்லுலார் உள்ளூர்மயமாக்கலுடன் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. கொழுப்பு எபாக்சைடை ஒரு அடி மூலக்கூறாகப் பயன்படுத்தும் ஆய்வுகள், கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரகத்தை விட குறைவான அளவில் இருந்தாலும், பல உறுப்புகளின் கரையக்கூடிய பகுதியில் இந்த செயல்பாட்டைக் கண்டறிந்தன. இந்த நொதி செயல்பாடு முயல்கள், எலிகள் மற்றும் எலிகள் மற்றும் மனிதர்களில் கண்டறியப்பட்டது, மேலும் இது இப்போது முதுகெலும்புள்ள விலங்குகளில் எங்கும் இருப்பதாக நம்பப்படுகிறது. முன்மொழியப்பட்ட நொதிக்கு முதலில் சைட்டோசோலிக் எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் என்று பெயரிடப்பட்டது; இருப்பினும், சில உறுப்புகளின் பெராக்ஸிசோம்களுக்குள் இது கண்டுபிடிக்கப்பட்ட பிறகு, இது கரையக்கூடிய எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் அல்லது எஸ். இ. எச் என மறுபெயரிடப்பட்டது. செயல்பாடு எஸ். இ. எச் ஒரு கட்டுப்படுத்தப்பட்ட அடி மூலக்கூறு தேர்வை கொண்டுள்ளது, மேலும் எந்தவொரு நச்சு அல்லது பிறழ்ந்த ஜெனோபயாடிக்குகளையும் நீராற்பகுப்பு செய்வதாக காட்டப்படவில்லை. இதற்கு நேர்மாறாக, கொலஸ்ட்ராலின் தொகுப்பில் ஒரு முக்கிய இடைநிலையான EET கள் மற்றும் ஸ்குவலீன் ஆக்சைடு போன்ற எண்டோஜெனஸ் லிப்பிட் எபாக்சைடுகளின் இன் விவோ வளர்சிதை மாற்றத்தில் sEH முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. ஈ. இ. டி. க்கள் கொழுப்பு சமிக்ஞை மூலக்கூறுகள் ஆகும், அவை ஆட்டோகிரைன் மற்றும் பாராகிரைன் முறையில் செயல்படுகின்றன. சைட்டோக்ரோம் p450s (CYPs) மூலம் அராக்கிடோனிக் அமிலம் வளர்சிதை மாற்றமடையும் போது அவை உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன. இந்த நொதிகள் அராக்கிடோனிக் அமிலத்தில் உள்ள இரட்டைப் பிணைப்புகளை எபோக்சிடைஸ் செய்து நான்கு ரெஜியோஐசோமர்களை உருவாக்குகின்றன. அராகிடோனிக் அமிலம் புரோஸ்டாக்லாண்டின்கள் மற்றும் லுக்கோட்ரியன்களின் முன்னோடியாகும், அவை முறையே சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ்கள் மற்றும் லிபோக்ஸிஜெனேஸ்களால் உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன. இந்த கொழுப்புகள் ஆஸ்துமா, வலி மற்றும் வீக்கம் ஆகியவற்றில் பங்கு வகிக்கின்றன மற்றும் பல மருந்துகளின் இலக்குகளாகும். EET ஏற்பி அல்லது ஏற்பிகள் அடையாளம் காணப்படவில்லை, ஆனால் EET உயிரியல் ஆய்வுக்கான பல கருவிகள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன, இவற்றில் சிறிய மூலக்கூறு sEH தடுப்பான்கள், EET பிரதிபலிப்புகள் மற்றும் sEH மரபணு மாதிரிகள் அடங்கும். இந்த கருவிகள் மற்றும் EETகளின் பயன்பாட்டின் மூலம், EETகள் அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் வாஸோஆக்டிவ் பண்புகளைக் கொண்டிருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. ஆங்-II தூண்டப்பட்ட உயர் இரத்த அழுத்தம் மற்றும் மூளை மற்றும் இதய இஸ்கெமியாவின் அறுவை சிகிச்சை மாதிரிகள் உட்பட பல நோய் மாதிரிகள் பயன்படுத்தப்பட்டுள்ளன. தனிமைப்படுத்தப்பட்ட கரோனரி வளையங்கள் மற்றும் பிளேட்லெட் திரட்டல் மதிப்பீடுகள் போன்ற இன் விட்ரோ மாதிரிகளும் பயன்படுத்தப்பட்டுள்ளன. உயர் இரத்த அழுத்தத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் எஸ். இ. எச் இன் முன்மொழியப்பட்ட பங்கு சிறுநீரகத்தில் எஸ். இ. எச் செயல்பாட்டின் எளிய மாதிரியாகப் பயன்படுத்தப்படலாம். இங்கே EET கள் வாசோடிலேட்டரி ஆகும், மேலும் பிற வாசோகன்ஸ்ட்ரக்டிவ் சிக்னல்களை சமநிலைப்படுத்துவதாகக் கருதலாம். எஸ். இ. எச். ஈ. டி. க்களை நீராற்பகுப்பு செய்து டைஹைட்ராக்ஸிஐகோசாட்ரியோனிக் அமிலங்களை (டி. எச். இ. டி) உருவாக்குகிறது. இந்த மூலக்கூறுகள் தண்ணீரில் கரையக்கூடியவை மற்றும் மற்ற நொதிகளால் எளிதில் வளர்சிதை மாற்றமடைகின்றன, எனவே வாசோடைலேட்டரி சமிக்ஞை செயலின் இடத்திலிருந்து வெளியேற்றத்தின் மூலம் அகற்றப்படுகிறது, இது வாசோகன்ஸ்ட்ரக்டிவ் மற்றும் வாசோடைலேட்டரி சமிக்ஞைகளின் சமநிலையை வாசோகன்ஸ்ட்ரக்ஷனை நோக்கி திருப்புகிறது. கொழுப்பு சமிக்ஞையில் இந்த மாற்றம் இரத்த ஓட்டம் மற்றும் இரத்த அழுத்தத்திற்கு வாஸ்குலர் எதிர்ப்பை அதிகரிக்கிறது. எஸ். இ. எச். எபாக்சைடு ஹைட்ரோலேஸ் செயல்பாட்டைக் குறைப்பதன் மூலமும், அதன் மூலம் ஈ. இ. டி. களின் வளர்சிதை மாற்றத்தின் முக்கிய வழியை நிறுத்துவதன் மூலமும், இந்த மூலக்கூறுகளின் அளவை உறுதிப்படுத்தலாம் அல்லது அதிகரிக்கலாம், இரத்த ஓட்டத்தை அதிகரிக்கலாம் மற்றும் உயர் இரத்த அழுத்தத்தைக் குறைக்கலாம். எஸ். இ. எச் செயல்பாட்டில் இந்த குறைப்பு எஸ். இ. எச் வெளியேற்றப்பட்ட மரபணு மாதிரிகளில் அல்லது சிறிய மூலக்கூறு எஸ். இ. எச் தடுப்பான்களின் பயன்பாட்டின் மூலம் அடையப்படலாம். இந்த எளிமைப்படுத்தப்பட்ட மாதிரி விவோவில் உள்ள பல காரணிகளால் சிக்கலானது. EETகள் வெவ்வேறு வாஸ்குலர் படுக்கைகளில் வெவ்வேறு பண்புகளைக் காட்டுகின்றன. DHET கள் மிகவும் எளிதில் வெளியேற்றப்படுகின்றன, ஆனால் அவை இன்னும் முழுமையாக வகைப்படுத்தப்படவில்லை, மேலும் அவை உயிரியல் பண்புகளைக் கொண்டிருக்கலாம், இது எளிமைப்படுத்தப்பட்ட மாதிரியில் விவரிக்கப்பட்டுள்ள சமிக்ஞைகளின் சமநிலையை சிக்கலாக்குகிறது. அராகிடோனிக் அமிலத்தைத் தவிர ஒமேகா மூன்று டோகோசாஹெக்ஸெனோயிக் அமிலம் (டி. எச். ஏ) மற்றும் ஐகோசாபென்டெனோயிக் அமிலம் (ஈ. பி. ஏ) எபாக்சைடுகள் போன்ற பிற கொழுப்புகளின் எபாக்சைடுகளும் உள்ளன. இந்த கொழுப்பு எபோக்சைடுகள் இன் விட்ரோவில் உயிரியல் விளைவுகளை ஏற்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, இதில் அவை பிளேட்லெட் திரட்டலைத் தடுக்கின்றன. உண்மையில், சில மதிப்பீடுகளில் அவை EETகளை விட அதிக சக்திவாய்ந்தவை. 18-கார்பன் லுகோடாக்சின் மற்றும் ஐசோலுகோடாக்சின் ஆகியவை பிற எபோக்சிடைஸ் செய்யப்பட்ட கொழுப்புகளில் அடங்கும். லினோலிக் அமிலத்தின் டைபாக்சைடு டெட்ராஹைட்ரோஃபுரான் டையோல்ஸை உருவாக்கலாம், எஸ். இ. எச் ஆராகிட்னோயிக் அமிலத்தின் உயிரியல் ரீதியாக செயலில் உள்ள எபோக்சியால்கோஹால் வளர்சிதை மாற்றங்களை வளர்சிதை மாற்றமாக்குகிறது, ஹெபாக்சிலின் ஏ 3 (8-ஹைட்ராக்ஸி-11 எஸ், 12 செபாக்ஸி-(5 இசட், 8 இசட், 14 இசட்)-ஐகோசாட்ரியோனிக் அமிலம்) ட்ரையாக்சிலின் ஏ 3 (8,11,12-ட்ரைஹைட்ராக்ஸி-(5 இசட், 9இ, 14 இசட்)-ஐகோசாட்ரியோனிக் அமிலம்) மற்றும் ஹெபாக்சிலின் பி 3 (10-ஹைட்ராக்ஸி-11 எஸ், 12 செபாக்ஸி-(5 இசட், 9இ, 14 இசட்) இந்த ட்ரைஹைட்ராக்ஸி தயாரிப்புகள் பொதுவாக செயலற்றதாகக் கருதப்படுகின்றன, மேலும் எஸ். இ. எச் பாதை பொதுவாக ஹெபாக்சிலின்களின் செயல்பாடுகளைக் கட்டுப்படுத்தும் என்று கருதப்படுகிறது. எஸ். இ. எச் இன் பாஸ்பேடேஸ் செயல்பாடு டெர்பீன் பைரோபாஸ்பேட்டுகள் அல்லது லைசோபாஸ்பேடிடிக் அமிலங்கள் போன்ற இன் விட்ரோ கொழுப்பு பாஸ்பேட்டுகளை ஹைட்ரோலைஸ் செய்வதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மூளையில் கொலஸ்ட்ரால் உயிரியக்கவியல் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் எஸ். இ. எச் இன் சாத்தியமான பங்கை ஆய்வுகள் தெரிவிக்கின்றன. எஸ். இ. எச் இன் என்-முனைய களம் கொழுப்பு வளர்சிதை மாற்றத்தை ஒழுங்குபடுத்துகிறது என்றால், அதன் பாஸ்பேடேஸ் செயல்பாட்டின் அதிக அளவு மூளை கொழுப்பு செறிவுகளை அதிகரிக்கக்கூடும் என்பதை இது குறிக்கிறது. இருப்பினும், அதன் உயிரியல் பங்கு இன்னும் தெரியவில்லை. மருத்துவ முக்கியத்துவம் EET கள் மற்றும் பிற கொழுப்பு மத்தியஸ்தர்களின் வளர்சிதை மாற்றத்தின் மூலம், உயர் இரத்த அழுத்தம், இதய உயர் இரத்த அழுத்தம், தமனி தடிப்பு, மூளை மற்றும் இதய இஸ்கீமியா/ரிப்பர்ஃப்யூஷன் காயம், புற்றுநோய் மற்றும் வலி உள்ளிட்ட பல நோய்களில் எஸ். இ. எச் பங்கு வகிக்கிறது. இருதய மற்றும் பிற நோய்களில் அதன் சாத்தியமான பங்கு காரணமாக, எஸ். இ. எச் ஒரு மருந்தியல் இலக்காக பின்பற்றப்படுகிறது, மேலும் சக்திவாய்ந்த சிறிய மூலக்கூறு தடுப்பான்கள் கிடைக்கின்றன. மனித ஆரோக்கியத்தில் ஏற்படும் தாக்கங்கள் காரணமாக, எஸ். இ. எச் ஒரு மருந்து இலக்காக பின்பற்றப்பட்டு, தனியார் மற்றும் பொதுத் துறைகளில் பல எஸ். இ. எச் தடுப்பான்கள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. அத்தகைய ஒரு தடுப்பானான யுசி1153 (ஏஆர்9281), உயர் இரத்த அழுத்தத்திற்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக ஆர்ட் தெரபியூட்டிக்ஸ் மூலம் ஒரு கட்ட IIA கிளினல் சோதனைக்கு கொண்டு செல்லப்பட்டது. இருப்பினும், யுசி1153 மருத்துவ பரிசோதனையில் தோல்வியடைந்தது, ஏனெனில் அதன் மோசமான மருந்தக இயக்கவியல் பண்புகள் காரணமாக. இந்த சோதனைக்குப் பிறகு, கிளாக்ஸோ ஸ்மித்க்லைனால் நாள்பட்ட தடுப்பு நுரையீரல் நோய்க்காக உருவாக்கப்பட்ட ஒரு வித்தியாசமான எஸ். இ. எச் இன்ஹிபிட்டர், ஜி. எஸ். கே 2256294, பருமனான ஆண் புகைப்பிடிப்பவர்களுக்கான ஒரு கட்டம் I மருத்துவ பரிசோதனையின் முன்-ஆட்சேர்ப்பு கட்டத்தில் நுழைந்துள்ளது. ஐகோசிஸ் மனிதர்கள், துணை விலங்குகள் மற்றும் குதிரைகளில் நாள்பட்ட வலிக்கு சிகிச்சையளிக்க எஸ். இ. எச் தடுப்பான்களை வடிவமைத்து பயன்படுத்துகிறது. தடுப்பு ஈசி1728 குதிரை லேமினிடிஸுக்கு வெற்றிகரமாக சிகிச்சையளிப்பதாகவும், நாய்கள் மற்றும் பூனைகளில் அழற்சி வலியைக் குறைப்பதாகவும் காட்டப்பட்டுள்ளது, மேலும் தற்போது குதிரைகளில் மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு உட்படுத்தப்பட்டு வருகிறது. நீரிழிவு நரம்பியல் நோய்க்கான சிகிச்சையாக எஸ். இ. எச் இன்ஹிபிட்டர் ஈ. சி. 5026 தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டுள்ளது மற்றும் சமீபத்தில் கட்டம் 1 மருத்துவ பரிசோதனைகளில் நுழைந்தது. எனவே, ஒரு சிகிச்சை இலக்காக எஸ். இ. எச் மீது ஆர்வம் தொடர்கிறது. பல செயல்பாட்டு வழிமுறைகளைக் கொண்ட சிறிய மூலக்கூறு த்ரோம்போலிடிக் என்று விவரிக்கப்படும் மற்றொரு மருந்து, எஸ். எம். டி. பி-7, ஒரு எஸ். இ. எச் தடுப்பானாக செயல்படுவது கண்டறியப்பட்டுள்ளது, ஆனால் இது இன்னும் ஆரம்ப சோதனை கட்டங்களில் உள்ளது. எஸ். இ. எச் தடுப்பின் சாத்தியமான சிகிச்சை மதிப்பின் ஒரு அறிகுறி மனித மக்கள்தொகையில் எஸ். இ. எச் இன் உடலியல் ரீதியாக பொருத்தமான ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்பிசம்களை (எஸ். என். பி) ஆய்வு செய்யும் ஆய்வுகளிலிருந்து வருகிறது. இளம் வயதினருக்கான கரோனரி தமனி ஆபத்து மேம்பாடு (கார்டியா) மற்றும் சமூகங்களில் பெருந்தமனி தடிப்பு ஆபத்து (ஏ. ஆர். ஐ. சி) ஆகியவை கரோனரி இதய நோயுடன் எஸ். இ. எச் குறியீட்டு பகுதியில் தொடர்புடைய எஸ். என். பி. க்கள் இரண்டையும் ஆய்வு செய்கின்றன. இந்த ஆய்வுகளில், R287Q மற்றும் K55R என்ற இரண்டு பெயரற்ற SNP கள் அடையாளம் காணப்பட்டன. R287Q மிகவும் அடிக்கடி வரும் அல்லீலின் 287 நிலையில் உள்ள அர்ஜினைனை குளூட்டமைனாக மாற்றுகிறது, அதே நேரத்தில் K55R 55 நிலையில் உள்ள லைசினை அர்ஜினைனாக மாற்றுகிறது. கார்டியா ஆய்வில் பங்கேற்ற ஆப்பிரிக்க அமெரிக்க மக்களில் கரோனரி தமனி கால்சிபிகேஷனுடன் R287Q தொடர்புடையது. ஏஆர்ஐசி ஆய்வில் பங்கேற்கும் காகசியர்களில் கரோனரி இதய நோயை உருவாக்கும் அபாயத்துடன் கே55ஆர் அல்லீல் தொடர்புடையது, அங்கு இது உயர் இரத்த அழுத்தம் மற்றும் ஆண் ஹோமோசைகோட்களில் இஸ்கிமிக் ஸ்ட்ரோக்கின் அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடையது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு ஈசி 3.1.3 ஈசி 3.3.2