Drug delivery to the brain
மூளைக்கு மருந்து விநியோகம் என்பது இரத்த-மூளைத் தடையின் குறுக்கே சிகிச்சை ரீதியாக செயல்படும் மூலக்கூறுகளை மூளைக்குள் அனுப்பும் செயல்முறையாகும். இது ஒரு சிக்கலான செயல்முறையாகும், இது மூளையின் சிக்கலான உடற்கூறியல் மற்றும் இரத்த-மூளைத் தடையின் சிறப்பு சந்திப்புகளால் விதிக்கப்பட்ட கட்டுப்பாடுகளை கணக்கில் எடுத்துக்கொள்ள வேண்டும். உடற்கூறியல் மூளை இரத்த நாளங்களில் உள்ள எண்டோதெலியல் செல்களுக்கு இடையிலான சிறப்பு இறுக்கமான சந்திப்புகளால் இரத்த-மூளைத் தடை உருவாகிறது. அனைத்து திசுக்களின் இரத்த நாளங்களும் எண்டோதெலியல் செல்களின் இந்த மோனோலேயரைக் கொண்டுள்ளன, இருப்பினும் மூளை எண்டோதெலியல் செல்கள் மட்டுமே மூளை திசுக்களில் பெரும்பாலான பொருட்களின் செயலற்ற பரவலைத் தடுக்க இறுக்கமான சந்திப்புகளைக் கொண்டுள்ளன. இந்த இறுக்கமான சந்திப்புகளின் அமைப்பு முதன்முதலில் 1960 களில் டாம் ரீஸ், மோரிஸ் கிரானோவ்ஸ்கி மற்றும் மில்டன் பிரைட்மேன் ஆகியோரால் தீர்மானிக்கப்பட்டது. மேலும், ஆஸ்ட்ரோசைடிக் "எண்ட் ஃபீட்ஸ்", ஆஸ்ட்ரோசைடிக் செயல்முறைகளின் இறுதிப் பகுதிகள், மூளை கேபில்லரி எண்டோதெலியல் செல்களின் வெளிப்புறத்தைச் சுற்றி உள்ளன. ஆஸ்ட்ரோசைட்டுகள் மூளை மற்றும் முதுகெலும்பு ஆகியவற்றுடன் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட கிளைல் செல்கள் மற்றும் மூளை எண்டோதெலியல் செல்களில் இரத்த-மூளை தடுப்பு பண்புகளை பராமரிக்க உதவுகின்றன. உடலியல் இரத்த-மூளைத் தடையின் முக்கிய செயல்பாடு மூளையைப் பாதுகாப்பதும், இரத்த ஓட்டத்தில் இருக்கும் தீங்கு விளைவிக்கும் நச்சுகளிலிருந்து அதை தனிமைப்படுத்துவதும் ஆகும். இது அதன் கட்டமைப்பின் காரணமாக இதை நிறைவேற்றுகிறது, உடலில் வழக்கம் போல் அந்த அமைப்பு அதன் செயல்பாட்டை வரையறுக்கிறது. எண்டோதெலியல் செல்களுக்கு இடையிலான இறுக்கமான சந்திப்புகள் பெரிய மூலக்கூறுகள் மற்றும் பல அயனிகள் சந்திப்பு இடங்களுக்கு இடையில் செல்வதைத் தடுக்கின்றன. இது மூலக்கூறுகளை மூளை திசுக்களுக்குள் நுழைய எண்டோதெலியல் செல்கள் வழியாக செல்ல கட்டாயப்படுத்துகிறது, அதாவது அவை எண்டோதெலியல் செல்களின் செல் சவ்வுகள் வழியாக செல்ல வேண்டும். இதன் காரணமாக, இரத்த-மூளைத் தடையை எளிதில் கடக்கக்கூடிய மூலக்கூறுகள் மட்டுமே கொழுப்பில் கரையக்கூடியவை. இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்கக்கூடிய மூலக்கூறுகள் இவை மட்டுமல்ல; குளுக்கோஸ், ஆக்ஸிஜன் மற்றும் கார்பன் டை ஆக்சைடு ஆகியவை கொழுப்பில் கரையாதவை அல்ல, ஆனால் மூளையின் இயல்பான செல்லுலார் செயல்பாட்டை ஆதரிப்பதற்காக அவை தடையின் குறுக்கே தீவிரமாக கொண்டு செல்லப்படுகின்றன. மூலக்கூறுகள் எண்டோதெலியல் செல்களை முழுமையாகக் கடக்க வேண்டும் என்ற உண்மை, அவை மூளைக்குள் நுழைவதிலிருந்து குறிப்பிடப்படாத துகள்களுக்கு ஒரு சரியான தடுப்பாக அமைகிறது, இது எல்லா விலையிலும் மூளையைப் பாதுகாக்க வேலை செய்கிறது. மேலும், பெரும்பாலான மூலக்கூறுகள் தடையின் குறுக்கே கொண்டு செல்லப்படுவதால், மனித உடலின் மிக முக்கியமான உறுப்புக்கு ஹோமியோஸ்டாஸிஸை பராமரிப்பதில் இது மிகவும் பயனுள்ள வேலையைச் செய்கிறது. இரத்த-மூளைத் தடையின் வழியாக மருந்துகள் செல்வதில் சிரமம் இருப்பதால், இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்கும் ஒரு கலவையின் திறனை பாதிக்கும் காரணிகளைத் தீர்மானிக்க ஒரு ஆய்வு நடத்தப்பட்டது. இந்த ஆய்வில், இரத்த-மூளைத் தடையின் குறுக்கே பரவுவதை ஆராய பல்வேறு காரணிகளை அவர்கள் ஆய்வு செய்தனர். அவர்கள் லிபோஃபிலிசிட்டி, கிப்ஸ் அட்ஸார்ப்ஷன் ஐசோதெர்ம், ஒரு கோ சிஎம்சி பிளாட் மற்றும் மருந்தின் மேற்பரப்பு பகுதி ஆகியவற்றை நீர் மற்றும் காற்றுக்குப் பயன்படுத்தினர். இரத்த-மூளை ஊடுருவக்கூடிய தன்மை அறியப்பட்ட சேர்மங்களைப் பார்த்து, அவற்றை சிஎன்எஸ் + அல்லது சிஎன்எஸ் என்று பெயரிட்டனர்-தடையை எளிதில் கடக்கும் சேர்மங்களுக்கும், இல்லாதவற்றிற்கும். இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க என்ன தேவை என்பதைத் தீர்மானிக்க மேற்கூறிய காரணிகளை பகுப்பாய்வு செய்ய அவர்கள் புறப்பட்டனர். அவர்கள் கண்டறிந்தது கொஞ்சம் ஆச்சரியமாக இருந்தது; லிபோஃபிலிசிட்டி என்பது ஒரு மருந்து தடையை கடந்து செல்வதற்கான முன்னணி பண்பு அல்ல. இது ஆச்சரியமாக இருக்கிறது, ஏனென்றால் ஒரு லிபோஃபிலிக் தடையின் வழியாக ஒரு மருந்தை நகர்த்துவதற்கான மிகவும் பயனுள்ள வழி அதன் லிபோஃபிலிசிட்டியை அதிகரிப்பதாகும், இது இந்த அனைத்து பண்புகளின் சிக்கலான செயல்பாடாகும், இது ஒரு மருந்தை இரத்த-மூளை தடையின் வழியாக செல்ல வைக்கிறது. தடுப்பு அனுமதி என்பது "மேற்பரப்பு செயல்பாட்டின் அளவீட்டை அடிப்படையாகக் கொண்டது மற்றும் ஆர்வமுள்ள மூலக்கூறின் ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் சார்ஜ் செய்யப்பட்ட எச்சங்களின் மூலக்கூறு பண்புகளை கணக்கில் எடுத்துக்கொள்கிறது" என்று ஆய்வு கண்டறிந்துள்ளது. இரத்த-மூளைத் தடையை எந்த சேர்மங்கள் கடக்கின்றன, எவை கடப்பதில்லை என்பதற்கு எளிய பதில் இல்லை என்பதை அவர்கள் கண்டறிந்தனர். மாறாக, இது மூலக்கூறின் மேற்பரப்பு செயல்பாடு மற்றும் ஒப்பீட்டு அளவு பற்றிய சிக்கலான பகுப்பாய்வை அடிப்படையாகக் கொண்டது. மருந்து விநியோகத்தில் எதிர்கொள்ளும் பிரச்சினைகள் இரத்த-மூளைத் தடையை வெறுமனே கடந்து செல்வதைத் தவிர பிற பிரச்சினைகள் தொடர்கின்றன. இவற்றில் முதலாவது என்னவென்றால், பல முறை, ஒரு கலவை தடையை கடந்து சென்றாலும், மருந்து சிகிச்சைக்கு பொருத்தமான செறிவில் இருக்கும் வகையில் அதைச் செய்யவில்லை. இதற்கு பல காரணங்கள் இருக்கலாம், மிகவும் எளிமையானது என்னவென்றால், மருந்து தயாரிக்கப்பட்ட விதம் ஒரு சிறிய அளவை மட்டுமே தடையின் வழியாக செல்ல அனுமதிக்கிறது. இதற்கு மற்றொரு காரணம், உடலில் உள்ள மற்ற புரதங்களுடன் பிணைக்கப்படுவதாகும், இது மருந்தை சிகிச்சை ரீதியாக சுறுசுறுப்பாகவோ அல்லது ஒட்டப்பட்ட புரதத்துடன் தடையை கடக்கவோ பயனற்றதாக மாற்றும். கணக்கிடப்பட வேண்டிய மற்றொரு சிக்கல் என்னவென்றால், மூளை திசுக்களில் என்சைம்கள் இருப்பது, இது மருந்தை செயலற்றதாக மாற்றும். மருந்து சவ்வு வழியாக நன்றாக செல்ல முடியும், ஆனால் அது மூளை திசுவிற்குள் இருக்கும்போது அது பயனற்றதாக இருக்கும். இவை அனைத்தும் மூளை திசுக்களுக்கு பயனுள்ள மருந்து தீர்வுகளை வழங்க முயற்சிக்கும்போது தீர்க்கப்பட வேண்டிய மற்றும் கணக்கிடப்பட வேண்டிய பிரச்சினைகள். இரத்த-மூளைத் தடையின் குறுக்கே சிகிச்சைகளை வழங்குவதற்கான சாத்தியமான தீர்வுகள் பேராசிரியர் மேத்யூ வூட் தலைமையிலான ஆக்ஸ்போர்டு பல்கலைக்கழகத்தைச் சேர்ந்த ஒரு குழு, எக்ஸோசோம்கள் இரத்த-மூளைத் தடையை கடந்து, சிஆர்என்ஏக்கள், ஆன்டிசென்ஸ் ஒலிகோனியூக்ளியோடைடுகள், கீமோதெரபியூடிக் முகவர்கள் மற்றும் புரதங்களை நியூரான்களுக்கு குறிப்பாக அவற்றை முறையாக (இரத்தத்தில்) செலுத்திய பிறகு வழங்க முடியும் என்று கூறுகிறது. இந்த எக்ஸோசோம்களால் இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க முடியும் என்பதால், இந்த நெறிமுறை மத்திய நரம்பு மண்டலத்திற்கு மருந்துகளை மோசமாக வழங்குவது மற்றும் அல்சைமர், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் மூளை புற்றுநோய் ஆகியவற்றைக் குணப்படுத்த முடியும். இந்த கருத்தை கிளினிக்கிற்கு மொழிபெயர்க்க 14 கல்வி நிறுவனங்கள், இரண்டு உயிரி தொழில்நுட்ப நிறுவனங்கள் மற்றும் ஏழு மருந்து நிறுவனங்களைச் சேர்ந்த முன்னணி நிபுணர்களுக்கு ஆய்வகத்திற்கு சமீபத்தில் ஒரு பெரிய புதிய €30 மில்லியன் திட்ட விருது வழங்கப்பட்டுள்ளது. மருந்துகள் சார்பு இது இரத்த-மூளைத் தடையின் வழியாக நன்கு பதுங்க அனுமதிக்கும் லிபோஃபிலிக் மூலக்கூறுகளுடன் மருத்துவ ரீதியாக செயலில் உள்ள மூலக்கூறுகளை மறைக்கும் செயல்முறையாகும். அதிக லிபோஃபிலிக் கூறுகள் அல்லது கட்டமைப்புகளைப் பயன்படுத்தி மருந்துகள் மாறுவேடமிடப்படலாம். லிபோஃபிலிக் மூலக்கூறுகளின் காரணமாக மருந்தின் இந்த வடிவம் செயலற்றதாக இருக்கும், ஆனால் பின்னர் நொதி சீரழிவு அல்லது லிபோஃபிலிக் மாறுவேடத்தை அகற்றுவதற்கான வேறு ஏதேனும் பொறிமுறையால் செயல்படுத்தப்படும். இந்த போதைப்பொருள் சார்பு இன்னும் சில பெரிய குறைபாடுகள் உள்ளன. இதில் முதலாவது என்னவென்றால், சார்பு மருந்து தடையை கடந்து செல்ல முடியும், பின்னர் அதன் செயலில் உள்ள வடிவத்தில் மருந்தை வெளியிடாமல் தடையை மீண்டும் கடக்க முடியும். இரண்டாவது, இந்த வகையான மூலக்கூறுகளின் அளவு இரத்த-மூளைத் தடையை கடந்து செல்வதை இன்னும் கடினமாக்குகிறது. பெப்டைட் மாஸ்கிங் மருந்து சார்பு யோசனையைப் போலவே, மருந்துகளின் இரசாயன கலவையை மறைப்பதற்கான மற்றொரு வழி, இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க அதிக வாய்ப்புள்ள பிற மூலக்கூறு குழுக்களுடன் இணைப்பதன் மூலம் பெப்டைட்டின் பண்புகளை மறைப்பதாகும். இதற்கு ஒரு எடுத்துக்காட்டு, கொலஸ்ட்ராலுக்குப் பதிலாக ஒரு கொலஸ்ட்ரால் மூலக்கூறைப் பயன்படுத்துவது, இது மருந்தின் நீரில் கரையக்கூடிய பண்புகளை மறைக்க உதவுகிறது. இந்த வகை முகமூடி மற்றும் இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க உதவுகிறது. மூளையில் உள்ள பெப்டைட்-சிதைக்கும் என்சைம்களிலிருந்து மருந்து பெப்டைடை மறைக்கவும் இது வேலை செய்ய முடியும் மேலும் ஒரு "இலக்கு" மூலக்கூறு மருந்துடன் இணைக்கப்படலாம், இது தடுப்பு வழியாக செல்ல உதவுகிறது, பின்னர் மூளைக்குள் நுழைந்தவுடன், மருந்து மூளை வழியாக மீண்டும் செல்ல முடியாத வகையில் சீரழிக்கப்படுகிறது. மருந்து தடையை கடந்து செல்ல முடியாவிட்டால், மருந்து செறிவூட்டப்பட்டு சிகிச்சை பயன்பாட்டிற்கு பயனுள்ளதாக இருக்கும். இருப்பினும், இதில் குறைபாடுகளும் உள்ளன. மருந்து மூளையில் வந்தவுடன், மூளை திசுக்களுக்கு அதிகப்படியான அளவைத் தடுக்க அது சீரழிக்கப்பட வேண்டிய ஒரு புள்ளி உள்ளது. இரத்த-மூளைத் தடையின் வழியாக மருந்து மீண்டும் செல்ல முடியாவிட்டால், அது அளவின் சிக்கல்களை ஒருங்கிணைக்கிறது மற்றும் தீவிர கண்காணிப்பு தேவைப்படும். இது பயனுள்ளதாக இருக்க மூளை திசுக்களில் இருந்து மருந்தின் செயலில் உள்ள வடிவத்தை அகற்றுவதற்கான ஒரு வழிமுறை இருக்க வேண்டும். ஏற்பி-மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட பெர்மாபிலிட்டைசர்கள் இவை இரத்த-மூளைத் தடையின் ஊடுருவலை அதிகரிக்கும் மருந்து சேர்மங்கள் ஆகும். தடையின் கட்டுப்பாட்டைக் குறைப்பதன் மூலம், ஒரு மூலக்கூறு அதைக் கடந்து செல்வது மிகவும் எளிதானது. இந்த மருந்துகள் இரத்தத்தில் உள்ள ஆஸ்மோடிக் அழுத்தத்தை அதிகரிப்பதன் மூலம் இரத்த-மூளைத் தடையின் ஊடுருவலை தற்காலிகமாக அதிகரிக்கின்றன, இது எண்டோதெலியல் செல்களுக்கு இடையிலான இறுக்கமான சந்திப்புகளை தளர்த்துகிறது. இறுக்கமான சந்திப்புகளை தளர்த்துவதன் மூலம் ஒரு [IV] மூலம் மருந்துகளின் சாதாரண ஊசி போடப்படலாம் மற்றும் மூளைக்குள் நுழைய பயனுள்ளதாக இருக்கும். இந்த மருந்துகளுடன் தொடர்புடைய ஆபத்து காரணமாக இது மிகவும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சூழலில் செய்யப்பட வேண்டும். முதலாவதாக, இரத்த ஓட்டத்தின் வழியாக மிதக்கும் மூலக்கூறுகளால் மூளை நிரம்பி வழியும், அவை பொதுவாக தடையால் தடுக்கப்படுகின்றன. இரண்டாவதாக, இறுக்கமான சந்திப்புகள் தளர்த்தப்படும்போது, மூளையின் ஹோமியோஸ்டாஸிஸும் தூக்கி எறியப்படலாம், இதன் விளைவாக வலிப்புத்தாக்கங்கள் மற்றும் மூளையின் சமரசம் செய்யப்பட்ட செயல்பாடு ஏற்படலாம். நானோ துகள்கள் மிகவும் நம்பிக்கைக்குரிய மருந்து விநியோக அமைப்பு நானோ துகள்கள் விநியோக முறைகளைப் பயன்படுத்துகிறது, இவை இரத்தம்-மூளைத் தடையை கடக்கும் திறன் கொண்ட நானோ துகள்களுடன் மருந்து பிணைக்கப்பட்டுள்ள அமைப்புகள். நானோ துகள்களுக்கு மிகவும் நம்பிக்கைக்குரிய கலவை ஹ்யூமன் சீரம் ஆல்புமின் (எச்எஸ்ஏ) ஆகும். இதன் முக்கிய நன்மைகள் என்னவென்றால், எச்எஸ்ஏவால் செய்யப்பட்ட துகள்கள் கடுமையான பக்க விளைவுகள் இல்லாமல் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்படுகின்றன, அதே போல் ஆல்புமின் செயல்பாட்டுக் குழுக்கள் குறிப்பிட்ட உயிரணு உறிஞ்சுதலை அனுமதிக்கும் மேற்பரப்பு மாற்றத்திற்கு பயன்படுத்தப்படலாம். இந்த நானோ துகள்கள் புரவலன் மருந்துகளை சுமந்து செல்லும் இரத்த-மூளைத் தடையை கடப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. நானோ துகள்களின் செயல்திறனை மேம்படுத்த, விஞ்ஞானிகள் நானோ துகள்களை இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க மிகவும் பயனுள்ளதாக மாற்ற முயற்சிக்கின்றனர். ஆய்வுகள் "பாலிசார்பேட் 80 உடன் [நானோ துகள்களின்] அதிகப்படியான பூச்சு மூளையில் டாக்ஸோரூபிசின் செறிவுகளை 6 மைக்ரோ கிராம்/கிராம் வரை அளித்தது என்று காட்டுகின்றன. மருந்தின் ஊசி அல்லது இணைக்கப்படாத நானோ துகள்களில் கண்டறியக்கூடிய அதிகரிப்பு இல்லாததை ஒப்பிடும்போது 5 மி. கி/கிலோ ஊசி. இது மிகவும் புதிய அறிவியல் மற்றும் தொழில்நுட்பமாகும், எனவே இந்த செயல்முறையின் உண்மையான செயல்திறன் முழுமையாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. ஆராய்ச்சி எவ்வளவு இளமையாக இருந்தாலும், பல்வேறு மூளை நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் நானோ தொழில்நுட்பத்தை முன்னோக்கிச் செல்வதற்கான வழியாக முடிவுகள் சுட்டிக்காட்டுகின்றன. ஏற்றப்பட்ட நுண் குமிழி-மேம்படுத்தப்பட்ட கவனம் செலுத்தப்பட்ட அல்ட்ராசவுண்ட் நுண் குமிழிகள் என்பது இரத்த-மூளைத் தடையை கடந்து செல்லக்கூடிய மோனோ-லிபிட்களின் சிறிய "குமிழிகள்" ஆகும். அவை ஒரு லிபோஃபிலிக் குமிழியை உருவாக்குகின்றன, அவை தடையின் வழியாக எளிதில் செல்ல முடியும். இருப்பினும் இதற்கு ஒரு தடை என்னவென்றால், இந்த நுண் குமிழிகள் மிகப் பெரியவை, அவை மூளையில் பரவுவதைத் தடுக்கின்றன. இது ஒரு மையப்படுத்தப்பட்ட அல்ட்ராசவுண்ட் மூலம் எதிர்க்கப்படுகிறது. அல்ட்ராசவுண்ட் உள்ளூர்மயமாக்கப்பட்ட பகுதிகளில் இறுக்கமான சந்திப்புகளில் குறுக்கீடு ஏற்படுத்துவதன் மூலம் இரத்த-மூளைத் தடையின் ஊடுருவலை அதிகரிக்கிறது. இது நுண் குமிழிகளுடன் இணைந்து நுண் குமிழிகளுக்கு ஒரு குறிப்பிட்ட பரப்புதலை அனுமதிக்கிறது, ஏனெனில் அல்ட்ராசவுண்ட் தடையை சீர்குலைக்கும் இடத்தில் மட்டுமே அவை பரவ முடியும். இவற்றின் கருதுகோளும் பயனும் ஒரு நுண் குமிழியை ஒரு செயலில் உள்ள மருந்துடன் ஏற்றுவதன் மூலம் தடையின் வழியாக பரவுவதற்கும் ஒரு குறிப்பிட்ட பகுதியை இலக்காகக் கொள்வதற்கும் சாத்தியமாகும். மருந்து விநியோகத்திற்கு இதை ஒரு சாத்தியமான தீர்வாக மாற்றுவதில் பல முக்கியமான காரணிகள் உள்ளன. முதலாவதாக, ஏற்றப்பட்ட மைக்ரோ குமிழி ஏற்றப்படாத குமிழியை விட கணிசமாக அதிகமாக இருக்கக்கூடாது. இது பரவல் ஒத்ததாக இருக்கும் என்பதையும், அல்ட்ராசவுண்ட் இடையூறு பரவலைத் தூண்டுவதற்கு போதுமானதாக இருக்கும் என்பதையும் உறுதி செய்கிறது. தீர்மானிக்கப்பட வேண்டிய இரண்டாவது காரணி ஏற்றப்பட்ட மைக்ரோ குமிழியின் ஸ்திரத்தன்மை ஆகும். இதன் பொருள் மருந்து முழுமையாக குமிழியில் தக்கவைக்கப்பட்டுள்ளதா அல்லது கசிவு உள்ளதா என்பதாகும். கடைசியாக, இரத்த-மூளைத் தடையை கடந்து சென்றவுடன் நுண் குமிழியிலிருந்து மருந்து எவ்வாறு வெளியிடப்பட வேண்டும் என்பதை தீர்மானிக்க வேண்டும். விலங்குகளின் மாதிரிகளில் மூளையில் உள்ள குறிப்பிட்ட இடங்களுக்கு மருந்துகளைப் பெறுவதற்கான இந்த முறையின் செயல்திறனை ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. மேலும் காண்க ரெட்ரோமெட்டபாலிக் மருந்து வடிவமைப்பு குறிப்புகள் நிர்வாகத்தின் வழிகள்