IDH1
ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் 1 (என். ஏ. டி. பி +), கரையக்கூடியது என்பது மனிதர்களில் குரோமோசோம் 2 இல் உள்ள ஐ. டி. எச் 1 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு நொதியாகும். ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ்கள் ஐசோசிட்ரேட்டின் ஆக்ஸிஜனேற்ற டீகார்பாக்சிலேஷனை 2-ஆக்சோகுளுட்டரேட்டாக ஊக்குவிக்கின்றன. இந்த நொதிகள் இரண்டு தனித்துவமான துணைப்பிரிவுகளைச் சேர்ந்தவை, அவற்றில் ஒன்று NAD + ஐ எலக்ட்ரான் ஏற்பியாகவும், மற்றொன்று NADP + ஐ எலக்ட்ரான் ஏற்பியாகவும் பயன்படுத்துகிறது. ஐந்து ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ்கள் பதிவாகியுள்ளனஃ மூன்று என்ஏடி +-சார்ந்த ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ்கள், அவை மைட்டோகாண்ட்ரியல் மேட்ரிக்ஸில் அமைந்துள்ளன, மேலும் இரண்டு என்ஏடிபி +-சார்ந்த ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ்கள், அவற்றில் ஒன்று மைட்டோகாண்ட்ரியல் மற்றும் மற்றொன்று முக்கியமாக சைட்டோசோலிக் ஆகும். ஒவ்வொரு என். ஏ. டி. பி +-சார்ந்த ஐசோசைமும் ஒரு ஹோமோடைமர் ஆகும். இந்த மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட புரதம் என். ஏ. டி. பி +-சார்ந்த ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் ஆகும், இது சைட்டோபிளாஸம் மற்றும் பெராக்ஸிசோம்களில் காணப்படுகிறது. இது PTS-1 பெராக்ஸிசோமல் இலக்கு சமிக்ஞை வரிசையைக் கொண்டுள்ளது. பெராக்ஸிசோம்களில் இந்த நொதி இருப்பது, 2,4-டையனாயில்-கோஏ-களை 3-எனாயில்-கோஏ-களாக மாற்றுவது, அதே போல் 2-ஆக்சோகுளுட்டரேட்டை உட்கொள்ளும் பெராக்ஸிசோமல் எதிர்வினைகள், அதாவது பைடானிக் அமிலத்தின் ஆல்பா-ஹைட்ராக்சிலேஷன் போன்ற இன்ட்ராபெராக்ஸிசோமல் குறைப்புகளுக்கு என். ஏ. டி. பி. எச்-இன் மீளுருவாக்கத்தில் பங்கு வகிக்கிறது. சைட்டோபிளாஸ்மிக் என்சைம் சைட்டோபிளாஸ்மிக் என். ஏ. டி. பி. எச் உற்பத்தியில் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளது. மாற்றாக, அதே புரதத்தை குறியாக்கம் செய்யும் ஸ்ப்லைஸ் செய்யப்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ட் மாறுபாடுகள் இந்த மரபணுவுக்கு கண்டறியப்பட்டுள்ளன. கட்டமைப்பு IDH1 என்பது மூன்று ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் ஐசோசைம்களில் ஒன்றாகும், மற்ற இரண்டும் IDH2 மற்றும் IDH3 ஆகும், மேலும் ஐந்து ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் மரபணுக்களில் ஒன்றால் குறியிடப்பட்டுள்ளது, அவை IDH1, IDH2, IDH3A, IDH3B மற்றும் IDH3G ஆகும். ஐடிஹெச்1 சைட்டோபிளாஸத்தில் ஒரு சமச்சீரற்ற ஹோமோடைமரை உருவாக்குகிறது மற்றும் இரண்டு புரத துணை அலகுகளால் உருவாக்கப்பட்ட இரண்டு ஹைட்ரோஃபிலிக் செயலில் உள்ள தளங்கள் மூலம் அதன் செயல்பாட்டை மேற்கொள்கிறது. ஒவ்வொரு துணை அலகு அல்லது மோனோமரும் மூன்று களங்களைக் கொண்டுள்ளனஃ ஒரு பெரிய களம் (எச்சங்கள் 1-103 மற்றும் 286-414), ஒரு சிறிய களம் (எச்சங்கள் 104-136 மற்றும் 186-285), மற்றும் ஒரு கிளாஸ்ப் களம் (எச்சங்கள் 137 முதல் 185 வரை). பெரிய களம் ஒரு ரோஸ்மேன் மடிப்பைக் கொண்டுள்ளது, அதே நேரத்தில் சிறிய களம் ஒரு α/β சாண்ட்விச் கட்டமைப்பை உருவாக்குகிறது, மேலும் கிளாஸ்ப் களம் இரண்டு அடுக்கப்பட்ட இரட்டை-இழைகள் கொண்ட எதிர்-இணையான β-தாள்களாக மடிக்கிறது. ஒரு β-தாள் பெரிய மற்றும் சிறிய களங்களுடன் இணைகிறது மற்றும் எதிர் பக்கங்களில் இரண்டு பிளவுகளால் சூழப்பட்டுள்ளது. செயலில் உள்ள தளம் என்றும் அழைக்கப்படும் ஆழமான பிளவு, ஒரு துணைக்குழுவின் பெரிய மற்றும் சிறிய களங்களாலும், மற்ற துணைக்குழுவின் சிறிய களத்தாலும் உருவாகிறது. இந்த செயலில் உள்ள தளத்தில் NADP-பிணைப்பு தளம் மற்றும் ஐசோசிட்ரேட்-உலோக அயனி-பிணைப்பு தளம் ஆகியவை அடங்கும். ஆழமற்ற பிளவு, பின் பிளவு என்றும் குறிப்பிடப்படுகிறது, இது ஒரு துணைக்குழுவின் இரு களங்களாலும் உருவாகிறது மற்றும் ஹோமோடைமரிக் ஐடிஹெச் 1 இன் இணக்க மாற்றங்களில் பங்கேற்கிறது. இறுதியாக, இரண்டு துணை அலகுகளின் கிளாப் களங்களும் ஒன்றோடொன்று பின்னிப் பிணைந்து, இரண்டு துணை அலகுகள் மற்றும் இரண்டு செயலில் உள்ள தளங்களை ஒன்றாக இணைக்கும் நான்கு-இழைகள் கொண்ட எதிர் இணையான β-தாள்களின் இரட்டை அடுக்கை உருவாக்குகின்றன. மேலும், துணை அலகுகளில் உள்ள இணக்கமான மாற்றங்கள் மற்றும் செயலில் உள்ள இடத்தில் பாதுகாக்கப்பட்ட அமைப்பு நொதியின் செயல்பாட்டை பாதிக்கிறது. அதன் திறந்த, செயலற்ற வடிவத்தில், செயலில் உள்ள தள அமைப்பு ஒரு வளையத்தை உருவாக்குகிறது, அதே நேரத்தில் ஒரு துணை அலகு ஒரு சமச்சீரற்ற திறந்த இணக்கத்தை ஏற்றுக்கொள்கிறது, மற்றொன்று அரை-திறந்த இணக்கத்தை ஏற்றுக்கொள்கிறது. இந்த இணக்கம் ஐசோசிட்ரேட்டை செயலில் உள்ள தளத்தை பிணைக்க உதவுகிறது, இது ஒரு மூடிய இணக்கத்தை தூண்டுகிறது, இது IDH1 ஐ செயல்படுத்துகிறது. அதன் மூடிய, செயலற்ற வடிவத்தில், செயலில் உள்ள தள அமைப்பு உலோக அயனிகளை செலேட் செய்யக்கூடிய ஒரு α-ஹெலிக்ஸ் ஆகிறது. ஒரு இடைநிலை, அரை-திறந்த வடிவம் இந்த செயலில் உள்ள தள கட்டமைப்பை ஓரளவு அவிழ்க்கப்படாத α-ஹெலிக்ஸ் ஆகக் கொண்டுள்ளது. அதன் சி-முனையத்தில் ஒரு வகை 1 பெராக்ஸிசோமல் இலக்கு வரிசையும் உள்ளது, இது புரதத்தை பெராக்ஸிசோமுக்கு குறிவைக்கிறது. செயல்பாடு ஒரு ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் ஆக, குளுக்கோஸ் வளர்சிதை மாற்றத்தில் டி. சி. ஏ சுழற்சியின் ஒரு பகுதியாக α-கெட்டோகுளுட்டரேட்டை (α-KG) உற்பத்தி செய்ய ஐசோசிட்ரேட்டின் தலைகீழ் ஆக்ஸிஜனேற்ற டீகார்பாக்சிலேஷனை IDH1 ஊக்குவிக்கிறது. இந்த படி நிகோடினமைடு அடினைன் டைனியூக்ளியோடைடு பாஸ்பேட்டை (என். ஏ. டி. பி +) நிகோடினமைடு அடினைன் டைனியூக்ளியோடைடு பாஸ்பேட்டை (என். ஏ. டி. பி. எச்) குறைப்பதற்கு இணையாக குறைக்கவும் அனுமதிக்கிறது. ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில் செல்லுலார் நச்சுத்தன்மையற்ற செயல்முறைகளில் NADPH மற்றும் α-KG செயல்பாடு இருப்பதால், IDH1 ஆக்ஸிஜனேற்ற சேதத்தைத் தணிப்பதில் மறைமுகமாக பங்கேற்கிறது. கூடுதலாக, கல்லீரல் உயிரணுக்களின் பெராக்ஸிசோம்களில் உள்ள நிறைவுறா கொழுப்பு அமிலங்களின் β-ஆக்சிஜனேற்றத்திற்கு IDH1 முக்கியமாகும். குளுக்கோஸ்-தூண்டப்பட்ட இன்சுலின் சுரப்பை ஒழுங்குபடுத்துவதிலும் IDH1 பங்கேற்கிறது. குறிப்பாக, பெரும்பாலான திசுக்களில், குறிப்பாக மூளையில் NADPH இன் முதன்மை உற்பத்தியாளராக IDH1 உள்ளது. உயிரணுக்களுக்குள், ஐ. டி. எச். 1 சைட்டோபிளாஸம், பெராக்ஸிசோம் மற்றும் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் ஆகியவற்றில் உள்ளூர்மயமாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. ஹைபோக்சிக் நிலைமைகளின் கீழ், ஐசோசிட்ரேட்டிற்கு α-KG இன் தலைகீழ் எதிர்வினையை IDH1 ஊக்குவிக்கிறது, இது குளுட்டமினோலிசிஸ் வழியாக சிட்ரேட் உற்பத்திக்கு பங்களிக்கிறது. கொழுப்பு வளர்சிதை மாற்றத்திற்கு ஐசோசிட்ரேட்டை அசிடைல்-கோஏ ஆகவும் மாற்றலாம். பிறழ்வு IDH1 பிறழ்வுகள் பன்முகத்தன்மை கொண்டவை, பொதுவாக கோடான் 132 இல் உள்ள நொதியின் செயலில் உள்ள இடத்தில் ஒரு அமினோ அமில மாற்றீட்டை உள்ளடக்கியது. இந்த பிறழ்வு இயல்பான நொதி செயல்பாட்டின் இழப்பு மற்றும் 2-ஹைட்ராக்ஸிக்ளூடரேட் (2-எச். ஜி) இன் அசாதாரண உற்பத்தியில் விளைகிறது. நொதியின் பிணைப்பு தளத்தில் ஏற்பட்ட மாற்றம் காரணமாக இது நிகழும் என்று கருதப்படுகிறது. ஹிஸ்டோன் மற்றும் டிஎன்ஏ டெமெத்திலேஸ்கள் உள்ளிட்ட பல ஆல்பா-கெட்டோகுளுட்டரேட் சார்ந்த டைஆக்சிஜனேஸ்களின் நொதி செயல்பாட்டை 2-எச்ஜி தடுப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இது ஹிஸ்டோன் மற்றும் டிஎன்ஏ மெத்திலேசனில் பரவலான மாற்றங்களை ஏற்படுத்துகிறது மற்றும் ட்யூமரிஜெனெசிஸை ஊக்குவிக்கும். மருத்துவ முக்கியத்துவம் இந்த மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் அமிலத்தன்மையுடன் மெட்டாஃபைசல் காண்ட்ரோமாடோசிஸை ஏற்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. IDH1 இல் உள்ள பிறழ்வுகளும் புற்றுநோயுடன் தொடர்புடையவை. முதலில், மனித கிளியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபார்மின் ஒருங்கிணைந்த மரபணு பகுப்பாய்வில் ஐடிஹெச் 1 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் கண்டறியப்பட்டன. அப்போதிருந்து IDH1 மற்றும் அதன் ஹோமோலோக் IDH2 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் பரவலான கிளியோமாக்களில் மிகவும் அடிக்கடி ஏற்படும் பிறழ்வுகளில் ஒன்றாகும் என்பது தெளிவாகியுள்ளது, இதில் பரவலான ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா, அனபிளாஸ்டிக் ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா, ஒலிகோடென்ட்ரோக்லியோமா, அனபிளாஸ்டிக் ஒலிகோடென்ட்ரோக்லியோமா, ஒலிகோஎஸ்ட்ரோசைட்டோமா, அனபிளாஸ்டிக் ஒலிகோஎஸ்ட்ரோசைட்டோமா மற்றும் இரண்டாம் நிலை கிளியோபிளாஸ்டோமா ஆகியவை அடங்கும். ஐ. டி. எச். 1 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் பெரும்பாலும் பரவலான கிளியோமாக்களின் வளர்ச்சியில் முதல் வெற்றியாகும், இது இந்த மூளைக் கட்டிகள் உருவாவதில் முக்கிய நிகழ்வுகளாக ஐ. டி. எச். 1 பிறழ்வுகளை பரிந்துரைக்கிறது. காட்டு வகை IDH1 மரபணு கொண்ட குளியோபிளாஸ்டோமாக்கள் சராசரியாக ஒட்டுமொத்தமாக 1 ஆண்டு மட்டுமே உயிர்வாழ்கின்றன, அதே நேரத்தில் IDH1-பிறழ்ந்த குளியோபிளாஸ்டோமா நோயாளிகள் சராசரியாக ஒட்டுமொத்தமாக 2 ஆண்டுகளுக்கும் மேலாக உயிர்வாழ்கின்றனர். IDH1/2 பிறழ்வுகளுடன் பல்வேறு திசு வகைகளின் கட்டிகள் கதிர்வீச்சு மற்றும் கீமோதெரபிக்கு மேம்பட்ட பதில்களைக் காட்டுகின்றன. IDH1 இல் சிறந்த ஆய்வு செய்யப்பட்ட பிறழ்வு R132H ஆகும், இது ஒரு கட்டி ஒடுக்கியாக செயல்படுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. பரவலான கிளியோமாக்களில் பிறழ்வடைவதைத் தவிர, ஐ. டி. எச் 1 மனித கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியாவில் பிறழ்வுகளைக் கொண்டிருப்பதாகவும் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. IDH1 பிறழ்வு ஒரு இயக்கி மாற்றமாகக் கருதப்படுகிறது மற்றும் ட்யூமரிஜெனெசிஸின் ஆரம்பத்தில் நிகழ்கிறது, குறிப்பாக கிளியோமா மற்றும் கிளியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபார்மில், புற்றுநோய் சிகிச்சைக்கு ஆன்டிட்யூமர் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியைத் தூண்ட ஒரு புதிய கட்டி-குறிப்பிட்ட ஆன்டிஜெனாக அதன் சாத்தியமான பயன்பாடு சமீபத்தில் தூண்டப்பட்டுள்ளது. ஒரு கட்டி தடுப்பூசி, குறிப்பிட்ட புற்றுநோய் உயிரணுக்களை இலக்காகக் கொண்ட ஒரு நகைச்சுவை மற்றும் சைட்டோடாக்ஸிக் நோயெதிர்ப்பு பதிலை செயல்படுத்துவதன் மூலம் அல்லது பெருக்குவதன் மூலம், ஒரு கட்டி-குறிப்பிட்ட பெப்டைட் ஆன்டிஜெனுக்கு வெளிப்படும் போது, உடலின் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தைத் தூண்டும். ஷூமேக்கர் மற்றும் பலர் பற்றிய ஆய்வு. நோயெதிர்ப்பு கண்ணோட்டத்தில் இந்த கவர்ச்சிகரமான இலக்கு (ஐசோசிட்ரேட் டீஹைட்ரஜனேஸ் 1 இல் உள்ள பிறழ்வு) அதிக சீரான தன்மை மற்றும் ஊடுருவல் கொண்ட ஒரு சாத்தியமான கட்டி-குறிப்பிட்ட நியோஆண்டிஜெனைக் குறிக்கிறது மற்றும் தடுப்பூசி மூலம் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை மூலம் பயன்படுத்தப்படலாம் என்று காட்டப்பட்டுள்ளது. அதன்படி, ஐடிஹெச் 1-பிறழ்ந்த கிளியோமாக்கள் கொண்ட சில நோயாளிகள் பி-செல் உற்பத்தி ஆன்டிபாடிகளுடன் பிறழ்ந்த ஐடிஹெச் 1 பகுதிக்கு எதிராக தன்னிச்சையான புற சிடி 4 + டி-செல் பதில்களை வெளிப்படுத்தினர். பிறழ்ந்த ஐ. டி. எச். 1 பெப்டைட் கொண்ட எம். எச். சி-மனிதமயமாக்கப்பட்ட மரபணு மாற்றப்பட்ட எலிகளுக்கு தடுப்பூசி போடுவது ஒரு ஐ. எஃப். என்-ஜி. சி. டி 4 + டி-ஹெல்பர் 1 செல் பதிலைத் தூண்டியது, இது எம். எச். சி வகுப்பு II மூலம் ஒரு எண்டோஜெனஸ் செயலாக்கத்தை குறிக்கிறது, மேலும் பிறழ்ந்த ஐ. டி. எச் 1 ஐ இலக்காகக் கொண்ட ஆன்டிபாடிகளின் உற்பத்தியைக் குறிக்கிறது. கட்டி தடுப்பூசி, நோய்த்தடுப்பு மற்றும் சிகிச்சை ஆகிய இரண்டின் விளைவாக, எம். எச். சி-மனிதமயமாக்கப்பட்ட எலிகளில் இடமாற்றம் செய்யப்பட்ட ஐ. டி. எச் 1-வெளிப்படுத்தும் சார்கோமாக்களின் வளர்ச்சி அடக்கப்பட்டது. இந்த இன் விவோ தரவு மாற்று மற்றும் ஏற்கனவே உள்ள கட்டிகள் இரண்டிலும் ஒரு குறிப்பிட்ட மற்றும் சக்திவாய்ந்த நோயெதிர்ப்பு சக்தியைக் காட்டுகிறது. ஒரு மருந்து இலக்காக ஐடிஹெச் 1 இன் பிறழ்ந்த மற்றும் சாதாரண வடிவங்கள் சிலிகோ மற்றும் இன் விட்ரோ ஆகிய இரண்டிலும் மருந்து தடுப்புக்காக ஆய்வு செய்யப்பட்டன, மேலும் சில மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டு வருகின்றன (எ. கா. ஐவோசிடெனிப் மற்றும் வோராசிடெனிப்). ஐவிசிடெனிப் ஜூலை 2018 இல் எஃப். டி. ஏவால் ஐ. டி. எச் 1 பிறழ்வுடன் மறுபிறப்பு அல்லது ஒளிவிலகல் கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியாவுக்கு (ஏ. எம். எல்) அங்கீகரிக்கப்பட்டது. ஐவோசிடெனிப் (ஏஜி-120) மெலனோமாவில் குறைந்த மெக்னீசியம் மற்றும் ஊட்டச்சத்து அளவுகளின் கீழ் சக்திவாய்ந்த டபிள்யூடிஐடி 1 எதிர்ப்பு பண்புகளை வெளிப்படுத்தியுள்ளது, இது இயற்கையில் உள்ள கட்டி நுண் சூழலை பிரதிபலிக்கிறது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு ஈ. சி. 1.1.1