Cadherin–catenin complex in learning and memory
கற்றல் மற்றும் நினைவகத்திற்கான செல்லுலார் அடிப்படையாக கருதப்படும் நீண்ட கால ஆற்றல் (எல்டிபி), சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டிக்கு அடித்தளமாக இருக்கும் ஒரு குறிப்பிட்ட சமிக்ஞை பரிமாற்ற செயல்முறையை உள்ளடக்கியது. சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியை பராமரிப்பதற்கு பொறுப்பான பல வழிமுறைகளில் காடரின்-கேடெனின் காம்ப்ளக்ஸ் ஒன்றாகும். உட்புற செல்லுலார் கேடெனின் புரதங்களுடன் வளாகங்களை உருவாக்குவதன் மூலம், நரம்பியல் கேடெரின்கள் (என்-கேடெரின்கள்) சினாப்டிக் செயல்பாடு மற்றும் சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி இடையே ஒரு இணைப்பாக செயல்படுகின்றன, மேலும் கற்றல் மற்றும் நினைவக செயல்முறைகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. எல். டி. பி மற்றும் கற்றல் மற்றும் நினைவகத்தின் அடிப்படையிலான சினாப்டிக் மாற்றங்களுக்கு மத்தியஸ்தம் செய்வதில் என்-கேதெரின்கள் ஈடுபட்டுள்ளதாக நம்பப்படுகிறது. கரு வளர்ச்சியின் போது, காடரின்கள் ஆரம்பத்தில் பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகின்றன, ஆனால் அவை படிப்படியாக முந்தைய மற்றும் பிந்தைய சினாப்டிக் தளங்களுக்கு மேலும் உள்ளூர்மயமாக்கப்படுகின்றன, அதே நேரத்தில் சினாப்ச்கள் உருவாகின்றன. குறிப்பிட்ட புரதங்களுடன் காடரின் செயல்பாட்டைத் தடுப்பது அடித்தள சினாப்டிக் பண்புகளை பாதிக்காது, ஆனால் இது எல்டிபியின் தூண்டலை பாதிக்கலாம். கட்டமைப்பு செயல்பாடு மற்றும் ஒட்டுதல் காடரின்-கேடெனின் காம்ப்ளக்ஸ் என்-காடரின்களின் அமைப்பு பெரும்பாலான சிஎன்எஸ் சினாப்ஸ்களில் வெளிப்படுத்தப்படும் டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் புரதங்கள் ஆகும். என்-கேடெரின்கள் பொதுவாக ப்ரீசினாப்டிக் செயலில் உள்ள மண்டலம் மற்றும் போஸ்ட்சினாப்டிக் அடர்த்தி (பி. எஸ். டி) பகுதிகள் இரண்டிலும் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன, மேலும் அவை புற செல்லுலார் சிஏ2 + பிணைப்பு களங்கள் மற்றும் அவற்றின் புரத கூட்டாளர்களை பிணைப்பதற்கான உட்புற செல்லுலார் களங்கள் இரண்டையும் கொண்டுள்ளன. கேடெரின்களுக்கான ஒரு பொதுவான பிணைப்பு பங்குதாரர் ஊடுருவல் கேடெனின் புரதங்கள், குறிப்பாக மூன்று வெவ்வேறு துணை வகைகள், α-கேடெனின்கள், β-கேடெனின்கள் மற்றும் p120ctn குடும்ப கேடெனின்கள் ஆகும். β-கேடெனின்கள் மற்றும் p120ctnகள் முறையே தொலைதூர மற்றும் அருகாமைப் பகுதிகளில் காடரினின் ஊடுருவல் களத்தை பிணைக்கின்றன. α-கேடெனின்கள், மோனோமெரிக் வடிவத்தில் இருக்கும்போது, β-கேடெனின்கள் வழியாக கேடெரின்-கேடெனின் வளாகத்துடன் இணைக்கப்படும். ஹோமோடைமரிக் வடிவத்தில், α-கேடெனின்கள் β-கேடெனின்களை பிணைக்காது, ஆனால் முன்னுரிமை அடிப்படையில் எஃப்-ஆக்டின் மற்றும் எஃப்-ஆக்டின் பாலிமரைசேஷனை ஊக்குவிக்கும் பிற புரதங்களை பிணைக்கின்றன. ஒவ்வொரு கேடெனின் துணை வகையும் கேடெரின்களுடனான அதன் தொடர்பும் சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி மற்றும் முதுகெலும்பு கட்டமைப்பின் மத்தியஸ்தத்தில் ஒரு தனித்துவமான பங்கைக் கொண்டுள்ளன. ஒட்டுதலின் ஒழுங்குமுறை சான்றுகள் என்-கேதெரின்கள் பிரசினாப்டிக் முனையத்திற்கும் போஸ்ட்சினாப்டிக் முதுகெலும்புக்கும் இடையிலான தொடர்பை உறுதிப்படுத்துகின்றன என்றும், இந்த உறுதிப்படுத்தல் வெளியிடப்பட்ட குளுட்டமேட் போஸ்ட்சினாப்டிக் நியூரானில் ஏற்பிகளை பிணைக்கும் வாய்ப்பை அதிகரிக்கிறது என்றும் கூறுகின்றன. சினாப்டிக் செயல்பாட்டின் அடித்தள நிலைகளில், என்-கேதெரின்கள் பெரும்பாலும் மோனோமர்கள் மற்றும் இதனால் சினாப்ஸின் எதிர் பக்கத்தில் உள்ள செல்லில் அமைந்துள்ள கேதெரின்களுக்கு பலவீனமாக ஒட்டுகின்றன. என்எம்டிஏஆர் மூலம் சிஏ2 + இன் வருகை, என்-கேத்தரின்களின் டைமெரைசேஷனை ஊக்குவிக்கிறது. டைமெரைஸ் செய்யப்பட்ட கேடரின்கள் அவற்றின் பிரசினாப்டிக் கேடரின் கூட்டாளர்களுடன் உடனடியாக பிணைக்கப்படுகின்றன. ஆன்டிபாடிகளைத் தடுப்பதன் மூலம் என்-கேத்தரின் பிணைப்பைத் தடுப்பது தாமதமான கட்ட எல்-நீண்ட கால ஆற்றலைத் தூண்டுவதைத் தடுக்கிறது, இது தாமதமான கட்ட எல்-எல்டிபிக்கு டைமெரிக் என்-கேத்தரின் பிசின் பண்பு அவசியம் என்பதைக் குறிக்கிறது. கூடுதலாக, ப்ரீசினாப்டிக் ஆக்சானின் கே. சி. எல் டிபோலரைசேஷன் இரண்டும் என்-கேதெரின்களுக்கு புரோட்டீஸ் எதிர்ப்பை வழங்குகிறது மற்றும் பி. எஸ். டி முழுவதும் அவற்றை சினாப்டிக் பஞ்ச்டாவில் உள்ள அசல் கிளஸ்டரிங்கிலிருந்து சிதறடிக்கிறது, இதனால் செல் ஒட்டுதலுக்கான அவற்றின் செயல்திறனை அதிகரிக்கிறது. என்-கேதெரின் ஒட்டுதல் AMPAR-செயல்பாடு-தூண்டப்பட்ட முதுகெலும்பு தலை விரிவாக்கத்தை செயல்படுத்துவதன் மூலம் சினாப்ஸை மேலும் உறுதிப்படுத்துகிறது. இந்த உருவவியல் மாற்றம் ஏற்கனவே இருக்கும் சினாப்டிக் இணைப்புகளால் வைத்திருக்கும் தகவல்களை பாதிக்கக்கூடிய மேலும் சினாப்டிக் மாற்றங்களைத் தடுக்க உதவுகிறது. முதுகெலும்பு தலை விரிவாக்கம் NMDAR-AMPAR விகிதத்தைக் குறைப்பதன் மூலமும், விகிதாசாரமாக சிறிய கால்சியம் வருகையை உருவாக்குவதன் மூலமும், அதே போல் முதுகெலும்பிலிருந்து வேகமாக கால்சியம் பரவுவதை அனுமதிப்பதன் மூலமும் இதை நிறைவேற்றுகிறது. கால்சியத்தை விரைவாக அகற்றுவது மொழிபெயர்ப்புக்கு பிந்தைய மாற்றங்களைத் தொடங்குவதைத் தடுக்கிறது, இது சினாப்டிக் வலிமையை மேலும் மாற்றும். ஒட்டுதல் இயலாத ஒரு என்-கேத்தரின் பிறழ்வின் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு முதுகெலும்பு தலை விரிவாக்கத்தை தடுக்கிறது, இந்த செயல்பாட்டில் என்-கேத்தரின் முக்கிய பங்கை நிரூபிக்கிறது. காடரின் மேற்பரப்பு நிலைகள், விற்றுமுதல் மற்றும் ஸ்திரத்தன்மை ஒழுங்குமுறை வழிமுறைகளின் ஒழுங்குமுறை அவற்றின் தொகுப்பு தேவைகள் மற்றும் அவற்றின் தற்காலிக துவக்கத்தில் வேறுபடுகிறது. காடரின் ஒழுங்குமுறையின் ஒரு முறை மேற்பரப்பு உறுதிப்படுத்தல் ஆகும், இது புரதத் தொகுப்பிலிருந்து சுயாதீனமான ஒரு விரைவான செயல்முறையாகும் (செயல்பாட்டிற்கு சுமார் 100 நிமிடங்களுக்குப் பிறகு நிகழ்கிறது). என்எம்டிஏஆர் செயல்பாடு டைர்-654 இல் β-கேடெனின் பாஸ்பரிலேஷனைக் குறைக்கிறது, இதன் மூலம் என்-கேடெரின் எண்டோசைட்டோசிஸைத் தடுக்கிறது மற்றும் மேற்பரப்பு தக்கவைப்பு மற்றும் வெளிப்பாட்டை எளிதாக்குகிறது. மேற்பரப்பு வெளிப்பாடு புரோட்டோகாடெரின்-மத்தியஸ்த ஒட்டுதல் வழியாகவும் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. புரோட்டோகாடெரின்-ஆல்பா மற்றும் புரோட்டோகாடெரின்-காமா ஆகியவை ஒன்றோடொன்று தொடர்பு கொண்டு ஒரு புரதச் சேர்மத்தை உருவாக்குகின்றன, இது ஒவ்வொரு காடரின் துணை வகையின் மேற்பரப்பு வெளிப்பாட்டை மேம்படுத்துகிறது. காடரின் வெளிப்பாடு செயல்பாட்டால் தூண்டப்பட்ட உட்புறமயமாக்கலால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, இது மேற்பரப்பு உறுதிப்படுத்தலை விட மிகவும் தாமதமாக நிகழ்கிறது (தூண்டுதலுக்குப் பிறகு சராசரியாக 4 மணி நேரம்). உட்புறமயமாக்கல் புரதத் தொகுப்பைப் பொறுத்தது, மேலும் p120 கேடெனின் புரதங்கள் (p120ctn) சினேப்ஸில் உள்ள பிசின் சந்திப்புகளில் கேடெரின்களின் விற்றுமுதல், சீரழிவு மற்றும் 'கிளஸ்டரிங்' ஆகியவற்றில் சிக்கியுள்ளன. P120 ctn புரதங்கள் நரம்பியல் கேடரின்களின் எண்டோசைட்டோசிஸைத் தடுக்கின்றன அல்லது கேடரின் வருவாயைக் கட்டுப்படுத்த செல் மேற்பரப்பில் செயல்படுகின்றன என்று கருதப்படுகிறது. p120 ctn இன் கீழ்-கட்டுப்பாடு அதிக காடரின் எண்டோசைட்டோசிஸுக்கு வழிவகுக்கிறது மற்றும் முன்கூட்டிய மற்றும் பிந்தைய சினாப்டிக் நரம்பணு இடையே ஒட்டுவதைத் தடுக்கிறது. காடரின் நிலைத்தன்மைக்கு p120 அவசியம் என்று இத்தகைய சான்றுகள் வலுவாகக் கூறுகின்றன. இன்ட்ராசெல்லுலர் பைண்டிங் பார்ட்னர்ஸ் β-கேடெனின் பைண்டிங் மற்றும் சிக்னலிங் ப்ரீசினாப்டிக் தளங்களில் ரிசர்வ் பூல் வெசிகிள்களை (ஆர். பி. வி) உள்ளூர்மயமாக்குகிறது. விவோவில் உள்ள β-கேடெனின் நீக்கப்படுவதால், சினாப்டிக் தளத்தில் உள்ளூர்மயமாக்கப்பட்ட RPV களின் எண்ணிக்கை குறைகிறது மற்றும் ஆக்சான் வழியாக சிதறடிக்கப்பட்ட RPV களின் அதிகரிப்பு ஏற்படுகிறது. மேலும், பி-கேடெனின் நாக்அவுட்களில் பிரசினாப்டிக் நியூரானின் தொடர்ச்சியான தூண்டுதலுக்கு ஆர். பி. வி. க்கள் பதிலளிக்கவில்லை. பி-கேடெனினின் இந்த விளைவு கேடெரின்-மத்தியஸ்த ஒட்டுதலில் இருந்து சுயாதீனமாக உள்ளது, அதற்கு பதிலாக வேலி போன்ற பி. டி. இசட் பிணைப்பு புரதங்களால் கேடெரினுடன் மாற்றியமைக்கப்படுகிறது. கூடுதலாக, BDNF/TrkB சமிக்ஞை அதன் Y654 தளத்தில் β-கேடெனின் பாஸ்பரிலேஷனுக்கு வழிவகுக்கிறது, இதனால் β-கேடெனின்-கேடெரின் காம்ப்ளக்ஸ் கரைகிறது, இதன் விளைவாக சினாப்டிக் வெசிகிள் இயக்கம் அதிகரிக்கிறது. கேடெனின்கள் பல சாரக்கட்டு புரதங்கள், ஏற்பிகள், கைனேஸ்கள் மற்றும் பாஸ்பேடேஸ்களையும் பிணைக்கின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, கேடரின்-α-கேடெனின் காம்ப்ளக்ஸ் ஆக்டின் சைட்டோஸ்கெலிட்டனை பிணைக்கிறது, இருப்பினும் அது பிணைப்பு புரதங்கள் வழியாக பிணைக்கிறதா அல்லது நேரடி தொடர்புகள் மூலம் பிணைக்கிறதா என்பது தெரியவில்லை. சிக்னல் கடத்தல் பாதைகள் p120ctn குவானைன் நியூக்ளியோடைடு பரிமாற்ற காரணிகள் (GEF கள்) மற்றும் GAP கள் மூலம் GTPaces இன் ரோ குடும்பத்தை செயல்படுத்த சமிக்ஞைகள். முதுகெலும்பு அடர்த்தி மற்றும் நீளத்தை பராமரிக்க RhoA ஐ P120ctn தடுக்க வேண்டும். Rac (GTPase) தடுப்பு p120ctn குறைபாட்டில் முதுகெலும்பு அடர்த்தியைக் குறைக்கிறது. p120ctn உடன் ஈ-கேத்தரின் பிணைப்பு SRC ஐ செயல்படுத்தலாம், இது Rac1 ஐ செயல்படுத்துவதற்கு வழிவகுக்கும், இதன் விளைவாக LIMK1 மற்றும் LIMK2 இன் பாஸ்பரிலேஷன் ஜி-ஆக்டின் பாலிமரைசேஷனை ஏற்படுத்தும் கோஃபிலினை செயலிழக்கச் செய்கிறது. இதற்கிடையில், எஸ். ஆர். சி மூலம் PI3K இன் பாஸ்போரிலேஷன் RhoA ஐ செயல்படுத்துகிறது, இது கோஃபிலின்-P ஐ செயல்படுத்துவதற்கும், இழை ஆக்டினை சீர்குலைக்கவும் வழிவகுக்கிறது. எலிகளில் வேவ்-1 மரபணு சீர்குலைந்தபோது, இது ரேக் பாதையின் வேவ்-1 கிளையை உட்படுத்தும் கற்றல் மற்றும் நினைவகத்தில் இழப்புகள் போன்ற அறிவாற்றல் குறைபாடுகளுக்கு வழிவகுத்தது. இன் விவோ டென்டேட் கைரஸ் எல்டிபி மாதிரியைப் பயன்படுத்தி, எல்டிபி தூண்டல் டென்ட்ரிடிக் முள்ளெலும்புகளில் எஃப்-ஆக்டின் அதிகரிப்புடன் தொடர்புடையது என்று காட்டப்பட்டது, மேலும் இது ஒரு நீண்டகால மாற்றமாகும். இந்த விளைவுக்கு என்எம்டிஏ ஏற்பி செயல்படுத்தல் தேவை என்று காட்டப்பட்டது. மேலும், லாட்ரன்குலின் ஏ இன் பயன்பாடு இந்த மாதிரியில் தாமதமான கட்ட எல்டிபியை பாதிக்க முடிந்தது, எல்டிபிக்கு ஆக்டின் மறுவடிவமைப்பு அவசியம் என்று மீண்டும் பரிந்துரைக்கிறது. செல்லுலார் செயல்பாடு ஏற்பி கடத்தல்/ஸ்திரத்தன்மையில் பங்கு குளுட்டமேட் ஏற்பி பிணைப்பு புரதம் ஏபிபி மற்றும் பி120சிடிஎன் இணைந்து வெளிப்படுத்தப்படும்போது, ஆன்டி-பி120சிடிஎன் சீரம் செல் லைசேட்டுகளிலிருந்து இரண்டு புரதங்களையும் கொண்ட ஒரு வளாகத்தை வெளியே இழுக்கிறது. ஜிஆர்ஐபி எனப்படும் ஏபிபி போன்ற புரதத்திற்கும் இது நிகழ்கிறது. cDNA திரையிடல் மற்றும் ஈஸ்ட் இனச்சேர்க்கை மதிப்பீடுகள் p120ctn C-முனையத்தில் உள்ள PDZ கள-பிணைப்பு மையக்கருத்து அத்தகைய தொடர்புகளை செயல்படுத்துகிறது என்பதை நிரூபிக்கின்றன. கோ-ஐபி தரவு p120ctn ஒரே நேரத்தில் காடரின் மற்றும் ஏபிபி அல்லது ஜிஆர்ஐபி உடன் சிக்கலானதாக இருக்கும் என்பதைக் காட்டுகிறது. ABP மற்றும் GRIP உடன் தொடர்பு கொள்ளத் தவறிய மேலாதிக்க எதிர்மறை p120ctn துண்டுகள், பிளாஸ்மா சவ்வில் முறையே GluR2 மற்றும் GluR3 AMPAR துணை அலகுகளின் உறுதிப்படுத்தலை சீர்குலைத்தன. பி. எஸ். டி-95 உடன் பி120சி. டி. என் இன் இணை-உள்ளூர்மயமாக்கல், காடரின்-பி120சி. டி. என்-ஏபி/ஜிஆர்ஐபி வளாகங்கள் போஸ்ட்சினாப்டிக் அடர்த்தியில் ஏஎம்பிஏஆர்களை நங்கூரமிடுகின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது, ஆனால் பெரிசினாப்டிக் தளங்களிலும் நங்கூரமிடுவது நிகழ்கிறதா என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. மரபணு வெளிப்பாட்டின் கட்டுப்பாடு காடரின்கள் மற்றும் கேடனின்கள் மரபணு வெளிப்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஈடுபட்டுள்ளதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, இது சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியில் ஒரு முக்கியமான செயல்முறையாகும். என். எம். டி. ஏ உடன் குளுட்டமேட் பிணைப்பு என்-கேத்தரின் இன்ட்ராசெல்லுலர் டொமைன் பெப்டைட், என்-கேட்/சி. டி. எஃப் 2 உற்பத்தியை கட்டுப்படுத்துகிறது, இது என். எம். டி. ஏ ஏற்பி எதிரியான ஏபிவி மூலம் தடுக்கப்பட்ட ஒரு விளைவு. என்-கேட்/சி. டி. எஃப் 2 இன் மாற்றம் நியூக்ளியர் சிபிபி (சி. ஆர். இ. பி-பைண்டிங் புரதம்) குறைகிறது மற்றும் சைட்டோசோலிக் சிபிபியை அதிகரிக்கிறது. மேலும், என்-கேட்/சி. டி. எஃப் 2 சிபிபியுடன் இணைந்து நோயெதிர்ப்பு சக்தியை அதிகரிக்கிறது, மேலும் என்-கேட்/சி. டி. எஃப் 2 இன் பரிமாற்றம் சிபிபி நிலையான நிலை அளவைக் குறைக்கிறது, இதன் விளைவாக சி. ஆர். இ. பி கொண்ட டிஎன்ஏ சிக்கலான உருவாக்கம் பாதிக்கப்படுகிறது (வலதுபுறத்தில் உள்ள புள்ளிவிவரங்களைப் பார்க்கவும்). நிணநீர் அதிகரிப்பு-பிணைப்பு காரணி 1 (LEF-1) இன் வெளிப்பாடு β-கேடெனின் அணுக்கருவிற்கு இடமாற்றத்தைத் தூண்டுகிறது, அங்கு அது டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை மேம்படுத்துகிறது, மேலும் N-கேடெரின் அல்லது α-கேடெனின் பரிமாற்றமானது இந்த விளைவை மாற்றியமைக்கிறது. கூடுதலாக, என்எம்டிஏஆர் அகோனிஸ்ட்டுடன் நியூரான்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பது β-கேடெனின் என்-டெர்மினஸின் பிளவுகளை ஏற்படுத்துகிறது, மேலும் சி-டெர்மினல் துண்டுகள் நியூக்ளியஸுக்கு இடம்பெயர்கின்றன, அங்கு, பரிமாற்ற சோதனைகள் காட்டுவது போல், β-கேடெனின் டி-செல் காரணி (டிசிஎஃப்) சார்ந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை அதிகரிக்கிறது. குறிப்புகள் நினைவகத்தின் நரம்பியல் அறிவியல்