Genetic causes of type 2 diabetes
வகை 2 நீரிழிவு நோயின் பெரும்பாலான நிகழ்வுகள் ஒட்டுமொத்த நிலைக்கு சிறிய அளவு பங்களிக்கும் பல மரபணுக்களை உள்ளடக்கியது. 2011 ஆம் ஆண்டு நிலவரப்படி, வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கான அபாயத்திற்கு பங்களிக்கும் 36 க்கும் மேற்பட்ட மரபணுக்கள் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. இந்த மரபணுக்கள் அனைத்தும் சேர்ந்து இன்னும் நோயின் மொத்த மரபணு கூறுகளில் 10 சதவீதம் மட்டுமே உள்ளன. ஒற்றை மரபணுவில் உள்ள அசாதாரணத்தின் காரணமாக எழும் நீரிழிவு நோயால் பல அரிய நிகழ்வுகள் உள்ளன (நீரிழிவு நோயின் மோனோஜெனிக் வடிவங்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன). இவற்றில் இளம் வயதினரின் முதிர்வு தொடக்க நீரிழிவு நோய் (எம்ஓடிஒய்), டோனோஹ்யூ நோய்க்குறி மற்றும் ராப்சன்-மெண்டென்ஹால் நோய்க்குறி ஆகியவை அடங்கும். இளம் வயதினரின் முதிர்வு தொடக்க நீரிழிவு நோய் இளைஞர்களில் நீரிழிவு நோயின் அனைத்து நிகழ்வுகளிலும் 1-5% ஆகும். வகை 2 நீரிழிவு நோயின் பாலிஜெனிக் மரபணு காரணம் மற்றும் வழிமுறை பெரும்பாலும் அறியப்படவில்லை. இருப்பினும், ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்பிசம் (எஸ்என்பி) வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கான அதிக ஆபத்துக்கு வழிவகுக்கும் பல வழிமுறைகளில் ஒன்றாகும். வகை 2 நீரிழிவு நோயின் அபாயத்திற்கு காரணமான மரபணுக்கள் மற்றும் இருப்பிடங்களைக் கண்டறிய, நீரிழிவு நோயாளி குழு மற்றும் நீரிழிவு அல்லாத கட்டுப்பாட்டுக் குழுவின் மரபணுக்களை ஒப்பிட மரபணு பரந்த சங்க ஆய்வுகள் (ஜி. டபிள்யூ. ஏ. எஸ்) பயன்படுத்தப்பட்டன. நீரிழிவு நோயாளிகளின் மரபணு வரிசைகள் பல மரபணுக்களைச் சுற்றியுள்ள குறிப்பிட்ட இடத்தில் உள்ள கட்டுப்பாடுகள் மரபணுவிலிருந்து வேறுபடுகின்றன, மேலும் நியூக்ளியோடைடு வரிசைகளில் உள்ள இந்த வேறுபாடுகள் நீரிழிவு நோய்க்கு அதிக பாதிப்பை வெளிப்படுத்தும் தோற்ற வகை பண்புகளை மாற்றுகின்றன. டிசிஎஃப்7எல்2, பிபிஏஆர்ஜி, எஃப்டிஓ, கேசிஎன்ஜே11, என்ஓடிசிஎச்2, டபிள்யூஎஃப்எஸ்1, ஐஜிஎஃப்2பிபி2, எஸ்எல்சி30ஏ8, ஜேஏஇசஎஃப்1, எச்இஎக்ஸ், டிஜிகேபி, சிடிகேஎன்2ஏ, சிடிகேஎன்2பி, கேசிஎன்க்யூ1, எச்என்எஃப்1ஏ, எச்என்எஃப்1பி எம்சி4ஆர், ஜிபிஆர், எச்என்எஃப்4ஏ, எம்டிஎன்ஆர்1பி, பிபிஏஆர்ஜி, இசெட்பிஇடி3, எஸ்எல்சி30ஏ8, சிடிகேஏஎல்1 உள்ளிட்ட வகை 2 நீரிழிவு நோயுடன் தொடர்புடைய 65 வெவ்வேறு இடங்களையும் (ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு வரிசைகள் நோயாளி மற்றும் கட்டுப்பாட்டுக் குழுவின் மரபணுக்களிலிருந்து வேறுபடுகின்றன) ஜி. டபிள்யூ. ஏஎஸ் வெளிப்படுத்தியுள்ளது. கூடுதலாக, ஐலெட் அமிலாய்டு பாலிபெப்டைட் மரபணுவில் ஒரு பிறழ்வும் உள்ளது, இது நீரிழிவு நோயின் முந்தைய தொடக்க, மிகவும் கடுமையான வடிவத்தை விளைவிக்கிறது. இருப்பினும், இது நீரிழிவு நோயின் வளர்ச்சியை பாதிக்கும் மரபணுக்களின் விரிவான பட்டியல் அல்ல. SNP rs7873784 TLR4 மரபணுவின் 3′-மொழிபெயர்க்கப்படாத பகுதியில் (3′-UTR) அமைந்துள்ளது மற்றும் வகை-2 நீரிழிவு நோயின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது. ஆர்எஸ்7873784 இன் சிறிய சி அல்லீலுடன் பி. யு. 1 பிணைப்பு பாதிக்கப்பட்ட நபர்களின் மோனோசைட்களில் உயர்ந்த டிஎல்ஆர் 4 வெளிப்பாட்டிற்கு காரணமாக இருக்கலாம், இது ஒரு அழற்சி-பாதிப்புக்குள்ளான சூழலுக்கு பங்களிக்கிறது, இது ஒரு அழற்சி கூறுடன் சில நோய்களின் வளர்ச்சிக்கு சிறிய அல்லீல் கேரியர்களை முன்கூட்டியே பாதிக்கிறது. ஆர்எஸ்7873784 டி2டிஎம் உடன் கூடிய அசாதாரண வளர்சிதை மாற்ற பினோட்டைப்புடன் தொடர்புடையது (உண்ணாவிரத இன்சுலின் மற்றும் ட்ரைகிளிசரைடுகளின் அளவுகள், அசாதாரண குறைந்த அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன் மற்றும் அதிக அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன் கொழுப்பு அளவுகள்). இருப்பினும், டி2டிஎம் முற்றிலும் ஒரு வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு மட்டுமல்ல, ஒரு அழற்சிக் கோளாறும் என்பதற்கான சான்றுகள் அதிகரித்து வருகின்றன. சில டிஎல்ஆர்4 எஸ்என்பி அல்லீல்கள் மற்றும் டி2டிஎம் இடையேயான தொடர்பு நேரடியாக உயர்ந்த டிஎல்ஆர்4 வெளிப்பாட்டுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம், ஏனெனில் அதன் சமிக்ஞை உணவு-தூண்டப்பட்ட உடல் பருமன் மற்றும் இன்சுலின் எதிர்ப்பை கட்டுப்படுத்த முடியும், எனவே, டி2டிஎம் நோய்க்கிருமிகளை பாதிக்கிறது. பருமனான எலிகளின் கொழுப்பு திசுக்களில் டி. எல். ஆர் 4 வெளிப்பாடு உயர்த்தப்படுகிறது மற்றும் அதன் செயல்பாடு அடிபோசைட்களில் இன்சுலின் எதிர்ப்பைத் தூண்டியது. எல்பிஎஸ்-மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட டிஎல்ஆர் 4 செயல்படுத்தல் β-உயிரணுக்களால் குளுக்கோஸ்-தூண்டப்பட்ட இன்சுலின் சுரப்பை அடக்க முடியும். டி2டிஎம் நோயாளிகளிடமிருந்து வரும் மோனோசைட்டுகள் அதிகரித்த டிஎல்ஆர்4 வெளிப்பாடு, என்எஃப்கேபி செயல்பாடு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகின்கள் மற்றும் கெமோகின்களின் உற்பத்தியை நிரூபிக்கின்றன. நீரிழிவு நோயாளிகளில் பல எண்டோஜெனஸ் டி. எல். ஆர் 4 ஈந்தணைவிகள் உயர்த்தப்படுகின்றன. ஆக்சிஜனேற்றப்பட்ட எல்டிஎல் மேக்ரோபேஜ்களில் டிஎல்ஆர் 4 வெளிப்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகிறது மற்றும் தமனி சுவரில் டிஎல்ஆர் 4-சார்ந்த வீக்கத்தை தூண்டுகிறது, மேலும் டிஎல்ஆர் 4 செயல்படுத்தல் மேக்ரோபேஜ்களில் இருந்து கொழுப்பு வெளியேற்றத்தை வலுவான தடுப்பில் விளைவிக்கிறது. கல்லீரல் சுரக்கும் கிளைகோபுரோட்டீன் ஃபெட்டுயின்-ஏ டி 2 டி. எம் வளரும் அபாயத்துடன் தொடர்புபடுத்துகிறது மற்றும் டி. எல். ஆர் 4 செயல்படுத்தல் மூலம் கொழுப்பு-தூண்டப்பட்ட இன்சுலின் எதிர்ப்பை ஊக்குவிக்கக்கூடும், இதன் விளைவாக அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகின்கள் உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன. கூடுதலாக, டி. எல். ஆர் 4 சமிக்ஞையில் குறைபாடுகள் உள்ள எலிகள் அதிக கொழுப்பு உணவால் ஏற்படும் இன்சுலின் எதிர்ப்பிலிருந்தும், பெருந்தமனி தடிப்பு போன்ற டி 2 டி. எம் இன் இரண்டாம் நிலை சிக்கல்களிலிருந்தும் பாதுகாக்கப்பட்டன. நீரிழிவு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்கும் பெரும்பாலான எஸ்என்பிக்கள் மரபணுக்களின் குறியீட்டு அல்லாத பகுதிகளில் வாழ்கின்றன, இதனால் எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை அதிகரிப்பதற்கான எஸ்என்பியின் பொறிமுறை பெரும்பாலும் அறியப்படவில்லை. இருப்பினும், அந்த மரபணு வெளிப்பாடுகளின் ஒழுங்குமுறையை மாற்றுவதன் மூலம் அவை பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை பாதிக்கும் என்று கருதப்படுகிறது. சில மரபணுக்கள் மட்டுமே (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8, மற்றும் GCKR) திறந்த வாசிப்பு சட்டகத்தில் (ORF) SNPகளைக் கொண்டுள்ளன. ORF களில் உள்ள இந்த SNP கள் புரத செயல்பாட்டை மாற்றுகின்றன, மேலும் மாற்றப்பட்ட செயல்பாட்டை விளைவிக்கின்றன, எனவே புரத உற்பத்தியின் செயல்திறனை சமரசம் செய்கின்றன, இது வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கு அதிக பாதிப்பை ஏற்படுத்துகிறது. ORF அல்லாத SNP களில் உள்ள மரபணு ஒழுங்குமுறையின் எடுத்துக்காட்டுகளில் ஒன்று, மைக்ரோஆர்என்ஏ (மைஆர்என்ஏ) பிணைப்பு தளத்தில் நியூக்ளியோடைடு வரிசையில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் ஆகும். மிஆர்என்ஏக்கள் இலக்கு எம்ஆர்என்ஏக்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் மரபணு வெளிப்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகின்றன மற்றும் மொழிபெயர்ப்பை உடல் ரீதியாக தடுக்கின்றன. மைஆர்என்ஏ தொடர்புடைய எம்ஆர்என்ஏவுடன் திறம்பட பிணைக்கத் தவறியதால், மைஆர்என்ஏ-பிணைப்பு தளத்தில் உள்ள எஸ்என்பிக்கள் தவறான அளவிலான மரபணு வெளிப்பாட்டை ஏற்படுத்தக்கூடும், இது ஒட்டுமொத்தமாக அதிக அளவு புரத தயாரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. எஸ்என்பி கொண்ட மரபணுக்களின் புரத அமைப்பு சாதாரண மரபணு தயாரிப்பைப் போலவே இருந்தாலும், அவற்றின் தவறான வெளிப்பாடுகள் காரணமாக, அந்த மரபணுக்கள் ஆபத்தை அதிகரிக்கின்றன. CDKN2A, CDKN2B, மற்றும் NHF1B போன்ற மரபணுக்கள் SNP களுடன் அவற்றின் 3 'UTR miRNA பிணைப்பு தளங்களில் ஆபத்து பினோட்டைப்பை அதிகரிக்கின்றன. சி. டி. கே. என் 2 ஏ மற்றும் பி கணைய பீட்டா செல் பிரதிபலிப்பை ஒழுங்குபடுத்துவதால், எச். என். எஃப் 1 பி என்பது மற்ற மரபணுக்களை ஒழுங்குபடுத்தும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியைக் கொண்ட ஹோமியோடோமைன் ஆகும், அந்த மரபணுக்களின் தவறான ஒழுங்குமுறைகள் நீரிழிவு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்கின்றன. பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை பாதிக்கும் தவறான மரபணு ஒழுங்குமுறையின் மற்றொரு எடுத்துக்காட்டு மரபணுக்களின் ஊக்குவிப்பு பகுதிகளில் உள்ள எஸ். என். பி. க்கள் ஆகும். ஏபிஓஎம் மற்றும் ஏபிஎம்1 போன்ற மரபணுக்கள் அவற்றின் அருகிலுள்ள ஊக்குவிப்பு பகுதிகளில் எஸ்என்பிக்கள் இருக்கும்போது வகை 2 நீரிழிவு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்கின்றன. புரமோட்டர்கள் டிஎன்ஏவின் வரிசைகள் ஆகும், இது டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் போன்ற புரதங்களை மரபணு வெளிப்பாட்டிற்காக பிணைக்க அனுமதிக்கிறது, மேலும் வரிசைகள் மாற்றியமைக்கப்படும்போது, புரதங்கள் இனி திறம்பட பிணைக்கப்படுவதில்லை, இதன் விளைவாக மனச்சோர்வடைந்த மரபணு வெளிப்பாடு ஏற்படுகிறது. பீட்டா-உயர்-அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டீன் மற்றும் கொழுப்பை உற்பத்தி செய்வதற்கு ஏபிஓஎம் ஓரளவு பொறுப்பாகும், மேலும் இரத்தத்திலும் கொழுப்பு அமிலத்திலும் உள்ள குளுக்கோஸ் அளவை ஒழுங்குபடுத்துவதற்கு ஏபிஎம்1 பொறுப்பாகும். இந்த மரபணு தயாரிப்புகளின் அளவைக் குறைப்பது குளுக்கோஸைக் கையாளும் உடலின் திறனைக் குறைக்கிறது, இது நீரிழிவு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்க வழிவகுக்கிறது. 2019 முதல் பெரிய வரிசைமுறை ஆய்வுகள் வகை 2 நீரிழிவு அபாயத்துடன் தொடர்புடைய அரிய குறியீட்டு வகைகளை அடையாளம் காணத் தொடங்கியுள்ளன, இதில் பி. ஏ. எம் மற்றும் எஸ். எல். சி 30 ஏ 8 இல் உள்ள மாறுபாடுகள் அடங்கும். மக்கள் தொகை அடிப்படையிலான வரிசைமுறை ஆய்வுகள் வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கான அரிய பெரிய விளைவு மாறுபாடுகளைக் கொண்ட பல பிற மரபணுக்களை அடையாளம் கண்டுள்ளன, இதில் அறியப்பட்ட MODY மரபணு GCK (14 மடங்கு அதிகரித்த முரண்பாடுகள்) மற்றும் மரபணு GIGYF1 (4-6 மடங்கு அதிகரித்த முரண்பாடுகள்) அடங்கும். கண்டுபிடிக்கப்பட்ட அந்த மரபணுக்கள் அனைத்து மக்களுக்கும் அல்லது நோயாளிகளுக்கும் நீரிழிவு நோயால் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை தீர்மானிக்கவில்லை என்பதைக் குறிப்பிடுவது முக்கியம். நீரிழிவு நோய்க்கான ஆபத்து மரபணு ஒழுங்குமுறைகள் மற்றும் அந்த மரபணு தயாரிப்புகளுக்கு இடையிலான தொடர்பு ஆகியவற்றின் கலவையாக இருப்பதால், சில மரபணுக்கள் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை அதிகரிக்க அச்சுறுத்தலை ஏற்படுத்தாது. பெரும்பாலான மக்கள்தொகையில் நீரிழிவு நோய் பாதிப்புக்கான நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்ட மரபணுக்களில் டி. சி. எஃப் 7 எல் 2 ஒன்றாகும். இருப்பினும், டி. சி. எஃப் 7 எல் 2 இல் உள்ள எஸ்என்பிக்கள் பொதுவாக நீரிழிவு நோயின் அபாயத்தை அதிகரிக்கும், இது பிமா இந்தியர்களுக்கு எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை பாதிக்காது. இருப்பினும், இந்த மரபணு பிமா இந்திய மக்கள்தொகையின் பிஎம்ஐயை ஒழுங்குபடுத்துவதோடு தொடர்புடையது. பல்வேறு பரம்பரை நிலைமைகள் நீரிழிவு நோயைக் கொண்டிருக்கலாம், எடுத்துக்காட்டாக மயோடோனிக் டிஸ்ட்ரோபி மற்றும் ஃப்ரீட்ரேச்சின் அட்டாக்ஸியா. வொல்ப்ராம் நோய்க்குறி என்பது ஒரு தன்னியக்க பின்னடைவு நரம்பியக்கடத்தல் கோளாறு ஆகும், இது குழந்தை பருவத்தில் முதன்முதலில் தெளிவாகத் தெரிகிறது. இது நீரிழிவு நோய் இன்சிபிடஸ், நீரிழிவு நோய் மெல்லிடஸ், ஆப்டிக் அட்ரோஃபி மற்றும் காது கேளாமை ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது, எனவே சுருக்கமாக டிட்மோட் என்று அழைக்கப்படுகிறது. வாழ்க்கை முறையுடன் இணைக்கப்படக்கூடிய வகை 2 நீரிழிவு நோய்க்கு உடல் பருமன் ஒரு சுயாதீனமான ஆபத்து காரணியாக இருந்தாலும், உடல் பருமனும் வலுவாக மரபுவழி பெறக்கூடிய ஒரு பண்பு ஆகும். இன்சுலின் எதிர்ப்பில் வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் மற்றும் பிற சிதைந்த உயிரணு நடத்தை உதவியாளர்களின் விளைவாக வகை 2 நீரிழிவு நோய் உடல் பருமனை ஏற்படுத்தும் என்றும் பிற ஆராய்ச்சிகள் காட்டுகின்றன. இருப்பினும், எந்தவொரு மரபணு கூறுக்கும் கூடுதலாக வகை 2 நீரிழிவு நோயின் வளர்ச்சியில் சுற்றுச்சூழல் காரணிகள் (கிட்டத்தட்ட நிச்சயமாக உணவு மற்றும் எடை) ஒரு பெரிய பங்கைக் கொண்டுள்ளன. மனிதர்கள் முதன்முதலில் உலகம் முழுவதும் இடம்பெயரத் தொடங்கியதால் வகை 2 நீரிழிவு மாற்றங்களுக்கான மரபணு ஆபத்து, ஒரு வலுவான சுற்றுச்சூழல் கூறு வகை 2 நீரிழிவு நோயின் மரபணு அடிப்படையை பாதித்துள்ளது என்பதைக் குறிக்கிறது. இது இல்லாத அதே மரபணு குளத்துடன் ஒப்பிடும்போது வேறு சூழலுக்குச் சென்றவர்களில் வகை 2 நீரிழிவு நோய் தொற்றுநோயியல் முறையை ஏற்றுக்கொள்வதிலிருந்து இதைக் காணலாம். உதாரணமாக, மேற்கத்திய வளர்ந்த நாடுகளுக்கு குடிபெயர்ந்தவர்கள், நீரிழிவு நோயால் பாதிக்கப்படுவதற்கான வாய்ப்புகள் அதிகமாக இருக்கலாம், இது அவர்களின் பூர்வீக நாடுகளில் குறைவான நிகழ்வுகளுடன் ஒப்பிடும்போது. இத்தகைய முன்னேற்றங்கள் சமூக செல்வத்தில் சமீபத்திய அதிகரிப்பைக் கொண்ட சூழல்களிலும் காணப்படுகின்றன, இது ஆசியா முழுவதும் பெருகிய முறையில் பொதுவானது. மேலும் காண்க நீரிழிவு வகை 2 இன் பூர்வீகம் குறிப்புகள் நீரிழிவு நோய்