Retosiban
ஜி. எஸ். கே-221,149-ஏ என்றும் அழைக்கப்படும் ரெட்டோசிபன் ஒரு வாய்வழி மருந்து ஆகும், இது ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பி எதிரியாக செயல்படுகிறது. முன்கூட்டிய பிரசவத்திற்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக இது கிளாக்ஸோஸ்மித்க்லைனால் உருவாக்கப்பட்டு வருகிறது. ரெட்டோசிபன் ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பியுடன் (கி = 0.65 என்எம்) அதிக தொடர்பைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் தொடர்புடைய வாசோபிரசின் ஏற்பிகளை விட 1400 மடங்கு அதிகமான தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளது செயல்பாட்டின் பொறிமுறை ரெட்டோசிபன் ஒரு போட்டி ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பி எதிரியாகும், இது முன்கூட்டிய பிரசவத்தைத் தொடங்கும்போது ஏற்படும் பெண் கருப்பையில் கருப்பை மென்மையான தசையின் ஆக்ஸிடோசின்-மத்தியஸ்த சுருக்கத்தைத் தடுக்கிறது. முன்கூட்டிய பிரசவம் மற்றும் முன்கூட்டிய பிறப்பைத் தடுக்க இது பயன்படுத்தப்படுகிறது. மருந்தியல் ரெட்டோசிபன் ஒரு பயனுள்ள டோகோலைடிக் என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. நரம்பு மற்றும் வாய்வழி நிர்வாகத்தின் மூலம் இது கர்ப்பிணி அல்லாத பெண் எலிகளில் ஆக்ஸிடோசின்-தூண்டப்பட்ட கருப்பை சுருக்கங்களில் ஒரு டோஸ்-சார்ந்த குறைப்பை உருவாக்குகிறது. தாமதமாக கர்ப்பிணி எலிகளில் இது நரம்பு நிர்வாகத்தின் மூலம் ஒரு டோஸ் சார்ந்த முறையில் தன்னிச்சையான கருப்பை சுருக்கங்களை கணிசமாகக் குறைக்கிறது. மனிதர்களில் ரெட்டோசிபன் கர்ப்பத்தை நீடிக்கிறது மற்றும் முன்கூட்டிய பிறப்பைக் குறைக்கிறது. தன்னிச்சையான முன்கூட்டிய பிரசவம் கொண்ட பெண்களில் ரெட்டோசிபானின் நரம்பு நிர்வாகம் மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது பிரசவத்திற்கு 1 வாரத்திற்கும் அதிகமான அதிகரிப்பு, முன்கூட்டிய பிரசவங்களில் குறிப்பிடத்தக்க குறைப்பு, கருப்பை அமைதியில் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு மற்றும் சாதகமான பாதுகாப்பு சுயவிவரம் ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையது. ஆபத்தான தன்னிச்சையான முன்கூட்டிய பிரசவத்தின் சிகிச்சையில் கருத்தாக்கத்தின் ஆதாரத்தை முடிவுகள் நிரூபிக்கின்றன மருந்தக இயக்கவியல் ரெட்டோசிபானின் வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை எலியில் 100% வரிசையில் 1.4 மணிநேர அரை ஆயுளுடன் உள்ளது. இது மூன்று முன் மருத்துவ இனங்களிலிருந்து (எலி, நாய், சைனோமோல்கஸ் குரங்கு) மைக்ரோசோம்களில் குறைந்த முதல் மிதமான உள்ளார்ந்த வெளியேற்றத்தையும், மனித மைக்ரோசோம்களில் குறைந்த உள்ளார்ந்த வெளியேற்றத்தையும் கொண்டுள்ளது. இது IC50> 100μM, குறைந்த புரத பிணைப்பு (<80 சதவீதம்) மற்றும் குறைந்த கணிக்கப்பட்ட CNS ஊடுருவல் ஆகியவற்றுடன் குறிப்பிடத்தக்க தடுப்பு இல்லாமல் ஒரு நல்ல சைட்டோக்ரோம் P450 (Cyp450) சுயவிவரத்தைக் கொண்டுள்ளது. இயற்பியல் மற்றும் வேதியியல் பண்புகள் உடலியல் pH இல், ரெட்டோசிபன் ஒரு சார்ஜ் செய்யப்படாத நிலையில் உள்ளது. இது நல்ல கரைதிறனைக் கொண்டுள்ளது (> 0.02 மி. கி/மில்லி), இதன் பதிவு 2.2 ஆகும். ரெட்டோசிபான் ஒரு மைய 2,5 டைக்கெட்டோபிப்பெராசின் வளையத்தைக் கொண்டுள்ளது, இதில் 3 நிலையில் ஆர்-இண்டனைல் குழு மற்றும் 6 நிலையில் ஆர் (எஸ்-செக் பியூட்டைல்), இரண்டும் ஒருவருக்கொருவர் சிஸ், மற்றும் என்-1 நிலையில் இணைக்கப்பட்ட அசிக்ளிக் அமைட்டில் 7 நிலையில் ஆர்-2-மெத்தில் ஆக்சசசோல் வளையத்துடன் உள்ளன. ரெட்டோசிபன் (3R, 6R, 7R)-ஐசோமர் மற்றும் ஒரு துணை-நானோமோலார் (கீ = 0.65 என்எம்) ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பி எதிரியாகும், அதே நேரத்தில் (3ஆர், 6ஆர், 7எஸ்)-ஐசோமர், சி-7 இல் உள்ள அமைடு பக்கச் சங்கிலியில் உள்ள ஸ்டீரியோ கெமிஸ்ட்ரி தலைகீழாக இருக்கும் இடத்தில், 10 மடங்கு குறைவான ஆற்றல் கொண்டது. பொதுவாக 2,5 டைக்கெட்டோபைபராசின் ஆக்ஸிடோசின் எதிர்ப்பாளர்களின் இந்தத் தொடரில் (3S, 6S, 7S) ஐசோமர் (3R, 6R, 7R)-ஐசோமரை விட> 500 குறைவான செயலில் உள்ளது. 2, 5 டைக்கெட்டோபிபெராசின் அத்தியாவசிய மையத்துடன் கூடுதலாக, ரெட்டோசிபானில் அதன் செயல்திறன் மற்றும் பாதுகாப்பை மேம்படுத்தும் பல கட்டமைப்பு பண்புகளும் உள்ளன. நிலை 3 இல் உள்ள ஒரு இண்டனைல் குழு ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பி எதிர் ஆற்றல் அடிப்படையில் சிறந்த தேர்வாகும், அதன் ஃபெனைத்தில் மற்றும் பென்சைல் குழுக்களால் மாற்றப்படுவது செயல்பாட்டின் முற்போக்கான பலவீனத்திற்கு வழிவகுத்தது. சி-3 இல், 4-கார்பன் கிளை கொண்ட அல்கைல் விரும்பப்படுவதாகக் காட்டப்பட்டது, ஆர் (எஸ்-செக் பியூட்டைல்) சிறந்தது; சிறிய அல்கைல் குழுக்கள் எதிர்மறை செயல்பாட்டைக் குறைக்கின்றன. 7 நிலையில் உள்ள 2-மெத்தில் ஆக்சசசோல் வளையம் நல்ல நீரிய கரைதிறன், குறைந்த புரத பிணைப்பு மற்றும் குறைந்தபட்ச சைப் 450 தொடர்பு ஆகியவற்றை வழங்குகிறது. இந்த கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவு (எஸ்ஏஆர்) ரெட்டோசிபனுடன் கூடிய சிக்கலான மனித ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பியின் படிக கட்டமைப்பால் ஆதரிக்கப்படுகிறது, அங்கு லிபோஃபிலிக் இண்டனைல் பதிலீடு பிணைப்பு பாக்கெட்டின் அடிப்பகுதியில் ஒரு ஆழமான, முக்கியமாக ஹைட்ரோபோபிக் பிளவுக்குள் ஊடுருவிச் செல்கிறது, அதே நேரத்தில் ஆக்ஸசோல்-மார்ஃபோலின் அமைடு பகுதி செல்லுலார் மேற்பரப்புக்கு மிக அருகில் உள்ளது. ஆக்ஸசோல் வளையம் மிகவும் கரைப்பான் வெளிப்படும் மாற்றாகும், மேலும் மார்ஃபோலின் வளையம் ஏற்பியுடன் நேரடி தொடர்புகளைக் கொண்டிருக்கவில்லை. 2, 5-டைக்கெட்டோபிப்பெராசின் கோர் குறிப்பாக ஒரு துருவ தொடர்பு இடைமுகத்தின் மூலம் ஏற்பியுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. ரெட்டோசிபானின் தொகுப்பு என்பது ஒரு சுழற்சி டைபெப்டைடு அல்லது 2,5-டைக்கெட்டோபிபெராசின் ஆகும், இவை தொடர்புடைய நேரியல் டைபெப்டைடை சுழற்றுவதன் மூலம் உருவாகின்றன. ரெட்டோசிபன் 8 இன் குறுகிய ஆய்வக அளவிலான மற்றும் அதிக ஸ்டீரியோசெலெக்டிவ் தொகுப்பில், லீனியர் பெப்டைட் 5 கார்பாக்ஸிபென்சைல் (சிபிஎஸ்) பாதுகாக்கப்பட்ட ஆர்-இண்டானில் கிளைசின் 1, டி-அலோய்சோலூசின் மெத்தில் எஸ்டர் ஹைட்ரோகுளோரைடு 2,2-மெத்திலொக்ஸசோல்-4-கார்பாக்சால்டிகைடு 3 மற்றும் 2-பென்சிலாக்ஸிஃபெனைலிசினிட்ரைல் 4 ஆகியவற்றின் நான்கு-கூறு யூகி எதிர்வினையால் உருவாகிறது. சிபிஎஸ் மற்றும் பென்சைல் பாதுகாப்புக் குழுக்களை அகற்ற ஹைட்ரஜனேற்றம், நேரியல் பெப்டைட் 5 இன் சுழற்சியை நிகழ்த்தி, பினாலிக் சுழற்சி டைபெப்டைடு 6 ஐக் கொடுக்க உதவியது. பினாலிக் அமைடின் நீராற்பகுப்பு, கார்பனைல் டைமிடாசோல் (சி. டி. ஐ) உடன் வினைபுரிவதன் மூலம், நீரிய ஹைட்ரோகுளோரிக் அமிலத்தைச் சேர்ப்பது அமிலம் 7 ஐக் கொடுத்தது, இது பெப்டைட் இணைப்பு உலை பைபோப் (பென்சோட்ரியாசோல்-1-ஐலாக்ஸிட்ரிபைரோலிடினோபாஸ்போனியம் ஹெக்ஸாஃப்ளோரோபாஸ்பேட்) உடன் அமிலத்தை செயல்படுத்துவதன் மூலம் அமைடு ரெட்டோசிபன் 8 ஆக மாற்றப்பட்டது, அதைத் தொடர்ந்து மார்ஃபோலின் சேர்க்கப்பட்டது. நேரியல் பெப்டைடு 5 மற்றும் சுழற்சி டைபெப்டைடு 6 ஆகியவை எக்ஸோசைக்ளிக் அமைடில் உள்ள டயஸ்டீரியோஐசோமர்களின் (7ஆர்எஸ்) கலவையாக இருந்தாலும், செயல்படுத்தப்பட்ட பினாலிக் அமைடின் ஹைட்ரோகுளோரிக் அமில நீராற்பகுப்பு எக்ஸோசைக்ளிக் நிலையில் எபிமெரைசேஷனை ஏற்படுத்தியது மற்றும் அமிலம் 7 ஐ தேவையான (7ஆர்)-ஸ்டீரியோகெமிஸ்ட்ரியுடன் முக்கிய தயாரிப்பாக உருவாக்கியது. மேலும் காண்கஃ அடோசிபன் பாருசிபன் எபல்ஸிபன் எல்-368,899 எல்-371,257 குறிப்புகள் இண்டன்ஸ் 4-மார்ஃபோலின் சேர்மங்கள் ஆக்ஸசோல்ஸ் டிகெட்டோபிப்பர்ஜைன்ஸ் ஆக்ஸிடோசின் ஏற்பி எதிரிகள்