CYP17A1
சைட்டோக்ரோம் P450 17A1 (ஸ்டீராய்டு 17α-மோனோஆக்சிஜனேஸ், 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ், 17-ஆல்பா-ஹைட்ராக்சிலேஸ், 17,20-லைஸ், 17,20-டெஸ்மோலேஸ்) என்பது ஹைட்ராக்சிலேஸ் வகையின் ஒரு நொதியாகும், இது மனிதர்களில் குரோமோசோம் 10 இல் உள்ள CYP17A1 மரபணுவால் குறியிடப்படுகிறது. அட்ரீனல் கார்டெக்ஸின் ஜோனா ரெட்டிகுலாரிஸ் மற்றும் ஜோனா ஃபாசிகுலாட்டா (ஆனால் ஜோனா குளோமெருலோசா அல்ல) மற்றும் கோனடல் திசுக்கள் உட்பட பல திசுக்கள் மற்றும் உயிரணு வகைகளில் இது எங்கும் வெளிப்படுகிறது. இது 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் மற்றும் 17,20-லீஸ் செயல்பாடுகள் இரண்டையும் கொண்டுள்ளது, மேலும் இது ஸ்டீராய்டோஜெனிக் பாதையில் ஒரு முக்கிய நொதியாகும், இது புரோஜெஸ்டின்கள், மினரலோகார்டிகாய்டுகள், குளுக்கோகார்டிகாய்டுகள், ஆண்ட்ரோஜன்கள் மற்றும் ஈஸ்ட்ரோஜன்களை உற்பத்தி செய்கிறது. மேலும் குறிப்பாக, ஸ்டீராய்டு டி வளையத்தின் (17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாடு) கார்பன் 17 நிலையில் (C17) ஒரு ஹைட்ராக்சில் (-OH) குழுவைச் சேர்க்க ப்ரெஜெனெலோன் மற்றும் புரோஜெஸ்ட்டிரோன் மீது நொதி செயல்படுகிறது, அல்லது 17α-ஹைட்ராக்ஸி புரோஜெஸ்ட்டிரோன் மற்றும் 17α-ஹைட்ராக்ஸிப்ரெஜெனெலோன் மீது ஸ்டீராய்டு நியூக்ளியஸிலிருந்து பக்க சங்கிலியைப் பிரிக்க செயல்படுகிறது (17,20-லீஸ் செயல்பாடு,). கட்டமைப்பு மரபணு CYP17A1 மரபணு குரோமோசோம் 10 இல் பட்டை 10q24.3 இல் வாழ்கிறது மற்றும் 8 எக்ஸான்களைக் கொண்டுள்ளது. இந்த மரபணுவின் சி. டி. என். ஏ 1527 பிபி நீளம் கொண்டது. இந்த மரபணு என்சைம்களின் சைட்டோக்ரோம் பி 450 சூப்பர்ஃபேமிலியின் உறுப்பினரைக் குறியாக்கம் செய்கிறது. சைட்டோக்ரோம் பி 450 புரதங்கள் பொதுவாக மோனோஆக்சிஜனேஸ்களாக கருதப்படுகின்றன, அவை மருந்து வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் கொழுப்பு, ஸ்டெராய்டுகள் மற்றும் பிற கொழுப்புகளின் தொகுப்பில் ஈடுபட்டுள்ள பல எதிர்வினைகளை ஊக்குவிக்கின்றன, இதில் இந்த நொதியால் ஊக்குவிக்கப்படும் குறிப்பிடத்தக்க கார்பன்-கார்பன் பிணைப்பு சிதைவு உட்பட. CYP17A1 மரபணுவில் கரோனரி தமனி நோய்க்கான அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடைய மாறுபாடுகளும் இருக்கலாம். புரதம் CYP17A1 என்பது சைட்டோக்ரோம் P450 குடும்பத்தைச் சேர்ந்த 57.4 kDa புரதமாகும். அதன் சி. டி. என். ஏ மூலம் குறியிடப்பட்ட புரதம் 508 அமினோ அமில எச்சங்களால் ஆனது. ஒரு நொதியாக, CYP17A1 உயிர்ச்சேர்க்கை எதிர்வினைகளை ஊக்குவிக்க ஒரு ஹீம் புரோஸ்டெடிக் குழுவுடன் இணைந்த ஒரு செயலில் உள்ள தளத்தைக் கொண்டுள்ளது. இரண்டு ஸ்டீராய்டல் தடுப்பான்கள், அபிராடெரோன் மற்றும் கேலடெரோன் ஆகியவற்றுடன் பிணைக்கப்பட்டிருக்கும் போது அதன் அறியப்பட்ட கட்டமைப்புகளின் அடிப்படையில், CYP17A1 ஸ்டீராய்டோஜெனெசிஸ் அல்லது கொழுப்பு வளர்சிதை மாற்றத்தில் பங்கேற்கும் பிற சிக்கலான P450 என்சைம்களில் உள்ள நியதி சைட்டோக்ரோம் P450 மடிப்பைக் கொண்டுள்ளது, இருப்பினும் இது ஸ்டீராய்டு ஈந்தணைவிகளை β1 தாளுக்கு பதிலாக ஹீம் குழுவிற்கு செங்குத்தாக F மற்றும் G ஹெலிக்ஸை நோக்கி செலுத்துகிறது. CYP17A1 இன் வெளிப்பாடு வெளிப்பாடு நஞ்சுக்கொடியைத் தவிர அனைத்து பாரம்பரிய ஸ்டெராய்டோஜெனிக் திசுக்களிலும் காணப்படுகிறது, இதில் அட்ரீனல் கார்டெக்ஸின் ஜோனா ரெட்டிகுலாரிஸ் மற்றும் ஜோனா ஃபாசிகுலாட்டா, விந்தணுக்களின் லேடிக் செல்கள், கருப்பையின் தெகல் செல்கள் மற்றும் மிக சமீபத்தில், கருப்பை நுண்ணறைகளில் உள்ள லூட்டினைஸ் செய்யப்பட்ட கிரானுலோசா செல்கள் அடங்கும். கிளாசிக்கல் ஸ்டீராய்டோஜெனிக் திசுவுடன் கூடுதலாக, CYP17A1 இதயம், சிறுநீரகம் மற்றும் கொழுப்பு திசுக்களிலும் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. கருவில், CYP17A1 சிறுநீரகம், தைமஸ் மற்றும் மண்ணீரலில் பதிவாகியுள்ளது. செயல்பாடு CYP17A1 என்பது எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலத்தில் உள்ளமைக்கப்பட்ட நொதிகளின் சைட்டோக்ரோம் P450 சூப்பர்ஃபேமிலியின் உறுப்பினர் ஆகும். இந்த குடும்பத்தில் உள்ள புரதங்கள் மோனோஆக்சிஜனேஸ்கள் ஆகும், அவை கொழுப்பு, ஸ்டெராய்டுகள் மற்றும் பிற கொழுப்புகளின் தொகுப்பை ஊக்குவிக்கின்றன மற்றும் மருந்து வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ளன. CYP17A1 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாடு () மற்றும் 17,20-லைஸ் செயல்பாடு () ஆகிய இரண்டையும் கொண்டுள்ளது. கார்டிசோல் போன்ற குளுக்கோகார்டிகாய்டுகளின் உற்பத்திக்கு CYP17A1 இன் 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாடு தேவைப்படுகிறது, ஆனால் CYP17A1 இன் ஹைட்ராக்சிலேஸ் மற்றும் 17,20-லீஸ் செயல்பாடுகள் இரண்டும் 17α-ஹைட்ராக்ஸிப்ரெனெனோலோனை டீஹைட்ரோபியான்ட்ரோஸ்டிரோன் (DHEA) ஆக மாற்றுவதன் மூலம் ஆண்ட்ரோஜெனிக் மற்றும் ஈஸ்ட்ரோஜெனிக் செக்ஸ் ஸ்டெராய்டுகளின் உற்பத்திக்கு தேவைப்படுகின்றன. இந்த மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட ஸ்டீராய்டு-17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் குறைபாடு, 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ்/17,20-லைஸ் குறைபாடு, சூடோஹெர்மாஃப்ரோடிட்டிசம் மற்றும் அட்ரீனல் ஹைப்பர்பிளாசியா ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையவை. மேலும், 17,20-லீஸ் செயல்பாடு சைட்டோக்ரோம் P450 ஆக்சிடோரெக்டடேஸ் (POR) சைட்டோக்ரோம் b5 (CYB5) மற்றும் பாஸ்பரிலேஷன் ஆகியவற்றைப் பொறுத்தது. சைட்டோக்ரோம் b5 CYP17A1 இன் 17,20 லைஸ் செயல்பாட்டிற்கு ஒரு வசதியாளராக செயல்படுகிறது மற்றும் சில P450 களுக்கு இரண்டாவது எலக்ட்ரானை நன்கொடையாக வழங்க முடியும். மனிதர்களில் சி. ஒய். பி. 17ஏ1 மூலம் 17-ஓ. எச். பி. ரெக் மற்றும் டி. எச். இ. ஏ வழியாக டெஸ்டோஸ்டிரோன் உற்பத்திக்கு பி. ஓ. ஆர் தேவைப்படுகிறது. மனித CYP17A1 புரதம் செரின் மற்றும் த்ரோயோனின் எச்சங்களில் ஒரு CAMP-சார்ந்த புரத கைனேஸ் மூலம் பாஸ்பரிலேட் செய்யப்படுகிறது. புரதத்தின் பாஸ்பரிலேஷன் 17,20-லீஸ் செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது, அதே நேரத்தில் டீபாஸ்பரிலேஷன் இந்த செயல்பாட்டை கிட்டத்தட்ட நீக்குகிறது. மருத்துவ முக்கியத்துவம் இந்த மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் பிறவி அட்ரீனல் ஹைப்பர்பிளாசியாவின் அரிய வடிவங்களுடன் தொடர்புடையவை, குறிப்பாக 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் குறைபாடு/17,20-லைஸ் குறைபாடு மற்றும் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட 17,20-லைஸ் குறைபாடு. மனிதர்களில், CYP17A1 மரபணு பெரும்பாலும் எண்டோகிரைன் விளைவுகள் மற்றும் ஸ்டீராய்டு ஹார்மோன் வளர்சிதை மாற்றத்துடன் தொடர்புடையது. மேலும், CYP17A1 மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் பிறவி அட்ரீனல் ஹைப்பர்பிளாசியாவின் அரிய வடிவங்களுடன் தொடர்புடையவை, குறிப்பாக 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் குறைபாடு/17,20-லீஸ் குறைபாடு மற்றும் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட 17,20-லீஸ் குறைபாடு. ஒட்டுமொத்தமாக, சி. ஒய். பி17ஏ1 புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் சிகிச்சையில் தடுப்புக்கான ஒரு முக்கியமான இலக்காகும், ஏனெனில் இது கட்டி உயிரணு வளர்ச்சிக்குத் தேவையான ஆண்ட்ரோஜனை உற்பத்தி செய்கிறது. CYP17A1 இன் குறைக்கப்பட்ட நொதி செயல்பாடு ஹைபோகோனாடோட்ரோபிக் ஹைபோகோனாடிஸம் காரணமாக மலட்டுத்தன்மையுடன் தொடர்புடையது. பெண்களில், ஃபோலிகுலோஜெனெசிஸ் தடுக்கப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் ஆண்களில், இடைநிலை உயிரணு பெருக்கத்துடன் டெஸ்டிகுலர் அட்ரோஃபி மற்றும் ஸ்பெர்மடோஜெனெசிஸ் தடுக்கப்படுகிறது. பொதுவாக அனோவுலேட்டரி என்றாலும், 17α-ஹைட்ராக்சிலேஸ் குறைபாடு உள்ள பெண்கள் சுழற்சி மாதவிடாய்களுடன் தன்னிச்சையான மாதவிடாய்க்கு ஆளானதாக சில வழக்கு அறிக்கைகள் உள்ளன. கிளினிக்கல் மார்க்கர் CYP17A1 மரபணு உட்பட 27 இடங்களின் கலவையை அடிப்படையாகக் கொண்ட ஒரு மல்டி-லோகஸ் மரபணு ஆபத்து மதிப்பெண் ஆய்வு, சம்பவம் மற்றும் தொடர்ச்சியான கரோனரி தமனி நோய் நிகழ்வுகள் ஆகிய இரண்டிற்கும் அதிக ஆபத்தில் உள்ள நபர்களை அடையாளம் கண்டது, அத்துடன் ஸ்டேடின் சிகிச்சையிலிருந்து மேம்படுத்தப்பட்ட மருத்துவ நன்மை. இந்த ஆய்வு ஒரு சமூக கூட்டு ஆய்வு (மால்மோ உணவு மற்றும் புற்றுநோய் ஆய்வு) மற்றும் முதன்மை தடுப்பு குழுக்கள் (ஜுபிடர் மற்றும் அஸ்காட்) மற்றும் இரண்டாம் நிலை தடுப்பு குழுக்களின் (கேர் மற்றும் புரோவ் ஐடி-டிஐஎம்ஐ 22) நான்கு கூடுதல் சீரற்ற கட்டுப்பாட்டு சோதனைகளை அடிப்படையாகக் கொண்டது. ஒரு மருந்து இலக்காக CYP17A1 தடுப்பான்கள் தற்போது, FDA ஒரே ஒரு CYP17A1 தடுப்பானாக, அபிராடெரோனை மட்டுமே அங்கீகரித்துள்ளது, இதில் எண்டோஜெனஸ் CYP17A1 அடி மூலக்கூறுகளைப் போன்ற ஒரு ஸ்டீராய்டல் சாரக்கட்டு உள்ளது. ஸ்டீராய்டோஜெனெசிஸில் ஈடுபடும் பிற சைட்டோக்ரோம் பி 450 என்சைம்களின் அடி மூலக்கூறுகளுக்கு ஆபிராடெரோன் கட்டமைப்பு ரீதியாக ஒத்திருக்கிறது, மேலும் குறுக்கீடு பக்க விளைவுகளின் அடிப்படையில் ஒரு பொறுப்பை ஏற்படுத்தும். ஸ்டெராய்டல் அல்லாத சாரக்கட்டு பயன்படுத்துவது CYP17A1 உடன் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட முறையில் தொடர்பு கொள்ளும் சேர்மங்களின் வடிவமைப்பை செயல்படுத்தும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. CYP17A1 நொதியின் ஆற்றல் தடுப்பான்கள் மேம்பட்ட புரோஸ்டேட் புற்றுநோயில் எக்டோபிக் ஆண்ட்ரோஜெனெசிஸுக்கு எதிராக ஒரு கடைசி வரிசை பாதுகாப்பை வழங்குகின்றன. காஸ்ட்ரேஷன்-எதிர்ப்பு புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படும் மருந்து அபிராடெரோன் அசிடேட், சி. ஒய். பி 17 ஏ 1 நொதியைத் தடுப்பதன் மூலம் ஆண்ட்ரோஜன்களின் உயிரியக்கத்தைத் தடுக்கிறது. அபிராடெரோன் அசிட்டேட் நொதியின் செயலில் உள்ள இடத்தில் பிணைக்கப்பட்டு, ஹீம் இரும்பை அதன் பைரிடின் நைட்ரஜன் மூலம் ஒருங்கிணைக்கிறது, அடி மூலக்கூறைப் பிரதிபலிக்கிறது. 2014 முதல், காஸ்ட்ரேஷன்-எதிர்ப்பு புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்க்கான மூன்றாம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகளில் கேலடெரோன் உள்ளது. கெட்டோகோனசோல் ஒரு பழைய CYP17A1 தடுப்பானாகும், இது இப்போது குறைவாகவே பயன்படுத்தப்படுகிறது. இருப்பினும், கீட்டோகோனசோல் CYP17A1 ஐ போட்டித்தன்மையுடன் தடுக்கிறது, எனவே அதன் செயல்திறன் கீட்டோகோனசோலின் செறிவைப் பொறுத்தது. இது அபிராடெரோன் அசிட்டேட்டிற்கு மாறாக உள்ளது, இது CYP17A1 உடன் பிணைக்கப்பட்டவுடன் அதை நிரந்தரமாக (போட்டித்தன்மையுடன் அல்லாமல்) முடக்குகிறது. செவிடெரோனல் (VT-464) என்பது ஒரு புதிய CYP17A1 தடுப்பானாகும், இது குளுக்கோகார்டாய்டு சிகிச்சையின் இணை நிர்வாகத்தைத் தவிர்ப்பதை நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளது. 2010 களில் இது புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் அல்லது மார்பக புற்றுநோய்க்கு எதிரான மருந்தாக பல்வேறு கட்ட மருத்துவ ஆய்வுகள் மற்றும் முன் மருத்துவ மாதிரிகளுக்கு உட்பட்டது. ஸ்டீராய்டோஜெனெசிஸ் கூடுதல் படங்கள் மேலும் காண்க ஸ்டீராய்டோஜெனிக் என்சைம் சைட்டோக்ரோம் பி 450 ஆக்சிடோரெக்டடேஸ் குறைபாடு குறிப்புகள் மேலும் படிக்க வெளிப்புற இணைப்புகள் 17 ஸ்டீராய்டு ஹார்மோன் உயிரியக்கவியல்