Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
இம்யூனோரெசெப்டர் டைரோசின் அடிப்படையிலான தடுப்பு மையக்கருத்து (ஐடிஐஎம்) என்பது அமினோ அமிலங்களின் பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசையாகும், இது நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்களில் காணப்படும் வினையூக்கி அல்லாத டைரோசின்-பாஸ்பரிலேட்டட் ஏற்பி குடும்பத்தின் பல தடுப்பு ஏற்பிகளின் சைட்டோபிளாஸ்மிக் களங்களில் உட்புறமாக காணப்படுகிறது. இந்த நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்களில் டி செல்கள், பி செல்கள், என். கே செல்கள், டென்ட்ரிடிக் செல்கள், மேக்ரோபேஜ்கள் மற்றும் மாஸ்ட் செல்கள் அடங்கும். ஐடிஐஎம்கள் எஸ்/ஐ/வி/எல்எக்ஸ்ஐஎக்ஸ்ஐ/வி/எல் போன்ற கட்டமைப்புகளைக் கொண்டுள்ளன, இதில் எக்ஸ் என்பது எந்த அமினோ அமிலமும், ஒய் என்பது பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யக்கூடிய ஒரு டைரோசின் எச்சமாகும், எஸ் என்பது அமினோ அமிலம் செரின், ஐ என்பது அமினோ அமிலம் ஐசோலூசின் மற்றும் வி என்பது அமினோ அமிலம் வாலின் ஆகும். ஐடிஐஎம்கள் எஸ்எச்2 டொமைன் கொண்ட பாஸ்பேடேஸ்களை ஆட்சேர்ப்பு செய்கின்றன, இது செல்லுலார் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. ஐ. டி. ஐ. எம் கொண்ட ஏற்பிகள் பெரும்பாலும் இம்யூனோரெசெப்டர் டைரோசின் அடிப்படையிலான ஆக்டிவேஷன் மோடிஃப் (ஐ. டி. ஏ. எம்) கொண்ட ஏற்பிகளை குறிவைக்க உதவுகின்றன, இதன் விளைவாக உயிரணுக்களுக்குள் ஒரு உள்ளார்ந்த தடுப்பு பொறிமுறை உருவாகிறது. நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஐடிஐஎம் தாங்கி ஏற்பிகள் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன, இது நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் பல்வேறு நிலைகளில் எதிர்மறை கட்டுப்பாட்டை அனுமதிக்கிறது. மனித வேட்பாளர் ஐ. டி. ஐ. எம் கொண்ட புரதங்களின் பட்டியல் புரோட்டியோம்-வைட் ஸ்கேன்கள் மூலம் உருவாக்கப்பட்டுள்ளது. இது ஐடிஐஎம் மையக்கருத்துடன் 135 க்கும் மேற்பட்ட புரதங்களை உள்ளடக்கியுள்ளது. இந்த பட்டியல் S/I/V/LxYxI/V/L மையக்கருத்தை உருவாக்கும் அரிய மனித SNPகளைப் படிப்பதன் மூலம் விரிவுபடுத்தப்பட்டதாகக் கூறப்படுகிறது. அமைப்பு ITIM மையக்கருத்துக்கள் ஒருமித்த வரிசை S/I/V/LxYxL/V உடன் ஆறு அமினோ அமில கையொப்பமாக வரையறுக்கப்படுகின்றன, இதில் x என்பது எந்த அமினோ அமிலத்தையும் குறிக்கிறது, Y என்பது பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படக்கூடிய டைரோசின் எச்சத்தையும், S, I, V முறையே அமினோ அமிலங்கள் செரின், ஐசோலூசின் மற்றும் வாலினையும் குறிக்கிறது. ITIM பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசை முதலில் குறைந்த இணைப்பு IgG ஏற்பி FcγRIIB இல் அடையாளம் காணப்பட்டது. அனைத்து ஐடிஐஎம் கொண்ட ஏற்பிகளும் இம்யூனோகுளோபூலின் சூப்பர்ஃபேமிலியின் ஒரு பகுதியாகும். ஐ. டி. ஐ. எம் மூலம் சமிக்ஞை செய்வது ஐ. டி. ஐ. எம் கொண்ட மூலக்கூறுகளின் முக்கிய பண்பு என்னவென்றால் அவை டைரோசில்-ஃபோப்ஷோரிலேட்டட் ஆகின்றன. பாஸ்பரிலேட்டட் ஆக, தடுப்பு ஏற்பி கைனேஸுக்கு அருகில் கொண்டு வரப்பட வேண்டும். ஒரு எஸ். ஆர். சி குடும்ப கைனேஸை நியமிக்கும் ஏற்பியை செயல்படுத்தும் ஐ. டி. ஏ. எம் மையக்கருத்துடன் இணை-குறுக்கு இணைப்பதன் மூலம் இதை அடையலாம். ஐ. டி. ஐ. எம். க்கள் ஐ. டி. ஏ. எம் கொண்ட ஏற்பிகளுக்கு அருகில் பாஸ்பேடேஸ்களை வைக்கிறது, இது பாஸ்பேடேஸ்களை டீபாஸ்போரிலேட் செய்ய அனுமதிக்கிறது. இது ஐடிஏஎம் தொடர்பான ஏற்பியின் சமிக்ஞை பாதையை செயலிழக்கச் செய்கிறது. ஐ. டி. ஐ. எம்-தாங்கும் மூலக்கூறுகளின் லிகாண்ட் சுயாதீன பாஸ்போரிலேஷன் கூட ஏற்படலாம். பாஸ்பரிலேட்டட் ஐடிஐஎம் மூலக்கூறுகள் பின்னர் எஸ்எச்2 களத்தைக் கொண்ட பாஸ்பேடேஸ்களைச் சேர்க்கின்றன. SH2 களத்தைக் கொண்ட நான்கு பாஸ்பேடேஸ்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளனஃ இரண்டு கொழுப்பு பாஸ்பேடேஸ்கள் SHIP1 மற்றும் SHIP2 மற்றும் இரண்டு புரத டைரோசின் பாஸ்பேடேஸ்கள் (PTPs) SHP-1 மற்றும் SHP-2. எஸ்எச்பி-1 மற்றும் எஸ்எச்பி-2 க்கான ஆட்சேர்ப்பு தளங்களாக பாஸ்பரிலேட்டட் ஐடிஐஎம் செயல்படுவதால் செல் செயல்படுத்தல் முக்கியமான அடி மூலக்கூறுகளின் டிஃபாஸ்பரிலேஷன் விளைகிறது. ஐ. டி. ஐ. எம் கொண்ட ஏற்பிகளில் பெரும்பாலானவை எஸ். எச். ஐ. பி. க்கள் அல்லது எஸ். எச். பி. க்களை நியமிப்பது கண்டறியப்பட்டது. இந்த பாஸ்பேடேஸ்கள் செல் சமிக்ஞையில் ஈடுபடும் மூலக்கூறுகளின் செயல்பாட்டைத் தடுக்கின்றன, பொதுவாக டி. சி. ஆர், பி. சி. ஆர் மற்றும் எஃப். சி. ஆர் உள்ளிட்ட ஏற்பிகளை செயல்படுத்துவதன் மூலம் பிணைக்கப்படுகின்றன. அதைத் தொடர்ந்து, பாஸ்போஃபோலிபேஸ் சை மற்றும் பாஸ்பாடிடைலினோசிட்டால் 3-கினேஸ் (பி. எல். சி. ஐ மற்றும் பி. ஐ 3-கே) ஆகியவை செயல்படுத்தப்படுகின்றன, இது ஒன்றாக பாஸ்போயினோசிட்டால் தூதர்களின் உற்பத்திக்கும் சைட்டோபிளாஸ்மிக் சிஏ 2 + இன் அதிகரிப்புக்கும் வழிவகுக்கிறது. ஷிப் பல ஐடிஐஎம்-தாங்கும் ஏற்பிகள் எஃப். சி. ஜி. ஆர். ஐ. ஐ. பி உட்பட ஷிப்-ஐ பிணைக்கின்றன. SHIP என்பது 5 'இனோசிட்டால் பாஸ்பேடேஸ் ஆகும், இது பெரும்பாலான ஹீமாடோபோயிடிக் செல்களில் வெளிப்படுகிறது. இது நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில் ஒரு முக்கிய ஒழுங்குமுறை பாத்திரத்தை வகிக்கிறது. SHIP ஒரு N-முனைய SH2 களம், ஒரு வினையூக்கி களம் மற்றும் இரண்டு பாஸ்போரிலேஷன் தளங்களைக் கொண்ட ஒரு C-முனைய வால் ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது. SHIP இன் பல ஐசோஃபார்ம்கள் உள்ளன, மேலும் இந்த ஐசோஃபார்ம்களின் வெளிப்பாடு வெவ்வேறு செல் வகைகளுக்கு இடையில் வேறுபடுகிறது. கூடுதலாக, மற்றொரு ஷிப் மரபணு, ஷிப்-2, அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது. ஷிப்-2 ஹீமடோபோயிடிக் அல்லாத உயிரணுக்களிலும் வெளிப்படுகிறது. ஐ. டி. ஐ. எம்-தாங்கும் ஏற்பிகளுடன் ஷிப்பின் பிணைப்பு எஸ். எச். 2 களத்தால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுகிறது. SHIP செல் செயல்பாட்டைத் தடுக்கக்கூடிய பல வழிமுறைகள் உள்ளன. இவற்றை SHIP இன் வினையூக்கி செயல்பாட்டை உள்ளடக்கிய வழிமுறைகளாகவும், SHIP இன் C-முனையப் பகுதியுடன் பிற மூலக்கூறுகளின் தொடர்புகளை உள்ளடக்கிய வழிமுறைகளாகவும் பிரிக்கலாம். எஸ்எச்பி பல ஐடிஐஎம்-தாங்கும் ஏற்பிகள் எஸ்எச்பி-1 மற்றும்/அல்லது எஸ்எச்பி-2 ஐ கேஐஆர்எஸ், ஐஎல்டி, லை 49, எல்ஏஐஆர்-1, சிடி 22, சிடி 72 மற்றும் சிக்னல் ரெகுலேட்டரி புரோட்டீன் எஸ்ஆர்பிஏ உட்பட ஆட்சேர்ப்பு செய்கின்றன. எஸ்எச்பி-1 மற்றும் எஸ்எச்பி-2 ஆகியவை கட்டமைப்பு ரீதியாக தொடர்புடைய புரத டைரோசின் பாஸ்பேடேஸ்கள், ஆனால் வெவ்வேறு வெளிப்பாடு வடிவங்கள் மற்றும் உயிரியல் செயல்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளன. எஸ்எச்பி-1 ஹீமாட்டோபோயிடிக் செல்களிலும், எபிடெலியல் செல்களில் குறைந்த அளவுகளிலும் வெளிப்படுகிறது. SHIP ஐப் போலவே, SHP-1 வளர்ச்சி காரணிகள், சைட்டோகின்கள், ஒருங்கிணைந்த சமிக்ஞை மற்றும் ஆன்டிஜென் ஏற்பி சமிக்ஞை போன்ற பல்வேறு தூண்டுதல்களைத் தொடர்ந்து செல் செயல்பாட்டின் எதிர்மறை ஒழுங்குமுறையில் ஈடுபட்டுள்ளது. எஸ்எச்பி-2 எங்கும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் சைட்டோகைன் மற்றும் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி சமிக்ஞையின் நேர்மறையான கட்டுப்பாட்டாளராக கருதப்படுகிறது. எஸ்எச்பி-1 மற்றும் எஸ்எச்பி-2 ஆகியவை இரண்டு எஸ்எச்-2 களங்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை ஒரு வினையூக்கி களம் மற்றும் சி-முனைய வால் ஆகும். N-முனைய SH2 களம் ஒரு தன்னியக்க தடுப்பு பொறிமுறையில் ஈடுபட்டுள்ளது, ஏனெனில் இந்த களத்தை அகற்றுவது பாஸ்பேடேஸை செயல்படுத்துகிறது. ஐ. டி. ஐ. எம்-தாங்கி ஏற்பிகளால் எஸ். எச். ஐ. பி அல்லது எஸ். எச். பி-1 ஐ ஆட்சேர்ப்பு செய்வது வெவ்வேறு விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளதுஃ எஸ். எச். பி-1 ஐ ஆட்சேர்ப்பு செய்வது ஐ. டி. ஏ. எம்-தாங்கி ஏற்பியைத் தூண்டும்போது ஏற்படும் சமிக்ஞை மூலக்கூறுகளின் டைரோசின் பாஸ்பரிலேஷனை ரத்து செய்கிறது, அதே நேரத்தில் எஸ். எச். ஐ. பி ஆட்சேர்ப்பு ஆரம்ப பாஸ்பரிலேஷனை பாதிக்காது, ஆனால் செல் செயல்படுத்தும் இடத்திற்கு கீழ்நிலை விளைவுகளை ஆட்சேர்ப்பு செய்வதில் தலையிடுகிறது. எஸ்எச்பி-2 போன்ற ஐடிஐஎம்-தாங்கும் ஏற்பிகளை செயல்படுத்துவதற்காக ஐடிஐஎம்கள் இம்யூனோரெசெப்டர் டைரோசின் அடிப்படையிலான சுவிட்ச் மையக்கருத்துக்களுடன் (ஐடிஎஸ்எம்) இணைந்து செயல்பட முடியும். எதிர்மறை மற்றும் ஐடிஐஎம் மையக்கருத்துக்களின் நேர்மறை சமிக்ஞை ஐடிஐஎம் கொண்ட பெரும்பாலான ஏற்பிகள் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியின் சமிக்ஞை பாதைகளில் தடுப்பு விளைவுகளைக் கொண்டிருப்பதாகக் கருதப்பட்டாலும், நோயெதிர்ப்பு உயிரணுக்கள் மற்றும் எண்டோதெலியத்தில் வெளிப்படுத்தப்படும் மற்றும் பல சமிக்ஞை பாதைகளில் ஈடுபடும் எஸ்ஆர்பிஏ, சிடி22 மற்றும் பிஇசிஏஎம்-1 ஆகியவற்றின் செயல்பாடு, ஐடிஐஎம்-தாங்கும் ஏற்பிகள் என்று அழைக்கப்படுபவை அனைத்தும் தடுப்பு ஏற்பிகளாக கருதப்பட முடியாது என்பதைக் காட்டுகிறது. பொதுவாக தூண்டுதல் ஏற்பிகளாகக் கருதப்படும் பல புரதங்கள் ஐடிஐஎம் போன்ற வரிசைகளைக் கொண்டுள்ளன, எ. கா. ஐஎல்-4. இதற்கு மாறாக, செயல்படுத்தும் NK செல் ஏற்பி NKp44 ஒரு ITIM ஐக் கொண்டுள்ளது, ஆனால் இது செயல்படாததாகத் தெரிகிறது. ஐடிஐஎம் கருத்தாக்கங்களைக் கொண்ட தடுப்பு ஏற்பிகள் ஐடிஐஎம் கருத்தாக்கங்களைக் கொண்ட சில முக்கியமான ஏற்பிகள் கீழே உள்ள அட்டவணையில் பட்டியலிடப்பட்டுள்ளனஃ மை, மைலாய்டு; எச்எம், ஹெமடோபோயிடிக்; என்கே, இயற்கை கொலையாளி; ஈசி, எபிடெலியல் செல்கள்; டிசி, டென்ட்ரிடிக் செல்கள். நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையில் (மாற்றியமைக்கப்பட்ட) ஐடிஐஎம்கள் எஃப். சி. ஜி. ஆர். ஐ. ஐ. பி இன் தடுப்பு விளைவுகளின் அடிப்படையில், ஒவ்வாமைகளின் புதிய சிகிச்சை அணுகுமுறைகளை உருவாக்க நிறைய முன்மாதிரி மூலக்கூறுகள் உருவாக்கப்பட்டு பயன்படுத்தப்பட்டன. மனித IgE Fc துண்டுடன் இணைக்கப்பட்ட மனித IgG1 Fc துண்டைக் கொண்ட ஒரு மரபணு ரீதியாக வடிவமைக்கப்பட்ட மூலக்கூறு IgE-தூண்டப்பட்ட மனித மாஸ்ட் செல் மற்றும் பாசோபில் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது என்று முதலில் தெரிவிக்கப்பட்டது. கடுமையான மைலாய்டு லுகேமியா, அலோஜெனிக் ஹெமடோபோயிடிக் செல் மாற்று அறுவை சிகிச்சைகள் போன்ற தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மனித புற்றுநோய்களில், நன்கொடையாளர் கே. ஐ. ஆர் தசைநார்கள் இல்லாத நோயாளிகளில் நன்கொடையாளர் என். கே செல்களின் வளர்ச்சி, கிராஃப்ட்-வெர்சஸ்-ஹோஸ்ட் நோய் இல்லாத நிலையில் கிராஃப்ட்-வெர்சஸ்-லுகேமியா விளைவை அதிகரிப்பதன் மூலம் மேம்பட்ட ஈடுபாடு மற்றும் மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிந்தைய உயிர்வாழ்வுக்கு வழிவகுக்கும் என்பதைக் காட்டுகிறது. குறிப்புகள் நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு