Apoptosis regulator BAX
அப்போப்டொசிஸ் ரெகுலேட்டர் பாக்ஸ், பிசிஎல்-2 போன்ற புரதம் 4 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது மனிதர்களில் பாக்ஸ் மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். பாக்ஸ் என்பது பி. சி. எல்-2 மரபணு குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. BCL2 குடும்ப உறுப்பினர்கள் ஹீட்டோரோ-அல்லது ஹோமோடிமர்களை உருவாக்கி, பல்வேறு வகையான செல்லுலார் செயல்பாடுகளில் ஈடுபடும் ஆன்டி-அல்லது புரோ-அப்போப்டோடிக் ரெகுலேட்டர்களாக செயல்படுகிறார்கள். இந்த புரதம் பி. சி. எல் 2 உடன் ஒரு ஹெட்டோரோடைமரை உருவாக்குகிறது, மேலும் இது ஒரு அப்போப்டோடிக் ஆக்டிவேட்டராக செயல்படுகிறது. இந்த புரதம் மைட்டோகாண்ட்ரியல் மின்னழுத்த-சார்ந்த அனயான் சேனலுடன் (வி. டி. ஏ. சி) தொடர்பு கொள்கிறது மற்றும் திறப்பை அதிகரிக்கிறது, இது சவ்வு ஆற்றல் இழப்பு மற்றும் சைட்டோக்ரோம் வெளியீட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது சி. இந்த மரபணுவின் வெளிப்பாடு கட்டி ஒடுக்கி பி 53 ஆல் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் பி 53-மத்தியஸ்த அப்போப்டொசிஸில் ஈடுபட்டுள்ளது என்று காட்டப்பட்டுள்ளது. கட்டமைப்பு பி. சி. எல்-2 புரதக் குடும்பத்தின் முதல் அடையாளம் காணப்பட்ட அப்போப்டொடிக் சார்பு உறுப்பினர் பாக்ஸ் மரபணு ஆகும். பிசிஎல்-2 குடும்ப உறுப்பினர்கள் பிசிஎல்-2 ஹோமோலஜி (பிஎச்) களங்கள் (பிஎச்1, பிஎச்2, பிஎச்3 மற்றும் பிஎச்4 என்று பெயரிடப்பட்ட) என்ற தலைப்பில் ஹோமோலஜியின் நான்கு சிறப்பியல்பு களங்களில் ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்டவற்றைப் பகிர்ந்து கொள்கிறார்கள், மேலும் ஹெட்ரோ-அல்லது ஹோமோடைமர்களை உருவாக்கலாம். இந்த களங்கள் ஒன்பது α-ஹெலிக்ஸ்களால் ஆனவை, ஒரு ஹைட்ரோபோபிக் α-ஹெலிக்ஸ் கோர் ஆம்பிபாதிக் ஹெலிக்ஸ்களால் சூழப்பட்டுள்ளது மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் வெளிப்புற சவ்வுடன் (எம்ஓஎம்) நங்கூரமிடப்பட்ட ஒரு டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் சி-டெர்மினல் α-ஹெலிக்ஸ். α2 இன் C-முனையத்தில் α5 இன் N-முனையத்திற்கு உருவாக்கப்பட்ட ஒரு ஹைட்ரோபோபிக் பள்ளம், மற்றும் α8 இலிருந்து சில எச்சங்கள், மற்ற BAX அல்லது BCL-2 புரதங்களின் BH3 களத்தை அதன் செயலில் உள்ள வடிவத்தில் பிணைக்கின்றன. புரதத்தின் செயலற்ற வடிவத்தில், பள்ளம் அதன் டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் களத்தை பிணைத்து, ஒரு சவ்வால் பிணைக்கப்பட்ட ஒரு சைட்டோசோலிக் புரதத்திற்கு மாற்றுகிறது. α1 மற்றும் α6 ஹெலிக்ஸ்களால் உருவாக்கப்பட்ட ஒரு சிறிய ஹைட்ரோபோபிக் பள்ளம் முக்கிய பள்ளத்திலிருந்து புரதத்தின் எதிர் பக்கத்தில் அமைந்துள்ளது, மேலும் இது ஒரு BAX செயல்படுத்தும் தளமாக செயல்படக்கூடும். பெரும்பாலான பாலூட்டிகளில் பி. ஏ. எக்ஸ் மரபணுவின் ஆர்த்தோலாக்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, இதற்காக முழுமையான மரபணு தரவு கிடைக்கிறது. செயல்பாடு ஆரோக்கியமான பாலூட்டி உயிரணுக்களில், பெரும்பாலான பாக்ஸ் சைட்டோசோலில் காணப்படுகிறது, ஆனால் அப்போப்டோடிக் சமிக்ஞையைத் தொடங்கியதும், பாக்ஸ் ஒரு இணக்கமான மாற்றத்திற்கு உட்படுகிறது. அப்போப்டொசிஸ் தூண்டப்பட்டவுடன், பாக்ஸ் ஆர்கனெல்லே சவ்வு-தொடர்புடையதாக மாறுகிறது, குறிப்பாக, மைட்டோகாண்ட்ரியல் சவ்வு தொடர்புடையது. பி. ஏ. எக்ஸ் மைட்டோகாண்ட்ரியல் மின்னழுத்தம் சார்ந்த எதிர்மின் அயனி அலைவரிசையான வி. டி. ஏ. சி உடன் தொடர்பு கொண்டு திறப்பைத் தூண்டும் என்று நம்பப்படுகிறது. மாற்றாக, செயல்படுத்தப்பட்ட பாக்ஸ் மற்றும்/அல்லது பாக் ஆகியவை எம்ஓஎம் (மைட்டோகாண்ட்ரியல் வெளிப்புற சவ்வு) இல் ஒரு ஒலிகோமெரிக் துளை, எம்ஏசி-ஐ உருவாக்குகின்றன என்றும் வளர்ந்து வரும் சான்றுகள் தெரிவிக்கின்றன. இதன் விளைவாக மைட்டோகாண்ட்ரியாவிலிருந்து சைட்டோக்ரோம் சி மற்றும் பிற அப்போப்டோடிக் சார்பு காரணிகள் வெளியிடப்படுகின்றன, இது பெரும்பாலும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் வெளிப்புற சவ்வு ஊடுருவல் என்று குறிப்பிடப்படுகிறது, இது காஸ்பேஸ்களை செயல்படுத்துவதற்கு வழிவகுக்கிறது. இது மைட்டோகாண்ட்ரியல் வெளிப்புற சவ்வு ஊடுருவலில் BAX க்கான நேரடி பங்கை வரையறுக்கிறது. வெப்பம், ஹைட்ரஜன் பெராக்சைடு, குறைந்த அல்லது அதிக pH மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் சவ்வு மறுவடிவமைப்பு உள்ளிட்ட பல்வேறு உயிரற்ற காரணிகளால் BAX செயல்படுத்தல் தூண்டப்படுகிறது. கூடுதலாக, பி. சி. எல்-2 மற்றும் பி 53 மற்றும் பிஃப்-1 போன்ற பி. சி. எல்-2 அல்லாத புரதங்களை பிணைப்பதன் மூலம் இது செயல்படுத்தப்படலாம். மாறாக, வி. டி. ஏ. சி 2, பின் 1 மற்றும் ஐ. பி. ஆர். டி. சி 2 உடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலம் பாக்ஸ் செயலிழக்கச் செய்யப்படலாம். மருத்துவ முக்கியத்துவம் BAX இன் வெளிப்பாடு கட்டி அடக்கும் புரதம் p53 ஆல் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் BAX p53-மத்தியஸ்த அப்போப்டொசிஸில் ஈடுபட்டுள்ளதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. p53 புரதம் ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும், இது மன அழுத்தத்திற்கு உயிரணுவின் பதிலின் ஒரு பகுதியாக செயல்படுத்தப்படும்போது, BAX உட்பட பல கீழ்நிலை இலக்கு மரபணுக்களை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. காட்டு வகை p53 ஒரு சிமெரிக் நிருபர் பிளாஸ்மிட்டின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை மேம்படுத்துவதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, இது BAX இன் ஒருமித்த விளம்பரதாரர் வரிசையைப் பயன்படுத்தி பிறழ்ந்த p53 ஐ விட சுமார் 50 மடங்கு அதிகமாகும். எனவே p53 விவோவில் BAX இன் அப்போப்டோடிக் திறன்களை ஒரு முதன்மை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாக ஊக்குவிக்க வாய்ப்புள்ளது. இருப்பினும், அப்போப்டொசிஸில் p53 ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-சுயாதீனமான பாத்திரத்தையும் கொண்டுள்ளது. குறிப்பாக, p53 BAX உடன் தொடர்பு கொள்கிறது, அதன் செயல்பாட்டை ஊக்குவிக்கிறது மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் சவ்வில் செருகுகிறது. ஏபிடி-737 போன்ற பிஏஎக்ஸ்-ஐ செயல்படுத்தும் மருந்துகள், ஒரு பிஎச்3 பிரதிபலிப்பு, புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுவதன் மூலம் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு சிகிச்சைகளாக உறுதியளிக்கின்றன. உதாரணமாக, பி. சி. எல்-எக்ஸ். எல் உடன் எச். ஏ. ஏ. பி. ஏ. டி பிணைப்பு மற்றும் பி. ஏ. எக்ஸ்ஃ பி. சி. எல்-எக்ஸ். எல் தொடர்புக்கு இணையான இடையூறு ஆகியவை மனித கருப்பை புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் பாக்லிடாக்செல் எதிர்ப்பை ஓரளவு மாற்றியமைப்பதாக கண்டறியப்பட்டது. இதற்கிடையில், இஸ்கெமியா ரிப்பர்ஃப்யூஷன் காயம் மற்றும் அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ் போன்ற நிலைமைகளில் அதிகப்படியான அப்போப்டொசிஸ் BAX இன் மருந்து தடுப்பான்களிலிருந்து பயனடையலாம். இடைவினைகள் பி. சி. எல்-2-தொடர்புடைய எக்ஸ் புரதம் பி. சி. எல்-2, பி. சி. எல் 2 எல் 1, பி. சி. எல் 2 ஏ 1 எஸ். எச் 3 ஜி. எல். பி 1, எஸ். எல். சி 25 ஏ 4, வி. டி. ஏ. சி 1, டி. சி. டி. பி, ஒய். டபிள்யூ. எச். ஏ. கியூ, பிட், பிம், பூமா, நோக்ஸா, எம். எஃப். என் 2, கொழுப்பு மற்றும் கார்டியோலிபின் ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. மேலும் காண்க அப்போப்டொசிஸ் அப்போப்டோசோம் பிசிஎல்-2 பிஎச்3 இன்டராக்ட்டிங் டொமைன் டெத் அகோனிஸ்ட் (பிஐடி) காஸ்பேஸ்கள் சைட்டோக்ரோம் சி நோக்ஸா மைட்டோகாண்ட்ரியன் பி53 அப்போப்டொசிஸின் ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட மாடுலேட்டர் (புமா) குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் அப்போப்டொசிஸ் திட்டமிடப்பட்ட செல் இறப்பு புரதங்கள்