Betulinic acid
பெடுலினிக் அமிலம் என்பது இயற்கையாக நிகழும் பெண்டாசைக்ளிக் ட்ரைடெர்பெனாய்டு ஆகும், இது ஆன்டிரெட்ரோவைரல், மலேரியா எதிர்ப்பு மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு பண்புகளைக் கொண்டுள்ளது, அதே போல் டோபோஐசோமரேஸைத் தடுப்பதன் மூலம் ஒரு புற்றுநோய் எதிர்ப்பு முகவராக சமீபத்தில் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட திறனைக் கொண்டுள்ளது. இது பல தாவர இனங்களின் பட்டையில் காணப்படுகிறது, முக்கியமாக வெள்ளை பிர்ச் (பெடுலா பியூபெசென்ஸ்) அதிலிருந்து அதன் பெயரைப் பெறுகிறது, ஆனால் பெர் மரம் (ஜிசிஃபஸ் மாரிஷியானா), செல்ஃப்ஹீல் (ப்ருனெல்லா வுல்காரிஸ்), வெப்பமண்டல மாமிச தாவரங்கள் டிரிபியோஃபில்லம் பெல்டாட்டம் மற்றும் அன்சிஸ்ட்ரோக்லாடஸ் ஹைனனஸ், டியோஸ்பைரோஸ் லுகோமெலாஸ், பெர்சிம்மன் குடும்பத்தின் உறுப்பினர், டெட்ராஸெரா போயிவினியானா, ஜம்புல் (சிஜியம் ஃபார்மோசானம்), பூக்கும் குயின்ஸ் (சூடோசைடோனியா சினென்சிஸ், முன்னாள் சேனோமெல்ஸ் சினென்சிஸ் கோஹேன்). கட்டி எதிர்ப்பு செயல்பாடு 1995 ஆம் ஆண்டில், பீட்டுலினிக் அமிலம் மனித மெலனோமாவின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பானாக அறிவிக்கப்பட்டது. பின்னர் இது மனித நரம்பியல் பிளாஸ்டோமா இன் விட்ரோ மற்றும் மாடல் அமைப்புகளில் விவோவில் அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுவதாக நிரூபிக்கப்பட்டது. ஒரு காலத்தில், தேசிய புற்றுநோய் நிறுவனத்தின் விரைவான அணுகல் தலையீடு மேம்பாட்டுத் திட்டத்தின் உதவியுடன் இது மருந்து வளர்ச்சிக்கு உட்பட்டிருந்தது. மேலும், நரம்பியக்கடத்தல் (நியூரோபிளாஸ்டோமா, மெடுலோபிளாஸ்டோமா, ஈவிங்ஸ் சார்கோமா) மற்றும் வீரியம் மிக்க மூளைக் கட்டிகள், கருப்பை புற்றுநோய், மனித லுகேமியா எச். எல்-60 செல்கள் மற்றும் வீரியம் மிக்க தலை மற்றும் கழுத்து ஸ்குவாமஸ் செல் புற்றுநோய் எஸ். சி. சி 25 மற்றும் எஸ். சி. சி 9 செல் கோடுகளுக்கு எதிராக பீட்டுலினிக் அமிலம் விட்ரோவில் செயலில் இருப்பது கண்டறியப்பட்டது. இதற்கு மாறாக, மார்பகம், பெருங்குடல், சிறிய செல் நுரையீரல் மற்றும் சிறுநீரக செல் புற்றுநோய்கள் மற்றும் டி-செல் லுகேமியா செல்கள் போன்ற எபிடெலியல் கட்டிகள் பீட்டுலினிக் அமிலத்துடன் சிகிச்சைக்கு முற்றிலும் பதிலளிக்கவில்லை. மார்பக புற்றுநோயில் ஒரு புற்றுநோய் எதிர்ப்பு முகவராக பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் விளைவுகள் கன்னாபினாய்டு ஏற்பி சார்ந்ததாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. பெடுலினிக் அமிலம் ஒரு சிபி 1 எதிரியாகவும் சிபி 2 அகோனிஸ்டாகவும் செயல்படுகிறது. செயல்பாட்டு முறை பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் செயல்பாட்டு முறையைப் பொறுத்தவரை, அதன் பெருக்க எதிர்ப்பு மற்றும் அப்போப்டொசிஸ்-தூண்டுதல் வழிமுறைகள் பற்றி அதிகம் அறியப்படவில்லை. நியூரோஎக்டோடெர்மல் கட்டி உயிரணுக்களில், பீட்டுலினிக் அமிலத்தால் தூண்டப்பட்ட அப்போப்டொசிஸ் காஸ்பேஸ் செயல்படுத்தல், மைட்டோகாண்ட்ரியல் சவ்வு மாற்றங்கள் மற்றும் டி. என். ஏ துண்டு துண்டுகள் ஆகியவற்றுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. காஸ்பேஸ்கள் செயலற்ற புரோஎன்சைம்களாக உற்பத்தி செய்யப்படுகின்றன, அவை அவற்றின் செயலில் உள்ள வடிவங்களுக்கு புரோட்டியோலிடிகல் முறையில் செயலாக்கப்படுகின்றன. இந்த புரோட்டியேஸ்கள் புரோட்டியோலிடிக் அடுக்குகளில் ஒத்துழைக்க முடியும், இதில் காஸ்பேஸ்கள் தங்களையும் ஒருவருக்கொருவர் செயல்படுத்துகின்றன. காஸ்பேஸ்களின் அடுக்கைத் தொடங்குவது காஸ்பேஸ்-ஆக்டிவேட்டட் டிஎன்ஏஸ் (சிஏடி) போன்ற எண்டோநியூக்ளியேஸ்களைச் செயல்படுத்த வழிவகுக்கும். செயல்படுத்திய பிறகு, சிஏடி டிஎன்ஏ சீரழிவுக்கு பங்களிக்கிறது. பெடுலினிக் அமிலம் மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் நேரடி விளைவுகளால் அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுகிறது, இது சைட்டோக்ரோம்-சி வெளியீட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது, இது "கீழ்நிலை" காஸ்பேஸ் செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. பெடுலினிக் அமிலத்தால் தூண்டப்பட்ட அப்போப்டொசிஸின் வெவ்வேறு மூலக்கூறு பொறிமுறையின் காரணமாக, பெடுலினிக் அமிலம் சிடி95 மற்றும் டாக்ஸோரூபிசின்-மத்தியஸ்த அப்போப்டொசிஸுக்கு எதிர்ப்பைத் தவிர்க்கிறது. பீட்டுலினிக் அமிலத்தால் தூண்டப்பட்ட அப்போப்டொசிஸில் p53 இன் பங்கு சர்ச்சைக்குரியது. ஃபுல்டா அப்போப்டொசிஸின் p53-சுயாதீன பொறிமுறையை பரிந்துரைத்தார், இது பீட்டுலினிக் அமிலத்துடன் சிகிச்சையின் போது கண்டறியப்பட்ட காட்டு வகை p53 குவிப்பு இல்லாததன் அடிப்படையில், அதே நேரத்தில் காட்டு வகை p53 புரதம் டாக்ஸோரூபிசின் சிகிச்சைக்குப் பிறகு வலுவாக அதிகரித்தது. இந்த ஆலோசனையை ரைசோவா பற்றிய ஆய்வு ஆதரிக்கிறது. மாற்றாக, பீட்டுலினிக் அமிலம் p53 ஐ அதிகரிப்பதன் மூலம் மனித மெட்டாஸ்டாடிக் மெலனோமாவில் அதன் தடுப்பு விளைவை ஏற்படுத்துகிறது என்று ரீபர் பரிந்துரைத்தார். சி8161 மெட்டாஸ்டாடிக் மெலனோமா உயிரணுக்களில் பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் முன்னுரிமை அப்போப்டோடிக் விளைவையும் இந்த ஆய்வு நிரூபித்தது, அதிக டிஎன்ஏ துண்டுப்பிரசுரம் மற்றும் வளர்ச்சிக் கட்டுப்பாடு மற்றும் அவற்றின் மெட்டாஸ்டாடிக் அல்லாத சி8161/நியோ 6.3 எதிர்ப்பை விட முந்தைய நம்பகத்தன்மை இழப்பு. பிற சிகிச்சை முறைகளுடன் பீட்டுலினிக் அமிலத்தை ஒப்பிட்டுப் பார்த்த சூகோ, இது டாக்ஸோரூபிசினைப் போல 10 சதவீதத்திற்கும் குறைவான சக்திவாய்ந்ததாக இருப்பதை நிரூபித்தார், மேலும் மெலனோமா மற்றும் மெலனோமா அல்லாத செல் கோடுகளுக்கு எதிராக ஒரு இன் விட்ரோ ஆன்டிப்ரோலிஃபெரேட்டிவ் செயல்பாட்டைக் காட்டினார், இதில் டாக்ஸோரூபிசின் எதிர்ப்பு உட்பட. மனித இயல்பான டெர்மடோபிளாஸ்ட் செல் வரிசையில், பீட்டுலினிக் அமிலம் டாக்ஸோரூபிசினைப் போல பாதி முதல் ஐந்தில் ஒரு பங்கு வரை நச்சுத்தன்மை கொண்டது. ஒரே மனித மெலனோமா மெட்டாஸ்டாசிஸிலிருந்து பெறப்பட்ட இரண்டு குளோன்களில் இரண்டு வெவ்வேறு விளைவுகளை (சைட்டோடாக்ஸிக் மற்றும் சைட்டோஸ்டாடிக்) தூண்டும் பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் திறன், வழக்கமான சைட்டோடாக்ஸிக் மருந்துகளை விட இந்த முகவரை எதிர்க்கும் குளோன்களின் வளர்ச்சி மிகவும் சாத்தியமில்லை என்று கூறுகிறது. மேலும், டாக்ஸோரூபிசினுடன் ஒப்பிடும்போது குறைந்த ஆற்றல் இருந்தபோதிலும், பீட்டுலினிக் அமிலம் சாதாரண உயிரணுக்களுக்கு எதிராக குறைந்தபட்ச நச்சுத்தன்மை கொண்ட கட்டி உயிரணுக்களுக்கு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டதாகத் தெரிகிறது. மெலனோமா செல் கோடுகளில் பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் விளைவு முதன்மை மெலனோசைட்களில் அதன் வளர்ச்சி-தடுப்பு விளைவை விட வலுவானது. γ-கதிர்வீச்சுடன் பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் கலவையைப் பற்றிய ஆய்வு தெளிவாக சேர்க்கை விளைவுகளைக் காட்டியது, மேலும் அவை அவற்றின் செயல்பாட்டு முறைகளில் வேறுபடுகின்றன என்பதைக் குறிக்கிறது. பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் சி-3 எஸ்டெரிஃபிகேஷன் ரோன்-பௌலென்க் (இப்போது சனோஃபி-அவென்டிஸ்) காப்புரிமை பெற்ற எச். ஐ. வி-1 முதிர்வு தடுப்பான பெவிரிமாட்டைக் கண்டுபிடிக்க வழிவகுத்தது. இருப்பினும், மோசமான மருந்தியல் பண்புகள் காரணமாக மருத்துவ வளர்ச்சி நிறுத்தப்பட்டது. அழகுசாதனப் பொருட்களில் பயன்பாடு பீட்டுலினிக் அமிலத்தை ஒரு ஆக்ஸிஜனேற்ற சேர்க்கையாகப் பயன்படுத்துவதற்கு அதிக முக்கியத்துவம் அளிக்கப்படுகிறது. பீட்டுலினிக் அமிலத்தைக் கொண்ட கிரீம்கள் தோல் டிஎன்ஏ சேதத்தை ஏற்படுத்தக்கூடிய அதிக எதிர்வினை ரேடிக்கல்களுக்கு எதிராக உதவுகின்றன என்பது நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மேலும், புற ஊதா போன்ற அயனியாக்கும் கதிர்வீச்சின் விளைவுகளை பீட்டுலினிக் அமிலத்தால் எதிர்க்க முடிந்தது. இது பீட்டுலினிக் அமிலத்தை சன்ஸ்கிரீம்கள் மற்றும் சன் பிளாக்குகளுக்கு ஒரு சிறந்த சேர்க்கையாகவும், வயதான எதிர்ப்பு நோக்கங்களுக்காக கிரீம்களாகவும் ஆக்குகிறது. உயிரியக்கவியல் சாக்கரோமைசஸ் செரிவிசியே மெவலோனேட் பாதையில் இருந்து பெடுலினிக் அமிலத்தை உற்பத்தி செய்ய வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளது, ஸ்குவலீன் 2,3-ஈபாக்சைடு ஒரு இடைநிலையாக உள்ளது. அசிடைல்-கோஏ 3-ஹைட்ராக்சில்-3-மெத்தில்க்ளூடாரில்-கோஏ ரிடக்டேஸ் (எச். எம். ஜி. ஆர்) மற்றும் பைஃபங்ஷனல் ஃபார்னசைல்-டைபாஸ்பேட் ஃபார்னசைல் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸ் மற்றும் ஸ்கலீன் சின்தேஸ் (ஈ. ஆர். ஜி 9) ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்துவதன் மூலமும், என். ஏ. டி. பி. எச்-ஐ என். ஏ. டி. பி + ஆக ஆக்சிஜனேற்றம் செய்வதன் மூலமும் ஸ்கலீனாக மாற்றப்படுகிறது. இது பின்னர் ஸ்குவலீன் மோனோஆக்சிஜனேஸ் (ERG1) மூலம் ஸ்குவலீன் 2,3-ஈபாக்சைடாக ஆக்ஸிஜனேற்றப்படுகிறது. இது அராபிடோப்சிஸ் தலியானா லூபியோல் சிந்தேஸ் (ஏ. டி. எல். யு. பி 1) மூலம் லூபியோலுக்கு சுழற்சி செய்யப்படுகிறது. இறுதியாக, NADPH ஐ NADP + ஆக ஆக்சிஜனேற்றம் செய்வதன் மூலம் கத்தாராந்தஸ் ரோஸஸ் P450 மோனோஆக்சிஜனேஸ் (CRAO) மூலம் லூபியோல் பீட்டுலினிக் அமிலமாக மாற்றப்படுகிறது. ஆன்டிகான்சர் வழித்தோன்றல்கள் பீட்டுலினிக் அமிலம் மற்றும் ஒப்புமைகளின் எதிர்கால மருத்துவ வளர்ச்சிக்கு ஒரு பெரிய அசௌகரியம் இரத்த சீரம் மற்றும் பயோஅஸ்ஸேக்களுக்கு பயன்படுத்தப்படும் துருவ கரைப்பான்கள் போன்ற நீர் ஊடகங்களில் அவற்றின் மோசமான கரைதிறனில் உள்ளது. நீரில் கரையக்கூடிய இந்த சிக்கலைத் தவிர்ப்பதற்கும், மருந்தியல் பண்புகளை மேம்படுத்துவதற்கும், பல வழித்தோன்றல்கள் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டு சைட்டோடாக்ஸிக் செயல்பாட்டிற்கு மதிப்பீடு செய்யப்பட்டன. சி-20 மாற்றங்கள் சைட்டோடாக்ஸிசிட்டி இழப்பை உள்ளடக்கியது என்று ஒரு ஆய்வு காட்டுகிறது. மற்றொரு ஆய்வு-COOH குழுவின் இருப்பின் முக்கியத்துவத்தை நிரூபித்தது, ஏனெனில் இந்த நிலையில் மாற்றப்பட்ட சேர்மங்களான லூபியோல் மற்றும் மெத்தில் பீட்டுலினேட் போன்றவை மனித மெலனோமாவில் பீட்டுலினிக் அமிலத்தை விட குறைவாகவே செயல்பட்டன. மேலும், சில சி-28 அமினோ அமிலங்கள் மற்றும் சி-3 பித்தலேட்டுகளின் வழித்தோன்றல்கள் புற்றுநோய் உயிரணு கோடுகளுக்கு எதிராக அதிக சைட்டோடாக்ஸிக் செயல்பாட்டை மேம்பட்ட தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நச்சுத்தன்மை மற்றும் நீரில் கரையக்கூடிய தன்மையுடன் வெளிப்படுத்தின. சாட்டர்ஜி மற்றும் பலர். கனிங்ஹமெல்லா இனங்களுடன் நுண்ணுயிர் மாற்றத்தின் மூலம் பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் 28-O-β-D-குளுக்கோபைரனோசைடைப் பெற்றார், அதே நேரத்தில் பாக்லின் மற்றும் பலர். கரிமத் தொகுப்பு மூலம் இது பெறப்பட்டது. இந்த குளுக்கோசைடு மனித மெலனோமா (எம். இ. எல்-2) மற்றும் மனித பெருங்குடல் அடினோகார்சினோமா (எச். டி-29) செல் கோடுகளில் குறிப்பிடத்தக்க இன் விட்ரோ செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தவில்லை, இது சைட்டோடாக்ஸிசிட்டியைப் பாதுகாக்க கார்பாக்சிலிக் அமில செயல்பாட்டின் முக்கியத்துவத்தை உறுதிப்படுத்துகிறது. சமீபத்தில், கௌதியர் மற்றும் பலர். பீட்டுலினிக் அமிலத்தின் 3-ஓ-கிளைகோசைடுகளின் தொடரை ஒருங்கிணைத்தது, இது மனித புற்றுநோய் உயிரணு கோடுகளுக்கு எதிராக வலுவான இன் விட்ரோ புற்றுநோய் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தியது. மேலும் காண்க ஒலியானாலிக் அமிலம் உர்சோலிக் அமிலம் மொரோனிக் அமிலம் குறிப்புகள் ட்ரைடெர்பீன்ஸ் ஹைட்ராக்ஸி அமிலங்கள் சைக்ளோபென்டான்கள்