Erythropoietin receptor
எரித்ரோபாய்டின் ஏற்பி (ஈ. பி. ஓ. ஆர்) என்பது மனிதர்களில் ஈ. பி. ஓ. ஆர் மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். ஈ. பி. ஓ. ஆர் என்பது ஒரு ஒற்றை கார்போஹைட்ரேட் சங்கிலியைக் கொண்ட 52 கே. டி. ஏ பெப்டைடு ஆகும், இதன் விளைவாக ஈ. பி. ஓ பதிலளிக்கும் உயிரணுக்களின் மேற்பரப்பில் தோராயமாக 56-57 கே. டி. ஏ புரதம் காணப்படுகிறது. இது சைட்டோகைன் ஏற்பி குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. ஈ. பி. ஓ. ஆர் முன்கூட்டியே டைமர்களாக உள்ளது. இந்த டைமர்கள் முதலில் எக்ஸட்ரா செல்லுலார் டொமைன் தொடர்புகளால் உருவானதாக கருதப்பட்டது, இருப்பினும், இது டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் டொமைனின் தொடர்புகளால் உருவானது என்றும், எக்ஸட்ரா செல்லுலார் தொடர்பு தளத்தின் அசல் அமைப்பு படிகமயமாக்கல் நிலைமைகள் காரணமாக இருந்தது என்றும் இப்போது கருதப்படுகிறது. 30 kDa லிகாண்ட் எரித்ரோபாயிட்டின் (எபோ) பிணைப்பு, ஏற்பியின் இணக்க மாற்றத்தை மாற்றுகிறது, இதன் விளைவாக ஏற்பியுடன் முன்பே தொடர்புடைய ஜாக் 2 கைனேஸ்களின் ஆட்டோபாஸ்போரிலேஷன் ஏற்படுகிறது (அதாவது, எபோஆர் உள்ளார்ந்த கைனேஸ் செயல்பாட்டைக் கொண்டிருக்கவில்லை மற்றும் ஜாக் 2 செயல்பாட்டைப் பொறுத்தது). தற்போது, எபியோஆரின் சிறந்த நிறுவப்பட்ட செயல்பாடு, அபோப்டோசிஸிலிருந்து எரித்ராய்டு (சிவப்பு இரத்த செல்) மூதாதையர்களின் பெருக்கம் மற்றும் மீட்பை ஊக்குவிப்பதாகும். செயல்பாடு மற்றும் செயல்பாட்டின் வழிமுறை EPoR இன் சைட்டோபிளாஸ்மிக் களங்கள் பல பாஸ்போடைரோசின்களைக் கொண்டுள்ளன, அவை ஜாக் 2 ஆல் பாஸ்போரிலேட் செய்யப்படுகின்றன மற்றும் பல்வேறு ஊடுருவல் பாதை ஆக்டிவேட்டர்கள் மற்றும் புள்ளிவிவரங்களுக்கான (ஸ்டேட் 5 போன்றவை) டாக்கிங் தளங்களாக செயல்படுகின்றன. ராஸ்/ஏ. கே. டி மற்றும் ஈ. ஆர். கே/எம். ஏ. பி கைனேஸ், பாஸ்பாடிடைலினோசிட்டால் 3-கைனேஸ்/ஏ. கே. டி பாதை மற்றும் எஸ். டி. ஏ. டி டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை செயல்படுத்துவதோடு மட்டுமல்லாமல், பாஸ்போடைரோசின்கள் பாஸ்பேடேஸ்களுக்கான டாக்கிங் தளங்களாகவும் செயல்படுகின்றன, அவை எரித்ரோசைட்டோசிஸ் போன்ற கோளாறுகளுக்கு வழிவகுக்கும் அதிகப்படியான செயல்பாட்டைத் தடுக்க எபோஆர் சமிக்ஞையை எதிர்மறையாக பாதிக்கின்றன. பொதுவாக, எரித்ரோபாயிட்டின் ஏற்பியில் உள்ள குறைபாடுகள் எரித்ரோலுகேமியா மற்றும் குடும்ப எரித்ரோசைட்டோசிஸை உருவாக்கலாம். எபோருடன் தொடர்புடைய ஜாக் 2 கைனேஸ்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளும் பாலிசைதீமியா வேராவுக்கு வழிவகுக்கும். எரித்ராய்டு உயிர்வாழ்வது ஈ. பி. ஓ. ஆரின் முதன்மைப் பங்கு எரித்ராய்டு பிறப்புறுப்பு உயிரணுக்களின் பெருக்கத்தை ஊக்குவிப்பதும், உயிரணு இறப்பிலிருந்து எரித்ராய்டு பிறப்புறுப்புகளை மீட்பதும் ஆகும். ஈ. பி. ஓ. ஆர் தூண்டப்பட்ட ஜாக் 2-ஸ்டேட் 5 சமிக்ஞை, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் காரணி GATA-1 உடன் சேர்ந்து, உயிர்வாழும் சார்பு புரதமான Bcl-xL இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தூண்டுகிறது. கூடுதலாக, எரித்ரோபாய்சிஸை எதிர்மறையாக பாதிக்கும் இறப்பு ஏற்பிகளான பாஸ், டிரெயில் மற்றும் டிஎன்எஃப்ஏ ஆகியவற்றின் வெளிப்பாட்டை அடக்குவதில் எபோஆர் சிக்கியுள்ளது. தற்போதைய சான்றுகளின் அடிப்படையில், எபோ/எபோஆர் நேரடியாக விவோவில் எரித்ராய்டு மூதாதையர்களின் "பெருக்கம் மற்றும் வேறுபாட்டை" ஏற்படுத்துகிறதா என்பது இன்னும் தெரியவில்லை, இருப்பினும் இத்தகைய நேரடி விளைவுகள் இன் விட்ரோ வேலையின் அடிப்படையில் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. எரித்ராய்டு வேறுபாடு எரித்ராய்டு வேறுபாடு முதன்மையாக GATA-1, FOG-1 மற்றும் EKLF போன்ற எரித்ராய்டு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் காரணிகளின் இருப்பு மற்றும் தூண்டல் மற்றும் பப். 1 போன்ற மைலாய்டு/லிம்பாய்டு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் காரணிகளை அடக்குவது ஆகியவற்றைப் பொறுத்தது என்று கருதப்படுகிறது. குறிப்பாக பீட்டா-குளோபின் போன்ற எரித்ராய்டு-குறிப்பிட்ட மரபணுக்களைத் தூண்டுவதில் எபோஆர் சமிக்ஞையின் நேரடி மற்றும் குறிப்பிடத்தக்க விளைவுகள் முக்கியமாக மழுப்பலாக உள்ளன. GATA-1 EPoR வெளிப்பாட்டைத் தூண்டும் என்று அறியப்படுகிறது. இதையொட்டி, EPoR இன் PI3-K/AKT சமிக்ஞை பாதை GATA-1 செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது. எரித்ராய்டு செல் சுழற்சி/பெருக்கம் ஈ. பி. ஓ. ஆர் மூலம் பெருக்கத்தின் தூண்டல் செல் வகையைப் பொறுத்தது. எபோஆர் மைட்டோஜெனிக் சமிக்ஞை பாதைகளை செயல்படுத்த முடியும் மற்றும் விட்ரோவில் உள்ள எரித்ரோலூக்கெமிக் செல் கோடுகள், பல்வேறு எரித்ராய்டு அல்லாத செல்கள் மற்றும் புற்றுநோய் செல்களில் செல் பெருக்கத்திற்கு வழிவகுக்கும் என்பது அறியப்படுகிறது. இதுவரை, விவோவில், எபோஆர் சமிக்ஞை எரித்ராய்டு புரோஜெனிட்டர்களை செல் பிரிவுக்கு உட்படுத்த தூண்டலாம் அல்லது எபோ அளவுகள் செல் சுழற்சியை மாற்றியமைக்க முடியுமா என்பதற்கு போதுமான சான்றுகள் இல்லை. ஈ. பி. ஓ. ஆர் சமிக்ஞை இன்னும் பி. எஃப். யூ-இ மூதாதையர்கள் மீது பெருக்க விளைவைக் கொண்டிருக்கலாம், ஆனால் இந்த மூதாதையர்களை நேரடியாக அடையாளம் காணவோ, தனிமைப்படுத்தவோ, ஆய்வு செய்யவோ முடியாது. சி. எஃப். யூ-இ மூதாதையர்கள் ஈ. பி. ஓ. ஆர் சமிக்ஞை காரணமாக அல்லாமல் வளர்ச்சி முறையில் GATA-1 தூண்டல் மற்றும் பி. யு. 1 அடக்கத்தின் போது செல் சுழற்சியில் நுழைகின்றன. அடுத்தடுத்த வேறுபாடு நிலைகள் (புரோய்ரித்ரோபிளாஸ்ட் முதல் ஆர்த்தோக்ரோமாடிக் எரித்ரோபிளாஸ்ட் வரை) செல் அளவு குறைந்து இறுதியில் கருவின் வெளியேற்றத்தை உள்ளடக்கியது, மேலும் அவை உயிர்வாழ்வதற்கு மட்டுமே எபோஆர் சமிக்ஞையை நம்பியிருக்கலாம். கூடுதலாக, ஹைபோக்சிக் மன அழுத்தத்தில் உள்ள மேக்ரோசைட்டோசிஸ் பற்றிய சில சான்றுகள் (எபோ 1000 மடங்கு அதிகரிக்கும் போது), எபோஆர் வெளிப்பாடு குறைவாக/இல்லாதபோது, சிவப்பு இரத்த அணுக்களின் அவசர இருப்பை விரைவில் வழங்குவதற்காக, மைட்டோசிஸ் உண்மையில் பிந்தைய எரித்ராய்டு நிலைகளில் தவிர்க்கப்படுகிறது என்று கூறுகிறது. இத்தகைய தரவு, சில நேரங்களில் சூழ்நிலை சார்ந்ததாக இருந்தாலும், குறிப்பாக எபோவுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் பெருகுவதற்கான மட்டுப்படுத்தப்பட்ட திறன் இருப்பதாக வாதிடுகிறது (மற்ற காரணிகள் அல்ல). எரித்ராய்டு வேறுபாட்டில் உள்ள எபோஆர் முதன்மையாக உயிர்வாழும் காரணியாக செயல்படக்கூடும் என்று இந்த தரவு கூறுகிறது, அதே நேரத்தில் உயிரணு சுழற்சியில் அதன் விளைவு (எடுத்துக்காட்டாக, பிரிவின் விகிதம் மற்றும் சைக்ளின்கள் மற்றும் சி. டி. கே தடுப்பான்களின் அளவுகளில் தொடர்புடைய மாற்றங்கள்) விவோவில் மேலும் வேலை செய்ய காத்திருக்கிறது. இருப்பினும், பிற செல் அமைப்புகளில், எபோஆர் ஒரு குறிப்பிட்ட பெருக்க சமிக்ஞையை வழங்கக்கூடும். பரம்பரை அர்ப்பணிப்பில் எரித்ராய்டு பரம்பரையின் ஈ. பி. ஓ. ஆரின் பங்கிற்கு பன்முக மூதாதையர்களின் அர்ப்பணிப்பு தற்போது தெளிவாக இல்லை. ஈ. பி. ஓ. ஆர் வெளிப்பாடு ஹெமடோபோயிடிக் ஸ்டெம் செல் கம்பார்ட்மெண்ட் வரை நீண்ட தூரம் நீட்டிக்கப்படலாம். எபோஆர் சமிக்ஞை ஒரு அனுமதியாக செயல்படுகிறதா என்பது தெரியவில்லை (அதாவது. உயிர்வாழ்வதை மட்டுமே தூண்டுகிறது) அல்லது ஒரு போதனை (அதாவது. போதுமான எரித்ரோபிளாஸ்ட் எண்களை உற்பத்தி செய்வதற்காக ஆரம்ப, பன்முகத்தன்மை கொண்ட மூதாதையர்களில் முன்னரே தீர்மானிக்கப்பட்ட வேறுபாடு பாதையில் மூதாதையர்களைப் பூட்டுவதற்கு எரித்ராய்டு குறிப்பான்களை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. இந்தத் துறையில் தற்போதைய வெளியீடுகள் இது முதன்மையாக அனுமதிக்கப்படுவதாகக் கூறுகின்றன. எபோ அல்லது எபோஆருக்காக வெளியேற்றப்பட்ட கொறித்துண்ணிகளின் கருக்களில் பி. எஃப். யூ-இ மற்றும் சி. எஃப். யூ-இ மூதாதையர்களின் தலைமுறை இயல்பானது என்று காட்டப்பட்டது. இத்தகைய தேவையின்மைக்கு எதிரான ஒரு வாதம் என்னவென்றால், எபோ அல்லது ஹைபோக்சிக் மன அழுத்தத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில், ஆரம்பகால எரித்ராய்டு நிலைகளின் எண்ணிக்கை, பி. எஃப். யூ-இ மற்றும் சி. எஃப். யூ-இ, வியத்தகு முறையில் அதிகரிக்கிறது. இருப்பினும், இது ஒரு அறிவுறுத்தும் சமிக்ஞையா அல்லது மீண்டும், ஒரு அனுமதி சமிக்ஞையா என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. ஒரு கூடுதல் புள்ளி என்னவென்றால், ஈ. பி. ஓ. ஆர் மூலம் செயல்படுத்தப்படும் சமிக்ஞை பாதைகள் பல ஏற்பிகளுக்கு பொதுவானவை; ஈ. பி. ஓ. ஆரை புரோலாக்டின் ஏற்பியுடன் மாற்றுவது எரித்ராய்டு உயிர்வாழ்வையும் விட்ரோவில் வேறுபாட்டையும் ஆதரிக்கிறது. ஒன்றாக, இந்த தரவு எரித்ராய்டு பரம்பரையின் அர்ப்பணிப்பு எபோஆரின் இன்னும் அறியப்படாத அறிவுறுத்தல் செயல்பாட்டின் காரணமாக நடக்காது என்று கூறுகிறது, ஆனால் பலதரப்பட்ட மூதாதையர் நிலைகளில் உயிர்வாழ்வதில் அதன் பங்கு காரணமாக இருக்கலாம். எபோ ஏற்பி பிறழ்வுகள் பற்றிய விலங்கு ஆய்வுகள் துண்டிக்கப்பட்ட எபோஆர் உடன் எலிகள் சாத்தியமானவை, இது பாஸ்போடைரோசின் டாக்கிங் தளங்கள் தேவையில்லாமல் தேவையான பாதைகளை செயல்படுத்துவதன் மூலம் அடித்தள எரித்ரோபாயிஸிஸை ஆதரிக்க ஜாக் 2 செயல்பாடு போதுமானது என்று கூறுகிறது. எபோஆர் துண்டிக்கப்படுவதற்கான எபோஆர்-எச் வடிவம் முதல் மற்றும் மிக முக்கியமான டைரோசின் 343 ஐக் கொண்டுள்ளது, இது ஸ்டேட் 5 மூலக்கூறுக்கு ஒரு டாக்கிங் தளமாக செயல்படுகிறது, ஆனால் மீதமுள்ள சைட்டோபிளாஸ்மிக் வால் இல்லை. இந்த எலிகள் ஃபாஸ்பேடேஸ் ஆட்சேர்ப்பு (எனவே சமிக்ஞையை மூடுவது) இந்த எலிகளில் மாறுபட்டது என்ற கருத்துடன் ஒத்துப்போகும் உயர்ந்த எரித்ரோபாய்ஸிஸை வெளிப்படுத்துகின்றன. எபோஆர்-எச்எம் ஏற்பியில் சைட்டோபிளாஸ்மிக் களத்தின் பெரும்பகுதி இல்லை, மேலும் டைரோசின் 343 ஐக் கொண்டுள்ளது, இது ஃபெனைலாலனைனாக மாற்றப்பட்டது, இது திறமையான ஸ்டேட் 5 டாக்கிங் மற்றும் செயல்படுத்தலுக்கு பொருந்தாது. இந்த எலிகள் இரத்த சோகை கொண்டவை மற்றும் ஃபெனைல்ஹைட்ராசின் சிகிச்சை அல்லது எரித்ரோபாய்டின் ஊசி போன்ற ஹைபோக்சிக் மன அழுத்தத்திற்கு மோசமான பதிலைக் காட்டுகின்றன. எபோஆர் நாக் அவுட் எலிகள் இதயம், மூளை மற்றும் வாஸ்குலச்சர் ஆகியவற்றில் குறைபாடுகளைக் கொண்டுள்ளன. இந்த குறைபாடுகள் ஆர். பி. சி உருவாக்கத்தில் உள்ள தொகுதிகள் காரணமாக இருக்கலாம், இதனால் வளரும் திசுக்களுக்கு போதுமான ஆக்ஸிஜன் விநியோகம் இல்லை, ஏனெனில் எரித்ராய்டு உயிரணுக்களில் மட்டுமே எபோ ஏற்பிகளை வெளிப்படுத்த வடிவமைக்கப்பட்ட எலிகள் பொதுவாக உருவாகின்றன. மருத்துவ முக்கியத்துவம் எரித்ரோபாய்டின் ஏற்பியில் உள்ள குறைபாடுகள் எரித்ரோலுகேமியா மற்றும் குடும்ப எரித்ரோசைட்டோசிஸை உருவாக்கலாம். சிவப்பு இரத்த அணுக்களின் அதிகப்படியான உற்பத்தி த்ரோம்போசிஸ் மற்றும் பக்கவாதம் போன்ற பாதகமான இருதய நிகழ்வுக்கான வாய்ப்பை அதிகரிக்கிறது. அரிதாக, ஈ. பி. ஓ. ஆரில் நன்மை பயக்கும் பிறழ்வுகள் எழலாம், அங்கு அதிகரித்த சிவப்பு இரத்த அணுக்களின் எண்ணிக்கை தடகள சகிப்புத்தன்மை நிகழ்வுகளில் மேம்பட்ட ஆக்ஸிஜனை வழங்க அனுமதிக்கிறது, விளையாட்டு வீரரின் ஆரோக்கியத்தில் வெளிப்படையான பாதகமான விளைவுகள் எதுவும் இல்லை (எடுத்துக்காட்டாக ஃபின்னிஷ் தடகள வீரர் ஈரோ மான்டிராண்டாவில்). எரித்ரோபாய்டின் எண்டோதெலியல் செல்களை பராமரிப்பதாகவும், கட்டி ஆஞ்சியோஜெனெசிஸை ஊக்குவிப்பதாகவும் தெரிவிக்கப்பட்டது, எனவே எபோஆரின் ஒழுங்கீனம் சில கட்டிகளின் வளர்ச்சியை பாதிக்கலாம். இருப்பினும், இந்த கருதுகோள் உலகளவில் ஏற்றுக்கொள்ளப்படவில்லை. தொடர்புகள் எரித்ரோபாயிட்டின் ஏற்பி CRKL, எரித்ரோபாயிட்டின், Grb2, ஜானஸ் கைனேஸ் 2, LYN, PIK3R1, PTPN6, SOCS2, SOCS3, மற்றும் STAT5A ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் சமிக்ஞை கடத்தல் வகை I சைட்டோகைன் ஏற்பிகள்