Aldosterone synthase
ஸ்டீராய்டு 18-ஹைட்ராக்சிலேஸ், கார்டிகோஸ்டிரோன் 18-மோனோஆக்சிஜனேஸ் அல்லது பி450சி18 என்றும் அழைக்கப்படும் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ், கனிம கார்டிகாய்டு ஆல்டோஸ்டிரோன் மற்றும் பிற ஸ்டெராய்டுகளின் உயிர்ச்சேர்க்கையில் ஈடுபடும் ஒரு ஸ்டீராய்டு ஹைட்ராக்சிலேஸ் சைட்டோக்ரோம் பி450 நொதியாகும். இந்த நொதி C18 இல் உள்ள ஸ்டீராய்டு கோண மெத்தில் குழுவின் தொடர்ச்சியான ஹைட்ராக்சிலேஷன்களை ஆரம்ப 11β-ஹைட்ராக்சிலேஷனுக்குப் பிறகு ஊக்குவிக்கிறது (நொதி ஸ்டீராய்டு 18-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாட்டையும் ஸ்டீராய்டு 11 பீட்டா-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாட்டையும் கொண்டுள்ளது). இது மனிதர்களில் உள்ள மரபணுவால் குறியிடப்படுகிறது. ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் என்பது அட்ரீனல் கார்டெக்ஸின் ஜோனா குளோமெருலோசாவில் மட்டுமே வெளிப்படும் ஒரு புரதமாகும், இது முதன்மையாக ரெனின்-ஆஞ்சியோடென்சின் அமைப்பால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இது மனிதர்களில் ஆல்டோஸ்டிரோனை ஒருங்கிணைக்கும் திறன் கொண்ட ஒரே நொதியாகும், மேலும் எலக்ட்ரோலைட் சமநிலை மற்றும் இரத்த அழுத்தத்தில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. மரபியல் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் குரோமோசோம் 8q22 இல் CYP11B2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளது. இந்த மரபணுவில் 9 எக்ஸான்கள் உள்ளன மற்றும் சுமார் 7000 அடிப்படை ஜோடி டிஎன்ஏக்கள் உள்ளன. CYP11B2 என்பது CYP11B1 உடன் நெருக்கமாக தொடர்புடையது. இரண்டு மரபணுக்களும் ஒருவருக்கொருவர் 93 சதவீதம் ஒத்த தன்மையைக் காட்டுகின்றன, மேலும் இரண்டும் ஒரே குரோமோசோமில் குறியிடப்பட்டுள்ளன. கால்சியம் அயனிகள் CYP11B2 இன் 5 'பக்கவாட்டு பகுதியில் நன்கு வரையறுக்கப்பட்ட தொடர்புகள் மூலம் CYP11B2 இல் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை செயல்படுத்துகின்றன என்று ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் என்பது என்சைம்களின் சைட்டோக்ரோம் பி 450 சூப்பர்ஃபேமிலியின் உறுப்பினராகும். சைட்டோக்ரோம் பி 450 புரதங்கள் மோனோஆக்சிஜனேஸ்கள் ஆகும், அவை மருந்து வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் கொழுப்பு, ஸ்டெராய்டுகள் மற்றும் பிற கொழுப்புகளின் தொகுப்பில் ஈடுபட்டுள்ள பல எதிர்வினைகளை ஊக்குவிக்கின்றன. செயல்பாடு ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் என்பது ஸ்டீராய்டு 18-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாடு மற்றும் ஸ்டீராய்டு 11 பீட்டா-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாட்டைக் கொண்ட நொதியாகும். 18-ஹைட்ராக்சிலேஸ் செயல்பாடு C18 இல் ஸ்டீராய்டு கோண மெத்தில் குழுவின் தொடர்ச்சியான ஹைட்ராக்சிலேஷன்களை ஊக்குவிக்கிறது. ஸ்டீராய்டு 11β-ஹைட்ராக்சிலேஸ் (CYP11B1 மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளது) நிலை 11 பீட்டாவில் (முக்கியமாக 11-டியோக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோன் மற்றும் 11-டியோக்ஸி கார்டிசோல்) ஹைட்ராக்சிலேஷனை மட்டுமே ஊக்குவிக்கிறது, ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் (CYP11B2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளது) டியோக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோனிலிருந்து ஆல்டோஸ்டிரோனின் தொகுப்பை ஊக்குவிக்கிறது, இது 11 பீட்டா மற்றும் 18 நிலைகளில் ஹைட்ராக்சிலேஷன் மற்றும் நிலை 18 இல் ஆக்சிஜனேற்றம் தேவைப்படுகிறது. அட்ரினோகார்டிகோட்ரோபிக் ஹார்மோன் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸின் ஒழுங்குமுறையில் ஒரு பங்கைக் கொண்டிருப்பதாகக் கருதப்படுகிறது, இது ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸில் உள்ள நொதி செயல்பாட்டின் ஆரம்ப அடி மூலக்கூறான 11-டியோக்சிகார்டிகோஸ்டிரோனின் தொகுப்பைத் தூண்டுவதன் மூலம் இருக்கலாம். வளர்சிதை மாற்றம் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் 11-டியோக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோனை கார்டிகோஸ்டிரோனாகவும், 18-ஹைட்ராக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோனாகவும், இறுதியாக ஆல்டோஸ்டிரோனாகவும் மாற்றுகிறதுஃ மனித வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஆல்டோஸ்டிரோனின் உயிரியக்கவியல் பெரும்பாலும் கொழுப்பின் வளர்சிதை மாற்றத்தைப் பொறுத்தது. ஆல்டோஸ்டிரோன் தொகுப்பின் ஆரம்ப பாதை என்று அழைக்கப்படும் கொலஸ்ட்ரால் வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது மற்றும் ஹைட்ராக்சிலேட்டட் ஆகி (20 ஆர், 22 ஆர்)-டைஹைட்ராக்ஸி கொலஸ்ட்ரால் ஆகும், இது பின்னர் கர்ப்பகாலத்திற்கு நேரடி முன்னோடியாக வளர்சிதை மாற்றமடைகிறது. பிரெஜெனோலோன் பின்னர் புரோஜெஸ்ட்டிரோன் அல்லது டெஸ்டோஸ்டிரோன் மற்றும் எஸ்ட்ராடியோல் உயிரியக்கவியல் ஆகியவற்றின் வளர்சிதை மாற்றத்தை உள்ளடக்கிய இரண்டு பாதைகளில் ஒன்றைப் பின்பற்றலாம். புரோஜெஸ்ட்டிரோனின் வளர்சிதை மாற்றத்தைப் பின்பற்றுவதன் மூலம் ஆல்டோஸ்டிரோன் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் வளர்சிதை மாற்ற ரீதியாக சுறுசுறுப்பாக இல்லாத நிலையில், உடல் 11-டியோக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோனைக் குவிக்கிறது. இது உப்பு தக்கவைப்பை அதிகரிக்கிறது, இது உயர் இரத்த அழுத்தத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. சப்ஸ்ட்ரேட்டுகள் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் அதன் அடி மூலக்கூறுகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தின் போது வெவ்வேறு வினையூக்கி செயல்பாட்டைக் காட்டுகிறது. நொதியின் வினையூக்கி செயல்பாட்டால் தொகுக்கப்பட்ட சில அடி மூலக்கூறுகள் இங்கே உள்ளனஃ வலுவானஃ கார்டிகோஸ்டிரோன் மற்றும் ஆல்டோஸ்டிரோனுக்கு 11-டியோக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோன்; நடுத்தரம்ஃ 11-டியோக்ஸி கார்டிசோல் முதல் 18-ஹைட்ராக்ஸி கார்டிசோல் மற்றும் கார்டிசோல்; பலவீனமானஃ புரோஜெஸ்ட்டிரோன் முதல் 11β-ஹைட்ராக்ஸி புரோஜெஸ்ட்டிரோன், டெஸ்டோஸ்டிரோன் முதல் 18-ஹைட்ராக்ஸி டெஸ்டோஸ்டிரோன் மற்றும் 11β-ஹைட்ராக்ஸி டெஸ்டோஸ்டிரோன், ஆண்ட்ரோஸ்டெண்டியோன் (11β-ஹைட்ராக்ஸிஆண்ட்ரோஸ்டெண்டியோன் மற்றும் 18-ஹைட்ராக்ஸிஆண்ட்ரோஸ்டெண்டியோன்); மிகவும் பலவீனமானஃ கார்டிகோஸ்டிரோன், கார்டிசோல் முதல் 18-ஹைட்ராக்ஸி கார்டிசோல், 18-எச் மெத்தில் ஆக்சிடேஸ் குறைபாடு வளர்சிதை மாற்ற செயலில் உள்ள ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் இல்லாதது கார்டிகோஸ்டிரோன் மெத்தில் ஆக்சிடேஸ் குறைபாடு வகை I மற்றும் II க்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த குறைபாடு மருத்துவ ரீதியாக உப்பு வீணாவது, செழிக்கத் தவறியது மற்றும் வளர்ச்சி குறைபாடு ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. செயலில் உள்ள புரதங்கள் குறைபாடுள்ள CYP11B2 மரபணுக்களின் தன்னியக்க பின்னடைவு பரம்பரை காரணமாக ஏற்படுகின்றன, இதில் மரபணு பிறழ்வுகள் ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸின் நொதி செயல்பாட்டை அழிக்கின்றன. குறைபாடுள்ள ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸ் செயல்பாடு ஆல்டோஸ்டிரோனின் பலவீனமான உயிரியக்கவியல் விளைவை ஏற்படுத்துகிறது, அதே நேரத்தில் ஜோனா குளோமெருலோசாவில் உள்ள கார்டிகோஸ்டிரோன் கார்டிகோஸ்டிரோன் மெத்தில் ஆக்சிடேஸ் குறைபாடு வகை I மற்றும் II ஆகிய இரண்டிலும் அதிகமாக உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது. கார்டிகோஸ்டிரோன் மெத்தில் ஆக்சிடேஸ் குறைபாடுகள் இரண்டும் இந்த விளைவைப் பகிர்ந்து கொள்கின்றன, இருப்பினும் வகை I 18-ஹைட்ராக்ஸி கார்டிகோஸ்டிரோனின் ஒட்டுமொத்த குறைபாட்டை ஏற்படுத்துகிறது, அதே நேரத்தில் வகை II அதை அதிகமாக உற்பத்தி செய்கிறது. ஆல்டோஸ்டிரோன் சிந்தேஸின் நொதி தடுப்பு தற்போது உயர் இரத்த அழுத்தம், இதய செயலிழப்பு மற்றும் சிறுநீரக கோளாறுகளுக்கு மருத்துவ சிகிச்சையாக ஆராயப்படுகிறது. நொதி செயல்பாட்டை செயலிழக்கச் செய்வது பிளாஸ்மா மற்றும் திசுக்களில் உள்ள ஆல்டோஸ்டிரோன் செறிவுகளைக் குறைக்கிறது, இது மினரலோகார்டிகாய்டு ஏற்பி-சார்ந்த மற்றும் இதய வாஸ்குலர் மற்றும் சிறுநீரக இலக்கு உறுப்புகளில் சுயாதீனமான விளைவுகளைக் குறைக்கிறது. பிளாஸ்மா மற்றும் சிறுநீர் அல்டோஸ்டிரோன் செறிவுகளை 70-80% குறைத்தல், விரைவான ஹைபோகலேமியா திருத்தம், இரத்த அழுத்தத்தின் மிதமான குறைப்பு மற்றும் குறைந்த சோடியம் உணவில் உள்ள நோயாளிகளில் பிளாஸ்மா ரெனின் செயல்பாட்டை அதிகரிப்பது ஆகியவற்றால் தடுப்பு காட்டப்பட்டுள்ளது. தற்போதைய மருத்துவ ஆராய்ச்சி இரண்டாம் தலைமுறை ஆல்டோஸ்டிரோன் சின்தேஸ் தடுப்பான்களின் தொகுப்பில் கவனம் செலுத்துகிறது, ஏனெனில் தற்போதைய, வாய்வழியாக வழங்கப்பட்ட எல். சி. எல் 699 ஆல்டோஸ்டிரோன் சின்தேஸுக்கு குறிப்பிட்டதாக இல்லை. ஸ்டெராய்டோஜெனிக் என்சைம் ஹைபோல்டோஸ்டெரோனிசம் குளுக்கோகார்டிகாய்டு சரிசெய்யக்கூடிய ஆல்டோஸ்டெரோனிசம் குறிப்புகள் மேலும் படிக்க அறியப்பட்ட கட்டமைப்பின் சைட்டோக்ரோம் பி 450 என்சைம்களின் வெளிப்புற இணைப்புகள்