Platelet-derived growth factor receptor
பிளேட்லெட்-பெறப்பட்ட வளர்ச்சி காரணி ஏற்பிகள் (பி. டி. ஜி. எஃப்-ஆர்) பிளேட்லெட்-பெறப்பட்ட வளர்ச்சி காரணி (பி. டி. ஜி. எஃப்) குடும்பத்தின் உறுப்பினர்களுக்கான செல் மேற்பரப்பு டைரோசின் கைனேஸ் ஏற்பிகள் ஆகும். பி. டி. ஜி. எஃப் துணை அலகுகள்-ஏ மற்றும்-பி ஆகியவை உயிரணு பெருக்கம், உயிரணு வேறுபாடு, உயிரணு வளர்ச்சி, வளர்ச்சி மற்றும் புற்றுநோய் உள்ளிட்ட பல நோய்களை ஒழுங்குபடுத்தும் முக்கிய காரணிகளாகும். பி. டி. ஜி. எஃப்-ஆர் இன் இரண்டு வடிவங்கள் உள்ளன, ஆல்பா மற்றும் பீட்டா ஒவ்வொன்றும் வெவ்வேறு மரபணுவால் குறியிடப்பட்டுள்ளன. எந்த வளர்ச்சிக் காரணி பிணைக்கப்பட்டுள்ளது என்பதைப் பொறுத்து, பி. டி. ஜி. எஃப்-ஆர் ஹோமோ-அல்லது ஹெட்டோரோடைமரைஸ் செய்யப்படுகிறது. செயல்பாட்டின் வழிமுறை பி. டி. ஜி. எஃப் குடும்பம் பி. டி. ஜி. எஃப்-ஏ,-பி,-சி மற்றும்-டி ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது, அவை ஹோமோ-அல்லது ஹெட்டோரோடைமர்களை (பி. டி. ஜி. எஃப்-ஏ. ஏ,-ஏபி,-பிபி,-சிசி,-டிடி) உருவாக்குகின்றன. நான்கு பி. டி. ஜி. எஃப்-களும் அவற்றின் மோனோமெரிக் வடிவங்களில் செயலற்றவை. பி. டி. ஜி. எஃப்-கள் புரத டைரோசின் கைனேஸ் ஏற்பிகள் பி. டி. ஜி. எஃப் ஏற்பி-α மற்றும்-β உடன் பிணைக்கப்படுகின்றன. இந்த இரண்டு ஏற்பி ஐசோஃபார்ம்களும் பி. டி. ஜி. எஃப் டைமரை பிணைக்கும் போது டைமெரைஸ் செய்கின்றன, இது மூன்று சாத்தியமான ஏற்பி சேர்க்கைகளுக்கு வழிவகுக்கிறது, அதாவது-αα,-ββ மற்றும்-αβ. ஏற்பியின் செல்லுலார் பகுதி ஐந்து இம்யூனோகுளோபூலின் போன்ற களங்களைக் கொண்டுள்ளது, அதே நேரத்தில் செல்லுலார் பகுதி ஒரு டைரோசின் கைனேஸ் களமாகும். ஏற்பிகளின் தசைநார்-பிணைப்பு தளங்கள் மூன்று முதல் இம்யூனோகுளோபூலின் போன்ற களங்களில் அமைந்துள்ளன. பி. டி. ஜி. எஃப்-சி. சி குறிப்பாக பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்-αα மற்றும்-αβ உடன் தொடர்பு கொள்கிறது, ஆனால்-ββ உடன் அல்ல, இதன் மூலம் பி. டி. ஜி. எஃப்-ஏபி ஐ ஒத்திருக்கிறது. பி. டி. ஜி. எஃப்-டி. டி. பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்-β உடன் அதிக தொடர்புடனும், பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்-αβ உடன் குறிப்பிடத்தக்க வகையில் குறைந்த அளவிலும் பிணைக்கிறது, எனவே இது பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்-β குறிப்பிட்டதாக கருதப்படுகிறது. பி. டி. ஜி. எஃப்-ஏ. ஏ. பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்-αα உடன் மட்டுமே பிணைக்கிறது, அதே நேரத்தில் பி. டி. ஜி. எஃப்-பிபி மட்டுமே பி. டி. ஜி. எஃப் ஆகும், இது மூன்று ஏற்பி சேர்க்கைகளையும் அதிக பாசத்துடன் பிணைக்க முடியும். கைனேஸைச் செயல்படுத்துவதற்கு டைமெரைசேஷன் ஒரு முன்நிபந்தனையாகும். கினேஸ் செயல்படுத்தல் ஏற்பி மூலக்கூறுகளின் டைரோசின் பாஸ்போரிலேஷனாக காட்சிப்படுத்தப்படுகிறது, இது டைமெரைஸ் செய்யப்பட்ட ஏற்பி மூலக்கூறுகளுக்கு (டிரான்ஸ்ஃபாஸ்போரிலேஷன்) இடையில் நிகழ்கிறது. டைமெரைசேஷன் மற்றும் கைனேஸ் செயல்பாட்டுடன் இணைந்து, ஏற்பி மூலக்கூறுகள் இணக்கமான மாற்றங்களுக்கு உட்படுகின்றன, இது ஒரு அடிப்படை கைனேஸ் செயல்பாட்டை ஒரு முக்கியமான டைரோசின் எச்சத்தை பாஸ்பரிலேட் செய்ய அனுமதிக்கிறது, இதன் மூலம் கைனேஸை "திறக்கிறது", இது ஏற்பி மூலக்கூறுகளில் உள்ள பிற டைரோசின் எச்சங்கள் மற்றும் கைனேஸிற்கான பிற அடி மூலக்கூறுகளை நோக்கி இயக்கப்படும் முழு நொதி செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. இரண்டு ஏற்பிகள் மற்றும் நான்கு பி. டி. ஜி. எஃப்-களில் ஒவ்வொன்றின் வெளிப்பாடும் சுயாதீனமான கட்டுப்பாட்டில் உள்ளது, இது பி. டி. ஜி. எஃப்/பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர் அமைப்புக்கு அதிக நெகிழ்வுத்தன்மையை அளிக்கிறது. வெவ்வேறு உயிரணு வகைகள் பி. டி. ஜி. எஃப் ஐசோஃபார்ம்கள் மற்றும் வெளிப்படுத்தப்பட்ட பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர்களின் விகிதத்தில் பெரிதும் வேறுபடுகின்றன. வீக்கம், கரு வளர்ச்சி அல்லது வேறுபாடு போன்ற வெவ்வேறு வெளிப்புற தூண்டுதல்கள் செல்லுலார் ஏற்பி வெளிப்பாட்டை மாற்றியமைக்கின்றன, இது சில பி. டி. ஜி. எஃப்-களை பிணைக்க அனுமதிக்கிறது, ஆனால் மற்றவை அல்ல. கூடுதலாக, சில செல்கள் பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர் ஐசோஃபார்ம்களில் ஒன்றை மட்டுமே வெளிப்படுத்துகின்றன, அதே நேரத்தில் மற்ற செல்கள் ஒரே நேரத்தில் அல்லது தனித்தனியாக இரண்டு ஐசோஃபார்ம்களையும் வெளிப்படுத்துகின்றன. வளர்ச்சி காரணி ஏற்பிகளில் உள்ள சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுகளுடனான தொடர்பு டைரோசின் பாஸ்போரிலேஷன் தளங்கள் இரண்டு முக்கிய நோக்கங்களுக்கு உதவுகின்றன-கைனேஸின் செயல்பாட்டு நிலையைக் கட்டுப்படுத்துவது மற்றும் கீழ்நிலை சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுகளுக்கான பிணைப்பு தளங்களை உருவாக்குவது, அவை பல சந்தர்ப்பங்களில் கைனேஸிற்கான அடி மூலக்கூறுகளாகும். பி. டி. ஜி. எஃப். பி. ஏ ஏற்பியில் உள்ள டைரோசின் கைனேஸ் களத்தின் இரண்டாவது பகுதி டைர்-857 இல் பாஸ்பரிலேட்டட் செய்யப்படுகிறது, மேலும் இந்த நிலையில் ஃபெனைலாலனைனை சுமந்து செல்லும் பிறழ்ந்த ஏற்பிகள் கைனேஸ் செயல்பாட்டைக் குறைத்துள்ளன. எனவே கைனேஸ் செயல்பாட்டின் நேர்மறையான ஒழுங்குமுறையில் டைர்-857 க்கு ஒரு பங்கு ஒதுக்கப்பட்டுள்ளது. பிணைப்பு சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுகளில் ஈடுபடும் டைரோசின் பாஸ்போரிலேஷனின் தளங்கள் ஜக்ஸ்டமெம்பிரேன் களம், கைனேஸ் செருகல் மற்றும் பி. டி. ஜி. எஃப். பி. ஏ ஏற்பியில் உள்ள சி-முனைய வால் ஆகியவற்றில் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. பாஸ்பரிலேட்டட் டைரோசின் எச்சங்கள் மற்றும் பொதுவாக மூன்று அருகிலுள்ள சி-முனைய அமினோ அமில எச்சங்கள் சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுகளுக்கு குறிப்பிட்ட பிணைப்பு தளங்களை உருவாக்குகின்றன. இந்த தளங்களுடன் பிணைப்பது ஒரு பொதுவான பாதுகாக்கப்பட்ட நீட்சிகளை உள்ளடக்கியது, இது எஸ். ஆர். சி ஹோமாலஜி (எஸ். எச்) 2 களம் மற்றும்/அல்லது பாஸ்போடைரோசின் பிணைப்பு களங்கள் (பி. டி. பி) குறிக்கப்படுகிறது. ஒன்று அல்லது பல வெவ்வேறு பாஸ்போரிலேஷன் தளங்களில் ஃபெனைலாலனைன் எச்சங்களை சுமந்து செல்லும் பிறழ்ந்த ஏற்பிகள் பொதுவாக இலக்கு சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறை பிணைக்கும் திறன் இல்லாததால், இந்த தொடர்புகளின் தனித்துவம் மிக அதிகமாகத் தோன்றுகிறது. சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுகள் வெவ்வேறு நொதி செயல்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளன, அல்லது அவை அடாப்டர் மூலக்கூறுகள், அவை சிலவற்றில் ஆனால் அனைத்து நிகழ்வுகளிலும் வினையூக்கி செயல்பாட்டைக் கொண்ட துணை அலகுகளைக் கொண்ட வளாகங்களில் காணப்படுகின்றன. செயல்படுத்தப்பட்ட ஏற்பியுடன் தொடர்பு கொண்டவுடன், வினையூக்கி செயல்பாடுகள் டைரோசின் பாஸ்போரிலேஷன் அல்லது பிற வழிமுறைகள் மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன, இது ஒவ்வொரு வகை சமிக்ஞை கடத்தல் மூலக்கூறுக்கும் தனித்துவமான ஒரு சமிக்ஞையை உருவாக்குகிறது. ஆர்டி. கே. களால் தூண்டப்பட்ட பல்வேறு சமிக்ஞை அடுக்குகளை ஆய்வு செய்ததில் ராஸ்/மைட்டோஜென்-ஆக்டிவேட்டட் புரத கைனேஸ் (எம்ஏபிகே), பிஐ-3 கைனேஸ் மற்றும் பாஸ்போலிபேஸ்-γ (பிஎல்சிஜிஎம்) பாதைகள் பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர் சமிக்ஞையின் முக்கிய கீழ்நிலை மத்தியஸ்தர்களாக நிறுவப்பட்டன. கூடுதலாக, எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்கள் (ஆர்ஓஎஸ்)-சார்ந்த STAT3 செயல்படுத்தல் வாஸ்குலர் மென்மையான தசை உயிரணுக்களில் பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர் சமிக்ஞையின் முக்கிய கீழ்நிலை மத்தியஸ்தராக நிறுவப்பட்டுள்ளது. MAPK பாதை அடாப்டர் புரதம் Grb2 என்பது Grb2 SH3 களத்தால் Sos உடன் ஒரு சிக்கலை உருவாக்குகிறது. Grb2 (அல்லது Grb2/Sos காம்ப்ளக்ஸ்) Grb2 SH2 டொமைன் மூலம் சவ்வுக்கு ஆட்சேர்ப்பு செய்யப்படுகிறது, இது செயல்படுத்தப்பட்ட PDGFR-பிணைக்கப்பட்ட SHP2 (PTPN11 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது ஒரு சைட்டோசோலிக் PTP), இதன் மூலம் ராஸுடன் தொடர்பு கொள்ளவும், ராஸில் GTP க்கான GDP பரிமாற்றத்தையும் அனுமதிக்கிறது. அதேசமயம் ஜி. ஆர். பி. 2 மற்றும் பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர் இடையேயான தொடர்பு எஸ். எச். பி 2 புரதத்துடன் தொடர்பு கொள்வதன் மூலம் நிகழ்கிறது, அதற்கு பதிலாக ஜி. ஆர். பி 2 எஸ். எச். சி மூலம் செயல்படுத்தப்பட்ட ஈ. ஜி. எஃப். ஆருடன் பிணைக்கிறது, இது மற்றொரு அடாப்டர் புரதமாகும், இது அதன் பி. டி. பி களத்தின் வழியாக பல ஏற்பிகளுடன் ஒரு சிக்கலை உருவாக்குகிறது. செயல்படுத்தப்பட்டவுடன், ராஸ் பல புரதங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, அதாவது ரஃப். ஆக்டிவேட்டட் ராஃப் அதன் ஆக்டிவேஷன் லூபில் ஒரு செரின் எச்சத்தை பாஸ்பரிலேட் செய்வதன் மூலம் MAPK-கினேஸை (MAPKK அல்லது MEK) தூண்டுகிறது. MAPKK பின்னர் ஆக்டிவேஷன்-லூபில் T மற்றும் Y எச்சங்களில் MAPK (ERK1/2) ஐ பாஸ்பரிலேட் செய்கிறது, இது அதன் செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. ஆக்டிவேட்டட் செய்யப்பட்ட எம். ஏ. பி. கே பாஸ்பரிலேட்டுகள் பல்வேறு சைட்டோபிளாஸ்மிக் அடி மூலக்கூறுகள், அதே போல் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள், நியூக்ளியஸில் இடமாற்றம் செய்யப்படும்போது. எம். ஏ. பி. கே குடும்ப உறுப்பினர்கள் குறிப்பிட்ட இலக்கு மூலக்கூறுகளின் (டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள், பிற கைனேஸ்கள் போன்றவை) பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் பல்வேறு உயிரியல் செயல்பாடுகளை ஒழுங்குபடுத்துவது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. செல் சவ்வு, சைட்டோபிளாஸம் மற்றும் நியூக்ளியஸில் அமைந்துள்ளது, இதனால் செல் பெருக்கம், வேறுபாடு, அப்போப்டொசிஸ் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழிகள் போன்ற பல்வேறு செல்லுலார் செயல்முறைகளின் ஒழுங்குமுறைக்கு பங்களிக்கிறது. PI3K பாதை வகுப்பு IA பாஸ்போலிப்பிட் கைனேஸ், PI-3 கைனேஸ், பெரும்பாலான RTK களால் செயல்படுத்தப்படுகிறது. இதேபோல் மற்ற SH2 களத்தைக் கொண்ட புரதங்களைப் போலவே, PI-3 கைனேஸ் செயல்படுத்தப்பட்ட ஏற்பிகளில் PY தளங்களுடன் ஒரு சிக்கலை உருவாக்குகிறது. PI3K செயல்படுத்தலின் முக்கிய செயல்பாடு PIP3 இன் உருவாக்கம் ஆகும், இது கீழ்நிலை டைரோசின் கைனேஸ்களான Btk மற்றும் Itk, Ser/Thr கைனேஸ்களான PDK1 மற்றும் Akt (பிகேபி) ஆகியவற்றை செயல்படுத்த இரண்டாவது தூதுவராக செயல்படுகிறது. ஆக்ட் செயல்பாட்டின் முக்கிய உயிரியல் செயல்பாடுகளை மூன்று பிரிவுகளாக வகைப்படுத்தலாம்-உயிர்வாழ்வு, பெருக்கம் மற்றும் உயிரணு வளர்ச்சி. அக்ட் பல புற்றுநோய்களில், குறிப்பாக மார்பகத்தில் தொடர்புடையவர் என்றும் அறியப்படுகிறது. PLCγ உடனடியாக ஒரு செயல்படுத்தப்பட்ட RTK ஆல் அதன் SH2 களங்களை ஏற்பியின் பாஸ்போடைரோசின் தளங்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் நியமிக்கப்படுகிறது. செயல்பாட்டிற்குப் பிறகு, பி. எல். சி. ஜி. எம் அதன் அடி மூலக்கூறு பிடிடிஇன்ஸ் (4,5) பி 2 ஐ நீராற்பகுப்பு செய்து இரண்டு இரண்டாவது தூதர்களை உருவாக்குகிறது, டயாசைல் கிளிசரோல் மற்றும் இன்ஸ் (1,4,5) பி 3. இன் (1,4,5) பி3 செல்களுக்குள் உள்ள பொருட்களிலிருந்து சிஏ2 + வெளியீட்டைத் தூண்டுகிறது. Ca2 + பின்னர் கால்மோடுலினுடன் பிணைக்கப்படுகிறது, இது பின்னர் கால்மோடுலின்டிபென்டன்ட் புரத கைனேஸ்களின் (கே. எம். கே) குடும்பத்தை செயல்படுத்துகிறது. கூடுதலாக, டயாசைல் கிளிசரால் மற்றும் சிஏ 2 + இரண்டும் பி. கே. சி குடும்பத்தின் உறுப்பினர்களை செயல்படுத்துகின்றன. PtdIns (4,5) P2 நீராற்பகுப்பால் உருவாக்கப்படும் இரண்டாவது தூதுவர்கள் பெருக்கம், ஆஞ்சியோஜெனீசிஸ், செல் இயக்கம் போன்ற பல்வேறு ஊடுருவல் செயல்முறைகளைத் தூண்டுகின்றன. மேலும் காண்க ஏற்பி டைரோசின் கைனேஸ் பி. டி. ஜி. எஃப் இமாடினிப் பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர். ஏ பி. டி. ஜி. எஃப். ஆர். பி கிரெனோலனிப் (CP-868,596-26) குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் வளர்ச்சி காரணிகள் சமிக்ஞை கடத்தல் டைரோசின் கைனேஸ் ஏற்பிகள்