Methylmalonyl-CoA mutase
மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ் (, எம். சி. எம்), மைட்டோகாண்ட்ரியல், மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ ஐசோமரேஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது மனிதர்களில் எம்யூடி மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு புரதமாகும். இந்த வைட்டமின் B12-சார்ந்த நொதி மனிதர்களில் மெத்தில்மலோனைல்-CoA இன் ஐசோமெரைசேஷனை சுசினைல்-CoA ஆக ஊக்குவிக்கிறது. எம்யூடி மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் பல்வேறு வகையான மெத்தில்மலோனிக் அமிலத்தன்மைக்கு வழிவகுக்கும். 1955 ஆம் ஆண்டில் எலி கல்லீரல் மற்றும் செம்மறி சிறுநீரகத்தில் எம். சி. எம் முதன்முதலில் அடையாளம் காணப்பட்டது. அதன் மறைந்த வடிவத்தில், இது 750 அமினோ அமிலங்களைக் கொண்டுள்ளது. மைட்டோகாண்ட்ரியாவிற்குள் நுழைந்தவுடன், புரதத்தின் என்-முனையத்தில் உள்ள 32 அமினோ அமில மைட்டோகாண்ட்ரியல் தலைவர் வரிசை பிளவுபட்டு, முழுமையாக பதப்படுத்தப்பட்ட மோனோமரை உருவாக்குகிறது. மோனோமர்கள் பின்னர் ஹோமோடைமர்களுடன் இணைக்கப்பட்டு, இறுதி, செயலில் உள்ள ஹோலோஎன்சைம் வடிவத்தை உருவாக்க அடோசிபிஎல் (ஒவ்வொரு மோனோமர் செயலில் உள்ள தளத்திற்கும் ஒன்று) ஐ பிணைக்கின்றன. கட்டமைப்பு மரபணு எம். யு. டி மரபணு 6p12.3 இன் குரோமோசோம் இருப்பிடத்தில் உள்ளது மற்றும் 35 கே. பி. க்கு மேல் பரவியிருக்கும் 13 எக்ஸான்களைக் கொண்டுள்ளது. புரதம் முதிர்ந்த நொதி என்பது N-முனைய CoA பிணைப்பு களம் மற்றும் C-முனைய கோபாலமின்-பிணைப்பு களத்துடன் கூடிய ஒரு ஹோமோடைமர் ஆகும். செயல்பாடு மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ பிறழ்வு சிறுநீரகத்தில் அதிக செறிவுகளிலும், இதயம், கருப்பைகள், மூளை, தசை மற்றும் கல்லீரலில் இடைநிலை செறிவுகளிலும், மண்ணீரலில் குறைந்த செறிவுகளிலும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த நொதி மத்திய நரம்பு மண்டலம் (சிஎன்எஸ்) முழுவதும் காணப்படுகிறது. எம்சிஎம் மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் வாழ்கிறது, அங்கு கிளை-சங்கிலி அமினோ அமிலங்கள் ஐசோலூசின் மற்றும் வாலின், அதே போல் மெத்தியோனின், த்ரோயோனின், தைமின் மற்றும் ஒற்றைப்படை-சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்கள் உள்ளிட்ட பல பொருட்கள் மெத்தில்மலோனேட் செமியால்டிஹைட் (எம்எம்எல்எஸ்ஏ) அல்லது புரோபியோனைல்-கோஏ (பிஆர்-கோஏ) வழியாக ஒரு பொதுவான சேர்மமான மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ (எம்எம்எல்-கோஏ) க்கு வளர்சிதைமாற்றம் செய்யப்படுகின்றன. எம்சிஎம் எல்-மெத்தில்மலோனைல்-கோஏவை சசினைல்-கோஏ ஆக மாற்றியமைக்கக்கூடிய ஐசோமெரைசேஷனை ஊக்குவிக்கிறது, இதற்கு கோபாலமின் (வைட்டமின் பி 12) அடினோசைல்கோபலமின் (அடோசிபிஎல்) வடிவத்தில் ஒரு கோஃபாக்டராக தேவைப்படுகிறது. புரோப்பியோனேட் கேடபாலிசத்தில் ஒரு முக்கியமான படியாக, ஒற்றைப்படை-சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்கள், அமினோ அமிலங்கள் வாலின், ஐசோலூசின், மெத்தியோனின் மற்றும் த்ரோயோனின் மற்றும் கொழுப்பு ஆகியவற்றின் சீரழிவுக்கு இந்த எதிர்வினை தேவைப்படுகிறது, இந்த அமினோ அமிலங்களின் முறிவிலிருந்து வளர்சிதை மாற்றங்களை ட்ரைகார்பாக்சிலிக் அமில சுழற்சியில் செலுத்துகிறது. மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ் பின்வரும் எதிர்வினையை ஊக்குவிக்கிறதுஃ மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸின் அடி மூலக்கூறு, மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ, முதன்மையாக புரோபியோனைல்-கோஏவிலிருந்து பெறப்படுகிறது, இது ஐசோலூசின், வாலின், த்ரியோனின், மெத்தியோனின், தைமின், கொழுப்பு அல்லது ஒற்றைப்படை சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்களின் கேடபாலிசம் மற்றும் செரிமானத்திலிருந்து உருவாகிறது. நொதியின் தயாரிப்பு, சுசினைல்-கோஏ, ட்ரைகார்பாக்சிலிக் அமில சுழற்சியின் முக்கிய மூலக்கூறு ஆகும். மருத்துவ முக்கியத்துவம் இந்த நொதியின் குறைபாடு வளர்சிதை மாற்றத்தின் பரம்பரைக் கோளாறு, மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ் குறைபாட்டிற்கு காரணமாகும், இது மெத்தில்மலோனிக் அமிலத்தன்மைக்கான காரணங்களில் ஒன்றாகும் (மெத்தில்மலோனிக் அமிலத்தன்மை அல்லது எம். எம். ஏ என்றும் குறிப்பிடப்படுகிறது). எம்எம்ஏ என்பது வளர்சிதை மாற்றத்தின் ஒரு தன்னியக்க பின்னடைவு பரம்பரை பிறவி பிழையாகும், இது வாந்தி, சோம்பல், ஆழமான கீட்டோஅசிடோசிஸ், ஹைபர்மோனீமியா மற்றும் குழந்தைப் பருவத்தில் பான்சிட்டோபீனியா ஆகியவற்றின் தொடர்ச்சியான அத்தியாயங்களால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் இது ஆரம்பகால மரணத்தை ஏற்படுத்தக்கூடும். கார்டியோமயோபதி, வளர்சிதை மாற்ற பக்கவாதம், கணைய அழற்சி மற்றும் முற்போக்கான சிறுநீரக செயலிழப்பு ஆகியவை சிக்கல்களில் அடங்கும். எம்யூடி (மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸைக் குறியாக்கம் செய்கிறது), அல்லது எம்எம்ஏஏ (மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ், எம்எம்ஏஏ புரதத்தின் சேப்பரோன் புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது) மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் மெத்தில்மலோனைல் அமிலத்தன்மைக்கு வழிவகுக்கும். எம்யூடி-க்கு ஏற்படும் பிறழ்வுகளை எம்யூடி0 (அதிகப்படியான ஏ. டி. ஓ. சி. பி. எல் முன்னிலையில் கூட எந்த செயல்பாட்டையும் நிரூபிக்கவில்லை) அல்லது எம்யூடி1 (அதிகப்படியான ஏ. டி. ஓ. சி. பி. எல் முன்னிலையில் மிகக் குறைந்த செயல்பாட்டை நிரூபிக்கிறது) என வகைப்படுத்தலாம். எம். யு. டி இன் பிறழ்வுகளில் பாதிக்கும் மேற்பட்டவை மிஸ்ஸென்ஸ் பிறழ்வுகளாகும், அதே நேரத்தில் முட்டாள்தனமான பிறழ்வுகள் குறிப்பிடத்தக்க மீதமுள்ள பகுதியைக் கொண்டுள்ளன (தோராயமாக 14 சதவீதம்) எம். எம். ஏ-க்கான பொதுவான சிகிச்சை முறைகளில் கல்லீரல் மாற்று அறுவை சிகிச்சை அல்லது மெத்தில்மலோனிக் அமிலத்தன்மையின் சிறுநீரக நோயை எதிர்த்துப் போராட கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரக மாற்று அறுவை சிகிச்சை ஆகியவை அடங்கும். இருப்பினும், ஒரு வெற்றிகரமான அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகும் தீங்கு விளைவிக்கும் நரம்பியல் விளைவுகள் நோயாளிகளைத் தொடர்ந்து பாதிக்கலாம். மத்திய நரம்பு மண்டலம் முழுவதும் மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ் பரவலாக இருப்பதால் இது ஏற்பட்டதாக கருதப்படுகிறது. நொதியின் செயல்பாட்டின் இழப்பு காரணமாக, CNS இல் அடி மூலக்கூறு அளவுகள் உருவாகின்றன. எல்-மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ என்ற அடி மூலக்கூறு ஹைட்ரோலைஸ் ஆகி மெத்தில்மலோனேட் (மெத்தில்மலோனிக் அமிலம்) என்ற நியூரோடாக்ஸிக் டைகார்பாக்சிலிக் அமிலத்தை உருவாக்குகிறது, இது இரத்த-மூளைத் தடையின் மோசமான டைகார்பாக்சிலிக் அமிலப் போக்குவரத்துத் திறன்களின் காரணமாக சிஎன்எஸ்-க்குள் திறம்பட சிக்கிக் கொள்கிறது, இது நரம்பியல் பலவீனத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த விளைவுகளை எதிர்த்துப் போராடுவதற்கு பெரியோபரேட்டிவ் ஆன்டி-கேடபாலிக் ஆட்சிகள் மற்றும் உணவு முறையை நிறுத்துவது பரிந்துரைக்கப்படவில்லை. முரைன் மாதிரி எம்எம்ஏவின் விளைவுகள் மற்றும் சாத்தியமான சிகிச்சை முறைகளைப் படிப்பதற்கான போதுமான மற்றும் துல்லியமான வழியை நிரூபித்துள்ளது. எம்சிஎம் எதிர்வினை பொறிமுறை அடோபி12 இன் சி-கோ (III) பிணைப்பின் ஹோமோலிடிக் பிளவுடன் தொடங்குகிறது, சி மற்றும் கோ அணுக்கள் ஒவ்வொன்றும் பிளவுபட்ட எலக்ட்ரான் ஜோடி பிணைப்பை உருவாக்கிய எலக்ட்ரான்களில் ஒன்றைப் பெறுகின்றன. எனவே, கோ அயனி அதன் கோ (III) மற்றும் கோ (II) ஆக்சிஜனேற்ற நிலைகளுக்கு இடையில் மாறுபடுகிறது [இரண்டு நிலைகளும் நிறமாலை ரீதியாக வேறுபடுகின்றனஃ கோ (III) சிவப்பு மற்றும் டயமக்னடிக் (இணைக்கப்படாத எலக்ட்ரான்கள் இல்லை), அதே நேரத்தில் கோ (II) மஞ்சள் மற்றும் பாரா காந்தம் (இணைக்கப்படாத எலக்ட்ரான்கள்)]. எனவே, வினையூக்கி செயல்பாட்டில் கோஎன்சைம் பி-12 இன் பங்கு ஒரு ஃப்ரீ ரேடிக்கலின் தலைகீழ் ஜெனரேட்டராகும். சி-கோ (III) பிணைப்பு பலவீனமாக உள்ளது, ஒரு விலகல் ஆற்றல் = 109 kJ/mol உடன், நொதியுடன் ஸ்டெரிக் தொடர்புகள் மூலம் மேலும் பலவீனமடைவதாகத் தெரிகிறது. உலோக-கார்பன் பிணைப்பு இருப்பதைப் போலவே, உயிரியலில் ஹோமோலிடிக் எதிர்வினை அசாதாரணமானது. மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸ் என்பது அடினோசைல்கோபலமின் சார்ந்த என்சைம்களின் ஐசோமரேஸ் துணைக்குடும்பத்தின் உறுப்பினர் ஆகும். மேலும், இது ஒரு 'டி. எம். பி-ஆஃப்'/'ஹிஸ்-ஆன்' என்சைம் என்பதால் இது வகுப்பு I என வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது. இது மெத்தில்மலோனைல் CoA இன் செயலில் உள்ள தளத்தில் உள்ள அடோசிபிஎல் கோஃபாக்டரின் தன்மையைக் குறிக்கிறது. அடோசிபிஎல் ஒரு மைய கோபால்ட் கொண்ட கொரின் வளையம், ஒரு மேல் அச்சு ஈந்தணைவிகள் (β-அச்சு ஈந்தணைவிகள்) மற்றும் ஒரு கீழ் அச்சு ஈந்தணைவிகள் (α-அச்சு ஈந்தணைவிகள்) ஆகியவற்றால் ஆனது. மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ முடேஸில், β-அச்சு தசைநார் 5 '-டியோக்ஸி-5'-அடினோசின் தலைகீழாக பிரிந்து டியோக்ஸியாடெனோசில் ரேடிக்கலை கொடுக்கிறது. டி. எம். பி. க்கு பதிலாக ('டி. எம். பி-ஆஃப்'/'ஹிஸ்-ஆன்' குறியீட்டிற்கான காரணம்) ஹிஸ்டிடின்-610 ஐ கோ உடன் பிணைக்க உதவும் வகையில் செயலில் உள்ள தளத்தை ஒழுங்கமைப்பதில் α-அச்சு தசைநார் 5,6-டைமெத்தில்பென்ஸிமிடாஸோல் (டி. எம். பி) ஈடுபட்டுள்ளது. ஹிஸ்டிடின்-610 எச்சத்தின் பிணைப்பு ஹோமோலிடிக் β-அச்சு ஈந்தணைவியின் விகிதத்தை அதிகரிக்கிறது-1012 காரணி மூலம் பிணைப்பு உடைகிறது. மெத்தில்மலோனைல்-கோஏ பிறழ்வின் பிற முக்கிய எச்சங்களில் ஹிஸ்டிடின்-244 அடங்கும், இது அடி மூலக்கூறுக்கு அருகில் ஒரு பொதுவான அமிலமாக செயல்படுகிறது மற்றும் ஆக்ஸிஜனை உள்ளடக்கிய பக்க எதிர்வினைகளிலிருந்து தீவிர இனங்களை பாதுகாக்கிறது, குளுட்டமேட்-370, அதன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ரைபோஸின் 2 '-OH குழுவுடன் β-அச்சு தசைநார் இனங்கள் மற்றும் அடி மூலக்கூறுக்கு இடையிலான தொடர்புகளை கட்டாயப்படுத்துகிறது, மேலும் டைரோசின்-89 இது எதிர்வினை தீவிர இடைநிலைகளை உறுதிப்படுத்துகிறது மற்றும் நொதியின் ஸ்டீரியோ-செலக்டிவிட்டி கணக்குகளை உறுதிப்படுத்துகிறது. செயலாக்க புரதம், எம். எம். ஏ. ஏ புரதம், கோஃபாக்டர் ஏற்றுதல் மற்றும் பரிமாற்றத்திற்கு உதவுவதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. எம்எம்ஏஏ புரதம் எம்சிஎம் அப்போயென்சைம் உடனான தொடர்பை ஆதரிக்கிறது, மேலும் அடோசிபிஎல் கோஃபாக்டரை நொதி செயலில் உள்ள தளத்திற்கு மாற்ற அனுமதிக்கிறது. மேலும், பிணைக்கப்பட்ட அடோசிபிஎல் இயல்பான செயல்பாட்டின் போது ஆக்ஸிஜனேற்ற சேதத்தை ஏற்படுத்தினால், எம்எம்ஏஏ புரதம் ஜிடிபி-சார்ந்த பாதை வழியாக ஒரு புதிய அடோசிபிஎல்-க்கு சேதமடைந்த கோஃபாக்டரின் பரிமாற்றத்தை வளர்க்கிறது. தொடர்புகள் எம். எம். ஏ. ஏ வைட்டமின் பி12 மீஆப் கோஏ-எஸ்டர்கள் எம். எம். ஏ. பி எம். எம். எம். ஏ. சி. எச். சி எம். எம். ஏ. டி. எச். சி குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் ஜீன் மதிப்பாய்வுகள்/என். ஐ. எச்/என். சி. பி. ஐ/யு. டபிள்யூ உள்ளீடு மெத்தில்மலோனிக் அமிலத்தன்மை மனித புரதங்கள் ஈ. சி <ஐ. டி1>