AZD1305
AZD1305 என்பது ஒரு சோதனை மருந்து வேட்பாளராகும், இது இதய அரித்மியாக்கள், குறிப்பாக ஏட்ரியல் ஃபைப்ரிலேஷன் மற்றும் ஃப்ளட்டர் ஆகியவற்றின் மேலாண்மை மற்றும் தலைகீழ் மாற்றத்திற்கான விசாரணையில் உள்ளது. இன் விட்ரோ ஆய்வுகள் இந்த ஒருங்கிணைந்த அயன் சேனல் பிளாக்கர் விரைவாக செயல்படுத்தும் தாமதமான-திருத்தும் பொட்டாசியம் மின்னோட்டம் (ஐ. கே. ஆர்), எல்-வகை கால்சியம் மின்னோட்டம் மற்றும் உள்நோக்கிய சோடியம் மின்னோட்டம் (ஐ. என். ஏ) ஆகியவற்றைத் தடுக்கிறது என்பதைக் காட்டுகின்றன. ஏட்ரியல் ஃபைப்ரிலேஷன் (ஏ. எஃப்) என்பது இதய அரித்மியாவின் ஒரு வடிவமாகும், இது ஏட்ரியா வழியாக நடத்தப்படும் ஒழுங்கற்ற மற்றும் விரைவான செயல் ஆற்றலுடன் எழுகிறது, இதன் விளைவாக ஒழுங்கற்ற ஏட்ரியல் சுருக்கம் ஏற்படுகிறது. உயர் இரத்த அழுத்தம், கார்டியோமயோபதி, ஆல்கஹால் நுகர்வு, வைரஸ் நோய்த்தொற்றுகள் மற்றும் ஸ்லீப் அப்னியா ஆகியவை ஏ. எஃப் இன் காரணங்களில் அடங்கும், இது டிபோலரைசேஷன்களுக்குப் பிறகு (ஈ. ஏ. டி) ஆரம்ப நிகழ்வை அதிகரிப்பதன் மூலம் ஏ. எஃப்-ஐ ஏற்படுத்தும். EAD என்பது ஒரு அசாதாரண டிபோலரைசேஷன் மற்றும் செயல்பாட்டு சாத்தியமான அதிர்வெண் அதிகரிப்பு ஆகும், இது சாதாரண மறுபயன்பாடு முடிவடைவதற்கு முன்பு கார்டியாக் மையோசைட்களில் நிகழ்கிறது. பொறிமுறை AZD1305 மனித ஈதர்-ஏ-கோ-கோ-தொடர்புடைய மரபணு (HERG) பொட்டாசியம் சேனலைத் தடுப்பதன் மூலம் மூன்றாம் வகுப்பு அரிதமிக் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது. பொட்டாசியம் அயன் சேனல் புரதங்களின் உருவாக்கத்திற்கு எச். இ. ஆர். ஜி பங்களிக்கிறது, அவை விரைவாக தாமதமான சீரமைக்கும் பொட்டாசியம் மின்னோட்டத்தின் கடத்தலுக்கு காரணமாகின்றன. இந்த மின்னோட்டத்தைத் தடுப்பது செயல்பாட்டு சாத்தியமான காலத்தை (ஏபிடி) நீட்டிக்கிறது, ஒளிவிலகல் காலத்தை அதிகரிக்கிறது மற்றும் வென்ட்ரிக்கிள்கள் மற்றும் ஏட்ரியாவில் உள்ள இதய மையோசைட்டுகளின் மறுபயன்பாட்டை தாமதப்படுத்துகிறது. தாமதமான மறு துருவமுனைப்புகள் EAD க்கு எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மையை அதிகரிக்கின்றன. AZD 1305 உச்சநிலை (Inapeak) மற்றும் தாமதமான சோடியம் மின்னோட்டத்தை (Inalate) குறைப்பதன் மூலம் மின்னழுத்த கேட் சோடியம் சேனல்களிலும் (Nav1.5) செயல்படுகிறது, இருப்பினும் பிந்தைய மின்னோட்டம் மிகவும் சக்திவாய்ந்த முறையில் தடுக்கப்படுகிறது. AZD1305 ஆல் INalate இன் அட்டென்யுயேஷன் செறிவு சார்ந்ததாகும் மற்றும் டிபோலரைசேஷனின் சாய்வைக் குறைக்கிறது மற்றும் ரீபோலரைசேஷனை தாமதப்படுத்துகிறது. AZD1305 இன் இனலேட் முற்றுகை சோடியம் சேனல் கிளர்ச்சியின் வரம்பை குறைத்து APD ஐ நீட்டிக்கிறது. ஐ. கே. ஆரின் அடைப்பு ஏபிடியின் அதிகப்படியான நீளம் மற்றும் மறு துருவமுனைப்பு உறுதியற்ற தன்மைக்கு வழிவகுக்கும், இது ஈஏடி மற்றும் டோர்சேட் டி பாயிண்டஸ் (டிடிபி) உள்ளிட்ட இதயத்தில் அரிதமிக் நிலைமைகளை ஊக்குவிக்கக்கூடும். ஐ. கே. ஆர் முற்றுகையின் கீழ் ஒரு உச்சரிக்கப்படும் இனலேட் மறு துருவமுனைப்பு மாறுபாட்டை அதிகரிப்பதன் மூலம் அரித்மியாக்களின் வளர்ச்சிக்கு பங்களிக்க முடியும். INalate இன் AZD1305 முற்றுகை IKr-முற்றுகை தூண்டப்பட்ட APD உறுதியற்ற தன்மை, மறு துருவமுனைப்பு பாதிப்பு மற்றும் துடிப்பு-க்கு-துடிப்பு APD இல் மாறுபாட்டை மாற்றியமைக்கிறது. விவோ மற்றும் இன் விட்ரோ ஆய்வுகளில், ஏ. எஸ். டி. டி1305 மூலம் ஐ. என். ஏ மற்றும் ஐ. கே. ஆர் இன் தடுப்பு ஏட்ரியல் மற்றும் வென்ட்ரிகுலர் மையோசைட்களில் மிகவும் அதிகமாக உள்ளது என்பதைக் கண்டறிந்துள்ளது. AZD1305 இன் இந்த ஏட்ரியல்-தேர்ந்தெடுக்கும் செயல்பாடு பயனுள்ள ஒளிவிலகல் காலத்தை (ERF) நீடிக்கிறது மற்றும் ஏட்ரியல் மையோசைட்களில் பிந்தைய மறுபயன்பாட்டு ஒளிவிலகல் (PRR) தூண்டுகிறது, இது ஏட்ரியல் ஃபைப்ரிலேஷனை அடக்க உதவுகிறது. ஏஎஃப் மற்றும் டிடிபி எல்-வகை கால்சியம் சேனல் ஹைபராக்டிவிட்டி மற்றும் சார்கோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலமில் இருந்து அதிகரித்த கால்சியம் வெளியீடு மூலம் தூண்டப்படலாம். எல்-வகை கால்சியம் மின்னோட்டம் AZD 1305 ஆல் தடுக்கப்படுகிறது, இது கால்சியம் அளவுகளில் உள்ள ஊடுருவல் உயர்வுகள் மற்றும் EAD களை உற்பத்தி செய்யும் கால்சியம் அலைவுகளை அடக்குகிறது. INA, IKr மற்றும் L-வகை கால்சியம் மின்னோட்டத்தின் ஒருங்கிணைந்த தொகுதி IKr முற்றுகையை மட்டும் ஒப்பிடும்போது AZD1305 இன் அரிதமிக் எதிர்ப்பு திறனுக்கு முக்கியமாகும். நன்மைகள் ஏஎஃப் பராமரிப்புக்கு பயன்படுத்தப்படும் ஆன்டி-ஆரிதமிக் ஏஜென்ட்கள் (ஏஏடி) பெரும்பாலும் வென்ட்ரிகுலர் புரோ-ஆரித்மியாக்களை உருவாக்கும் அபாயத்துடன் சேர்ந்து வருகின்றன, ஏனெனில் அவை பெரும்பாலும் ஒரு அயனி சேனலை (அதாவது, டோஃபீல்டைட்) குறிவைப்பதில் மட்டுப்படுத்தப்படுகின்றன மற்றும் இதயம் முழுவதும் ஒரே மாதிரியான செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. AZD1305 ஒரு ஏட்ரியல்-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட AAD மற்றும் ஒருங்கிணைந்த அயனி சேனல் பிளாக்கராக இருப்பதன் நன்மையை வழங்குகிறது, இது EAD, மறு துருவமுனைப்பு சிதறல் மற்றும் வென்ட்ரிகுலர் சார்பு-அரித்மியாக்களுக்கு எதிராக பாதுகாப்பை வழங்குகிறது. அதே நேரத்தில், AZD1305 பாதுகாப்பான மற்றும் பயனுள்ள முறையில் AF ஐ ஒடுக்குகிறது, இது எதிர்காலத்தில் ஒரு சிறந்த முதல்-வரிசை சிகிச்சை விருப்பமாக இருக்கலாம். குறிப்புகள் இருதய அமைப்பில் செயல்படும் மருந்துகள் டெர்ட்-பியூட்டைல் சேர்மங்கள்