Protoxin-I
புரோடாக்சின்-I, புரோடாக்சின்-I, அல்லது பீட்டா/ஒமேகா-தெராபோடாக்சின்-Tp1a என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, இது 35-அமினோ-அமில பெப்டைட் நியூரோடாக்சின் ஆகும், இது டரான்டுலா திரிஸோபெல்மா ப்ரூரியன்ஸின் விஷத்திலிருந்து பிரித்தெடுக்கப்படுகிறது. புரோட்டாக்ஸின்-I பெப்டைட் நச்சுகளின் தடுப்பு சிஸ்டைன் முடிச்சு (ஐ. சி. கே) குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது, அவை மின்னழுத்த-கேட்டட் அயனி சேனல்களைத் தடுக்கும் என்று அறியப்படுகிறது. புரோட்டாக்சின்-I தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட குறைந்த மின்னழுத்த வரம்பு டி-வகை கால்சியம் சேனல்கள், மின்னழுத்த கேட் சோடியம் சேனல்கள் மற்றும் நோசிசெப்டர் கேஷன் சேனல் TRPA1 ஐத் தடுக்கிறது. TRPA1 உடன் பிணைக்கும் அதன் தனித்துவமான திறன் காரணமாக, புரோட்டாக்ஸின்-I வலி மற்றும் வீக்கம் தொடர்பாக மருத்துவ சூழல்களில் சாத்தியமான பயன்பாடுகளுடன் ஒரு மதிப்புமிக்க மருந்தியல் வினையூக்கியாக இணைக்கப்பட்டுள்ளது. தோற்றம் புரோட்டாக்ஸின்-I என்பது டரான்டுலா சிலந்தி திரிக்ஸோபெல்மா ப்ரூரியன்ஸின் விஷத்திலிருந்து பிரித்தெடுக்கப்பட்ட ஒரு நச்சாகும், இது பெருவியன் பச்சை வெல்வெட் சிலந்தி என்றும் அழைக்கப்படுகிறது. இது சிலந்திகளால் அசையாமல் இருக்கவும் இரையைப் பிடிக்கவும் பயன்படுத்தப்படுகிறது. முதிர்ந்த நச்சு பெப்டைடின் முதன்மை அமைப்பு டரான்டுலா சிலந்தி பம்பா புல்செரிமாக்லாஸியில் இருந்து பீட்டா/ஒமேகா-தெராபோடாக்சின்-பிபி 1 ஏ உடன் ஒத்திருக்கிறது, இது தெராபோசினே துணைக்குடும்பத்திற்குள் ஒரு பொதுவான நச்சுத்தன்மையைக் குறிக்கிறது. கட்டமைப்பு மற்றும் செயலில் உள்ள தளமான புரோட்டாக்சின்-I என்பது 35 அமினோ அமில வரிசைகளைக் கொண்ட ஒரு பெப்டைடு ஆகும், இதில் க்ளூ-சிஸ்-ஆர்க்-டைர்-டிராப்-லியூ-கிளை-கிளை-சிஸ்-செர்-அலா-கிளை-க்ளன்-த்ரர்-சிஸ்-சிஸ்-லைஸ்-ஹிஸ்-லியூ-வால்-சிஸ்-செர்-ஆர்க்-ஆர்க்-ஹிஸ்-கிளை-டிராப்-சிஸ்-வால்-டிராப்-ஆஸ்ப்-கிளை-த்ரர்-ஃபீ-செர் (ஒரு வரிசை எழுத்துக்கான அட்டவணை 1 ஐப் பார்க்கவும்) சிஸ் 2-சிஸ் 16 க்கு இடையில் 3 டைசல்பைடு பிணைப்புகளுடன் உள்ளது. புரோட்டாக்சின்-I இன் நியூக்ளியர் மேக்னடிக் ரெசோனன்ஸ் ஸ்பெக்ட்ரோஸ்கோபி புரத கட்டமைப்பில் இரண்டு பீட்டா இழைகளை வெளிப்படுத்தியது. சிலந்தி விஷத்திலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட கேட்டிங்-மாற்றியமைக்கும் நச்சுகள் அனைத்தும் ஹைட்ரோபோபிக் இணைப்பைக் கொண்ட ஒரு பாதுகாக்கப்பட்ட மூலக்கூறு கட்டமைப்பைப் பகிர்ந்து கொள்கின்றன, அவை ஹைட்ரோபோபிக் எச்சங்களால் நிரம்பியுள்ளன, மேலும் பெப்டைட்டை கொழுப்பு சவ்வுடன் பிணைப்பதை ஊக்குவிக்கும் நேர்மறை மற்றும் எதிர்மறை சார்ஜ் செய்யப்பட்ட எச்சங்களின் வளையத்தால் சூழப்பட்டுள்ளன. ஒற்றை அமினோ அமிலங்களை ஒரு அலனைன் மூலம் முறையாக பரிமாறிக்கொள்வதன் மூலம், புரோட்டாக்ஸின்-I நச்சுத்தன்மைக்கு காரணமான அம்சங்களை வெளிப்படுத்தலாம். எனவே, R3A, W5A, K17E, L19A, S22A, R23A, W27A, V29A, W30A, D31A, G31A, F34A ஆகியவை சோடியம் சேனல்களைத் தடுக்கும் நச்சுத்தன்மையின் திறனைக் குறைக்கின்றன. இதேபோல், L6A, L19A, W27A, V29A, W30A, D31A மாற்றுகளும் NaV1.7 சோடியம் சேனல்களில் அதன் தடுப்பு விளைவுகளைக் குறைக்கின்றன. கடைசியாக, மாற்றீடுகள் Q13A, L19A, S22A, W30A, F34A, S35A ஆகியவை TRPA1 ஏற்பிகளுடன் புரோட்டாக்சின்-I பிணைப்புக்கான செயலில் உள்ள தளங்களை வெளிப்படுத்துகின்றன. இந்த இழப்பு-செயல்பாட்டு மாற்றீடுகள் முதன்மையாக ஹைட்ரோபோபிக் பேட்ச் மற்றும் நேர்மறை மற்றும் எதிர்மறை சார்ஜ் செய்யப்பட்ட வளையங்களில் உள்ள எச்சங்களைக் குறிக்கின்றன, மேலும் அயனி சேனல் பிணைப்பில் இந்த பகுதிகள் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன என்ற கருத்தை மேலும் ஆதரிக்கின்றன. நச்சு இயக்கவியல் மற்ற கேட்டிங்-மாற்றியமைக்கும் சிலந்தி நச்சுகளைப் போலவே, புரோட்டாக்சின்-I முன்னுரிமை அயனி லிப்பிட் கொண்ட சவ்வுகளுடன் பிணைக்கிறது, அங்கு அயனி சேனல் மின்னழுத்த சென்சார் களங்களுடன் சிக்கலான அலோஸ்டெரிக் தொடர்புகளை வெளிப்படுத்துகிறது. கொழுப்புச் சவ்வுடன் பிணைக்கப்பட்ட பிறகு, புரோட்டாக்ஸின்-I ஹைட்ரோபோபிக் இணைப்பிற்குள் உள்ள டிரிப்டோபான் எச்சங்களின் உதவியுடன் எதிர்மின் அயனி சவ்வில் ஒரு ஆழமற்ற நிலையை ஏற்றுக்கொள்கிறது, அங்கு நச்சுத்தன்மையின் மீது நேர்மறையாகவும் எதிர்மறையாகவும் சார்ஜ் செய்யப்பட்ட வளையங்கள் பின்னர் பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசைகளுடன் பிணைக்க முடியும் மின்னழுத்த கேட் அயனி சேனல்களில் ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் எதிர்மின் அயனி எச்சங்கள். மின்னழுத்த-கேட் சோடியம் சேனல்கள் ஐ. சி. கே குடும்பத்தின் பிற கேட்டிங்-மாற்றியமைக்கும் நச்சுகளைப் போலவே, புரோட்டாக்சின்-I மின்னழுத்த-கேட் சோடியம் சேனல்களை செயல்படுத்துவதற்கான மின்னழுத்த சார்பை அதிக நேர்மறை ஆற்றல்களுக்கு மாற்றுவதன் மூலம் செயல்படுகிறது. புரோட்டாக்ஸின்-I மற்ற ஐ. சி. கே நச்சுகளிலிருந்து வேறுபடுகிறது, ஏனெனில் புரோட்டாக்ஸின்-I சோடியம் சேனல்களுக்கு இடையில் சிறிய தேர்வை வெளிப்படுத்துகிறது, இதனால் Nav1.8 சேனலுடனான தொடர்பு மூலம் உணர்ச்சி நரம்பணுக்களில் TTX-எதிர்ப்பு சோடியம் நீரோட்டங்களை சக்திவாய்ந்த முறையில் தடுக்க முடியும். புரோட்டாக்சின்-I ஆனது NaV1.2, NaV1.6, NaV1.7 மற்றும் NaV1.8 ஆகியவற்றுடன் சக்திவாய்ந்த முறையில் பிணைக்கப்படுவது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. மின்னழுத்த-கேட் சோடியம் சேனல்களின் துளை உருவாக்கும் α துணை அலகு 4 ஒத்த களங்களைக் கொண்டுள்ளது, ஒவ்வொன்றும் அவற்றின் சொந்த மின்னழுத்த சென்சார் களத்தைக் கொண்டுள்ளன. புரோட்டாக்சின்-I டொமைன் II மற்றும் டொமைன் IV இன் மின்னழுத்த சென்சார் களங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது, இதன் மூலம் சேனலை செயல்பாட்டில் தடுக்கிறது என்று ஆராய்ச்சி காட்டுகிறது. பெப்டைட் மேற்பரப்பில் அதிக அளவு நேர்மறை சார்ஜ் செய்யப்பட்ட எச்சங்கள் இருப்பதால், சோடியம் சேனல்களில் மின்னழுத்த-சென்சார் களத்தின் மேற்பரப்பில் பாதுகாக்கப்பட்ட அமினோ அமில வரிசைகளுடன் பிணைக்கப்படுவதால், மின்னழுத்த-கேட் சோடியம் சேனல்களுடன் பிணைப்பதில் புரோட்டாக்ஸின்-I தொடர்பு இருப்பதாக நம்பப்படுகிறது. மின்னழுத்த சென்சார் களத்தில் ஒப்பீட்டளவில் குறைவான அயனி எச்சங்களை வெளிப்படுத்தும் NaV1.4 மற்றும் NaV1.5 உடன் புரோட்டாக்சின்-I குறைவான ஆற்றலுடன் பிணைக்கிறது என்பதன் மூலம் இந்த கருத்து மேலும் பின்னோக்கி செல்கிறது. மின்னழுத்த-கேட்டட் டி-வகை கால்சியம் சேனல்கள் புரோட்டாக்சின்-I டி-வகை கால்சியம் சேனல்களை செயல்படுத்துவதற்கான மின்னழுத்த சார்பை மாற்றுவது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. குறிப்பாக, புரோட்டாக்சின்-I ஆல் CaV3.1 சேனல்களை மற்ற மனித டி-வகை கால்சியம் சேனல்களிலிருந்து வேறுபடுத்திக் காட்ட முடிகிறது, இது CaV3.2 ஐ விட 160 மடங்கு அதிக ஆற்றலையும், CaV3.3 ஐ விட 10 மடங்கு அதிக ஆற்றலையும் வெளிப்படுத்துகிறது. புரோட்டாக்சின்-I டி-வகை கால்சியம் சேனல்களைச் செயல்படுத்துவதற்கான மின்னழுத்தச் சார்பை அதன் மின்னழுத்தச் சார்பான செயலிழப்பை மாற்றாமல், அதிக நேர்மறை ஆற்றல்களுக்கு மாற்றுகிறது. சிமெரிக் சேனல் புரதங்களைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம், CaV3.1 சேனல் புரதத்தின் டொமைன் IV இல் உள்ள S3-S4 லிங்கர் புரோட்டாக்சின்-I க்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டதாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது, இது இந்த டொமைன் புரோட்டாக்சின்-I பிணைப்புக்கு ஆளாகக்கூடிய குறிப்பிட்ட எச்சங்களை வெளிப்படுத்துகிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. நிலையற்ற ஏற்பி சாத்தியமான அன்கிரின் 1 (டி. ஆர். பி. ஏ 1) புரோட்டாக்சின் முதல் உயர்-ஈடுபாடு கொண்ட பெப்டைட் டி. ஆர். பி. ஏ 1 எதிரியாக அடையாளம் காணப்பட்டது. TRPA1 என்பது பல மனித மற்றும் விலங்கு உயிரணுக்களின் பிளாஸ்மா சவ்வில் வெளிப்படும் ஒரு முதன்மை நோசிசெப்டர் சேனலாகும். NaV1.2 மற்றும் TRPA1 ஆகியவை புரோட்டாக்ஸின்-I இந்த அயனி சேனல்களுடன் பிணைக்கும் ஓரளவு ஒத்த பிணைப்பு தளங்களைக் கொண்டிருப்பது கண்டறியப்பட்டது. இந்த பிணைப்பு மேற்பரப்புகள், சோடியம் சேனல்களைப் போலவே, TRPA1 சேனலின் S1-S4 கேட்டிங் களத்தின் செல்களுக்கு வெளியே உள்ள சுழல்களில் அமைந்துள்ளன. சிகிச்சையின் பயன்பாடுகள் எலிகளில் இன் விவோ சோதனையில், புரோட்டாக்சின்-I இன் உட்புற உட்செலுத்துதல் நரம்பியல் நச்சுத்தன்மையின் அறிகுறிகள் இல்லாமல் கடுமையான வலி மற்றும் வீக்கத்தில் பார்மலினுக்கான பதிலைக் குறைக்கிறது என்பதை வெளிப்படுத்தியது. புரோட்டாக்ஸின்-I இல் செய்யப்பட்ட மாற்றங்கள் பிணைப்பில் மாற்றப்பட்ட தனித்துவத்தைத் தூண்டும், இது TRPA1 அல்லது NaV1.2 கேட்டிங் பொறிமுறையுடன் மட்டுமே பிணைக்கும் பெப்டைடுகளை உற்பத்தி செய்கிறது. இது வலி மற்றும் அழற்சி சிகிச்சையில் சாத்தியமான மருத்துவ பயன்பாடுகளுடன், TRPA1 இன் அடிப்படையிலான உயிர் இயற்பியல் செயல்பாடு மற்றும் வழிமுறைகள் பற்றிய ஆழமான நுண்ணறிவை வழங்கக்கூடும். TRPA1 பல புரோனோசிசெப்டிவ் தூண்டப்பட்ட பாதோபிசியோலாஜிக்கல் வலிக்கான இறுதி பொதுவான பாதையை பிரதிநிதித்துவப்படுத்துகிறது, எனவே, TRPA1 எதிரிகளைப் பயன்படுத்தி வலி சிகிச்சை பொருந்தக்கூடிய மருந்தியல் பயன்பாட்டைக் கொண்டிருக்கும் என்று எதிர்பார்க்கலாம்.