Repinotan
ரெபினோட்டன் (BAYx3702), ஒரு அமினோமெத்தில்க்ரோமான் வழித்தோன்றல், அதிக ஆற்றல் மற்றும் செயல்திறன் கொண்ட தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட 5-HT1A ஏற்பி முழு அகோனிஸ்ட் ஆகும். இது விலங்கு ஆய்வுகளில் நரம்பியல் விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் தலை காயத்தைத் தொடர்ந்து மூளை காயத்தைக் குறைப்பதற்காக மனிதர்களில் சோதனை செய்யப்பட்டது. இது பின்னர் பக்கவாதம் சிகிச்சைக்காக இரண்டாம் கட்டம் வரை சோதனை செய்யப்பட்டது, ஆனால் பக்க விளைவுகள் லேசானவை மற்றும் முக்கியமாக குமட்டலைக் கொண்டிருந்தாலும், ரெபினோட்டன் மேலும் மருத்துவ பரிசோதனைகளை நியாயப்படுத்த போதுமான செயல்திறனை நிரூபிக்கத் தவறிவிட்டது. இருப்பினும், ரெபினோட்டன் மற்ற பயன்பாடுகளுக்கு தொடர்ந்து ஆய்வு செய்யப்படுகிறது, மேலும் மோர்ஃபினால் உற்பத்தி செய்யப்படும் சுவாச மனச்சோர்வை எதிர்ப்பதில் பயனுள்ளதாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது, இருப்பினும் வலி நிவாரணி விளைவுகளில் லேசான குறைப்பு உள்ளது. மருத்துவ பயன்பாடுகள் கடுமையான இஸ்கெமிக் ஸ்ட்ரோக் ரெபினோட்டன் முதலில் பேயர் ஹெல்த்கேர் ஏஜி (வுப்பர்டல், ஜெர்மனி) மனச்சோர்வுக்கான வாய்வழி சிகிச்சையாக உருவாக்கப்பட்டது. இருப்பினும், தலை காயத்தைத் தொடர்ந்து மூளை காயத்தைக் குறைப்பதற்கான ஒரு வேட்பாளராக இது சோதனை செய்யப்பட்டது. இஸ்கிமிக் ஸ்ட்ரோக் பாதிக்கப்பட்டவர்களுக்கு இரண்டாம் நிலை மூளை சேதத்தைத் தடுப்பதாக இந்த மருந்து பின்னர் பரிசோதிக்கப்பட்டது. ஆரம்பகால சோதனைகள் ஹிப்போகாம்பல் சிஏ1 மற்றும் சிஏ3 நரம்பியல் இழப்பைக் குறைக்கும் ரெபினோட்டனின் திறனைக் காட்டின. கார்டிகல் திசு சேதமும் குறைக்கப்பட்டது. கூடுதலாக, ரெபினோட்டன் இடஞ்சார்ந்த கற்றல் பற்றாக்குறைகளைத் தணிப்பதாகக் காட்டப்பட்டது. இருப்பினும், ரெபினோட்டனின் செயல்திறன் போதுமானதாக இல்லாததால் சோதனைகள் நிறுத்தப்பட்டன. சுவாசக் கோளாறு ரெபினோட்டன் தற்போது மார்ஃபின் காரணமாக ஏற்படும் சுவாசக் கோளாறைத் தடுப்பதில் பயனுள்ளதாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. கூடுதலாக, இது அதிக அளவுகளில் நோசிசெப்ஷனை ஒடுக்குகிறது, ஆனால் சிறிய அளவுகளில் (0.2 மைக்ரோகிராம்/கிலோ) நோசிசெப்ஷனை மேம்படுத்துகிறது. ரெபினோட்டன் பார்கின்சனுக்கு பொருந்தும், ஏனெனில் இது குளுட்டமேட்-தூண்டப்பட்ட எக்ஸைடோடாக்ஸிசிட்டி மற்றும் அதன் மூலம் சில செல் மரணத்தை குறைக்க முடியும். அதே நேரத்தில் பரிசோதிக்கப்பட்ட மற்றொரு பக்கவாதம் மருந்து, பிகோசோட்டன், ரெபினோட்டனைப் போன்றது, இது ஒரு செரோடோனின் அகோனிஸ்ட்டும் கூட. பிற மருந்துகளில் சோனாம்பானெல் அடங்கும், இது 5-HT1A ஏற்பி அகோனிஸ்ட் மற்றும் DP-b99 க்கு பதிலாக AMPA ஏற்பி எதிரியாக செயல்படுகிறது. டிபி-பி99 ஒரு உலோக இரும்பு செலேட்டர் ஆகும். பக்க விளைவுகள் இஸ்கெமிக் ஸ்ட்ரோக்கிற்கான சிகிச்சையாக சோதனைகளின் போது ரெபினோட்டனின் பக்க விளைவுகள் முக்கியமாக குமட்டல் மற்றும் வாந்தி உள்ளிட்ட செரோடோனெர்ஜிக் பக்க விளைவுகளைக் கொண்டிருந்தன. மிகவும் பொதுவான பக்க விளைவு தலைவலி. நரம்பியல் மோசமடைவது, பெருமூளை இரத்தப்போக்கு மற்றும் மூளை வீக்கம் ஆகியவை மிகவும் பொதுவான கடுமையான விளைவுகளாகும். இருப்பினும், ரெபினோட்டன் பொதுவாக பாதுகாப்பானது என்று காட்டப்பட்டது. மார்ஃபினால் ஏற்படும் சுவாச மனச்சோர்வுக்கான எதிரியாக அதன் தற்போதைய விசாரணையில் கடுமையான இருதய பக்க விளைவுகள் எதுவும் இல்லை என்பதைக் காட்டுகிறது. இருப்பினும், இரத்த அழுத்தத்தில் லேசான குறைவு மிகவும் சிறிய விளைவை ஏற்படுத்தியது. ரெபினோட்டன் மாணவர் விட்டம் குறைப்புடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. மருந்தியல் செயல்பாட்டு பொறிமுறை ரெபினோடன் எச். சி. ஐ (BAYx3702) மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட 5-HT1A ஏற்பி முழு அகோனிஸ்டாக செயல்படுகிறது. இது குறிப்பிட்ட 5-HT1A ஏற்பி எதிரியான WAY 100135 ஆல் தடுக்கப்படுகிறது மற்றும் அதன் முதன்மை வளர்சிதை மாற்றமானது CYP2D6 ஆகும். இன வேறுபாடுகள் CYP2D6 இல் தாக்கத்தை ஏற்படுத்துவதாக அறியப்படுகிறது. ரெபினோட்டன் நரம்பியல் ஹைப்பர்போலரைசேஷன் மூலம் செயல்படுவதாக நம்பப்படுகிறது. ரெபினோட்டன் முதலில் முன்கூட்டிய மற்றும் பிந்தைய சினாப்டிக் 5-HT1A ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கும்போது, G புரதம்-இணைக்கப்பட்ட உள்நோக்கி சரிசெய்யும் K + சேனல்கள் செயல்படுத்தப்படுகின்றன. இது உயர் துருவமுனைப்பை ஏற்படுத்துகிறது. ஹைப்பர்போலரைசேஷன் நியூரான் ஃபயரிங் மற்றும் குறைவான குளுட்டமேட் வெளியீட்டைத் தடுப்பதால், நியூரான்கள் அதிகப்படியான உற்சாகத்திலிருந்து பாதுகாக்கப்படுகின்றன. இது ரெபினோட்டனின் நரம்பியல் பண்புகளை விளக்கக்கூடும். கூடுதலாக, பி. சி. எல்-2 புரதம், செரோடோனெர்ஜிக் கிளைல் வளர்ச்சி காரணி எஸ்-100 பீட்டா மற்றும் நரம்பு வளர்ச்சி காரணி ஆகியவை ரெபினோட்டனால் பாதிக்கப்படுகின்றன. ரெபினோட்டனால் எம். ஏ. பி. கே மற்றும் பி. கே. கால்பா மூலம் காஸ்பேஸ்-3 ஐ அடக்க முடியும். அனோக்ஸியா/ரீஆக்ஸிஜெனேஷன் மற்றும் எச் (2) ஓ (2) சிகிச்சையின் விளைவாக அப்போப்டொசிஸ் தடுக்கப்படலாம். ரெபினோட்டன் ஆல்பா-1 மற்றும் ஆல்பா-2 அட்ரினெர்ஜிக், 5-HT7-மற்றும் 5-HT1D, டோபமைன் D2 மற்றும் D4, சிக்மா தளங்கள் மற்றும் 5-HT2C ஆகியவற்றுடன் அதிக முதல் மிதமான தொடர்பைக் கொண்டிருப்பது கண்டறியப்பட்டுள்ளது. இது வி. டி. ஏ டோபமினெர்ஜிக் நியூரான்கள் மற்றும் இடைநிலை முன்முனை புறணி டோபமைன் வெளியீட்டின் செயல்பாட்டை அதிகரிக்க முடியும். மருந்தியல் இயக்கவியல் ரெபினோட்டன் 5-HT1A ஏற்பி துணை வகைகளில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட உயர்-ஈடுபாடு கொண்ட முழு ஏற்பி அகோனிஸ்ட்டாக செயல்படுகிறது. இது வென்ட்ரல் டெக்மெண்டல் பகுதியில் டோபமைன் (டிஏ) நியூரான்களின் செயல்பாட்டையும், நடுத்தர முன்முனை புறணி பகுதியில் டிஏ வெளியீட்டையும் அதிகரிக்கிறது. கூடுதலாக, இது மிகவும் சக்திவாய்ந்த மருந்து மற்றும் இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க முடியும். உட்செலுத்தலுக்குப் பிறகு, பிளாஸ்மா மற்றும் மூளைக்கு இடையிலான விநியோக சமநிலை கிட்டத்தட்ட உடனடியாக அடையப்படுகிறது. ரெபினோட்டனின் செயல்திறன் முக்கியமாக பக்கவாத அறிகுறிகளின் தொடக்கத்திற்கும் மருந்து எடுத்துக்கொள்வதற்கும் இடையிலான கால அளவு போன்ற காரணிகளைப் பொறுத்தது. நோயாளியின் வயது மற்றும் இரத்த அழுத்தமும் ஒரு பாத்திரத்தை வகிக்கிறது. வயது அதிகரிப்புடன் பதிலளிப்பதில் குறைவதும், இரத்த அழுத்தம் அதிகரிக்கும் போது பதிலளிப்பதில் குறைவதும் பொதுவாகக் காணப்படுகின்றன. மிகவும் பயனுள்ள டோஸ் ஒரு நாளைக்கு சுமார் 1.25 மி. கி ஆகும். மருந்தியல் இயக்கவியல் ரெபினோட்டனின் நிர்வாகத்தின் முதன்மை வழி நரம்பு ஊசி மூலம் ஆகும், இது நேரடியாக இரத்த ஓட்டத்திற்குள் செல்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. இது இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க முடியும்-இது மூளையின் செல்களுக்கு வெளியே உள்ள திரவத்திலிருந்து இரத்தத்தைப் பிரிக்கும் மிகவும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடையாகும். பரவல் உந்து சக்தியாக செயல்படுகிறது, இது ரெபினோட்டனை இரு திசைகளிலும் கடக்க அனுமதிக்கிறது. கூடுதலாக, மருந்து சார்ஜ் செய்யப்படாமல் உள்ளது, இது லிபோஃபிலிக் மற்றும் துருவமற்ற இரத்த-மூளைத் தடையை கடக்க முடியும் என்ற உண்மையுடன் ஒத்துப்போகிறது. ரெபினோட்டனின் அரை ஆயுள் சுமார் 1 மணி நேரம் ஆகும். பிளாஸ்மா மற்றும் மூளையிலிருந்து இணையாக நீக்குதல் ஏற்படுகிறது. கூடுதலாக, நிலையான நிலையில் ரெபினோட்டனின் விநியோக அளவு மற்றும் பிளாஸ்மா கிளியரன்ஸ் ஆகியவை டோஸிலிருந்து சுயாதீனமாக உள்ளன. இது 0.1-3.0 மைக்ரோகிராம்கள் ரெபினோட்டன்/கிலோ/மணி வரம்பில் நேரியல் மருந்தக இயக்கவியலைக் குறிக்கிறது. 150 மைக்ரோகிராம்/மணி வரை உட்செலுத்துதல் விகிதங்கள் நன்கு பெறப்படுகின்றன. ரெபினோடனின் உகந்த அளவு 1.25 மி. கி/நாள் ஆகும். ரெபினோட்டனின் மருந்தக இயக்கவியலில் பாலினம் மற்றும் வயது எந்த தாக்கத்தையும் ஏற்படுத்தாது. உடல் எடையும் ஒரு பெரிய பாத்திரத்தை வகிக்கவில்லை. வேதியியல் பண்புகள் ரெபினோட்டன் என்பது ஒரு சாக்கரினைல்பியூட்டைல் மாற்றீட்டுடன் கூடிய எனாண்டியோமெரிக்கலாக தூய அமினோமெத்தில் குரோமேன் வழித்தோன்றலாகும். இது ஒரு செயற்கை கரிமமாக வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது மற்றும் ஐந்து ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பிகளையும் ஒரு ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு நன்கொடையாளரையும் கொண்டுள்ளது. அதன் இடவியல் துருவ மேற்பரப்பு பகுதி 84.09 மற்றும் இது ஏழு சுழற்றக்கூடிய பிணைப்புகளைக் கொண்டுள்ளது. கூடுதலாக, அதன் மூலக்கூறு எடை 400.15 g/மோலாகும். ரெபினோட்டானுக்கு முறையான சார்ஜ் பூஜ்ஜியமாகவும், சகப்பிணைப்பு கொண்ட அலகு எண்ணிக்கை ஒன்றாகவும் உள்ளது. இது இரசாயன மற்றும் இயற்பியல் பண்புகளில் ஈந்தணைவிகைகளான குவெட்டியாபைன், பிஏடி5ஏ மற்றும் பியோக்லிடாசோன் ஆகியவற்றுடன் ஒத்திருக்கிறது. தொகுப்பு பேயர் ஹெல்த்கேர் ஏஜி ரெபினோட்டனை மூன்று முக்கிய எதிர்வினை காட்சிகளில் ஒருங்கிணைத்தது. வளர்சிதை மாற்ற ரீதியாக நிலையான 14 கார்பன்-லேபிள் கொண்ட ஒரு வடிவம் மருந்தியல் இயக்கவியல் ஆய்வுகளுக்கு அவசியமாக இருந்தது. ஹைட்ரோகுளோரைடு குரோமேன் பகுதியின் 6-நிலையில் ஹைட்ராக்சிலேட்டப்பட்டது. முதல் எதிர்வினை வரிசைக்கு, [14C]-ஃபீனால் தொடக்க கலவையாக பயன்படுத்தப்பட்டது. மைக்கேல் அடக்ட் உருவாக்கம் பின்னர் [14C]-ஃபீனால் கொண்ட குரோமேன் வளையங்களைத் தயாரிப்பதில் பயன்படுத்தப்பட்டது. இரண்டாவது எதிர்வினை வரிசையில், [கார்போனைல்-14 சி]-2-ஹைட்ராக்ஸி-அசிட்டோஃபீனோன் முதலில் பயன்படுத்தப்பட்டது. டைமெத்தில் ஆக்சைலேட் மற்றும் வளைய மூடுதலுடன் [கார்பனைல்-14சி-]-2-ஹைட்ராக்ஸி-அசிட்டோஃபீனோனின் ஒடுக்கத்திலிருந்து பன்னிரெண்டாம் கலவை உருவானது. ஹைட்ரோஜெனோலிடிகல் டீபென்சிலேஷன் மற்றும் ஹைட்ரோகுளோரிக் அமிலம் ஆகியவை இறுதி உற்பத்தியை உருவாக்கின. மூன்றாவது எதிர்வினை அசிடைல் குளோரைடைப் பயன்படுத்தி இடைநிலை XVII அசைலேஷனுக்கு உட்படுத்தப்பட்டது. டிஅசிட்டிலேஷன் மற்றும் டிபென்சிலேஷன் பின்னர் எச். சி. ஐ உடன் செயல்படுத்தப்பட்டன. டிசிட்டிலேஷன் படிநிலையில் பி. டி/சி பயன்படுத்தப்பட்டது மற்றும் டிபென்சிலேஷன் படிநிலையில் பி. டி/சி பயன்படுத்தப்பட்டது. தொகுப்பின் கடைசி கட்டத்தில் (ஆர்)-2-அமினோமெத்தில்க்ரோமான் [404337-71-9] (1) மற்றும் என்-(4-புரோமோபியூட்டைல்) சாக்கரின் [103564-59-6] (2) இடையேயான எதிர்வினை அடங்கும். பேயர் ஹெல்த்கேர் ஏஜி (வுப்பர்டல், ஜெர்மனி) முதன்முதலில் 2000 களின் முற்பகுதியில் ரெபினோட்டனை ஒருங்கிணைத்தது. 2004ஆம் ஆண்டு நிலவரப்படி, இது தேசிய ஜனநாயகக் கூட்டணியால் தாக்கல் செய்யப்படும் என்று எதிர்பார்க்கப்பட்டது. இஸ்கிமிக் ஸ்ட்ரோக் மற்றும் அதிர்ச்சிகரமான மூளை காயம் ஆகிய இரண்டிற்கும் மூன்றாம் கட்ட சோதனைகள் மார்ச் 2002 இல் நடத்தப்பட்டன. இருப்பினும், இந்த சோதனைகள் மருந்தை ஒரு சிகிச்சையாக பயனற்றதாக கண்டறிந்தன (நவம்பர், 2009). அக்டோபர் 2010 இல், மேலும் விசாரணையில் ரெபினோட்டனால் மார்ஃபினால் ஏற்படும் சுவாச மனச்சோர்வை எதிர்க்க முடியும் என்பதைக் காட்டியது. ரெபினோட்டன் தொடர்ந்து பரிசோதிக்கப்பட்டு வருகிறது, ஆனால் இன்னும் வணிக ரீதியாக வெளியிடப்படவில்லை. தற்போது, ரெபினோட்டன் அமெரிக்காவில் வணிக ரீதியாக கிடைக்கவில்லை. அமெரிக்காவில் $1000 மில்லியன் விற்பனை மற்றும் 2006 ஆம் ஆண்டின் வெளியீட்டு தேதி முதலில் லெஹ்மன் பிரதர்ஸ் மூலம் எதிர்பார்க்கப்பட்டது. பேங்க் வொன்டோபெல் மற்றும் பேயர் ஆகிய இரண்டும் 450 மில்லியன் யூரோக்களின் விற்பனையை மதிப்பிட்டுள்ளன. இருப்பினும், இந்த மருந்து அதன் அசல் நோக்கத்தை விட வேறுபட்ட சிகிச்சைகளுக்காக தொடர்ந்து விசாரணையில் உள்ளது. மேலும் காண்க ரோபால்சோடன் குறிப்புகள் அமீன்ஸ் கார்பாக்ஸமைட்ஸ் குரோமான்கள் பென்சோய்சோதியாஜோலினோன்ஸ் சுல்தாம்ஸ்