Phospholipase A2
एंजाइम फॉस्फोलाइपेज ए2 (ईसी 3.1.1.4, पीएलए2, व्यवस्थित नाम फॉस्फेटिडिल्कोलिन 2-एसाइलहाइड्रोलेस) फॉस्फोलिपिड्स की स्थिति 2 में फैटी एसिड के दरार को उत्प्रेरित करता है, दूसरे फैटी एसिड "पूंछ" और ग्लिसरॉल अणु के बीच बंधन को हाइड्रोलाइज़ करता हैः फॉस्फेटिडिल्कोलिन + एच2ओ = 1-एसाइलग्लिसरोफॉस्फोकोलाइन + एक कार्बोक्सिलेट यह विशेष रूप से फॉस्फोलाइपेज विशेष रूप से फॉस्फोलिपिड्स के एसएन2 एसाइल बंधन को पहचानता है और बंधन को उत्प्रेरित करता है, एराकिडोनिक एसिड और लाइज़ को जारी करता है। साइक्लोऑक्सीजेनेस या लाइपोक्सीजेनेस द्वारा डाउनस्ट्रीम संशोधन पर, एराकिडोनिक एसिड को सक्रिय यौगिकों में संशोधित किया जाता है जिन्हें इकोसानोइड्स कहा जाता है। इकोसानोइड्स में प्रोस्टाग्लैंडिन और ल्यूकोट्रिएन शामिल हैं, जिन्हें एंटी-इंफ्लेमेटरी और इंफ्लेमेटरी मध्यस्थ के रूप में वर्गीकृत किया गया है। पी. एल. ए. 2 एंजाइम आमतौर पर स्तनधारी ऊतकों के साथ-साथ अराक्निड, कीट और सांप के जहर में पाए जाते हैं। मधुमक्खियों का जहर काफी हद तक मेलिटिन से बना होता है, जो पी. एल. ए. 2 का उत्तेजक है। सांप या कीट के काटने के परिणामस्वरूप पी. एल. ए. 2 की बढ़ती उपस्थिति और गतिविधि के कारण, एराकिडोनिक एसिड फॉस्फोलिपिड झिल्ली से असमान रूप से निकलता है। नतीजतन, साइट पर सूजन और दर्द होता है। प्रोकैरियोटिक ए2 फॉस्फोलाइपेस भी हैं। अतिरिक्त प्रकार के फॉस्फोलाइपेज़ में फॉस्फोलाइपेज़ ए1, फॉस्फोलाइपेज़ बी, फॉस्फोलाइपेज़ सी और फॉस्फोलाइपेज़ डी शामिल हैं। दो सबसे उल्लेखनीय परिवार स्रावित हैं और साइटोसोलिक फॉस्फोलाइपेस ए2। अन्य परिवारों में सी. ए. 2 + स्वतंत्र पी. एल. ए. 2 (आई. पी. एल. ए. 2) और लिपोप्रोटीन से जुड़े पी. एल. ए. 2 (एल. पी.-पी. एल. ए. 2) शामिल हैं, जिन्हें प्लेटलेट सक्रियण कारक एसिटाइलहाइड्रोलेज (पी. ए. एफ.-ए. एच.) के रूप में भी जाना जाता है। सीक्रेटेड फॉस्फोलाइपेस ए2 (एस. पी. एल. ए. 2) फॉस्फोलाइपेस ए2 के बाह्य कोशिकीय रूपों को विभिन्न विषों (सांप, मधुमक्खी और ततैया) से अलग किया गया है, लगभग हर अध्ययन किए गए स्तनधारी ऊतक (अग्न्याशय और गुर्दे सहित) के साथ-साथ बैक्टीरिया से भी। उन्हें गतिविधि के लिए Ca2 + की आवश्यकता होती है। अग्नाशयी एस. पी. एल. ए. 2 आहार वसा में फॉस्फोलिपिड यौगिकों के प्रारंभिक पाचन के लिए काम करता है। वेनम फॉस्फोलाइपेस कोशिका लिसिस को बढ़ावा देकर शिकार को स्थिर करने में मदद करते हैं। चूहों में, समूह III एस. पी. एल. ए. 2 शुक्राणु परिपक्वता में शामिल होते हैं, और समूह एक्स को शुक्राणु कैपेसिटेशन में शामिल माना जाता है। एस. पी. एल. ए. 2 को फॉस्फोलिपिड्स को तोड़कर अराकिडोनिक एसिड मार्ग के पहले चरण को उत्प्रेरित करके स्तनधारियों में सूजन को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है, जिसके परिणामस्वरूप अराकिडोनिक एसिड सहित फैटी एसिड का निर्माण होता है। इस अराकिडोनिक एसिड को तब कई सूजन और थ्रोम्बोजेनिक अणु बनाने के लिए चयापचय किया जाता है। एस. पी. एल. ए. 2 के अतिरिक्त स्तर को कई सूजन संबंधी बीमारियों में योगदान करने के लिए माना जाता है, और कोरोनरी धमनी रोग और तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम में कोरोनरी घटनाओं के साथ संबंधित संवहनी सूजन को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है, और संभवतः तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम और टॉन्सिलिटिस की प्रगति के लिए अग्रणी है। बच्चों में, एस. पी. एल. ए. 2 के अतिरिक्त स्तर को सूजन से जोड़ा गया है जो अस्थमा और नेत्र सतह की सूजन (सूखी आंख) को बढ़ाता है। अल्जाइमर रोग और मल्टीपल स्क्लेरोसिस वाले मनुष्यों के प्रमस्तिष्कमेरु द्रव में बढ़ी हुई एस. पी. एल. ए. 2 गतिविधि देखी जाती है, और रक्त-प्रमस्तिष्कमेरु द्रव बाधा की पारगम्यता में वृद्धि के मार्कर के रूप में काम कर सकती है। फॉस्फोलाइपेज ए2 परिवार के असामान्य सदस्य हैं, जैसे पीएलए2जी12बी, जिनमें विशिष्ट फॉस्फोलाइपेज सब्सट्रेट के साथ कोई फॉस्फोलाइपेज गतिविधि नहीं होती है। पी. एल. ए. 2. जी. 12. बी. की एंजाइमी गतिविधि की कमी इंगित करती है कि इसका अन्य एस. पी. एल. ए. 2. से विशिष्ट कार्य हो सकता है। यह दिखाया गया है कि पीएलए2जी12बी शून्य चूहों में वीएलडीएल का स्तर बहुत कम हो गया था, यह सुझाव देते हुए कि यह लिपोप्रोटीन स्राव साइटोसोलिक फॉस्फोलाइपेज ए2 (सीपीएलए2) में प्रभाव डाल सकता है। अंतःकोशिकीय, समूह IV पीएलए2 भी सीए-निर्भर हैं, लेकिन उनकी एक अलग 3डी संरचना है और वे स्रावित पीएलए2 (700 से अधिक अवशेष) की तुलना में काफी बड़े हैं। इनमें एक सी2 क्षेत्र और एक बड़ा उत्प्रेरक क्षेत्र शामिल है। ये फॉस्फोलाइपेज कोशिका संकेत प्रक्रियाओं में शामिल होते हैं, जैसे कि सूजन प्रतिक्रिया। वे झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स से अराकिडोनिक एसिड छोड़ते हैं। अराकिडोनिक एसिड एक संकेत अणु और इकोसानोइड्स नामक अन्य संकेत अणुओं के संश्लेषण के लिए अग्रदूत दोनों है। इनमें ल्यूकोट्रिएन और प्रोस्टाग्लैंडिन शामिल हैं। कुछ आइकोसानोइड्स को डायसिलग्लिसरॉल से संश्लेषित किया जाता है, जो फॉस्फोलाइपेज सी (नीचे देखें) द्वारा लिपिड द्वि-परत से निकलता है। फॉस्फोलाइपेसेस ए2 को अनुक्रम समरूपता के आधार पर वर्गीकृत किया जा सकता है। लिपोप्रोटीन से जुड़े पीएलए2एस (एलपी-पीएलए2) एलपी-पीएलए2 के बढ़े हुए स्तर हृदय रोग से जुड़े हैं, और एथेरोस्क्लेरोसिस में योगदान कर सकते हैं। हालांकि, एथेरोस्क्लेरोसिस में एल. पी.-पी. एल. ए. 2 की भूमिका प्लाज्मा में इसके वाहक पर निर्भर कर सकती है, और कई सबूत बताते हैं कि एच. डी. एल. से जुड़े एल. पी.-पी. एल. ए. 2 एच. डी. एल. एंटीथेरोजेनिक गतिविधियों में काफी योगदान दे सकते हैं। तंत्र अग्न्याशय एस. पी. एल. ए. 2 के सुझाए गए उत्प्रेरक तंत्र को सक्रिय स्थल के भीतर हिज-48/ए. एस. पी.-99/कैल्शियम कॉम्प्लेक्स द्वारा शुरू किया जाता है। कैल्शियम आयन एस. एन.-2 कार्बोनिल ऑक्सीजन का ध्रुवीकरण करता है जबकि एक उत्प्रेरक जल अणु, डब्ल्यू5 के साथ भी समन्वय करता है। उनका-48 एक सेतु दूसरे जल अणु, डब्ल्यू 6 के माध्यम से उत्प्रेरक जल की न्यूक्लियोफिलिसिटी में सुधार करता है। यह सुझाव दिया गया है कि उत्प्रेरक हिस्टिडीन और एस्टर के बीच की दूरी को पार करने के लिए दो जल अणु आवश्यक हैं। एएसपी-99 के साथ हाइड्रोजन बंधन के माध्यम से हिज-48 की मूलभूतता को बढ़ाया जाता है। हिज-48 के लिए एक एस्पेराजिन प्रतिस्थापन जंगली-प्रकार की गतिविधि को बनाए रखता है, क्योंकि एस्पेराजिन पर एमाइड कार्यात्मक समूह भी ब्रिजिंग जल अणु के पी. के. ए., या एसिड पृथक्करण स्थिरांक को कम करने के लिए कार्य कर सकता है। दर सीमित करने वाली स्थिति को कैल्शियम समन्वित ऑक्सीयनियन से बने टेट्राहेड्रल मध्यवर्ती के क्षरण के रूप में चिह्नित किया जाता है। कैल्शियम की भूमिका को कोबाल्ट और निकल जैसे अन्य अपेक्षाकृत छोटे धनायनों द्वारा भी दोहराया जा सकता है। पाचन में सक्रिय होने से पहले, पीएलए2 का प्रोफॉर्म ट्रिप्सिन द्वारा सक्रिय किया जाता है। पी. एल. ए. 2 को एक चैनल के रूप में भी चिह्नित किया जा सकता है जिसमें एक हाइड्रोफोबिक दीवार होती है जिसमें हाइड्रोफोबिक एमिनो एसिड अवशेष जैसे फी, ल्यू और टायर सब्सट्रेट को बांधने का काम करते हैं। पी. एल. ए. 2 का एक अन्य घटक सात डाइसल्फ़ाइड पुल हैं जो विनियमन और स्थिर प्रोटीन तह में प्रभावशाली हैं। जैविक प्रभाव पी. एल. ए. 2 क्रिया चूहे पेरिटोनियल मास्ट कोशिकाओं से हिस्टामाइन छोड़ सकती है। यह मानव बेसोफिल में हिस्टामाइन रिलीज का कारण भी बनता है। सूजन प्रतिक्रियाओं में पी. एल. ए. 2 के महत्व के कारण, एंजाइम का विनियमन आवश्यक है। सी. पी. एल. ए. 2 को फॉस्फोराइलेशन और कैल्शियम सांद्रता द्वारा नियंत्रित किया जाता है। सी. पी. एल. ए. 2 को सेरीन-505 में एक एम. ए. पी. के. द्वारा फॉस्फोरिलेटेड किया जाता है। जब फॉस्फोराइलेशन को कैल्शियम आयनों के प्रवाह के साथ जोड़ा जाता है, तो सी. पी. एल. ए. 2 उत्तेजित हो जाता है और उत्प्रेरण शुरू करने के लिए झिल्ली में स्थानांतरित हो सकता है। सी. पी. एल. ए. 2 का फॉस्फोराइलेशन रिसेप्टर्स के लिए लिगैंड बाइंडिंग का परिणाम हो सकता है, जिसमें शामिल हैंः 5-एच. टी. 2 रिसेप्टर्स एम. जी. एल. यू. आर. 1 बी. एफ. जी. एफ. रिसेप्टर आई. एफ. एन.-α रिसेप्टर आई. एफ. एन.-जी. रिसेप्टर सूजन के मामले में, ग्लुकोकोर्टिकोइड्स का अनुप्रयोग प्रोटीन लिपोकोर्टिन के उत्पादन को नियंत्रित करता है (जीन स्तर पर मध्यस्थता करता है) जो सी. पी. एल. ए. 2 को रोक सकता है और सूजन प्रतिक्रिया को कम कर सकता है। न्यूरोलॉजिकल विकारों में प्रासंगिकता सामान्य मस्तिष्क कोशिकाओं में, पी. एल. ए. 2 विनियमन अराकिडोनिक एसिड के प्रोइनफ्लेमेटरी मध्यस्थों में परिवर्तन और झिल्ली में इसके पुनर्संयोजन के बीच संतुलन के लिए जिम्मेदार है। पी. एल. ए. 2 गतिविधि के सख्त विनियमन के अभाव में, प्रोइनफ्लेमेटरी मध्यस्थों की एक असमान मात्रा का उत्पादन किया जाता है। परिणामस्वरूप प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोइनफ्लेमेशन अल्जाइमर रोग, मिर्गी, मल्टीपल स्क्लेरोसिस, इस्केमिया जैसे न्यूरोलॉजिकल रोगों के समान है। लाइसोफॉस्फोलिपिड्स झिल्ली से निकलने वाले अणुओं का एक और वर्ग है जो प्लेटलेट सक्रियण कारकों (पी. ए. एफ.) के ऊपर की ओर पूर्ववर्ती हैं। शक्तिशाली पी. ए. एफ. के असामान्य स्तर भी तंत्रिका संबंधी क्षति से जुड़े होते हैं। एक इष्टतम एंजाइम अवरोधक विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव और शक्तिशाली सूजन के तहत पहले से ही तंत्रिका कोशिका झिल्ली पर पीएलए2 गतिविधि को लक्षित करेगा। इस प्रकार, मस्तिष्क पी. एल. ए. 2 के विशिष्ट अवरोधक तंत्रिका आघात से जुड़े कई विकारों के उपचार के लिए एक औषधीय दृष्टिकोण हो सकते हैं। फॉस्फोलाइपेज ए2 गतिविधि में वृद्धि एक तीव्र-चरण प्रतिक्रिया है जो सूजन के दौरान बढ़ती है, जो संधिशोथ की तुलना में पीठ के निचले हिस्से में डिस्क हर्निएशन में भी तेजी से अधिक देखी जाती है। यह सूजन और पदार्थ पी का मिश्रण है जो दर्द के लिए जिम्मेदार है। बढ़े हुए फॉस्फोलाइपेज ए2 को न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों जैसे कि सिज़ोफ्रेनिया और व्यापक विकास संबंधी विकारों (जैसे ऑटिज्म) से भी जोड़ा गया है, हालांकि इसमें शामिल तंत्र ज्ञात नहीं हैं। आइसोजाइम मानव फॉस्फोलाइपेज ए2 आइसोजाइमों में शामिल हैंः समूह I: पीएलए2जी1बी समूह II: पीएलए2जी2ए, पीएलए2जी2डी, समूह III: समूह IV: पीएलए2जी4ए, पीएलए2जी4बी, पीएलए2जी4सी, समूह V: पीएलए2जी5 समूह VI: पीएलए2जी6 समूह VII: पीएलए2जी7 समूह एक्सः पीएलए2जी10 समूह XII: पीएलए2जी12ए, इसके अलावा, निम्नलिखित मानव प्रोटीनों में फॉस्फोलाइपेज ए2 डोमेन होता हैः पॉल सिगलर संदर्भ भी देखें बाहरी लिंक परिधीय झिल्ली प्रोटीन