Protein design
प्रोटीन डिजाइन नई गतिविधि, व्यवहार या उद्देश्य को डिजाइन करने और प्रोटीन कार्य की बुनियादी समझ को आगे बढ़ाने के लिए नए प्रोटीन अणुओं का तर्कसंगत डिजाइन है। प्रोटीन को नए सिरे से डिज़ाइन किया जा सकता है या एक ज्ञात प्रोटीन संरचना और उसके अनुक्रम (जिसे प्रोटीन रीडिज़ाइन कहा जाता है) के गणना किए गए रूपों को बनाया जा सकता है। तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन दृष्टिकोण प्रोटीन-अनुक्रम भविष्यवाणियाँ करते हैं जो विशिष्ट संरचनाओं में मोड़ लेंगे। इन अनुमानित अनुक्रमों को फिर पेप्टाइड संश्लेषण, साइट-निर्देशित उत्परिवर्तन या कृत्रिम जीन संश्लेषण जैसी विधियों के माध्यम से प्रयोगात्मक रूप से मान्य किया जा सकता है। तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन 1970 के दशक के मध्य का है। हाल ही में, हालांकि, पानी में घुलनशील और यहां तक कि ट्रांसमेम्ब्रेन पेप्टाइड्स और प्रोटीन के सफल तर्कसंगत डिजाइन के कई उदाहरण हैं, जो प्रोटीन संरचना स्थिरता और बेहतर कम्प्यूटेशनल विधियों के विकास में योगदान करने वाले विभिन्न कारकों की बेहतर समझ के कारण हैं। अवलोकन और इतिहास तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन में लक्ष्य अमीनो एसिड अनुक्रमों की भविष्यवाणी करना है जो एक विशिष्ट प्रोटीन संरचना में मोड़ लेंगे। यद्यपि संभावित प्रोटीन अनुक्रमों की संख्या विशाल है, प्रोटीन श्रृंखला के आकार के साथ तेजी से बढ़ रही है, उनमें से केवल एक उपसमुच्चय विश्वसनीय रूप से और जल्दी से एक मूल राज्य में मुड़ जाएगा। प्रोटीन डिजाइन में इस उपसमुच्चय के भीतर नए अनुक्रमों की पहचान करना शामिल है। एक प्रोटीन की मूल स्थिति श्रृंखला के लिए न्यूनतम संरचनात्मक मुक्त ऊर्जा है। इस प्रकार, प्रोटीन डिजाइन उन अनुक्रमों की खोज है जिसमें एक मुक्त ऊर्जा न्यूनतम के रूप में चुनी गई संरचना होती है। एक मायने में, यह प्रोटीन संरचना की भविष्यवाणी के विपरीत है। डिजाइन में, एक तृतीयक संरचना निर्दिष्ट की जाती है, और एक अनुक्रम की पहचान की जाती है जो इसे मोड़ देगा। इसलिए, इसे व्युत्क्रम तह भी कहा जाता है। प्रोटीन डिजाइन तब एक अनुकूलन समस्या हैः कुछ स्कोरिंग मानदंडों का उपयोग करते हुए, एक अनुकूलित अनुक्रम चुना जाता है जो वांछित संरचना में मोड़ लेगा। जब 1970 और 1980 के दशक के दौरान पहले प्रोटीन को तर्कसंगत रूप से डिजाइन किया गया था, तो इनके लिए अनुक्रम को अन्य ज्ञात प्रोटीनों के विश्लेषण, अनुक्रम संरचना, अमीनो एसिड प्रभार और वांछित संरचना की ज्यामिति के आधार पर मैन्युअल रूप से अनुकूलित किया गया था। पहले डिज़ाइन किए गए प्रोटीन का श्रेय बर्न्ड गुट्टे को दिया जाता है, जिन्होंने एक ज्ञात उत्प्रेरक, बोवाइन रिबोन्यूक्लीज़, और डी. डी. टी. के बाइंडर सहित बीटा-शीट और अल्फा-हेलिक्स से युक्त तृतीयक संरचनाओं का एक छोटा संस्करण डिज़ाइन किया। यूरी और उनके सहयोगियों ने बाद में अनुक्रम संरचना के नियमों के आधार पर इलास्टिन जैसे रेशेदार पेप्टाइड्स तैयार किए। रिचर्डसन और सहकर्मियों ने एक 79-अवशेष प्रोटीन तैयार किया जिसमें एक ज्ञात प्रोटीन के लिए कोई अनुक्रम समरूपता नहीं थी। 1990 के दशक में, मुख्य रूप से आणविक गतिकी अनुकरण के लिए विकसित शक्तिशाली कंप्यूटरों, अमीनो एसिड संरचनाओं के पुस्तकालयों और बल क्षेत्रों के आगमन ने संरचना-आधारित कम्प्यूटेशनल प्रोटीन डिजाइन उपकरणों के विकास को सक्षम बनाया। इन कम्प्यूटेशनल उपकरणों के विकास के बाद, प्रोटीन डिजाइन में पिछले 30 वर्षों में बड़ी सफलता हासिल की गई है। पहला प्रोटीन सफलतापूर्वक पूरी तरह से डी नोवो 1997 में स्टीफन मेयो और सहकर्मियों द्वारा बनाया गया था, और इसके तुरंत बाद, 1999 में पीटर एस. किम और सहकर्मियों ने अप्राकृतिक दाहिने हाथ के कुंडलित कुंडल के डिमर, ट्रिमर और टेट्रामर तैयार किए। 2003 में, डेविड बेकर की प्रयोगशाला ने एक पूर्ण प्रोटीन तैयार किया जो प्रकृति में पहले कभी नहीं देखा गया। बाद में, 2008 में, बेकर के समूह ने दो अलग-अलग प्रतिक्रियाओं के लिए कम्प्यूटेशनल रूप से एंजाइम तैयार किए। 2010 में, सबसे शक्तिशाली व्यापक रूप से तटस्थ करने वाले एंटीबॉडी में से एक को कम्प्यूटेशनल रूप से डिज़ाइन किए गए प्रोटीन जांच का उपयोग करके रोगी सीरम से अलग किया गया था। इन और अन्य सफलताओं के कारण (जैसे, नीचे दिए गए उदाहरण देखें), प्रोटीन डिजाइन प्रोटीन इंजीनियरिंग के लिए उपलब्ध सबसे महत्वपूर्ण उपकरणों में से एक बन गया है। बहुत उम्मीद है कि छोटे और बड़े नए प्रोटीन के डिजाइन का बायोमेडिसिन और बायोइंजीनियरिंग में उपयोग होगा। प्रोटीन संरचना और कार्य प्रोटीन डिजाइन कार्यक्रमों के अंतर्निहित मॉडल आणविक बलों के कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हैं जो विवो वातावरण में प्रोटीन को चलाते हैं। समस्या को हल करने योग्य बनाने के लिए, इन बलों को प्रोटीन डिजाइन मॉडल द्वारा सरल बनाया जाता है। यद्यपि प्रोटीन डिजाइन कार्यक्रम बहुत भिन्न होते हैं, उन्हें चार मुख्य मॉडलिंग प्रश्नों को संबोधित करना होता हैः डिजाइन की लक्ष्य संरचना क्या है, लक्ष्य संरचना पर किस लचीलेपन की अनुमति है, खोज में कौन से अनुक्रम शामिल हैं, और अनुक्रमों और संरचनाओं को स्कोर करने के लिए किस बल क्षेत्र का उपयोग किया जाएगा। लक्ष्य संरचना प्रोटीन कार्य प्रोटीन संरचना पर बहुत अधिक निर्भर है, और तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन इस संबंध का उपयोग प्रोटीन को डिजाइन करके कार्य को डिजाइन करने के लिए करता है जिसमें एक लक्ष्य संरचना या तह होती है। इस प्रकार, परिभाषा के अनुसार, तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन में लक्ष्य संरचना या संरचनाओं के समूह को पहले से जाना जाना चाहिए। यह प्रोटीन इंजीनियरिंग के अन्य रूपों के विपरीत है, जैसे कि निर्देशित विकास, जहां एक विशिष्ट कार्य को प्राप्त करने वाले प्रोटीन को खोजने के लिए विभिन्न तरीकों का उपयोग किया जाता है, और प्रोटीन संरचना की भविष्यवाणी के साथ जहां अनुक्रम ज्ञात है, लेकिन संरचना अज्ञात है। अक्सर, लक्ष्य संरचना किसी अन्य प्रोटीन की ज्ञात संरचना पर आधारित होती है। हालाँकि, प्रकृति में नहीं देखे जाने वाले नए तहों को तेजी से संभव बनाया गया है। पीटर एस. किम और सहकर्मियों ने अप्राकृतिक कुंडलित कुंडलियों के ट्रिमर और टेट्रामर तैयार किए, जो प्रकृति में पहले कभी नहीं देखे गए थे। डेविड बेकर की प्रयोगशाला में विकसित प्रोटीन टॉप 7 को पूरी तरह से प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम का उपयोग करके डिजाइन किया गया था। हाल ही में, बेकर और सहकर्मियों ने प्रोटीन फोल्डिंग फ़नल के आधार पर आदर्श ग्लोबुलर-प्रोटीन संरचनाओं को डिजाइन करने के लिए सिद्धांतों की एक श्रृंखला विकसित की जो माध्यमिक संरचना भविष्यवाणी और तृतीयक संरचनाओं के बीच सेतु है। ये सिद्धांत, जो प्रोटीन संरचना भविष्यवाणी और प्रोटीन डिजाइन दोनों पर निर्माण करते हैं, का उपयोग पांच अलग-अलग नए प्रोटीन टोपोलॉजी को डिजाइन करने के लिए किया गया था। अनुक्रम स्थान तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन में, प्रोटीन को एक ज्ञात प्रोटीन के अनुक्रम और संरचना से फिर से डिज़ाइन किया जा सकता है, या पूरी तरह से नए प्रोटीन डिज़ाइन में खरोंच से। प्रोटीन पुनर्विन्यास में, अनुक्रम में अधिकांश अवशेषों को उनके जंगली-प्रकार के अमीनो-एसिड के रूप में बनाए रखा जाता है जबकि कुछ को उत्परिवर्तित करने की अनुमति दी जाती है। डी नोवो डिजाइन में, पूरे अनुक्रम को नए सिरे से डिज़ाइन किया गया है, जो किसी पूर्व अनुक्रम के आधार पर नहीं है। डी नोवो डिजाइन और प्रोटीन रीडिजाइन दोनों अनुक्रम स्थान पर नियम स्थापित कर सकते हैंः विशिष्ट अमीनो एसिड जो प्रत्येक उत्परिवर्तनीय अवशेष स्थिति में अनुमत हैं। उदाहरण के लिए, एच. आई. वी.-व्यापक रूप से निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी का चयन करने के लिए आर. एस. सी. 3 जांच की सतह की संरचना विकासवादी डेटा और आवेश संतुलन के आधार पर प्रतिबंधित थी। प्रोटीन डिजाइन पर शुरुआती प्रयासों में से कई अनुक्रम स्थान पर अनुभवजन्य नियमों पर आधारित थे। इसके अलावा, रेशेदार प्रोटीन का डिज़ाइन आमतौर पर अनुक्रम स्थान पर सख्त नियमों का पालन करता है। उदाहरण के लिए, कोलेजन-आधारित डिज़ाइन किए गए प्रोटीन अक्सर ग्लाई-प्रो-एक्स दोहराने वाले पैटर्न से बने होते हैं। कम्प्यूटेशनल तकनीकों का आगमन अनुक्रम चयन में बिना किसी मानव हस्तक्षेप के प्रोटीन को डिजाइन करने की अनुमति देता है। संरचनात्मक लचीलापन प्रोटीन डिजाइन में, प्रोटीन की लक्ष्य संरचना (या संरचना) ज्ञात है। हालांकि, एक तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन दृष्टिकोण को लक्ष्य संरचना पर कुछ लचीलेपन का मॉडल बनाना चाहिए ताकि उस संरचना के लिए डिज़ाइन किए जा सकने वाले अनुक्रमों की संख्या को बढ़ाया जा सके और एक अलग संरचना में एक अनुक्रम के मोड़ने की संभावना को कम किया जा सके। उदाहरण के लिए, एक प्रोटीन के कसकर पैक किए गए कोर में एक छोटे एमिनो एसिड (जैसे एलेनिन) के प्रोटीन पुनर्विन्यास में, यदि आसपास के साइड-चेन को फिर से पैक करने की अनुमति नहीं है, तो लक्ष्य संरचना में मोड़ने के लिए एक तर्कसंगत डिजाइन दृष्टिकोण द्वारा बहुत कम उत्परिवर्तकों की भविष्यवाणी की जाएगी। इस प्रकार, किसी भी डिजाइन प्रक्रिया का एक आवश्यक पैरामीटर साइड-चेन और रीढ़ दोनों के लिए अनुमत लचीलेपन की मात्रा है। सबसे सरल मॉडलों में, प्रोटीन की रीढ़ की हड्डी को कठोर रखा जाता है जबकि कुछ प्रोटीन साइड-चेन को संरचनाओं को बदलने की अनुमति दी जाती है। हालांकि, साइड-चेन की बंधन लंबाई, बंधन कोण और χ डायहेड्रल कोणों में कई डिग्री की स्वतंत्रता हो सकती है। इस स्थान को सरल बनाने के लिए, प्रोटीन डिजाइन विधियाँ रोटेमर पुस्तकालयों का उपयोग करती हैं जो बंधन की लंबाई और बंधन कोणों के लिए आदर्श मान मानती हैं, जबकि χ डायहेड्रल कोणों को कुछ अक्सर देखे जाने वाले कम-ऊर्जा अनुरूपणों तक सीमित करती हैं जिन्हें रोटेमर कहा जाता है। रोटेमर पुस्तकालय कई प्रोटीन संरचनाओं के सांख्यिकीय विश्लेषण से प्राप्त होते हैं। बैकबोन-स्वतंत्र रोटेमर पुस्तकालय सभी रोटेमरों का वर्णन करते हैं। इसके विपरीत, रीढ़ की हड्डी पर निर्भर रोटेमर पुस्तकालय, रोटेमर का वर्णन करते हैं कि वे साइड चेन के आसपास प्रोटीन रीढ़ की हड्डी की व्यवस्था के आधार पर दिखाई देने की कितनी संभावना रखते हैं। अधिकांश प्रोटीन डिजाइन कार्यक्रम एक संरचना (जैसे, अंतरिक्ष में रोटेमर डाइहेड्रलों के लिए मोडल मान) या रोटेमर द्वारा वर्णित क्षेत्र में कई बिंदुओं का उपयोग करते हैं; इसके विपरीत, ओएसपीआरईवाई प्रोटीन डिजाइन कार्यक्रम पूरे निरंतर क्षेत्र को मॉडल करता है। हालांकि तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन को सामान्य रीढ़ की हड्डी को एक प्रोटीन के तह में संरक्षित करना चाहिए, कुछ रीढ़ की हड्डी के लचीलेपन की अनुमति देने से प्रोटीन के सामान्य तह को बनाए रखते हुए संरचना में मोड़ने वाले अनुक्रमों की संख्या में काफी वृद्धि हो सकती है। रीढ़ की हड्डी का लचीलापन विशेष रूप से प्रोटीन पुनर्विन्यास में महत्वपूर्ण है क्योंकि अनुक्रम उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप अक्सर रीढ़ की संरचना में छोटे परिवर्तन होते हैं। इसके अलावा, प्रोटीन डिजाइन के अधिक उन्नत अनुप्रयोगों के लिए रीढ़ की हड्डी का लचीलापन आवश्यक हो सकता है, जैसे कि बाध्यकारी भविष्यवाणी और एंजाइम डिजाइन। प्रोटीन डिजाइन रीढ़ की हड्डी के लचीलेपन के कुछ मॉडलों में छोटी और निरंतर वैश्विक रीढ़ की हड्डी की हरकतें, लक्ष्य तह के चारों ओर असतत रीढ़ के नमूने, बैकरब गति और प्रोटीन लूप लचीलापन शामिल हैं। ऊर्जा कार्य तर्कसंगत प्रोटीन डिजाइन तकनीकों को उन अनुक्रमों में भेद करने में सक्षम होना चाहिए जो लक्ष्य के तह के तहत स्थिर होंगे और जो अन्य कम ऊर्जा वाले प्रतिस्पर्धी राज्यों को पसंद करेंगे। इस प्रकार, प्रोटीन डिजाइन के लिए सटीक ऊर्जा कार्यों की आवश्यकता होती है जो लक्ष्य संरचना में कितनी अच्छी तरह से मोड़ते हैं, इसके आधार पर अनुक्रमों को रैंक और स्कोर कर सकते हैं। साथ ही, हालांकि, इन ऊर्जा कार्यों को प्रोटीन डिजाइन के पीछे की कम्प्यूटेशनल चुनौतियों पर विचार करना चाहिए। सफल डिजाइन के लिए सबसे चुनौतीपूर्ण आवश्यकताओं में से एक एक ऊर्जा कार्य है जो कम्प्यूटेशनल गणनाओं के लिए सटीक और सरल दोनों है। सबसे सटीक ऊर्जा कार्य वे हैं जो क्वांटम मैकेनिकल सिमुलेशन पर आधारित हैं। हालांकि, इस तरह के अनुकरण बहुत धीमे होते हैं और आमतौर पर प्रोटीन डिजाइन के लिए अव्यावहारिक होते हैं। इसके बजाय, कई प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम या तो आणविक यांत्रिकी अनुकरण कार्यक्रमों, ज्ञान आधारित ऊर्जा-कार्यों, या दोनों के संकर मिश्रण से अनुकूलित भौतिकी-आधारित ऊर्जा कार्यों का उपयोग करते हैं। अधिक भौतिकी-आधारित संभावित ऊर्जा कार्यों का उपयोग करने की प्रवृत्ति रही है। भौतिकी-आधारित ऊर्जा कार्य, जैसे कि ए. एम. बी. ई. आर. और सी. एच. ए. आर. एम. एम., आम तौर पर क्वांटम मैकेनिकल सिमुलेशन और थर्मोडायनामिक्स, क्रिस्टलोग्राफी और स्पेक्ट्रोस्कोपी से प्रयोगात्मक डेटा से प्राप्त होते हैं। ये ऊर्जा कार्य आम तौर पर भौतिक ऊर्जा कार्य को सरल बनाते हैं और उन्हें जोड़ीदार अपघटनीय बनाते हैं, जिसका अर्थ है कि एक प्रोटीन संरचना की कुल ऊर्जा की गणना प्रत्येक परमाणु जोड़ी के बीच जोड़ीदार ऊर्जा को जोड़कर की जा सकती है, जो उन्हें अनुकूलन एल्गोरिदम के लिए आकर्षक बनाता है। भौतिकी-आधारित ऊर्जा कार्य आम तौर पर परमाणुओं के बीच एक आकर्षक-विकर्षक लेनार्ड-जोन्स शब्द और गैर-बंधे परमाणुओं के बीच एक जोड़ीदार इलेक्ट्रोस्टैटिक्स कूलोम्बिक शब्द का मॉडल बनाते हैं। सांख्यिकीय क्षमता, भौतिकी-आधारित क्षमताओं के विपरीत, गणना करने में तेज होने, जटिल प्रभावों को निहित रूप से लेखांकन करने और प्रोटीन संरचना में छोटे परिवर्तनों के प्रति कम संवेदनशील होने का लाभ है। ये ऊर्जा कार्य एक संरचनात्मक डेटाबेस पर उपस्थिति की आवृत्ति से ऊर्जा मूल्यों को प्राप्त करने पर आधारित हैं। हालाँकि, प्रोटीन डिजाइन की आवश्यकताएँ हैं जो कभी-कभी आणविक यांत्रिकी बल-क्षेत्रों में सीमित हो सकती हैं। आणविक यांत्रिकी बल-क्षेत्र, जिनका उपयोग ज्यादातर आणविक गतिकी अनुकरण में किया गया है, एकल अनुक्रमों के अनुकरण के लिए अनुकूलित हैं, लेकिन प्रोटीन डिजाइन कई अनुक्रमों के कई अनुरूपणों के माध्यम से खोज करता है। इस प्रकार, आणविक यांत्रिकी बल-क्षेत्रों को प्रोटीन डिजाइन के लिए तैयार किया जाना चाहिए। व्यवहार में, प्रोटीन डिजाइन ऊर्जा कार्य अक्सर सांख्यिकीय शब्दों और भौतिकी-आधारित शब्दों दोनों को शामिल करते हैं। उदाहरण के लिए, सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले ऊर्जा कार्यों में से एक, रोसेटा ऊर्जा कार्य, CHARMM ऊर्जा कार्य में उत्पन्न होने वाले भौतिकी-आधारित ऊर्जा शब्दों और सांख्यिकीय ऊर्जा शब्दों को शामिल करता है, जैसे कि रोटेमर प्रायिकता और ज्ञान-आधारित इलेक्ट्रोस्टैटिक्स। आमतौर पर, ऊर्जा कार्यों को प्रयोगशालाओं के बीच अत्यधिक अनुकूलित किया जाता है, और विशेष रूप से प्रत्येक डिजाइन के लिए तैयार किया जाता है। प्रभावी डिजाइन ऊर्जा कार्यों के लिए चुनौती पानी प्रोटीन के आसपास के अधिकांश अणुओं को बनाता है और प्रोटीन संरचना का मुख्य चालक है। इस प्रकार, प्रोटीन डिजाइन में पानी और प्रोटीन के बीच बातचीत का प्रतिरूपण महत्वपूर्ण है। किसी भी समय प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया करने वाले जल अणुओं की संख्या बहुत अधिक होती है और प्रत्येक में बड़ी संख्या में स्वतंत्रता और अंतःक्रिया भागीदार होते हैं। इसके बजाय, प्रोटीन डिजाइन कार्यक्रम ऐसे अधिकांश जल अणुओं को एक निरंतरता के रूप में मॉडल करते हैं, जो हाइड्रोफोबिक प्रभाव और विलयन ध्रुवीकरण दोनों का मॉडलिंग करते हैं। व्यक्तिगत जल अणुओं की कभी-कभी प्रोटीन के मूल में और प्रोटीन-प्रोटीन या प्रोटीन-लिगैंड अंतःक्रियाओं में महत्वपूर्ण संरचनात्मक भूमिका हो सकती है। इस तरह के पानी का मॉडल बनाने में विफल रहने के परिणामस्वरूप प्रोटीन-प्रोटीन इंटरफेस के इष्टतम अनुक्रम की गलत भविष्यवाणी हो सकती है। एक विकल्प के रूप में, पानी के अणुओं को रोटेमर में जोड़ा जा सकता है। एक अनुकूलन समस्या के रूप में प्रोटीन डिजाइन का लक्ष्य एक प्रोटीन अनुक्रम खोजना है जो एक लक्ष्य संरचना में मोड़ लेगा। एक प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम को, इस प्रकार, लक्ष्य तह के संबंध में प्रत्येक अनुक्रम के सभी अनुरूपणों को खोजना चाहिए, और प्रत्येक के निम्नतम-ऊर्जा अनुरूपण के अनुसार अनुक्रमों को श्रेणीबद्ध करना चाहिए, जैसा कि प्रोटीन डिजाइन ऊर्जा कार्य द्वारा निर्धारित किया जाता है। इस प्रकार, प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम के लिए एक विशिष्ट इनपुट लक्ष्य तह, अनुक्रम स्थान, संरचनात्मक लचीलापन और ऊर्जा कार्य है, जबकि आउटपुट एक या अधिक अनुक्रम हैं जो लक्ष्य संरचना के लिए स्थिर रूप से मोड़ने की भविष्यवाणी की जाती है। उम्मीदवार प्रोटीन अनुक्रमों की संख्या, हालांकि, प्रोटीन अवशेषों की संख्या के साथ तेजी से बढ़ती है; उदाहरण के लिए, 100 लंबाई के 20100 प्रोटीन अनुक्रम हैं। इसके अलावा, भले ही अमीनो एसिड साइड-चेन संरचनाएं कुछ रोटेमर तक सीमित हों (संरचनात्मक लचीलापन देखें), इसके परिणामस्वरूप प्रत्येक अनुक्रम के लिए संरचनाओं की एक घातीय संख्या होती है। इस प्रकार, हमारे 100 अवशेष प्रोटीन में, और यह मानते हुए कि प्रत्येक अमीनो एसिड में ठीक 10 रोटेमर हैं, एक खोज एल्गोरिथ्म जो इस स्थान को खोजता है, उसे 200100 से अधिक प्रोटीन अनुरूपणों को खोजना होगा। सबसे आम ऊर्जा कार्यों को रोटेमर और एमिनो एसिड प्रकारों के बीच जोड़ीदार शब्दों में विघटित किया जा सकता है, जो समस्या को एक संयोजन के रूप में प्रस्तुत करता है, और इसे हल करने के लिए शक्तिशाली अनुकूलन एल्गोरिदम का उपयोग किया जा सकता है। उन मामलों में, प्रत्येक अनुक्रम से संबंधित प्रत्येक संरचना की कुल ऊर्जा को अवशिष्ट स्थितियों के बीच व्यक्तिगत और जोड़ीदार शब्दों के योग के रूप में तैयार किया जा सकता है। यदि एक डिजाइनर केवल सर्वोत्तम अनुक्रम में रुचि रखता है, तो प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम को केवल निम्नतम-ऊर्जा अनुक्रम के निम्नतम-ऊर्जा संरचना की आवश्यकता होती है। इन मामलों में, प्रत्येक रोटेमर की अमीनो एसिड पहचान को नजरअंदाज किया जा सकता है और विभिन्न अमीनो एसिड से संबंधित सभी रोटेमरों का समान इलाज किया जा सकता है। माना कि आर. आई. प्रोटीन श्रृंखला में अवशेष स्थिति आई पर एक रोटेमर है, और ई (आर. आई.) रोटेमर के आंतरिक परमाणुओं के बीच की स्थितिज ऊर्जा है। मान लीजिए कि E (ri, rj) अवशिष्ट स्थिति j पर ri और रोटेमर rj के बीच की स्थितिज ऊर्जा है। फिर, हम अनुकूलन समस्या को न्यूनतम ऊर्जा (ई. टी.) की संरचना खोजने में से एक के रूप में परिभाषित करते हैंः ई. टी. को कम करने की समस्या एक एन. पी.-कठिन समस्या है। भले ही समस्याओं का वर्ग एन. पी.-कठिन है, व्यवहार में प्रोटीन डिजाइन के कई उदाहरणों को ठीक से हल किया जा सकता है या शोध विधियों के माध्यम से संतोषजनक रूप से अनुकूलित किया जा सकता है। एल्गोरिदम प्रोटीन डिजाइन समस्या के लिए विशेष रूप से कई एल्गोरिदम विकसित किए गए हैं। इन एल्गोरिदम को दो व्यापक वर्गों में विभाजित किया जा सकता हैः सटीक एल्गोरिदम, जैसे कि डेड-एंड एलिमिनेशन, जिसमें रनटाइम गारंटी की कमी होती है लेकिन समाधान की गुणवत्ता की गारंटी होती है; और मॉन्टे कार्लो जैसे ह्यूरिस्टिक एल्गोरिदम, जो सटीक एल्गोरिदम से तेज हैं लेकिन परिणामों की इष्टतमता पर कोई गारंटी नहीं है। सटीक एल्गोरिदम इस बात की गारंटी देते हैं कि अनुकूलन प्रक्रिया प्रोटीन डिजाइन मॉडल के अनुसार इष्टतम उत्पादन करती है। इस प्रकार, यदि सटीक एल्गोरिदम की भविष्यवाणियां विफल हो जाती हैं जब इन्हें प्रयोगात्मक रूप से मान्य किया जाता है, तो त्रुटि के स्रोत को ऊर्जा कार्य, अनुमत लचीलेपन, अनुक्रम स्थान या लक्ष्य संरचना (जैसे, यदि इसके लिए डिज़ाइन नहीं किया जा सकता है) के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। कुछ प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम नीचे सूचीबद्ध हैं। यद्यपि ये एल्गोरिदम प्रोटीन डिजाइन समस्या, समीकरण () के केवल सबसे बुनियादी सूत्रीकरण को संबोधित करते हैं, जब अनुकूलन लक्ष्य बदल जाता है क्योंकि डिजाइनर प्रोटीन डिजाइन मॉडल में सुधार और विस्तार पेश करते हैं, जैसे कि अनुमति दी गई संरचनात्मक लचीलेपन में सुधार (जैसे, प्रोटीन रीढ़ की हड्डी का लचीलापन) या परिष्कृत ऊर्जा शब्दों को शामिल करते हुए, प्रोटीन डिजाइन पर कई विस्तार जो मॉडलिंग में सुधार करते हैं, इन एल्गोरिदम के ऊपर बनाए जाते हैं। उदाहरण के लिए, रोसेटा डिजाइन में परिष्कृत ऊर्जा शब्दों और अंतर्निहित अनुकूलन एल्गोरिदम के रूप में मोंटे कार्लो का उपयोग करते हुए रीढ़ की हड्डी के लचीलेपन को शामिल किया गया है। OSPREY के एल्गोरिदम निरंतर रीढ़ और साइड-चेन आंदोलनों को शामिल करने के लिए डेड-एंड एलिमिनेशन एल्गोरिदम और A * पर निर्माण करते हैं। इस प्रकार, ये एल्गोरिदम प्रोटीन डिजाइन के लिए उपलब्ध विभिन्न प्रकार के एल्गोरिदम पर एक अच्छा दृष्टिकोण प्रदान करते हैं। 2020 में वैज्ञानिकों ने नए प्रोटीनों के विकास-आधारित डिजाइन के लिए जीनोम डेटाबेस का उपयोग करके एक एआई-आधारित प्रक्रिया के विकास की सूचना दी। उन्होंने डिजाइन-नियमों की पहचान करने के लिए गहन शिक्षा का उपयोग किया। 2022 में, एक अध्ययन ने गहन शिक्षण सॉफ्टवेयर की सूचना दी जो प्रोटीन को डिज़ाइन कर सकता है जिसमें निर्धारित कार्यात्मक साइटें होती हैं। गणितीय गारंटी डेड-एंड उन्मूलन के साथ डेड-एंड एलिमिनेशन (डी. ई. ई.) एल्गोरिथ्म उन रोटेमरों को हटाकर समस्या के खोज स्थान को बार-बार कम कर देता है जिन्हें वैश्विक न्यूनतम ऊर्जा संरचना (जी. एम. ई. सी.) का हिस्सा नहीं दिखाया जा सकता है। प्रत्येक पुनरावृत्ति पर, डेड-एंड एलिमिनेशन एल्गोरिदम प्रत्येक अवशेष स्थिति पर रोटेमर के सभी संभावित जोड़े की तुलना करता है, और प्रत्येक रोटेमर r′i को हटा देता है जिसे हमेशा किसी अन्य रोटेमर r′i की तुलना में उच्च ऊर्जा का दिखाया जा सकता है और इस प्रकार यह GMEC का हिस्सा नहीं हैः डेड-एंड एलिमिनेशन एल्गोरिदम के अन्य शक्तिशाली विस्तारों में जोड़े उन्मूलन मानदंड, और सामान्यीकृत डेड-एंड उन्मूलन मानदंड शामिल हैं। इस एल्गोरिथ्म को साबित करने योग्य गारंटी के साथ निरंतर रोटेमर को संभालने के लिए भी विस्तारित किया गया है। हालाँकि डेड-एंड एलिमिनेशन एल्गोरिथ्म प्रत्येक पुनरावृत्ति पर बहुपद समय में चलता है, लेकिन यह अभिसरण की गारंटी नहीं दे सकता है। यदि, एक निश्चित संख्या में पुनरावृत्तियों के बाद, डेड-एंड एलिमिनेशन एल्गोरिदम किसी भी और रोटेमर की छंटाई नहीं करता है, तो या तो रोटेमर को विलय करना होगा या शेष खोज स्थान को खोजने के लिए किसी अन्य खोज एल्गोरिदम का उपयोग किया जाना चाहिए। ऐसे मामलों में, डेड-एंड एलिमिनेशन खोज स्थान को कम करने के लिए एक पूर्व-फ़िल्टरिंग एल्गोरिदम के रूप में कार्य करता है, जबकि अन्य एल्गोरिदम, जैसे ए *, मोंटे कार्लो, लीनियर प्रोग्रामिंग, या फास्टर का उपयोग शेष खोज स्थान को खोजने के लिए किया जाता है। शाखा और बंधी प्रोटीन डिजाइन संरचनात्मक स्थान को एक पेड़ के रूप में दर्शाया जा सकता है, जहां प्रोटीन अवशेषों को मनमाने तरीके से क्रमबद्ध किया जाता है, और एक अवशेष में प्रत्येक रोटेमर पर पेड़ शाखाएं होती हैं। शाखा और बाध्य एल्गोरिदम इस प्रतिनिधित्व का उपयोग संरचना वृक्ष का कुशलतापूर्वक पता लगाने के लिए करते हैंः प्रत्येक शाखा में, शाखा और बाध्य एल्गोरिदम संरचना स्थान को बांधते हैं और केवल आशाजनक शाखाओं का पता लगाते हैं। प्रोटीन डिजाइन के लिए एक लोकप्रिय खोज एल्गोरिदम ए * खोज एल्गोरिदम है। ए * प्रत्येक आंशिक वृक्ष पथ पर एक निचले-सीमा अंक की गणना करता है जो प्रत्येक विस्तारित रोटेमर की ऊर्जा को कम सीमा (गारंटी के साथ) करता है। प्रत्येक आंशिक संरचना को प्राथमिकता वाली कतार में जोड़ा जाता है और प्रत्येक पुनरावृत्ति पर सबसे कम निचली सीमा के साथ आंशिक पथ को कतार से हटा दिया जाता है और विस्तारित किया जाता है। एक बार पूर्ण संरचना की गणना हो जाने के बाद एल्गोरिथ्म रुक जाता है और यह गारंटी देता है कि संरचना इष्टतम है। प्रोटीन डिजाइन में ए * स्कोर एफ में दो भाग होते हैं, एफ = जी + एच। जी उन रोटेमरों की सटीक ऊर्जा है जो पहले से ही आंशिक संरचना में निर्धारित की गई हैं। h उन रोटेमरों की ऊर्जा पर एक निचली सीमा है जिन्हें अभी तक निर्दिष्ट नहीं किया गया है। प्रत्येक को निम्नानुसार डिज़ाइन किया गया है, जहाँ d आंशिक संरचना में अंतिम निर्दिष्ट अवशेष का सूचकांक है। पूर्णांक रैखिक प्रोग्रामिंग ई. टी. (समीकरण ()) को अनुकूलित करने की समस्या को आसानी से एक पूर्णांक रैखिक कार्यक्रम (आई. एल. पी.) के रूप में तैयार किया जा सकता है। सबसे शक्तिशाली सूत्रीकरणों में से एक अंतिम समाधान में एक रोटेमर और किनारों की उपस्थिति का प्रतिनिधित्व करने के लिए द्विआधारी चर का उपयोग करता है, और प्रत्येक अवशेष के लिए बिल्कुल एक रोटेमर और अवशेषों के प्रत्येक जोड़े के लिए एक जोड़ीदार अंतःक्रिया के लिए समाधान को सीमित करता हैः एस. टी. आई. एल. पी. समाधानकर्ता, जैसे कि सी. पी. एल. ई. एक्स., प्रोटीन डिजाइन समस्याओं के बड़े उदाहरणों के लिए सटीक इष्टतम समाधान की गणना कर सकते हैं। ये सॉल्वर समस्या के एक रैखिक प्रोग्रामिंग छूट का उपयोग करते हैं, जहां क्यूई और क्यूईजी को निरंतर मान लेने की अनुमति दी जाती है, एक शाखा और कट एल्गोरिथ्म के साथ संयोजन में इष्टतम समाधान के लिए संरचना स्थान के केवल एक छोटे से हिस्से को खोजने के लिए। आईएलपी समाधानकर्ताओं को साइड-चेन प्लेसमेंट समस्या के कई उदाहरणों को हल करने के लिए दिखाया गया है। रैखिक प्रोग्रामिंग दोहरे आई. एल. पी. समाधानकर्ताओं के लिए संदेश-पार करने पर आधारित अनुमान रैखिक प्रोग्रामिंग (एल. पी.) एल्गोरिदम पर निर्भर करते हैं, जैसे कि प्रत्येक शाखा में एल. पी. छूट करने के लिए सिम्प्लेक्स या बाधा-आधारित तरीके। ये एल. पी. एल्गोरिदम सामान्य-उद्देश्य अनुकूलन विधियों के रूप में विकसित किए गए थे और प्रोटीन डिजाइन समस्या (समीकरण ()) के लिए अनुकूलित नहीं हैं। नतीजतन, एल. पी. में छूट आई. एल. पी. समाधानकर्ताओं के लिए अड़चन बन जाती है जब समस्या का आकार बड़ा होता है। हाल ही में, संदेश-पासिंग एल्गोरिदम पर आधारित कई विकल्पों को विशेष रूप से प्रोटीन डिजाइन समस्या के एल. पी. छूट के अनुकूलन के लिए डिज़ाइन किया गया है। ये एल्गोरिदम पूर्णांक प्रोग्रामिंग के दोहरे या प्राथमिक उदाहरणों दोनों का अनुमान लगा सकते हैं, लेकिन इष्टतमता पर गारंटी बनाए रखने के लिए, वे सबसे उपयोगी होते हैं जब प्रोटीन डिजाइन समस्या के दोहरे का अनुमान लगाने के लिए उपयोग किया जाता है, क्योंकि दोहरी गारंटी का अनुमान लगाते हुए कि कोई समाधान नहीं छूटता है। मैसेज-पासिंग आधारित सन्निकटन में ट्री रीवेटेड मैक्स-प्रोडक्ट मैसेज पासिंग एल्गोरिदम और मैसेज पासिंग लीनियर प्रोग्रामिंग एल्गोरिदम शामिल हैं। गारंटी के बिना अनुकूलन एल्गोरिदम मोंटे कार्लो और नकली एनीलिंग मोंटे कार्लो प्रोटीन डिजाइन के लिए सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले एल्गोरिदम में से एक है। अपने सबसे सरल रूप में, एक मोंटे कार्लो एल्गोरिथ्म यादृच्छिक रूप से एक अवशेष का चयन करता है, और उस अवशेष में यादृच्छिक रूप से चुने गए रोटेमर (किसी भी एमिनो एसिड का) का मूल्यांकन किया जाता है। प्रोटीन की नई ऊर्जा, एन्यू की तुलना पुरानी ऊर्जा ईओल्ड से की जाती है और नए रोटेमर को इस संभावना के साथ स्वीकार किया जाता हैः जहां β बोल्ट्जमैन स्थिरांक है और तापमान T को इस तरह से चुना जा सकता है कि प्रारंभिक दौर में यह अधिक हो और स्थानीय मिनीमा को दूर करने के लिए इसे धीरे-धीरे एनील किया जाता है। फास्टर एल्गोरिथ्म अमीनो एसिड अनुक्रमों को अनुकूलित करने के लिए नियतात्मक और यादृच्छिक मानदंडों के संयोजन का उपयोग करता है। फास्टर सबसे पहले डी. ई. ई. का उपयोग उन रोटेमरों को समाप्त करने के लिए करता है जो इष्टतम समाधान का हिस्सा नहीं हैं। फिर, पुनरावृत्ति चरणों की एक श्रृंखला रोटेमर असाइनमेंट को अनुकूलित करती है। प्रोटीन डिजाइन के लिए विश्वास प्रसार में, एल्गोरिथ्म उन संदेशों का आदान-प्रदान करता है जो इस विश्वास का वर्णन करते हैं कि प्रत्येक अवशेष में पड़ोसी अवशेषों में प्रत्येक रोटेमर की संभावना के बारे में है। एल्गोरिथ्म प्रत्येक पुनरावृत्ति पर संदेशों को अद्यतन करता है और अभिसरण तक या पुनरावृत्तियों की एक निश्चित संख्या तक पुनरावृत्ति करता है। प्रोटीन डिजाइन में अभिसरण की गारंटी नहीं है। संदेश mi → j (rj कि एक अवशेष i प्रत्येक रोटेमर को भेजता है (rj पड़ोसी अवशेष j पर परिभाषित किया गया हैः प्रोटीन डिजाइन को अनुकूलित करने के लिए अधिकतम-उत्पाद और योग-उत्पाद विश्वास प्रसार दोनों का उपयोग किया गया है। डिजाइन किए गए प्रोटीन एंजाइम डिजाइन के अनुप्रयोग और उदाहरण नए एंजाइमों का डिजाइन विशाल जैव इंजीनियरिंग और जैव चिकित्सा अनुप्रयोगों के साथ प्रोटीन डिजाइन का उपयोग है। सामान्य तौर पर, एक प्रोटीन संरचना को डिजाइन करना एक एंजाइम को डिजाइन करने से अलग हो सकता है, क्योंकि एंजाइमों के डिजाइन को उत्प्रेरक तंत्र में शामिल कई स्थितियों पर विचार करना चाहिए। हालांकि प्रोटीन डिजाइन डी नोवो एंजाइम डिजाइन की एक पूर्व शर्त है क्योंकि, कम से कम, उत्प्रेरक के डिजाइन के लिए एक मचान की आवश्यकता होती है जिसमें उत्प्रेरक तंत्र डाला जा सकता है। 21वीं सदी के पहले दशक में डी नोवो एंजाइम डिजाइन और रीडिजाइन में बड़ी प्रगति हुई थी। तीन प्रमुख अध्ययनों में, डेविड बेकर और सहकर्मी डी नोवो ने रेट्रो-एल्डोल प्रतिक्रिया, एक केम्प-उन्मूलन प्रतिक्रिया और डायल्स-एल्डर प्रतिक्रिया के लिए एंजाइम तैयार किए। इसके अलावा, स्टीफन मेयो और सहकर्मियों ने केम्प-उन्मूलन प्रतिक्रिया के लिए सबसे कुशल ज्ञात एंजाइम को डिजाइन करने के लिए एक पुनरावृत्ति विधि विकसित की। इसके अलावा, ब्रूस डोनाल्ड की प्रयोगशाला में, कम्प्यूटेशनल प्रोटीन डिजाइन का उपयोग गैर-राइबोसोमल पेप्टाइड सिंथेटेज के प्रोटीन डोमेन में से एक की विशिष्टता को बदलने के लिए किया गया था जो ग्रामिसिडिन एस का उत्पादन करता है, अपने प्राकृतिक सब्सट्रेट फेनिललैनिन से चार्ज किए गए एमिनो एसिड सहित अन्य गैर-संज्ञानात्मक सब्सट्रेट में; पुनः डिज़ाइन किए गए एंजाइमों की गतिविधियाँ जंगली-प्रकार के करीब थीं। आत्मीयता के लिए डिज़ाइन प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाएँ अधिकांश जैविक प्रक्रियाओं में शामिल होती हैं। अल्जाइमर, कैंसर के कई रूप (जैसे, टी. पी. 53), और मानव इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस (एच. आई. वी.) संक्रमण जैसी कई सबसे कठिन बीमारियों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन शामिल हैं। इस प्रकार, ऐसी बीमारियों का इलाज करने के लिए, प्रोटीन या प्रोटीन जैसी चिकित्सा पद्धतियों को डिजाइन करना वांछनीय है जो बातचीत के भागीदारों में से एक को बांधते हैं और इस प्रकार, रोग पैदा करने वाली बातचीत को बाधित करते हैं। इसके लिए अपने साथी के प्रति लगाव के लिए प्रोटीन-चिकित्सा पद्धति तैयार करने की आवश्यकता होती है। प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं को प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम का उपयोग करके डिज़ाइन किया जा सकता है क्योंकि प्रोटीन स्थिरता को नियंत्रित करने वाले सिद्धांत भी प्रोटीन-प्रोटीन बंधन को नियंत्रित करते हैं। प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रिया डिजाइन, हालांकि, ऐसी चुनौतियों को प्रस्तुत करता है जो आमतौर पर प्रोटीन डिजाइन में मौजूद नहीं होती हैं। सबसे महत्वपूर्ण चुनौतियों में से एक यह है कि, सामान्य रूप से, प्रोटीन के बीच इंटरफेस प्रोटीन कोर की तुलना में अधिक ध्रुवीय होते हैं, और बंधन में विलयन और हाइड्रोजन बंधन निर्माण के बीच एक व्यापार शामिल होता है। इस चुनौती को दूर करने के लिए, ब्रूस टिडोर और सहकर्मियों ने इलेक्ट्रोस्टैटिक योगदान पर ध्यान केंद्रित करके एंटीबॉडी की आत्मीयता में सुधार करने के लिए एक विधि विकसित की। उन्होंने पाया कि, अध्ययन में डिज़ाइन किए गए एंटीबॉडी के लिए, इंटरफेस में अवशेषों की विघटन लागत को कम करने से बाध्यकारी जोड़ी की आत्मीयता में वृद्धि हुई। बाध्यकारी भविष्यवाणियों को स्कोर करने के लिए प्रोटीन डिजाइन ऊर्जा कार्यों को बाध्यकारी भविष्यवाणियों को स्कोर करने के लिए अनुकूलित किया जाना चाहिए क्योंकि बंधन में मुक्त प्रोटीन (ईपी और ईएल) के सबसे कम-ऊर्जा अनुरूपण और बाध्य परिसर (ईपीएल) के सबसे कम-ऊर्जा अनुरूपण के बीच एक व्यापार शामिल हैः के * एल्गोरिथ्म मुक्त ऊर्जा गणना में संरचनात्मक एन्ट्रापी को शामिल करके एल्गोरिथ्म के बाध्यकारी स्थिरांक का अनुमान लगाता है। के * एल्गोरिथ्म प्रत्येक परिसर के विभाजन कार्यों को अनुमानित करने के लिए मुक्त और बाध्य परिसरों (पी, एल और पी. एल. सेटों द्वारा निरूपित) के केवल सबसे कम-ऊर्जा अनुरूपणों पर विचार करता हैः विशिष्टता के लिए डिजाइन प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं का डिजाइन अत्यधिक विशिष्ट होना चाहिए क्योंकि प्रोटीन बड़ी संख्या में प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया कर सकते हैं; सफल डिजाइन के लिए चयनात्मक बांधकों की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, प्रोटीन डिजाइन एल्गोरिदम को ऑन-टारगेट (या पॉजिटिव डिजाइन) और ऑफ-टारगेट बाइंडिंग (या नेगेटिव डिजाइन) के बीच अंतर करने में सक्षम होना चाहिए। विशिष्टता के लिए डिजाइन के सबसे प्रमुख उदाहरणों में से एक 20 बी. जेड. आई. पी. परिवारों में से 19 के लिए एमी कीटिंग और सहकर्मियों द्वारा विशिष्ट बी. जेड. आई. पी.-बाध्यकारी पेप्टाइड्स का डिजाइन है; इनमें से 8 पेप्टाइड्स प्रतिस्पर्धी पेप्टाइड्स पर अपने इच्छित साथी के लिए विशिष्ट थे। इसके अलावा, एंडरसन और सहकर्मियों द्वारा एक दवा लक्ष्य के सक्रिय स्थल में उत्परिवर्तन की भविष्यवाणी करने के लिए सकारात्मक और नकारात्मक डिजाइन का भी उपयोग किया गया था जो एक नई दवा के लिए प्रतिरोध प्रदान करता था; सकारात्मक डिजाइन का उपयोग जंगली प्रकार की गतिविधि को बनाए रखने के लिए किया गया था, जबकि नकारात्मक डिजाइन का उपयोग दवा के बंधन को बाधित करने के लिए किया गया था। कोस्टास मारनास और सहकर्मियों द्वारा हाल ही में कम्प्यूटेशनल पुनर्विन्यास भी प्रायोगिक रूप से कैंडिडा बोइडिनि ज़ाइलोज़ रिडक्टेस की सह-कारक विशिष्टता को एन. ए. डी. पी. एच. से एन. ए. डी. एच. में बदलने में सक्षम था। प्रोटीन के पुनरुत्थान में प्रोटीन की समग्र तह, कोर और सीमा क्षेत्रों को अक्षुण्ण रखते हुए प्रोटीन की सतह को डिजाइन करना शामिल है। प्रोटीन का पुनरुत्थान विशेष रूप से अन्य प्रोटीनों के साथ प्रोटीन के बंधन को बदलने के लिए उपयोगी है। एन. आई. एच. टीका अनुसंधान केंद्र में मोटे तौर पर एच. आई. वी. एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने के लिए आर. एस. सी. 3 जांच का डिजाइन प्रोटीन पुनरुत्थान के सबसे महत्वपूर्ण अनुप्रयोगों में से एक था। सबसे पहले, जी. पी. 120 एच. आई. वी. लिफाफा प्रोटीन और पहले खोजे गए बी12-एंटीबॉडी के बीच बाइंडिंग इंटरफेस के बाहर के अवशेषों को डिज़ाइन करने के लिए चुना गया था। फिर, क्रम अंतराल का चयन विकासवादी जानकारी, घुलनशीलता, जंगली-प्रकार के साथ समानता और अन्य विचारों के आधार पर किया गया था। फिर रोसेटा डिजाइन सॉफ्टवेयर का उपयोग चयनित अनुक्रम स्थान में इष्टतम अनुक्रम खोजने के लिए किया गया था। आर. एस. सी. 3 का उपयोग बाद में एक दीर्घकालिक एच. आई. वी. संक्रमित गैर-प्रगतिशील व्यक्ति के सीरम में व्यापक रूप से तटस्थ करने वाले एंटीबॉडी वी. आर. सी. 01 की खोज के लिए किया गया था। ग्लोबुलर प्रोटीन के डिजाइन ग्लोबुलर प्रोटीन ऐसे प्रोटीन होते हैं जिनमें एक हाइड्रोफोबिक कोर और एक हाइड्रोफिलिक सतह होती है। ग्लोबुलर प्रोटीन अक्सर एक स्थिर संरचना ग्रहण करते हैं, रेशेदार प्रोटीन के विपरीत, जिनमें कई अनुरूपण होते हैं। गोलाकार प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना को आमतौर पर रेशेदार प्रोटीन और झिल्ली प्रोटीन दोनों की तुलना में एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी और परमाणु चुंबकीय अनुनाद के माध्यम से निर्धारित करना आसान होता है, जो गोलाकार प्रोटीन को अन्य प्रकार के प्रोटीन की तुलना में प्रोटीन डिजाइन के लिए अधिक आकर्षक बनाता है। अधिकांश सफल प्रोटीन डिजाइनों में गोलाकार प्रोटीन शामिल हैं। आर. एस. डी.-1 और टॉप 7 दोनों ग्लोबुलर प्रोटीन के नए डिजाइन थे। बेकर समूह द्वारा 2012 में पाँच और प्रोटीन संरचनाओं को डिजाइन, संश्लेषित और सत्यापित किया गया था। ये नए प्रोटीन कोई जैविक कार्य नहीं करते हैं, लेकिन संरचनाओं का उद्देश्य निर्माण-अवरोधों के रूप में कार्य करना है जिन्हें कार्यात्मक सक्रिय स्थलों को शामिल करने के लिए विस्तारित किया जा सकता है। संरचनाओं को द्वितीयक संरचनाओं को निर्दिष्ट करने वाले अनुक्रम के कुछ हिस्सों के बीच जोड़ने वाले लूपों का विश्लेषण करने के आधार पर नए शोध का उपयोग करके कम्प्यूटेशनल रूप से पाया गया था। झिल्ली प्रोटीन का डिजाइन कई अन्य झिल्ली से जुड़े पेप्टाइड्स और प्रोटीन के साथ कई ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन को सफलतापूर्वक डिजाइन किया गया है। हाल ही में, कोस्टास मारनास और उनके सहकर्मियों ने बाहरी झिल्ली पोरिन प्रकार-एफ (ओ. एम. पी. एफ.) के छिद्र आकार को E.coli से किसी भी वांछित उप-एन. एम. आकार में फिर से डिजाइन करने के लिए एक स्वचालित उपकरण विकसित किया और सटीक एंगस्ट्रॉम स्केल पृथक्करण करने के लिए उन्हें झिल्ली में इकट्ठा किया। अन्य अनुप्रयोग प्रोटीन डिजाइन के लिए सबसे वांछनीय उपयोगों में से एक बायोसेंसर, प्रोटीन के लिए है जो विशिष्ट यौगिकों की उपस्थिति को महसूस करेगा। बायोसेंसर के डिजाइन में कुछ प्रयासों में टी. एन. टी. सहित अप्राकृतिक अणुओं के लिए संवेदक शामिल हैं। हाल ही में, कुहलमैन और सहकर्मियों ने पी. ए. के. 1 का एक बायोसेंसर तैयार किया। एक अर्थ में, प्रोटीन डिजाइन बैटरी डिजाइन का एक उपसमुच्चय है। आणविक डिजाइन सॉफ्टवेयर प्रोटीन इंजीनियरिंग प्रोटीन संरचना भविष्यवाणी सॉफ्टवेयर आणविक यांत्रिकी मॉडलिंग संदर्भों के लिए सॉफ्टवेयर की तुलना आगे पढ़ने प्रोटीन संरचना प्रोटीन इंजीनियरिंग