P-glycoprotein
पी-ग्लाइकोप्रोटीन 1 (पारगम्यता ग्लाइकोप्रोटीन, पी-जी. पी. या पी. जी. पी. के रूप में संक्षिप्त) जिसे मल्टीड्रग प्रतिरोध प्रोटीन 1 (एम. डी. आर. 1) या ए. टी. पी.-बाध्यकारी कैसेट उप-परिवार बी सदस्य 1 (ए. बी. सी. बी. 1) या विभेदन समूह 243 (सी. डी. 243) के रूप में भी जाना जाता है, कोशिका झिल्ली का एक महत्वपूर्ण प्रोटीन है जो कई विदेशी पदार्थों को कोशिकाओं से बाहर निकालता है। अधिक औपचारिक रूप से, यह व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता के साथ एक ए. टी. पी.-निर्भर प्रवाह पंप है। यह जानवरों, कवक और बैक्टीरिया में मौजूद है, और यह संभवतः हानिकारक पदार्थों के खिलाफ एक रक्षा तंत्र के रूप में विकसित हुआ है। पी-जी. पी. व्यापक रूप से वितरित और आंतों के उपकला में व्यक्त किया जाता है जहां यह ज़ेनोबायोटिक्स (जैसे विष या दवाएं) को वापस आंतों के लुमेन में पंप करता है, यकृत कोशिकाओं में जहां यह उन्हें पित्त नलिकाओं में पंप करता है, गुर्दे की समीपस्थ नलिका की कोशिकाओं में जहां यह उन्हें मूत्र निस्पंदन (समीपस्थ नलिका में) में पंप करता है, और रक्त-मस्तिष्क बाधा और रक्त-परीक्षण बाधा बनाने वाली केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं में, जहां यह उन्हें वापस केशिकाओं में पंप करता है। पी-जी. पी. एक ग्लाइकोप्रोटीन है जिसे मनुष्यों में ए. बी. सी. बी. 1 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। पी-जी. पी. एम. डी. आर./टी. ए. पी. उपपरिवार का एक अच्छी तरह से विशेषता वाला ए. बी. सी.-ट्रांसपोर्टर है (जो अतिरिक्त और अंतःकोशिकीय झिल्ली में विभिन्न प्रकार के सब्सट्रेट का परिवहन करता है)। पी-जी. पी. फार्माकोकाइनेटिक द्वारा आंत के लुमेन में ज़ेनोबायोटिक्स का सामान्य उत्सर्जन कुछ दवा दवाओं (जिन्हें पी-जी. पी. सब्सट्रेट कहा जाता है) की प्रभावकारिता को कम कर देता है। इसके अलावा, कुछ कैंसर कोशिकाएं भी बड़ी मात्रा में पी-जी. पी. को व्यक्त करती हैं, जो उस प्रभाव को और बढ़ाती हैं और इन कैंसरों को बहु-दवा प्रतिरोधी बनाती हैं। कई दवाएं पी-जी. पी. को रोकती हैं, आमतौर पर संयोग से उनकी क्रिया के मुख्य तंत्र के बजाय; कुछ खाद्य पदार्थ भी करते हैं। ऐसे किसी भी पदार्थ को कभी-कभी पी-जी. पी. अवरोधक कहा जा सकता है। पी-जी. पी. की खोज 1971 में विक्टर लिंग ने की थी। ए. बी. सी. बी. 1 में बहुरूपता की जीन ए 2015 की समीक्षा में पाया गया कि "पी-ग्लाइकोप्रोटीन अभिव्यक्ति (संदेशवाहक आर. एन. ए. और प्रोटीन अभिव्यक्ति) और/या विभिन्न ऊतकों में गतिविधि (जैसे. यकृत, आंत और हृदय) छोटे प्रतीत होते हैं। यद्यपि ए. बी. सी. बी. 1 के बहुरूपता और हैप्लोटाइप दवा के स्वभाव और दवा प्रतिक्रिया में परिवर्तन के साथ जुड़े हुए हैं, जिसमें विभिन्न जातीय आबादी में विभिन्न ए. बी. सी. बी. 1 सब्सट्रेट के साथ प्रतिकूल घटनाएं शामिल हैं, परिणाम सीमित नैदानिक प्रासंगिकता के साथ प्रमुख रूप से परस्पर विरोधी रहे हैं। प्रोटीन पी-जीपी एक 170 केडीए ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है, जिसमें एन-टर्मिनल ग्लाइकोसिलेशन का 10-15 केडीए शामिल है। अणु के एन-टर्मिनल आधे हिस्से में 6 ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन होते हैं, इसके बाद एक एटीपी-बाइंडिंग साइट के साथ एक बड़ा साइटोप्लाज्मिक डोमेन होता है, और फिर 6 ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन के साथ एक दूसरा खंड और एक एटीपी-बाइंडिंग साइट जो पॉलीपेप्टाइड के पहले आधे हिस्से के साथ 65 प्रतिशत से अधिक एमिनो एसिड समानता दिखाती है। 2009 में, एक स्तनधारी पी-ग्लाइकोप्रोटीन की पहली संरचना (3जी5यू) को हल किया गया था। संरचना माउस एम. डी. आर. 3 जीन उत्पाद से ली गई थी जिसे पिचिया पास्टेरिस यीस्ट में विषम रूप से व्यक्त किया गया था। माउस पी-जी. पी. की संरचना बैक्टीरियल ए. बी. सी. ट्रांसपोर्टर एम. एस. बी. ए. (3बी5डब्ल्यू और 3बी5एक्स) की संरचनाओं के समान है जो एक आंतरिक मुख संरचना को अपनाती है जिसे झिल्ली के आंतरिक पत्रक के साथ सब्सट्रेट को बांधने के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है। पी-जीपी की अतिरिक्त संरचनाओं (3जी60 और 3जी61) को भी दो अलग-अलग चक्रीय पेप्टाइड सब्सट्रेट/अवरोधकों के बंधन स्थल (स्थलों) को प्रकट करते हुए हल किया गया था। पी-जी. पी. की स्वच्छंद बंधन जेब सुगंधित एमिनो एसिड साइड चेन के साथ पंक्तिबद्ध है। आणविक गतिशील (एम. डी.) अनुकरणों के माध्यम से, इस अनुक्रम का ट्रांसपोर्टर की संरचनात्मक स्थिरता (न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग डोमेन में) और आंतरिक दवा-बाइंडिंग पॉकेट के लिए एक निचली सीमा को परिभाषित करने में सीधा प्रभाव साबित हुआ। प्रजाति, ऊतक और उपकोशिकीय वितरण पी-जी. पी. मुख्य रूप से यकृत, अग्न्याशय, गुर्दे, बृहदान्त्र और जेजुनम में कुछ प्रकार की कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है। पी-जी. पी. मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं में भी पाया जाता है। फंक्शन सब्सट्रेट पी-जी. पी. में या तो झिल्ली के आंतरिक पत्रक के भीतर एक छेद से या प्रोटीन के साइटोप्लाज्मिक पक्ष में एक छेद से प्रवेश करता है। ए. टी. पी. प्रोटीन के साइटोप्लाज्मिक पक्ष में बांधता है। प्रत्येक के बंधन के बाद, ए. टी. पी. हाइड्रोलिसिस सब्सट्रेट को कोशिका से उत्सर्जित करने की स्थिति में स्थानांतरित कर देता है। फॉस्फेट की रिहाई (मूल ए. टी. पी. अणु से) सब्सट्रेट उत्सर्जन के साथ समवर्ती रूप से होती है। ए. डी. पी. छोड़ दिया जाता है, और ए. टी. पी. का एक नया अणु द्वितीयक ए. टी. पी.-बंधन स्थल से जुड़ जाता है। हाइड्रोलिसिस और ए. डी. पी. और एक फॉस्फेट अणु की रिहाई प्रोटीन को रीसेट करती है, ताकि प्रक्रिया फिर से शुरू हो सके। प्रोटीन ए. टी. पी.-बाइंडिंग कैसेट (ए. बी. सी.) ट्रांसपोर्टरों के सुपर फैमिली से संबंधित है। ए. बी. सी. प्रोटीन विभिन्न अणुओं को अतिरिक्त और अंतःकोशिकीय झिल्ली में ले जाते हैं। ए. बी. सी. जीन को सात अलग-अलग उप-परिवारों (ए. बी. सी. 1, एम. डी. आर./टी. ए. पी., एम. आर. पी., ए. एल. डी., ओ. ए. बी. पी., जी. सी. एन. 20, सफेद) में विभाजित किया गया है। यह प्रोटीन एम. डी. आर./टी. ए. पी. उप-परिवार का सदस्य है। एम. डी. आर./टी. ए. पी. उप-परिवार के सदस्य बहु-औषधि प्रतिरोध में शामिल हैं। पी-जी. पी. व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता वाले ज़ेनोबायोटिक यौगिकों के लिए एक ए. टी. पी.-निर्भर दवा प्रवाह पंप है। यह बहु-औषधि-प्रतिरोधी कोशिकाओं में दवा के संचय में कमी के लिए जिम्मेदार है और अक्सर कैंसर-रोधी दवाओं के प्रतिरोध के विकास में मध्यस्थता करता है। यह प्रोटीन रक्त-मस्तिष्क अवरोध में एक वाहक के रूप में भी कार्य करता है। इस जीन में उत्परिवर्तन कोल्चिसिन प्रतिरोध और सूजन आंत्र रोग से जुड़े हैं। वैकल्पिक विभाजन और वैकल्पिक प्रवर्तकों के उपयोग के परिणामस्वरूप कई प्रतिलेख रूप होते हैं। पी-जी. पी. कोशिका झिल्ली में विभिन्न सब्सट्रेट का परिवहन करता है जिनमें शामिल हैंः कोल्चिसिन, डेस्लोराटाडाइन, टैक्रोलिमस और क्विनिडाइन जैसी दवाएं। कीमोथेरेपीटिक एजेंट जैसे कि टोपोइसोमरेज़ अवरोधक (यानी। इटोपोसाइड, डॉक्सोरूबिसिन), माइक्रोट्यूबुल-लक्षित दवाएं (यानी। विनब्लास्टिन), और टायरोसिन किनेज अवरोधक (अर्थात। गेफिटिनिब, सुनिटिनिब)। लिपिड स्टेरॉयड ज़ेनोबायोटिक्स पेप्टाइड्स बिलिरुबिन कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स जैसे डिगोक्सिन इम्यूनोसप्रेसिव एजेंट ग्लुकोकोर्टिकोइड्स जैसे डेक्सामेथासोन एचआईवी-टाइप 1 एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी एजेंट जैसे प्रोटीज इनहिबिटर्स और नॉनन्यूक्लियोसाइड रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस इनहिबिटर्स पी-जीपी की कई भूमिकाओं के लिए उपरोक्त सब्सट्रेट खातों को परिवहन करने की इसकी क्षमता जिसमें शामिल हैंः दवाओं के वितरण और जैव उपलब्धता को विनियमित करना पी-ग्लाइकोप्रोटीन की बढ़ी हुई आंतों की अभिव्यक्ति दवाओं के अवशोषण को कम कर सकती है जो पी-ग्लाइकोप्रोटीन के लिए सब्सट्रेट हैं। इस प्रकार, जैव उपलब्धता कम हो जाती है, और चिकित्सीय प्लाज्मा सांद्रता प्राप्त नहीं होती है। दूसरी ओर, सुपरथेराप्यूटिक प्लाज्मा सांद्रता और दवा विषाक्तता के परिणामस्वरूप पी-ग्लाइकोप्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी आ सकती है एंटीनोप्लास्टिक्स का सक्रिय सेलुलर परिवहन जिसके परिणामस्वरूप इन दवाओं के लिए बहु-दवा प्रतिरोध हो सकता है विषाक्त चयापचय और ज़ेनोबायोटिक्स को कोशिकाओं से मूत्र, पित्त और आंतों के लुमेन में निकालना रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार मस्तिष्क से यौगिकों का परिवहन डिगोक्सिन का सेवन केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में आइवरमेक्टिन और लोपेरामाइड के प्रवेश की रोकथाम डेंड्राइटिक कोशिकाओं का प्रवास विषाक्त पदार्थों से हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं की सुरक्षा। यह कई दवाओं द्वारा बाधित है, जैसे कि एमियोडारोन, एज़िथ्रोमाइसिन, कैप्टोप्रिल, क्लैरिथ्रोमाइसिन, साइक्लोस्पोरिन, पिपेरिन, क्वेरसेटिन, क्विनिडाइन, क्विनाइन, रेसरपाइन, रिटोनावीर, तारिक्विडार और वेरापामिल। कैंसर कोशिकाओं में पी-जी. पी. की अभिव्यक्ति और कार्य का विनियमन प्रतिलेखन स्तर पर, पी-जी. पी. की अभिव्यक्ति का गहन अध्ययन किया गया है, और कई प्रतिलेखन कारकों और मार्गों को भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है। पी-जी. पी. जीन के प्रवर्तक क्षेत्रों से जुड़कर पी-जी. पी. के प्रत्यक्ष विनियमन में पी53, वाई. बी.-1 और एन. एफ.-के. बी. जैसे विभिन्न प्रकार के प्रतिलेखन कारक शामिल हैं। पी-जी. पी. के प्रतिलेखन विनियमन में कई कोशिका संकेत मार्ग भी शामिल हैं। उदाहरण के लिए, पी. आई. 3. के./ए. के. टी. मार्ग और डब्ल्यू. एन. टी./β-कैटेनिन मार्ग को पी-जी. पी. की अभिव्यक्ति को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करने के लिए बताया गया था। माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज (एमएपीके) संकेत में तीन मार्ग शामिल हैंः शास्त्रीय एमएपीके/ईआरके मार्ग, पी38 एमएपीके मार्ग, और सी-जून एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके) मार्ग, जिनमें से सभी को पी-जीपी की अभिव्यक्ति के विनियमन में निहितार्थ होने की सूचना दी गई थी। अध्ययनों ने सुझाव दिया कि एमएपीके/ईआरके मार्ग पी-जीपी के सकारात्मक विनियमन में शामिल है; पी38 एमएपीके मार्ग पी-जीपी जीन की अभिव्यक्ति को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है; और जेएनके मार्ग को पी-जीपी के सकारात्मक विनियमन और नकारात्मक विनियमन दोनों में शामिल होने की सूचना दी गई थी। 2008 के बाद, सूक्ष्म आर. एन. ए. (एम. आई. आर. एन. ए.) की पहचान प्रतिलेखन और प्रतिलेखन के बाद के दोनों स्तरों में पी-जी. पी. की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में नए खिलाड़ियों के रूप में की गई थी। कुछ miRNAs पी-जीपी की अभिव्यक्ति को कम कर देते हैं। उदाहरण के लिए, एमआईआर-200सी जेएनके सिग्नलिंग पाथवे या जेडईबी1 और जेडईबी2 के माध्यम से पी-जीपी की अभिव्यक्ति को डाउन-रेगुलेट करता है; एमआईआर-145 पी-जीपी के जीन के 3 '-यूटीआर से सीधे जुड़कर पी-जीपी के एमआरएनए को डाउन-रेगुलेट करता है और इस प्रकार पी-जीपी के अनुवाद को दबा देता है। कुछ अन्य miRNAs पी-जीपी की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं। उदाहरण के लिए, एम. आई. आर.-27ए. राफ़ किनेज़ अवरोधक प्रोटीन (आर. के. आई. पी.) को दबाकर पी-जी. पी. अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है; वैकल्पिक रूप से, एम. आई. आर.-27ए. पी-जी. पी. जीन के प्रवर्तक से भी सीधे जुड़ सकता है, जो प्रतिलेखन कारकों की क्रिया के तंत्र के साथ इसी तरह काम करता है। पी-जी. पी. की अभिव्यक्ति को अनुवाद के बाद की घटनाओं द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है, जैसे कि प्रतिलेखन के बाद के संशोधन, क्षरण और पी-जी. पी. की अंतःकोशिकीय तस्करी। पिम-1 पी-जी. पी. को सर्वव्यापी होने और प्रोटीजॉम में निम्नलिखित क्षरण से बचाता है। छोटे जी. टी. पीज़. रैब5 पी-जी. पी. की एंडोसाइटोटिक तस्करी को कम करता है और इस प्रकार कोशिका झिल्ली पर कार्यात्मक पी-जी. पी. स्तर को बढ़ाता है; जबकि छोटे जी. टी. पीज़ रैब4 विपरीत तरीके से काम करते हैंः रैब4 पी-जी. पी. की एक्सोसाइटोटिक तस्करी को इंट्रासेल्युलर डिब्बों से कोशिका झिल्ली तक कम करता है, और इसलिए कोशिका झिल्ली पर कार्यात्मक पी-जी. पी. स्तर को कम करता है। नैदानिक महत्व पी-ग्लाइकोप्रोटीन के कुछ सामान्य औषधीय अवरोधकों में शामिल हैंः एमियोडारोन, क्लैरिथ्रोमाइसिन, साइक्लोस्पोरिन, कोल्चिसिन, डिल्टियाज़ेम, एरिथ्रोमाइसिन, फेलोडिपिन, केटोकोनाज़ोल, लैंसोप्राज़ोल, ओमेप्राज़ोल और अन्य प्रोटॉन-पंप अवरोधक, निफ़ेडिपिन, पेरोक्सेटिन, रेसरपाइन, सैक्विनवीर, सेरट्रालाइन, क्विनिडिन, टैमॉक्सिफेन, वेरापामिल और डुलोक्सेटिन। एलाक्रिडार और सीपी 100356 अन्य सामान्य पी-जीपी अवरोधक हैं। इसी बात को ध्यान में रखते हुए जोसूक्वीदार और तारिक्वीदार का भी विकास किया गया था। अंत में, वालस्पोडर और रिवर्सन ऐसे एजेंटों के अन्य उदाहरण हैं। ए. बी. सी. बी. 1 आई. एन. आर. को 2.50 के लक्ष्य तक बनाए रखने के लिए आवश्यक वारफेरिन की दैनिक खुराक से जुड़ा हुआ है। 2677जी> टी एसएनपी के जीटी या टीटी जीनोटाइप वाले रोगियों को प्रतिदिन लगभग 20 प्रतिशत अधिक वारफेरिन की आवश्यकता होती है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन के सामान्य औषधीय प्रेरक में कार्बामाजेपाइन, डेक्सामेथासोन, डॉक्सोरूबिसिन, नेफाज़ोडोन, फेनोबार्बिटल, फेनीटोइन, प्रैज़ोसिन, रिफाम्पिसिन, सेंट जॉन्स वॉर्ट, टेनोफोविर, टिप्रानवीर, ट्रेज़ोडोन और विनब्लास्टिन शामिल हैं। पी-ग्लाइकोप्रोटीन के उपस्तर पी-जी. पी. अवरोधकों या प्रेरक के साथ दवा की बातचीत के कारण फार्माकोकाइनेटिक्स में परिवर्तन के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं। इनमें से कुछ सब्सट्रेट में कोल्चिसिन, साइक्लोस्पोरिन, डेबिगाट्रान, डिगोक्सिन, डिल्टियाज़ेम, फेक्सोफेनाडीन, इंडिनवीर, मॉर्फिन और सिरोलिमस शामिल हैं। रोग (गैर-कैंसर) अल्जाइमर रोग के मस्तिष्क में पी-जी. पी. अभिव्यक्ति में कमी पाई गई है। परिवर्तित पी-जी. पी. कार्य को सूजन आंत्र रोगों (आई. बी. डी.) से भी जोड़ा गया है; हालाँकि, आंतों की सूजन में इसके अस्पष्ट प्रभावों के कारण कई सवाल अब तक अनुत्तरित हैं। जबकि प्रवाह गतिविधि में कमी रोग की संवेदनशीलता और दवा विषाक्तता को बढ़ावा दे सकती है, प्रवाह गतिविधि में वृद्धि आई. बी. डी. में चिकित्सीय दवाओं के लिए प्रतिरोध प्रदान कर सकती है। एम. डी. आर. 1. ए. की कमी वाले चूहों में पुरानी आंतों की सूजन अनायास विकसित हो जाती है, जो मानव अल्सरेटिव कोलाइटिस के समान दिखाई देती है। कैंसर पी-जी. पी. प्रवाह गतिविधि अन्यथा लाभकारी यौगिकों, जैसे कि कीमोथेरेप्यूटिक्स और अन्य दवाओं की अंतःकोशिकीय सांद्रता को उप-चिकित्सीय स्तर तक कम करने में सक्षम है। नतीजतन, मानव मल्टीड्रग-प्रतिरोधी (एम. डी. आर.) कैंसर में इंट्रासेल्युलर दवा संचय में कमी और मल्टीड्रग प्रतिरोध के विकास के पीछे पी-जी. पी. अति अभिव्यक्ति मुख्य तंत्रों में से एक है। इतिहास पी-जी. पी. को पहली बार 1976 में चिह्नित किया गया था। पी-जी. पी. को उत्परिवर्ती संवर्धित कैंसर कोशिकाओं पर बहु-औषधि प्रतिरोध प्रदान करने के लिए जिम्मेदार दिखाया गया था जिन्होंने साइटोटॉक्सिक दवाओं के लिए प्रतिरोध विकसित किया था। माउस पी-जीपी की संरचना, जिसमें मानव पी-जीपी के लिए 87 प्रतिशत अनुक्रम पहचान है, को 2009 में एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा हल किया गया था। मानव पी-जी. पी. की पहली संरचना को 2018 में हल किया गया था, जिसमें प्रोटीन अपने ए. टी. पी.-बाउंड, बाहरी-सामना संरचना में था। अनुसंधान रेडियोधर्मी वेरापामिल का उपयोग पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी के साथ पी-जी. पी. कार्य को मापने के लिए किया जा सकता है। पी-जी. पी. का उपयोग संक्रमणकालीन बी कोशिकाओं को सरल बी कोशिकाओं से अलग करने के लिए भी किया जाता है। इस विभेदन को बनाने के लिए इनविट्रोजन से रोडामाइन 123 और मिटोट्रैकर रंगों जैसे रंगों का उपयोग किया जा सकता है। एम. डी. आर. 1 एक दवा लक्ष्य के रूप में यह सुझाव दिया गया है कि एम. डी. आर. 1 अवरोधक विभिन्न बीमारियों, विशेष रूप से कैंसर का इलाज कर सकते हैं, लेकिन किसी ने भी नैदानिक परीक्षणों में अच्छा प्रदर्शन नहीं किया है। एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता आरएस1045642 एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता पीजीपी पंप की विभेदक गतिविधि के लिए महत्वपूर्ण है। टी. टी. जीनोटाइप के साथ पहचाने जाने वाले सजातीय विषय, आमतौर पर कोशिका से ज़ेनोबायोटिक्स को बाहर निकालने में अधिक सक्षम होते हैं। ए. बी. सी. बी. 1/एम. डी. आर. 1 एलील के लिए एक सजातीय जीनोटाइप रक्त वाहिकाओं से उच्च अवशोषण और लुमेन में कम निष्कर्षण में सक्षम है। ज़ेनोबायोटिक्स को विषमयुग्म (सी. टी.) युग्मविकल्पों के साथ समयुग्म युग्मविकल्पों की तुलना में कम दर से निकाला जाता है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर क्लस्टर्स ऑफ डिफरेंशिएशन