Primary myelofibrosis
प्राइमरी मायलोफिब्रोसिस (पी. एम. एफ.) एक दुर्लभ अस्थि मज्जा रक्त कैंसर है। विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यू. एच. ओ.) द्वारा इसे एक प्रकार के माइलोप्रोलिफरेटिव नियोप्लाज्म के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो कैंसर का एक समूह है जिसमें अस्थि मज्जा में उत्परिवर्तित कोशिकाओं का सक्रियण और विकास होता है। यह अक्सर जे. ए. के. 2, सी. ए. एल. आर. या एम. पी. एल. जीन में शारीरिक उत्परिवर्तन से जुड़ा होता है। पी. एम. एफ. में, अस्थि मज्जा के अस्थि पहलुओं को ऑस्टियोस्क्लेरोसिस नामक प्रक्रिया में फिर से तैयार किया जाता है; इसके अलावा, फाइब्रोब्लास्ट कोलेजन और रेटिकुलिन प्रोटीन का स्राव करता है जिन्हें सामूहिक रूप से (फाइब्रोसिस) कहा जाता है। ये दो रोगजनक प्रक्रियाएं अस्थि मज्जा के सामान्य कार्य से समझौता करती हैं जिसके परिणामस्वरूप एरिथ्रोसाइट्स (लाल कोशिकाएं), ग्रैनुलोसाइट्स और मेगाकैरियोसाइट्स जैसी रक्त कोशिकाओं का उत्पादन कम हो जाता है, जो बाद की कोशिकाएं प्लेटलेट्स के उत्पादन के लिए जिम्मेदार होती हैं। संकेतों और लक्षणों में बुखार, रात में पसीना आना, हड्डी में दर्द, थकान और पेट दर्द शामिल हैं। संक्रमण में वृद्धि, रक्तस्राव और एक बढ़ी हुई प्लीहा (प्लीहा) भी बीमारी की पहचान हैं। मायलोफिब्रोसिस के रोगियों में तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया और फ्रैंक अस्थि मज्जा विफलता का खतरा बढ़ जाता है। 2016 में, प्रीफिब्रोटिक प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस को औपचारिक रूप से एक अलग स्थिति के रूप में वर्गीकृत किया गया था जो कई रोगियों में पीएमएफ से आगे निकल जाती है, प्राथमिक नैदानिक अंतर फाइब्रोसिस का ग्रेड है। संकेत और लक्षण प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस की प्राथमिक विशेषता अस्थि मज्जा फाइब्रोसिस है, लेकिन यह अक्सर एक बढ़ी हुई प्लीहा (प्लीहा) से संबंधित पेट की परिपूर्णता के साथ होता है। एक्स्ट्रामेडलरी हेमेटोपोइज़िस (अस्थि मज्जा के बाहर होने वाला हेमेटोपोइज़िस) के कारण यकृत और प्लीहा दोनों का बढ़ना हड्डी का दर्द प्लेटलेट्स की अपर्याप्त संख्या के कारण चोट लगना और आसानी से रक्तस्राव थ्रोम्बोसिस का खतरा बढ़ जाता है कैचेक्सिया (भूख न लगना, वजन कम होना और थकान) थकान से ठंड लग जाती है वजन कम होना गाउट और यूरिक एसिड का उच्च स्तर संक्रमण की संवेदनशीलता बढ़ जाता है, जैसे कि निमोनिया पैलर और एनीमिया के कारण सांस की तकलीफ ल्यूकोयरेथ्रोब्लास्टिक स्मीयर (आँसू-बूंद आरबीसी, न्यूक्लियेटेड आरबीसी और अपरिपक्व ग्रैनुलोसाइट्स) दुर्लभ मामलों में, एक कारण पी. एम. एफ. का अंतर्निहित कारण लगभग हमेशा अस्थि मज्जा में हेमेटोपोएटिक स्टेम/प्रोजेनिटर कोशिका में जे. ए. के. 2, सी. ए. एल. आर. या एम. पी. एल. में अर्जित उत्परिवर्तन से संबंधित होता है। जे. ए. के. 2, सी. ए. एल. आर., या एम. पी. एल. जीन और मायलोफिब्रोसिस में उत्परिवर्तन के बीच एक संबंध है। मायलोफिब्रोसिस वाले लगभग 90 प्रतिशत लोगों में इनमें से एक उत्परिवर्तन होता है; 10 प्रतिशत में इन तीन जीनों में उत्परिवर्तन नहीं होते हैं। ये उत्परिवर्तन माइलोफिब्रोसिस के लिए विशिष्ट नहीं हैं, लेकिन अन्य माइलोप्रोलिफरेटिव नियोप्लाज्म, विशेष रूप से पॉलीसिथेमिया वेरा और आवश्यक थ्रोम्बोसाइथेमिया में देखे जाते हैं। जे. ए. के. 2 प्रोटीन एक एमिनो एसिड सब्सट्यूशन के साथ एक प्रकार के प्रोटीन को जोखिम देते हुए उत्परिवर्तित होता है जिसे आमतौर पर वी617एफ के रूप में जाना जाता है; इस प्रकार का कारण बनने वाला उत्परिवर्तन प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस वाले लगभग आधे व्यक्तियों में पाया जाता है। V617F सबसिट्यूशन जे. ए. के. 2 प्रोटीन में 617 स्थिति पर वेलिन का फेनिललैनिन में एक एमिनो एसिड परिवर्तन है। जानस काइनेस (जे. ए. के.) संकेत मार्ग के गैर-रिसेप्टर टायरोसिन काइनेस भाग हैं जो रिसेप्टर्स द्वारा सक्रिय किए जाते हैं जो साइटोकिन्स और विकास कारकों को पहचानते हैं। इनमें एरिथ्रोपोइटिन, थ्रोम्बोपोइटिन, अधिकांश इंटरल्यूकिन और इंटरफेरॉन के लिए रिसेप्टर्स शामिल हैं। जे. ए. के. 2 उत्परिवर्तन सभी एम. पी. एन. के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं क्योंकि सभी मान्यता प्राप्त उत्परिवर्तन हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं से उत्पन्न होने वाली रक्त कोशिकाओं के उत्पादन को नियंत्रित करने वाले मार्ग के रचनात्मक सक्रियण का कारण बनते हैं। वी617एफ उपशमन हेमेटोपोइएटिक कोशिकाओं को विकास कारकों के प्रति अधिक संवेदनशील बनाता है जो संकेत पारगमन के लिए जेएके2 का उपयोग करते हैं, जिसमें एरिथ्रोपोइटिन और थ्रोम्बोपोइटिन शामिल हैं। एम. पी. एल. जीन एक प्रोटीन के लिए कोड करता है जो थ्रोम्बोपोइटिन के लिए एक रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, एक विकास कारक जो प्लेटलेट्स के उत्पादन को बढ़ाता है। उस जीन में एक उत्परिवर्तन, जिसके परिणामस्वरूप सबसिशन डब्ल्यू515एल होता है, के परिणामस्वरूप थ्रोम्बोपोइटिन रिसेप्टर होता है जो थ्रोम्पोइटिन की अनुपस्थिति में भी संवैधानिक रूप से सक्रिय होता है। असामान्य मेगाकैरियोसाइट्स अस्थि मज्जा में पुनः विभाजित होते हैं और प्लेटलेट उत्पादन में वृद्धि होती है। उत्परिवर्ती मेगाकार्योसाइट्स विकास कारकों को भी छोड़ते हैं जो अस्थि मज्जा में अन्य कोशिकाओं को उत्तेजित करते हैं जिनमें फाइब्रोब्लास्ट शामिल हैं, वे कोशिकाएं जो पी. डी. जी. एफ. और टी. जी. एफ.-बी. 1 का स्राव करके अतिरिक्त कोलेजन का स्राव करने के लिए रुक जाती हैं। तंत्र माइलोफिब्रोसिस हेमेटोपोइज़िस का एक क्लोनल नियोप्लास्टिक विकार है, जो रक्त कोशिकीय घटकों का निर्माण है। यह माइलोप्रोलिफरेटिव विकारों में से एक है, अस्थि मज्जा की बीमारियां जिसमें कुछ स्तर पर अतिरिक्त कोशिकाओं का उत्पादन होता है। असामान्य हेमेटोपोइएटिक कोशिका क्लोन (विशेष रूप से मेगाकार्योसाइट्स द्वारा) द्वारा फाइब्रोब्लास्ट विकास कारक जैसे साइटोकिन्स के उत्पादन से कोलेजन फाइब्रोसिस के माध्यम से संयोजी ऊतक द्वारा अस्थि मज्जा के हेमेटोपोइएटिक ऊतक का प्रतिस्थापन होता है। हेमेटोपोएटिक ऊतक में कमी रोगी की नई रक्त कोशिकाओं को उत्पन्न करने की क्षमता को बाधित करती है, जिसके परिणामस्वरूप प्रगतिशील पैनसिटोपेनिया होता है, जो सभी प्रकार की रक्त कोशिकाओं की कमी है। हालांकि, फाइब्रोब्लास्ट का प्रसार और कोलेजन का जमाव एक माध्यमिक घटना है, और फाइब्रोब्लास्ट स्वयं असामान्य कोशिका क्लोन का हिस्सा नहीं हैं। प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस में, अस्थि मज्जा का प्रगतिशील निशान, या फाइब्रोसिस, ऊपर उल्लिखित कारणों से होता है। परिणाम एक्स्ट्रामेडलरी हेमेटोपोइज़िस है, अर्थात। रक्त कोशिका का निर्माण अस्थि मज्जा के अलावा अन्य स्थानों में होता है, क्योंकि हेमोपोएटिक कोशिकाओं को अन्य क्षेत्रों, विशेष रूप से यकृत और प्लीहा में स्थानांतरित करने के लिए मजबूर किया जाता है। इससे इन अंगों का विस्तार होता है। यकृत में, असामान्य आकार को हेपेटोमेगेली कहा जाता है। प्लीहा के बढ़ने को प्लीहा रोग कहा जाता है, जो पैनसिटोपेनिया, विशेष रूप से थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और एनीमिया का कारण बनता है। एक्स्ट्रामेडलरी हेमेटोपोइज़िस की एक और जटिलता पोइकिलोसाइटोसिस, या असामान्य आकार की लाल रक्त कोशिकाओं की उपस्थिति है। मायलोफिब्रोसिस अन्य मायलोप्रोलिफरेटिव विकारों की देर से जटिलता हो सकती है, जैसे कि पॉलीसिथेमिया वेरा, और कम सामान्य रूप से, आवश्यक थ्रोम्बोसाइथेमिया। इन मामलों में, मायलोफिब्रोसिस असामान्य हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल क्लोन के शारीरिक विकास के परिणामस्वरूप होता है जो मूल विकार का कारण बनता है। कुछ मामलों में, इन विकारों के बाद मायलोफिब्रोसिस के विकास को मौखिक कीमोथेरेपी दवा हाइड्रॉक्सीयुरिया द्वारा तेज किया जा सकता है। हेमेटोपोइज़िस के स्थल माइलोफ़िब्रोसिस में एक्स्ट्रामेडलरी हेमेटोपोइज़िस का प्रमुख स्थान प्लीहा है, जो आमतौर पर स्पष्ट रूप से बड़ी होती है, जिसका वजन कभी-कभी 4000 ग्राम तक होता है। प्लीहा के बड़े पैमाने पर बढ़ने के परिणामस्वरूप, अक्सर प्लीहा में कई उप-कैप्सुलर इंफार्क्ट्स होते हैं, जिसका अर्थ है कि प्लीहा को आंशिक या पूर्ण ऊतक मृत्यु के लिए बाधित ऑक्सीजन आपूर्ति के कारण होता है। कोशिकीय स्तर पर, प्लीहा में लाल रक्त कोशिका अग्रदूत, ग्रैनुलोसाइट अग्रदूत और मेगाकार्योसाइट्स होते हैं, जिसमें मेगाकार्योसाइट्स अपनी संख्या में और अपने विचित्र आकार में प्रमुख होते हैं। माना जाता है कि मेगाकार्योसाइट्स इस स्थिति में देखे जाने वाले द्वितीयक फाइब्रोसिस का कारण बनते हैं, जैसा कि ऊपर "तंत्र" के तहत चर्चा की गई है। कभी-कभी लाल रक्त कोशिकाओं, श्वेत रक्त कोशिकाओं या प्लेटलेट्स की असामान्य गतिविधि देखी जाती है। यकृत को अक्सर मध्यम रूप से बढ़ाया जाता है, जिसमें एक्स्ट्रामेडलरी हेमेटोपोइज़िस के केंद्र होते हैं। सूक्ष्मदर्शी रूप से, लिम्फ नोड्स में हेमेटोपोइज़िस के केंद्र भी होते हैं, लेकिन ये वृद्धि का कारण बनने के लिए अपर्याप्त होते हैं। फेफड़ों में हेमेटोपोइज़िस होने की भी खबरें हैं। ये मामले फुफ्फुसीय धमनियों में उच्च रक्तचाप से जुड़े होते हैं। एक विशिष्ट मामले में अस्थि मज्जा हाइपरसेलुलर और फैला हुआ फाइब्रोटिक होता है। रोग में जल्दी और देर से दोनों, मेगाकार्योसाइट्स अक्सर प्रमुख होते हैं और आमतौर पर डिस्प्लास्टिक होते हैं। महामारी विज्ञान के अनुसार, यह विकार आमतौर पर धीरे-धीरे विकसित होता है और मुख्य रूप से 50 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों में देखा जाता है। अस्थि मज्जा बायोप्सी के आधार पर निदान किया जाता है। फाइब्रोसिस ग्रेड 2 या 3 स्पष्ट पी. एम. एफ. को परिभाषित करता है जबकि ग्रेड 0 या 1 प्रीफाइब्रोटिक प्राथमिक मायलोफाइब्रोसिस को परिभाषित करता है। पेट की शारीरिक जांच से प्लीहा, यकृत या दोनों के बढ़ने का पता चल सकता है। निदान में रक्त परीक्षणों का भी उपयोग किया जाता है। प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस पॉलीसिथेमिया वेरा या क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया में पाए जाने वाले रक्त चित्र के साथ शुरू हो सकता है। मायलोफिब्रोसिस वाले अधिकांश लोगों में मध्यम से गंभीर एनीमिया होता है। अंततः थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, रक्त प्लेटलेट्स की कमी विकसित होती है। जब एक सूक्ष्मदर्शी के माध्यम से देखा जाता है, तो रक्त स्मीयर स्पष्ट रूप से असामान्य दिखाई देगा, जिसमें पैनसिटोपेनिया की प्रस्तुति होगी, जो सभी प्रकार की रक्त कोशिकाओं की संख्या में कमी हैः लाल रक्त कोशिकाएं, श्वेत रक्त कोशिकाएं और प्लेटलेट्स। लाल रक्त कोशिकाएँ विचित्र आकारों सहित असामान्यताएँ दिखा सकती हैं, जैसे कि आँसू-बूंद के आकार की कोशिकाएँ, और नाभिकीय लाल रक्त कोशिका अग्रदूत रक्त स्मीयर (ल्यूकोराइथ्रोब्लास्टिक प्रतिक्रिया) में दिखाई दे सकते हैं। आम तौर पर, वयस्कों में परिपक्व लाल रक्त कोशिकाओं में कोशिका नाभिक नहीं होता है, और नाभिकीय लाल रक्त कोशिकाओं की उपस्थिति से पता चलता है कि नई लाल रक्त कोशिकाओं का उत्पादन करने के लिए अस्थि मज्जा की बहुत अधिक मांग के जवाब में अपरिपक्व कोशिकाओं को रक्तप्रवाह में छोड़ा जा रहा है। अपरिपक्व श्वेत कोशिकाएँ और प्लेटलेट्स (बड़े मेगाकार्योसाइट्स) भी रक्त के नमूनों में देखे जाते हैं, और बेसोफिल की गिनती बढ़ जाती है। जब रोग की प्रगति में देर होती है तो एस्पिरेशन द्वारा अस्थि मज्जा का नमूना लेने का प्रयास किया जाता है, इसके परिणामस्वरूप एक सूखा नल हो सकता है, जिसका अर्थ है कि जहां सुई आम तौर पर अर्ध-तरल अस्थि मज्जा का एक नमूना चूस सकती है, यह कोई नमूना उत्पन्न नहीं करती है क्योंकि मज्जा को कोलेजन फाइबर से बदल दिया गया है। एक अस्थि मज्जा बायोप्सी कोलेजन फाइब्रोसिस को प्रकट करेगी, जो मज्जा की जगह लेगा जो आम तौर पर जगह पर कब्जा कर लेगा। उपचार एक ज्ञात उपचारात्मक उपचार एलोजेनिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण है, लेकिन इस दृष्टिकोण में महत्वपूर्ण जोखिम शामिल हैं। अन्य उपचार विकल्प काफी हद तक सहायक हैं, और विकार के पाठ्यक्रम को नहीं बदलते हैं (रक्सोलिटिनिब के संभावित अपवाद के साथ, जैसा कि नीचे चर्चा की गई है)। इन विकल्पों में नियमित रूप से फोलिक एसिड, एलोप्यूरिनॉल या रक्त आधान शामिल हो सकते हैं। डेक्सामेथासोन, अल्फा-इंटरफेरॉन और हाइड्रॉक्सीयुरिया (जिसे हाइड्रॉक्सीकार्बामाइड के रूप में भी जाना जाता है) एक भूमिका निभा सकते हैं। इसके उपचार में लेनालिडोमाइड और थैलिडोमाइड का उपयोग किया जा सकता है, हालांकि परिधीय न्यूरोपैथी एक सामान्य परेशान करने वाला दुष्प्रभाव है। स्प्लेनेक्टॉमी को कभी-कभी मायलोफिब्रोसिस के रोगियों के लिए एक उपचार विकल्प के रूप में माना जाता है, जिनमें बड़े पैमाने पर स्प्लेनोमेगेली अतिसंवेदनशीलता के कारण एनीमिया में योगदान दे रहा है, विशेष रूप से यदि उन्हें रक्त आधान की भारी आवश्यकता है। हालांकि, बड़े पैमाने पर प्लीहा विच्छेदन की उपस्थिति में प्लीहा विच्छेदन एक उच्च जोखिम वाली प्रक्रिया है, जिसमें कुछ अध्ययनों में मृत्यु दर 3 प्रतिशत तक हो सकती है। नवंबर 2011 में, यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) ने मध्यवर्ती या उच्च जोखिम वाले मायलोफिब्रोसिस के इलाज के रूप में रक्सोलिटिनिब (जाकाफी) को मंजूरी दी। रक्सोलिटिनिब जे. ए. के. 1 और 2 के अवरोधक के रूप में कार्य करता है। रक्सोलिटिनिब के दो चरण III अध्ययनों के आंकड़ों से पता चला है कि उपचार ने प्लीहा की मात्रा को काफी कम कर दिया, मायलोफिब्रोसिस के लक्षणों में सुधार किया, और प्लेसबो की तुलना में समग्र उत्तरजीविता दर में बहुत सुधार के साथ जुड़ा हुआ था। हालांकि, उत्तरजीविता पर रक्सोलिटिनिब के लाभकारी प्रभाव पर हाल ही में सवाल उठाया गया है। अगस्त 2019 में, एफ. डी. ए. ने मध्यवर्ती-2 या उच्च जोखिम वाले प्राथमिक या माध्यमिक (पोस्ट-पॉलीसिथेमिया वेरा या पोस्ट-एसेंशियल थ्रोम्बोसाइथेमिया) मायलोफिब्रोसिस (एम. एफ.) वाले वयस्कों के लिए एक उपचार के रूप में फेड्रेटिनिब (इनरेबिक) को मंजूरी दी। मार्च 2022 में, एफ. डी. ए. ने पैक्रिटिनिब (वोंजो) को उन वयस्कों के इलाज के लिए एक संकेत के साथ मंजूरी दी, जिनके पास मध्यवर्ती या उच्च जोखिम वाला प्राथमिक या माध्यमिक मायलोफिब्रोसिस है और जिनके पास प्लेटलेट (रक्त के थक्के बनाने वाली कोशिकाएं) का स्तर 50,000/एम. यू. एल. से कम है। मोमेलोटिनीब (ओजजारा) को सितंबर 2023 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए मंजूरी दी गई थी। यह एनीमिया वाले वयस्कों में प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस या माध्यमिक मायलोफिब्रोसिस [पोस्ट-पॉलीसिथेमिया वेरा और पोस्ट-एसेंशियल थ्रोम्बोसाइथेमिया] सहित मध्यवर्ती या उच्च जोखिम वाले मायलोफिब्रोसिस के उपचार के लिए संकेत दिया जाता है। मायलोफिब्रोसिस का वर्णन पहली बार 1879 में गुस्ताव हेक द्वारा किया गया था। हर्बर्ट अस्मान के लिए रोग के प्रतिशब्द हेक-अस्मान रोग या अस्मान रोग हैं, जिन्होंने 1907 में "ऑस्टियोस्क्लेरोसिस" शब्द के तहत एक विवरण प्रकाशित किया था। इसे 1951 में विलियम डेमशेक द्वारा एक माइलोप्रोलिफरेटिव स्थिति के रूप में चिह्नित किया गया था। इस बीमारी को मायलोफिब्रोसिस विद मायलोइड मेटाप्लासिया और एग्नोजेनिक मायलोइड मेटाप्लासिया के रूप में भी जाना जाता था। विश्व स्वास्थ्य संगठन ने 2008 तक क्रोनिक इडियोपैथिक मायलोफिब्रोसिस नाम का उपयोग किया, जब इसने प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस का नाम अपनाया। 2016 में, डब्ल्यू. एच. ओ. ने प्रीफिब्रोटिक प्राथमिक मायलोफिब्रोसिस को स्पष्ट पी. एम. एफ. से एक अलग नैदानिक इकाई के रूप में परिभाषित करने के लिए मायलोप्रोलिफरेटिव नियोप्लाज्म के अपने वर्गीकरण को संशोधित किया। संदर्भ बाहरी लिंक मायलोइड नियोप्लासिया दुर्लभ कैंसर इडियोपैथिक रोग