Vidarabine
विदाराबिन या 9-बीटा-डी-अराबिनोफुरानोसिलाडेनिन (आरा-ए) एक एंटीवायरल दवा है जो हर्पिस सिम्प्लेक्स और वैरिसेला जोस्टर वायरस के खिलाफ सक्रिय है। 1950 के दशक में कैरेबियन स्पंज टेथिया क्रिप्टा से दो न्यूक्लियोसाइड अलग किए गए थेः स्पोंगोथिमिडाइन और स्पोंगौरिडाइन; जिसमें डी-राइबोज के बजाय डी-एराबिनोस था। इन यौगिकों ने एक नई पीढ़ी, चीनी संशोधित न्यूक्लियोसाइड एनालॉग विदाराबिन और संबंधित यौगिक साइटेराबिन के संश्लेषण का नेतृत्व किया। 2004 में नैदानिक उपयोग में ये एकमात्र समुद्री संबंधित यौगिक थे। इस दवा को पहली बार 1960 में स्टैनफोर्ड रिसर्च इंस्टीट्यूट (अब एस. आर. आई. इंटरनेशनल) में बर्नार्ड रैंडल बेकर प्रयोगशाला में संश्लेषित किया गया था। यह दवा मूल रूप से एक कैंसर-रोधी दवा के रूप में थी। विडाराबिन की एंटी-वायरल गतिविधि का वर्णन सबसे पहले एम. प्राइवेट डी गैरीले और जे. डी रुडर 1964 में। यह व्यवस्थित रूप से दिया जाने वाला पहला न्यूक्लियोसाइड एनालॉग एंटीवायरल था और मनुष्यों में प्रणालीगत हर्पिस वायरस संक्रमण के उपचार के लिए लाइसेंस प्राप्त करने वाला पहला एजेंट था। यह 1976 में बर्मिंघम में अलबामा विश्वविद्यालय के शोधकर्ता और चिकित्सक रिचर्ड जे. व्हिटली थे जहाँ पहली बार विदाराबिन की नैदानिक प्रभावशीलता का एहसास किया गया था, और विदाराबिन का उपयोग कई वायरल रोगों के उपचार में किया गया था। विदाराबिन एडेनोसिन का एक अनुरूप है जिसमें डी-राइबोज को डी-एराबिनोज से बदल दिया जाता है। जैसा कि आप चित्र 1.1 से देख सकते हैं कि यह एडेनोसिन का एक स्टीरियोआइसोमर है। इसका आधा जीवन 60 मिनट का है, और इसकी घुलनशीलता 0.05% है, और अपने सक्रिय चयापचय में परिवर्तित होने पर रक्त-मस्तिष्क बाधा (BBB) को पार करने में सक्षम है। क्रिया का तरीका विदाराबिन विदाराबिन की क्रिया का तंत्र वायरल डीएनए के संश्लेषण में हस्तक्षेप करके काम करता है। यह एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग है और इसलिए सक्रिय होने के लिए फॉस्फोराइलेटेड होना पड़ता है। यह एक तीन-चरणीय प्रक्रिया है जिसमें वाइडराबिन को ट्राइफॉस्फेट आरा-ए. टी. पी. में काइनेस द्वारा क्रमिक रूप से फॉस्फोरिलेट किया जाता है। यह विदाराबिन का सक्रिय रूप है और वायरल डीएनए पोलीमरेज़ का एक अवरोधक और एक सब्सट्रेट दोनों है। जब वायरल डी. एन. ए. पोलीमरेज़ के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में उपयोग किया जाता है, तो आरा-ए. टी. पी. प्रतिस्पर्धी रूप से डी. ए. टी. पी. को रोकता है जिससे 'दोषपूर्ण' डी. एन. ए. का निर्माण होता है। यही वह जगह है जहाँ आरा-ए. टी. पी. को डी. एन. ए. स्ट्रैंड में शामिल किया जाता है जो कई एडेनोसिन क्षारों की जगह लेता है। इसके परिणामस्वरूप डी. एन. ए. संश्लेषण की रोकथाम होती है, क्योंकि फॉस्फोडीस्टर पुलों का अब निर्माण नहीं किया जा सकता है, जिससे स्ट्रैंड अस्थिर हो जाता है। विदाराबिन ट्राइफॉस्फेट (आरा-एटीपी) आरएनए पॉलीएडेनाइलेशन को भी रोकता है; एचआईवी-1 और अन्य रेट्रोवायरस के लिए आवश्यक पॉलीएडेनाइलेशन को रोकता है; और एस-एडेनोसिलहोमोसिस्टीन हाइड्रोलेज, ट्रांसमेथाइलेशन प्रतिक्रियाओं को रोकता है। विडाराबिन के लिए अद्वितीय रूप से, डाइफॉस्फोरिलेटेड विडाराबिन (आरा-एडीपी) का भी एक अवरोधक प्रभाव होता है। अन्य न्यूक्लियोसाइड एनालॉग को कोई भी एंटीवायरल प्रभाव देने के लिए ट्राइफॉस्फोरलेटेड होने की आवश्यकता होती है, लेकिन आरा-एडीपी एंजाइम रिबोन्यूक्लियोटाइड रिडक्टेज को रोकता है। यह न्यूक्लियोटाइड डाइफॉस्फेट की कमी को रोकता है, जिससे वायरल प्रतिकृति में कमी आती है। प्रतिरोध का तरीका विदाराबिन एसाइक्लोविर और गैन्सीक्लोविर जैसे कई अन्य वर्तमान एंटीवायरल की तुलना में अधिक विषाक्त और कम चयापचय रूप से स्थिर है। वाइडराबिन प्रतिरोधी वायरल उपभेद डी. एन. ए. पोलीमरेज़ में परिवर्तन दिखाते हैं। यह एडेनोसिन डीअमिनेज़ द्वारा इनोसिन में डीअमिनेशन के लिए प्रवण है। इस मेटाबोलाइट में अभी भी एंटीवायरल गतिविधि है, लेकिन यह विदाराबिन की तुलना में 10 गुना कम शक्तिशाली है। गुर्दे द्वारा समाप्त किए गए विडाराबिन का 60 प्रतिशत मूत्र में 9-बीटा-डी-अराबिनोफुरानोसिलहाइपोक्सैंथिन के रूप में उत्सर्जित होता है। प्यूरिन रिंग का कुछ टूटना भी हो सकता है, जिससे यूरिक एसिड बन सकता है। विडाराबाइन के संरचनात्मक संशोधन डीअमिनेशन को रोकने में आंशिक रूप से प्रभावी साबित हुए हैं, जैसे कि एक मेथॉक्सी समूह (आरा-एम) के साथ एमाइन का प्रतिस्थापन। इसके परिणामस्वरूप आरा-ए की तुलना में वैरिसेला जोस्टर वायरस के खिलाफ लगभग 10 गुना अधिक चयनात्मकता होती है, हालांकि वाइडराबिन का एनालॉग अन्य वायरस के खिलाफ निष्क्रिय है क्योंकि यह फॉस्फोराइलेटेड नहीं हो पाता है। विदाराबिन के अर्ध-जीवन को बढ़ाने के लिए एडेनोसिन डीअमिनेज़ के एक अवरोधक का उपयोग करने की भी कोशिश की गई है, और डी. सी. एफ. और ई. एच. एन. ए. जैसी दवाओं का उपयोग थोड़ी सफलता के साथ किया गया है। बी. आर. बेकर और अन्य द्वारा संभावित कैंसररोधी एजेंटों के विकास पर अध्ययन के एक भाग के रूप में, विदाराबिन का संश्लेषण, तैयारी और अलगाव रासायनिक संश्लेषण पहली बार 1960 में प्राप्त किया गया था। 1-बीटा-डी-अराबिनोफुरानोसिलुरासिल (आरा-यू) के अद्वितीय जैविक गुणों पर आधारित। अधिक विशेष रूप से इसकी कुछ महत्वपूर्ण प्रतिक्रियाओं में 2 '-डीऑक्सीराइबोन्यूक्लियोसाइड फॉस्फोरिलेस, मिथाइलट्रांसफेरेस, या न्यूक्लियोसाइड फॉस्फोरिलेस के साथ उपचार शामिल हैं, जो संबंधित 5'-फॉस्फेट को बढ़ावा देते हैं, जिससे इसकी 5-स्थिति पर कोई मिथाइलेशन नहीं होता है, या 5-फ्लोरो-2 '-डीऑक्सीयुरिडीन के विपरीत ग्लाइकोसिल बंधन का कोई दरार नहीं होता है। क्रमशः। इस पहले के काम ने विदाराबिन सहित β-D-अराबिनोफुरानोसिल भाग के साथ न्यूक्लियोसाइड्स पर आगे के सिंथेटिक अध्ययन और स्ट्रेप्टोमाइसेस एंटीबायोटिकस के किण्वन संवर्धन शोरबे से विदाराबिन के अलगाव को बढ़ावा दिया। संभावित कैंसररोधी गुणों के अलावा विदाराबिन की एंटीवायरल गतिविधि का भी 1965 में प्रदर्शन किया गया था। विशेष रूप से उल्लेखनीय है कुशल रासायनिक और एंजाइमेटिक प्रतिक्रियाओं का सहयोग, अर्थात, एथिलीन कार्बोनेट से यूरिडीन में ट्रांसएस्टरिफिकेशन के साथ कार्बन डाइऑक्साइड का सहज इंट्रामोलिकुलर उन्मूलन जो 2,2 '-ओ-एनहाइड्रो-1-बीटा-डी-अराबिनोफुरानोसिलुरासिल (एनहाइड्रो-आरा-यू) देता है; और एनहाइड्रो-आरा-यू का एसिड-हाइड्रोलिसिस जो आरा-यू देता है; और बाद में एरा-यू के चीनी भाग का एंजाइमेटिक ट्रांसग्लाइकोसिलेशन जो β-विन्यास के सही प्रतिधारण के साथ एडेनिन की 9-स्थिति में होता है। और निम्नलिखित कागजात। अंततः, 1984 में, इन अग्रणी संश्लेषणों ने जापान में "अरासेना-ए" के व्यापार नाम के तहत विदाराबिन के पहले वाणिज्यिक संश्लेषण का नेतृत्व किया। उसी अवधारणा को दोहराने वाला एक एंजाइमी दृष्टिकोण भी बाद में बताया गया था। इसके अलावा, एडेनिन की 9-स्थिति में आरा-यू से एंजाइमेटिक ट्रांसग्लाइकोसिलेशन प्रतिक्रिया में 2-फ्लोरोएडेनिन के साथ एडेनिन के प्रतिस्थापन ने इसे 2-फ्लोरो-9-बीटा-डी-अराबिनोफुरानोसिलेडेनिन (फ्लूडाराबीन) का कुशल संश्लेषण करने में मदद की। चयनात्मकता विदाराबिन आई. डी. यू. जैसे अन्य एंटीवायरल की तुलना में दवा प्रतिरोधी उपभेदों के विकास के लिए कम संवेदनशील है, और आई. डी. यू. प्रतिरोधी वायरल उपभेदों के उपचार में सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है। एच. एस. वी. संक्रमित कोशिकाओं में सक्रिय ट्राइफॉस्फेट मेटाबोलाइट (आरा-ए. टी. पी.) का आधा जीवन असंक्रमित कोशिकाओं की तुलना में तीन गुना अधिक होता है, हालांकि चयनात्मकता का तंत्र ज्ञात नहीं है। नैदानिक संकेत विदाराबिन एक एंटीवायरल है, जो हरपीज वायरस, पॉक्सवायरस, रैबडोवायरस, हेपैडनावायरस और कुछ आर. एन. ए. ट्यूमर वायरस के खिलाफ सक्रिय है। एच. एस. वी.-1 और एच. एस. वी.-2 के कारण होने वाले तीव्र केराटोकोनजंक्टिवाइटिस और बार-बार होने वाले सतही केराटिटिस के उपचार में 3 प्रतिशत नेत्र मलम वीरा-ए का उपयोग किया जाता है। विदाराबिन का उपयोग एड्स के रोगियों में हर्पिस जोस्टर के इलाज के लिए भी किया जाता है, जिससे घावों का निर्माण और वायरल शेडिंग की अवधि कम हो जाती है। वाइडराबिन के पिछले कई उपयोगों को एसाइक्लोविर द्वारा प्रतिस्थापित कर दिया गया है, क्योंकि अंतःशिरा खुराक के लिए अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता होती है, और एसाइक्लोविर में उच्च चयनात्मकता, कम अवरोधक एकाग्रता और उच्च शक्ति होती है। विषाक्त दुष्प्रभाव दुर्लभ हैं, लेकिन प्रतिदिन उच्च अंतःशिरा खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में विदाराबिन की उच्च सांद्रता, जैसे मतली, उल्टी, ल्यूकोपेनिया और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के साथ रिपोर्ट किए गए हैं। संदर्भ एंटी-हर्पिस वायरस ड्रग्स प्युरिन्स एस. आर. आई. इंटरनेशनल अरेबिनोसाइड्स हाइड्रॉक्सीमिथाइल यौगिक