Voltage-gated calcium channel
वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (वी. जी. सी. सी.), जिसे वोल्टेज-डिपेंडेंट कैल्शियम चैनल (वी. डी. सी. सी.) के रूप में भी जाना जाता है, वोल्टेज-गेटेड आयन चैनलों का एक समूह है जो उत्तेजक कोशिकाओं (जैसे, मांसपेशियों, ग्लियल कोशिकाओं, न्यूरॉन्स, आदि) की झिल्ली में पाया जाता है। कैल्शियम आयन Ca2 + की पारगम्यता के साथ। ये चैनल सोडियम आयनों के लिए थोड़े पारगम्य होते हैं, इसलिए इन्हें Ca2 +-Na + चैनल भी कहा जाता है, लेकिन सामान्य शारीरिक स्थितियों में कैल्शियम के लिए उनकी पारगम्यता सोडियम की तुलना में लगभग 1000 गुना अधिक होती है। शारीरिक या विश्राम झिल्ली क्षमता पर, वी. जी. सी. सी. सामान्य रूप से बंद होते हैं। वे सक्रिय हैं (अर्थात। : खोला) विध्रुवीकृत झिल्ली क्षमता पर और यह "वोल्टेज-गेटेड" विशेषण का स्रोत है। कैल्सियम (Ca2 + आयन) की सांद्रता आम तौर पर कोशिका के बाहर अंदर की तुलना में कई हजार गुना अधिक होती है। विशेष वी. जी. सी. सी. का सक्रियण कोशिका में एक सी. ए. 2 + प्रवाह की अनुमति देता है, जो कोशिका के प्रकार के आधार पर, कैल्शियम-संवेदनशील पोटेशियम चैनलों के सक्रियण, मांसपेशियों के संकुचन, न्यूरॉन्स की उत्तेजना, जीन अभिव्यक्ति का विनियमन, या हार्मोन या न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई में परिणाम देता है। वी. जी. सी. सी. को सामान्य और हाइपरप्लास्टिक मानव अधिवृक्क के जोना ग्लोमेरुलोसा के साथ-साथ एल्डोस्टेरोन उत्पादक एडेनोमा (ए. पी. ए.) में प्रतिरक्षित किया गया है, और बाद के टी-प्रकार के वी. जी. सी. सी. में रोगियों के प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन के स्तर के साथ सहसंबद्ध है। वी. जी. सी. सी. का अत्यधिक सक्रियण उत्तेजक विषाक्तता का एक प्रमुख घटक है, क्योंकि इंट्रासेल्युलर कैल्शियम का गंभीर रूप से ऊंचा स्तर एंजाइमों को सक्रिय करता है, जो पर्याप्त उच्च स्तर पर, आवश्यक सेलुलर संरचनाओं को खराब कर सकते हैं। संरचना वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल कई अलग-अलग उप-इकाइयों के एक परिसर के रूप में बनते हैंः α1, α2δ, β1-4, और γ। α1 उप-इकाई आयन-संवाहक छिद्र बनाती है जबकि संबंधित उप-इकाइयों में गेटिंग के मॉड्यूलेशन सहित कई कार्य होते हैं। चैनल उप-इकाइयाँ कई अलग-अलग प्रकार के उच्च-वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (एच. वी. जी. सी. सी) हैं। वे संरचनात्मक रूप से विभिन्न प्रकारों के बीच समरूप हैं; वे सभी समान हैं, लेकिन संरचनात्मक रूप से समान नहीं हैं। प्रयोगशाला में, उनकी शारीरिक भूमिकाओं और/या विशिष्ट विषाक्त पदार्थों द्वारा अवरोध का अध्ययन करके उन्हें अलग करना संभव है। उच्च-वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों में ω-कोनोटॉक्सिन जीवीआईए द्वारा अवरुद्ध तंत्रिका एन-प्रकार का चैनल, आर-प्रकार का चैनल (आर अन्य अवरोधकों और विषाक्त पदार्थों के प्रतिरोधी के लिए खड़ा है, एसएनएक्स-482 को छोड़कर) मस्तिष्क में खराब परिभाषित प्रक्रियाओं में शामिल है, निकटता से संबंधित पी/क्यू-प्रकार का चैनल ω-एगैटॉक्सिन द्वारा अवरुद्ध है, और डायहाइड्रोपाइरिडिन-संवेदनशील एल-प्रकार के चैनल जो कंकाल, चिकनी और हृदय की मांसपेशियों के उत्तेजना-संकुचन संयोजन और अंतःस्रावी कोशिकाओं में हार्मोन स्राव के लिए जिम्मेदार हैं। टेबल के लिए संदर्भ डनलप, ल्यूबके और टर्नर (1995) में पाया जा सकता है। α1 सबयूनिट α1 सबयूनिट छिद्र (आणविक द्रव्यमान में ~ 190 kDa) एच. वी. जी. सी. सी. में चैनल के काम करने के लिए आवश्यक प्राथमिक सबयूनिट है, और इसमें छह ट्रांसमेम्ब्रेन α-हेलिसेस वाले चार समरूप I-IV डोमेन होते हैं। α1 उप-इकाई Ca2 + चयनात्मक छिद्र बनाती है, जिसमें वोल्टेज-संवेदी तंत्र और दवा/विष-बंधन स्थल होते हैं। मनुष्यों में कुल दस α1 उप-इकाइयों की पहचान की गई हैः α1 उप-इकाइयों में 4 समरूप डोमेन (I-IV लेबल) होते हैं, जिनमें से प्रत्येक में 6 ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिसेस (S1-S6) होते हैं। यह व्यवस्था वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों की एकल-डोमेन उप-इकाइयों द्वारा बनाई गई एक होमो-टेट्रामर के अनुरूप है (जिसमें प्रत्येक में 6 टी. एम. हेलिस भी होते हैं)। 4-डोमेन वास्तुकला (और कई प्रमुख नियामक स्थल, जैसे कि सी-टर्मिनस पर ई. एफ. हैंड और आई. क्यू. डोमेन) भी वोल्टेज गेटेड सोडियम चैनलों द्वारा साझा किए जाते हैं, जिन्हें विकासवादी रूप से वी. जी. सी. सी. से संबंधित माना जाता है। 4 डोमेन से ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिसेस चैनल बनाने के लिए लाइन में खड़े होते हैं; S5 और S6 हेलिसेस को आंतरिक छिद्र सतह को लाइन करने के लिए सोचा जाता है, जबकि S1-4 हेलिसेस की गेटिंग और वोल्टेज सेंसिंग (विशेष रूप से S4) में भूमिका होती है। वी. जी. सी. सी. तेजी से निष्क्रियता के अधीन हैं, जिसके बारे में सोचा जाता है कि इसमें 2 घटक होते हैंः वोल्टेज-गेटेड (वी. जी. आई.) और कैल्शियम-गेटेड (सी. जी. आई.)। इन्हें बाहरी रिकॉर्डिंग समाधान (इन विट्रो) में चार्ज वाहक के रूप में बीए2 + या सीए2 + का उपयोग करके अलग किया जाता है। सी. जी. आई. घटक का श्रेय चैनल पर कम से कम 1 स्थान पर सी. ए. 2 +-बाइंडिंग सिग्नलिंग प्रोटीन कैलमोडुलिन (सी. ए. एम.) के बंधन को दिया जाता है, क्योंकि सी. ए. 2 +-नल सी. ए. एम. उत्परिवर्ती एल-प्रकार के चैनलों में सी. जी. आई. को समाप्त कर देते हैं। सभी चैनल समान नियामक गुणों को प्रदर्शित नहीं करते हैं और इन तंत्रों के विशिष्ट विवरण अभी भी काफी हद तक अज्ञात हैं। α2δ जीन दो उप-इकाइयाँ बनाता हैः α2 और δ (जो दोनों एक ही जीन के उत्पाद हैं)। वे एक दूसरे से एक डाइसल्फ़ाइड बंधन के माध्यम से जुड़े हुए हैं और इनका संयुक्त आणविक भार 170 केडीए है। α2 बाह्य कोशिकीय ग्लाइकोसिलेटेड उपइकाई है जो α1 उपइकाई के साथ सबसे अधिक अंतःक्रिया करती है। δ सबयूनिट में एक एकल ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र होता है जिसमें एक छोटा इंट्रासेल्युलर भाग होता है, जो प्लाज्मा झिल्ली में प्रोटीन को लंगर डालने का काम करता है। 4 α2δ जीन हैंः CACNA2D1 (), CACNA2D2 (), (), ()। α2δ की सह-अभिव्यक्ति α1 उप-इकाई की अभिव्यक्ति के स्तर को बढ़ाती है और वर्तमान आयाम में वृद्धि, तेजी से सक्रियण और निष्क्रियता कैनेटीक्स और निष्क्रियता की वोल्टेज निर्भरता में एक अतिध्रुवीय बदलाव का कारण बनती है। इनमें से कुछ प्रभाव बीटा उप-इकाई की अनुपस्थिति में देखे जाते हैं, जबकि अन्य मामलों में, बीटा की सह-अभिव्यक्ति की आवश्यकता होती है। α2δ-1 और α2δ-2 उप-इकाइयाँ गैबापेंटिनोइड्स के लिए बाध्यकारी स्थल हैं। इस दवा वर्ग में दो एंटीकॉन्वल्सेंट दवाएं, गैबापेंटिन (न्यूरॉन्टिन) और प्रीगाबालिन (लिरिका) शामिल हैं, जिनका उपयोग पुराने न्यूरोपैथिक दर्द के इलाज में भी किया जाता है। अन्य लक्ष्यों पर क्रियाओं के अलावा, α2δ उप-इकाई केंद्रीय अवसाद और चिंता संबंधी फेनीबूट का एक बाध्यकारी स्थल भी है। इंट्रासेल्युलर β सबयूनिट (55 kDa) एक इंट्रासेल्युलर मैगुक-जैसा प्रोटीन (मेम्ब्रेन-एसोसिएटेड ग्वानिलेट किनेज) है जिसमें एक ग्वानिलेट किनेज (GK) डोमेन और एक SH3 (src होमोलॉजी 3) डोमेन होता है। β सबयूनिट का ग्वानिलेट किनेज डोमेन α1 सबयूनिट I-II साइटोप्लाज्मिक लूप से जुड़ता है और एच. वी. जी. सी. सी. गतिविधि को नियंत्रित करता है। β सबयूनिट के लिए चार ज्ञात जीन हैंः CACNB1 (), CACNB2 (), CACNB3 (), CACNB4 ()। यह परिकल्पना की गई है कि साइटोसोलिक β सबयूनिट की अंतिम α1 सबयूनिट संरचना को स्थिर करने और α1 सबयूनिट में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम प्रतिधारण संकेत को छिपाने की क्षमता द्वारा इसे कोशिका झिल्ली तक पहुँचाने में एक प्रमुख भूमिका है। एंडोप्लाज्मिक प्रतिधारण ब्रेक α1 उप-इकाई में I-II लूप में निहित होता है जो β उप-इकाई के जुड़ने पर मुखौटा बन जाता है। इसलिए, β उप-इकाई प्रारंभ में कोशिका झिल्ली पर व्यक्त α1 उप-इकाई की मात्रा को नियंत्रित करके वर्तमान घनत्व को नियंत्रित करने के लिए कार्य करती है। इस तस्करी भूमिका के अलावा, β उप-इकाई में सक्रियण और निष्क्रियता कैनेटीक्स को विनियमित करने और α1 उप-इकाई छिद्र के सक्रियण के लिए वोल्टेज-निर्भरता को अतिध्रुवीय बनाने के अतिरिक्त महत्वपूर्ण कार्य हैं, ताकि छोटे विध्रुवीकरण के लिए अधिक धारा गुजर सके। ज़ेनोपस लेविस अंडकोशिकाओं में β उप-इकाइयों के साथ सह-अभिव्यक्त हृदय α1C के गतिविज्ञान पर β उप-इकाई का प्रभाव पड़ता है। β सबयूनिट चैनल इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल गुणों के एक महत्वपूर्ण मॉड्यूलेटर के रूप में कार्य करता है। बहुत हाल तक, डोमेन I और II (अल्फा इंटरैक्शन डोमेन, AID) के बीच α1 सबयूनिट इंट्रासेल्युलर लिंकर पर एक अत्यधिक संरक्षित 18-एमिनो एसिड क्षेत्र और β सबयूनिट (अल्फा इंटरैक्शन डोमेन बाइंडिंग पॉकेट) के GK डोमेन पर एक क्षेत्र के बीच बातचीत को β सबयूनिट द्वारा नियामक प्रभावों के लिए पूरी तरह से जिम्मेदार माना जाता था। हाल ही में, यह पता चला है कि β सबयूनिट का SH3 डोमेन भी चैनल फ़ंक्शन पर अतिरिक्त नियामक प्रभाव देता है, जिससे β सबयूनिट के α1 सबयूनिट छिद्र के साथ कई नियामक अंतःक्रियाओं की संभावना खुलती है। इसके अलावा, ए. आई. डी. अनुक्रम में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम प्रतिधारण संकेत प्रतीत नहीं होता है, और यह I-II α1 सबयूनिट लिंकर के अन्य क्षेत्रों में स्थित हो सकता है। γ सबयूनिट γ1 सबयूनिट को कंकाल की मांसपेशियों के वी. जी. सी. सी. परिसरों से जुड़ा हुआ माना जाता है, लेकिन कैल्शियम चैनल के अन्य उपप्रकारों के बारे में सबूत अनिर्णायक हैं। γ1 सबयूनिट ग्लाइकोप्रोटीन (33 kDa) चार ट्रांसमेम्ब्रेन फैलाने वाले हेलिक्स से बना है। γ1 उप-इकाई तस्करी को प्रभावित नहीं करती है, और, अधिकांश भाग के लिए, चैनल परिसर को विनियमित करने की आवश्यकता नहीं है। हालांकि, γ2, γ3, γ4 और γ8 भी एएमपीए ग्लूटामेट रिसेप्टर्स से जुड़े हैं। गामा उप-इकाइयों के लिए 8 जीन हैंः γ1 (), γ2 (), γ3 (), γ4 (), (), (), (), (), और ()। जब एक चिकनी मांसपेशी कोशिका विध्रुवीकृत होती है, तो यह वोल्टेज-गेटेड (एल-प्रकार) कैल्शियम चैनलों के खुलने का कारण बनती है। विध्रुवीकरण को कोशिका के विस्तार, एगोनिस्ट-बाइंडिंग इसके जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जी. पी. सी. आर.), या स्वायत्त तंत्रिका तंत्र उत्तेजना द्वारा लाया जा सकता है। एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल के खुलने से बाह्य कोशिकीय Ca2 + का प्रवाह होता है, जो फिर कैलमोडुलिन को बांधता है। सक्रिय कैलमोडुलिन अणु मायोसिन लाइट-चेन किनेज (एमएलसीके) को सक्रिय करता है, जो मोटे तंतुओं में मायोसिन को फॉस्फोरिलेट करता है। फॉस्फोराइलेटेड मायोसिन एक्टिन पतले तंतुओं के साथ क्रॉसब्रिज बनाने में सक्षम है, और स्लाइडिंग फिलामेंट तंत्र के माध्यम से चिकनी मांसपेशी फाइबर (यानी कोशिका) सिकुड़ती है। (चिकनी मांसपेशियों में एल-प्रकार के कैल्शियम चैनलों से जुड़े सिग्नलिंग कैस्केड के चित्रण के लिए संदर्भ देखें)। एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल धारीदार मांसपेशियों की कोशिकाओं की टी-नलिकाओं में भी समृद्ध होते हैं, यानी कंकाल और कार्डियक मायोफाइबर। जब ये कोशिकाएं विध्रुवीकृत होती हैं, तो एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल चिकनी मांसपेशियों की तरह खुलते हैं। कंकाल की मांसपेशियों में, चैनल का वास्तविक उद्घाटन, जो यांत्रिक रूप से एक कैल्शियम-रिलीज चैनल (उर्फ। सारकोप्लाज्मिक रेटिकुलम (एस. आर.) में राइनोडाइन रिसेप्टर, या आर. वाई. आर., आर. वाई. आर. के खुलने का कारण बनता है। हृदय की मांसपेशियों में, एल-प्रकार के कैल्शियम चैनल के खुलने से कोशिका में कैल्शियम का प्रवाह होता है। कैल्शियम एस. आर. में कैल्शियम रिलीज चैनलों (आर. वाई. आर.) से जुड़ता है, उन्हें खोलता है; इस घटना को "कैल्शियम-प्रेरित कैल्शियम रिलीज" या सी. आई. सी. आर. कहा जाता है। हालांकि आर. वाई. आर. को खोला जाता है, या तो मैकेनिकल-गेटिंग या सी. आई. सी. आर. के माध्यम से, सी. ए. 2 + एस. आर. से निकलता है और एक्टिन फिलामेंट्स पर ट्रोपोनिन सी से जुड़ने में सक्षम होता है। इसके बाद मांसपेशियां स्लाइडिंग फिलामेंट तंत्र के माध्यम से सिकुड़ती हैं, जिससे सार्कोमेरेस छोटा हो जाता है और मांसपेशियों का संकुचन होता है। विकास के दौरान अभिव्यक्ति में परिवर्तन विकास की शुरुआत में, टी-प्रकार के कैल्शियम चैनलों की अभिव्यक्ति की मात्रा अधिक होती है। तंत्रिका तंत्र की परिपक्वता के दौरान, एन या एल-प्रकार की धाराओं की अभिव्यक्ति अधिक प्रमुख हो जाती है। नतीजतन, परिपक्व न्यूरॉन्स अधिक कैल्शियम चैनलों को व्यक्त करते हैं जो केवल तभी सक्रिय होंगे जब कोशिका काफी हद तक विध्रुवीकृत हो जाएगी। निम्न-वोल्टेज सक्रिय (एल. वी. ए.) और उच्च-वोल्टेज सक्रिय (एच. वी. ए.) चैनलों के विभिन्न अभिव्यक्ति स्तर भी न्यूरोनल विभेदन में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। ज़ेनोपस स्पाइनल न्यूरॉन्स के विकास में एल. वी. ए. कैल्शियम चैनल एक सहज कैल्शियम क्षणिक ले जाते हैं जो न्यूरॉन के लिए जी. ए. बी. एर्जिक फेनोटाइप को अपनाने के साथ-साथ विकास की प्रक्रिया के लिए आवश्यक हो सकता है। नैदानिक महत्व वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल एंटीबॉडी लैम्बर्ट-ईटन मायस्थेनिक सिंड्रोम से जुड़े होते हैं और पैरानोप्लास्टिक सेरेबेलर अपक्षय में भी शामिल होते हैं। वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल घातक हाइपरथर्मिया और टिमोथी सिंड्रोम से भी जुड़े होते हैं। Cav1.2 जीन के तीसरे इंट्रॉन में एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता के साथ CACNA1C जीन के उत्परिवर्तन, टिमोथी सिंड्रोम नामक लंबे क्यूटी सिंड्रोम के एक प्रकार और ब्रुगाडा सिंड्रोम के साथ भी जुड़े हुए हैं। बड़े पैमाने पर आनुवंशिक विश्लेषणों ने इस संभावना को दिखाया है कि सीएसीएनए1सी द्विध्रुवी विकार और बाद में सिज़ोफ्रेनिया से भी जुड़ा हुआ है। इसके अलावा, एक सी. ए. सी. एन. ए. 1. सी. जोखिम युग्मविकल्प द्विध्रुवी विकार वाले रोगियों में मस्तिष्क संपर्क में व्यवधान से जुड़ा हुआ है, जबकि उनके अप्रभावित रिश्तेदारों या स्वस्थ नियंत्रणों में या केवल मामूली मात्रा में नहीं। ग्लूटामेट रिसेप्टर्स इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट रिसेप्टर आयन चैनल एनएमडीए रिसेप्टर्स संदर्भ बाहरी लिंक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी झिल्ली जीव विज्ञान इंटीग्रल झिल्ली प्रोटीन वोल्टेज-गेटेड आयन चैनल कैल्शियम चैनल