Estrogen receptor
एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ई. आर.) कोशिकाओं के अंदर पाए जाने वाले प्रोटीन का एक समूह है। वे रिसेप्टर्स हैं जो हार्मोन एस्ट्रोजन (17β-एस्ट्रैडियोल) द्वारा सक्रिय होते हैं। ई. आर. के दो वर्ग मौजूद हैंः नाभिकीय एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ई. आर. ए. और ई. आर. बी. ए.), जो अंतःकोशिकीय रिसेप्टर्स के नाभिकीय रिसेप्टर्स परिवार के सदस्य हैं, और झिल्ली एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (एम. ई. आर.) (जी. पी. ई. आर. (जी. पी. आर. 30), ई. आर.-एक्स., और जी. क्यू.-एम. ई. आर.), जो ज्यादातर जी. प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स हैं। यह लेख पूर्व (ई. आर.) को संदर्भित करता है। एक बार एस्ट्रोजन द्वारा सक्रिय होने के बाद, ई. आर. नाभिक में स्थानांतरित होने में सक्षम होता है और विभिन्न जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए डी. एन. ए. से जुड़ जाता है। यह एक डी. एन. ए.-बाध्यकारी प्रतिलेखन कारक है)। हालाँकि, इसमें डी. एन. ए. बंधन से स्वतंत्र अतिरिक्त कार्य भी हैं। सेक्स स्टेरॉयड (स्टेरॉयड हार्मोन रिसेप्टर्स) के लिए हार्मोन रिसेप्टर्स के रूप में, ई. आर., एंड्रोजन रिसेप्टर्स (ए. आर.), और प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर्स (पी. आर.) यौन परिपक्वता और गर्भावस्था में महत्वपूर्ण हैं। प्रोटिओमिक्स एस्ट्रोजन रिसेप्टर के दो अलग-अलग रूप हैं, जिन्हें आमतौर पर α और β के रूप में संदर्भित किया जाता है, प्रत्येक को एक अलग जीन (और, क्रमशः) द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। हार्मोन-सक्रिय एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स डाइमर बनाते हैं, और चूंकि दोनों रूप कई प्रकार की कोशिकाओं में सह-अभिव्यक्त होते हैं, इसलिए रिसेप्टर्स ERα (αα) या ERβ (β) होमोडिमर या ERαβ (αβ) हेटेरोडाइमर बना सकते हैं। एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा और बीटा महत्वपूर्ण समग्र अनुक्रम समरूपता दिखाते हैं, और दोनों ए/बी से एफ के माध्यम से नामित पांच डोमेन से बने होते हैं (एन-से सी-टर्मिनस तक सूचीबद्ध; एमिनो एसिड अनुक्रम संख्या मानव ईआर को संदर्भित करती है)। एन-टर्मिनल ए/बी डोमेन बाध्य लिगैंड (जैसे, एस्ट्रोजन हार्मोन) की अनुपस्थिति में जीन प्रतिलेखन को सक्रिय करने में सक्षम है। जबकि यह क्षेत्र लिगैंड के बिना जीन प्रतिलेखन को सक्रिय करने में सक्षम है, यह सक्रियण ई डोमेन द्वारा प्रदान किए गए सक्रियण की तुलना में कमजोर और अधिक चयनात्मक है। सी डोमेन, जिसे डी. एन. ए.-बाइंडिंग डोमेन के रूप में भी जाना जाता है, डी. एन. ए. में एस्ट्रोजन प्रतिक्रिया तत्वों से जुड़ता है। डी डोमेन एक काज क्षेत्र है जो सी और ई डोमेन को जोड़ता है। ई डोमेन में लिगैंड बाइंडिंग गुहा के साथ-साथ कोएक्टिवेटर और कोरप्रेसर प्रोटीन के लिए बाइंडिंग साइट शामिल हैं। बाध्य लिगेंड की उपस्थिति में ई-डोमेन जीन प्रतिलेखन को सक्रिय करने में सक्षम है। सी-टर्मिनल एफ डोमेन कार्य पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है और लंबाई में परिवर्तनशील है। वैकल्पिक आर. एन. ए. विभाजन के कारण, कई ई. आर. समरूप मौजूद हैं। कम से कम तीन ई. आर. ए. और पाँच ई. आर. बी. ए. समरूपों की पहचान की गई है। ई. आर. बी. ए. आइसोफॉर्म रिसेप्टर उपप्रकार प्रतिलेखन को तभी सक्रिय कर सकते हैं जब 59 के. डी. ए. के कार्यात्मक ई. आर. बी. एस. 1 रिसेप्टर के साथ एक हेटेरोडाइमर बनता है। वृषण में उच्च स्तर पर ई. आर. एस. बी. 3 रिसेप्टर का पता चला। दो अन्य ERα समरूप 36 और 46kDa हैं। केवल मछलियों में, लेकिन मनुष्यों में नहीं, एक ईआरजीएम रिसेप्टर का वर्णन किया गया है। मनुष्यों में, एस्ट्रोजन रिसेप्टर के दो रूप अलग-अलग जीन द्वारा एन्कोड किए जाते हैं, और क्रमशः छठे और चौदहवें गुणसूत्र (6q25.1 और 14q23.2) पर। वितरण दोनों ई. आर. व्यापक रूप से विभिन्न ऊतक प्रकारों में व्यक्त किए जाते हैं, हालांकि उनके अभिव्यक्ति पैटर्न में कुछ उल्लेखनीय अंतर हैंः ई. आर. ए. एंडोमेट्रियम, स्तन कैंसर कोशिकाओं, डिम्बग्रंथि स्ट्रोमल कोशिकाओं और हाइपोथैलेमस में पाया जाता है। पुरुषों में, ई. आर. ए. प्रोटीन अपशिष्ट नलिकाओं के उपकला में पाया जाता है। ई. आर. बी. ए. प्रोटीन की अभिव्यक्ति डिम्बग्रंथि ग्रैनुलोसा कोशिकाओं, गुर्दे, मस्तिष्क, हड्डी, हृदय, फेफड़ों, आंतों के श्लेष्मा, प्रोस्टेट और एंडोथेलियल कोशिकाओं में प्रलेखित की गई है। ई. आर. को उनकी अनियमित अवस्था में साइटोप्लाज्मिक रिसेप्टर्स माना जाता है, लेकिन दृश्य अनुसंधान से पता चला है कि ई. आर. का केवल एक छोटा सा अंश साइटोप्लाज्म में रहता है, जिसमें अधिकांश ई. आर. संरचनात्मक रूप से नाभिक में होता है। "ई. आर. ए".. प्राथमिक प्रतिलेख अज्ञात कार्य के कई वैकल्पिक रूप से मिश्रित रूपों को जन्म देता है। लिगेंड एगोनिस्ट्स एंडोजेनस एस्ट्रोजेन (जैसे, एस्ट्रैडियोल, एस्ट्रोन, एस्ट्रियल, एस्ट्रोल) प्राकृतिक एस्ट्रोजेन (जैसे, संयुग्मित एस्ट्रोजेन) सिंथेटिक एस्ट्रोजेन (जैसे, एथिनिलेस्ट्राडियोल, डाइइथाइलस्टिलबेस्ट्रोल) मिश्रित (एगोनिस्ट और विरोधी कार्य) फाइटोएस्ट्रोजेन (जैसे, कूमेस्ट्रोल, डैडज़िन, जेनिस्टीन, माइरोस्ट्रोल) चयनात्मक एस्ट्रोजेन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (जैसे, टैमॉक्सिफेन, क्लोमीफीन, रालोक्सीफीन) विरोधी एंटीस्ट्रोजेन (जैसे एस्ट्रोजन रिसेप्टर के अल्फा और बीटा आइसोफॉर्म के लिए अलग-अलग लिगेंड अपनी आत्मीयता में भिन्न हो सकते हैंः एस्ट्रैडियोल दोनों रिसेप्टर्स एस्ट्रोन के लिए समान रूप से अच्छी तरह से बांधता है, और रालोक्सीफीन अल्फा रिसेप्टर एस्ट्रियोल के लिए अधिमानतः बांधता है, और जेनिस्टीन बीटा रिसेप्टर उपप्रकार चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर के लिए अधिमानतः रिसेप्टर के α-या β-उपप्रकार से बांधता है। इसके अलावा, विभिन्न एस्ट्रोजन रिसेप्टर संयोजन विभिन्न लिगेंडों के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया दे सकते हैं, जो ऊतक चयनात्मक आक्रामक और विरोधी प्रभावों में परिवर्तित हो सकते हैं। कुछ बीमारियों में भूमिका निभाने के लिए α-से β-उपप्रकार एकाग्रता का अनुपात प्रस्तावित किया गया है। चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर की अवधारणा विभिन्न प्रोटीन जैसे ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टिवेटर या कोरप्रेसर के साथ ईआर इंटरैक्शन को बढ़ावा देने की क्षमता पर आधारित है। इसके अलावा, कोएक्टिवेटर और कोरप्रेसर प्रोटीन का अनुपात अलग-अलग ऊतकों में भिन्न होता है। नतीजतन, वही लिगेंड कुछ ऊतकों में एक एगोनिस्ट हो सकता है (जहां कोएक्टिवेटर प्रमुखता से होते हैं) जबकि अन्य ऊतकों में विरोधी हो सकता है (जहां कोरप्रेसर हावी होते हैं)। उदाहरण के लिए, टैमोक्सिफेन, स्तन में एक विरोधी है और इसलिए, इसका उपयोग स्तन कैंसर के उपचार के रूप में किया जाता है, लेकिन हड्डी में एक ईआर एगोनिस्ट (जिससे ऑस्टियोपोरोसिस को रोका जा सकता है) और एंडोमेट्रियम में एक आंशिक एगोनिस्ट (गर्भाशय कैंसर का खतरा बढ़ जाता है)। चूंकि एस्ट्रोजन एक स्टेरॉयडल हार्मोन है, इसलिए यह कोशिका के फॉस्फोलिपिड झिल्ली से गुजर सकता है, और इसलिए एस्ट्रोजन के साथ जुड़ने के लिए रिसेप्टर्स को झिल्ली से बंधे होने की आवश्यकता नहीं होती है। जीनोमिक हार्मोन की अनुपस्थिति में, एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स काफी हद तक साइटोसोल में स्थित होते हैं। रिसेप्टर के लिए हार्मोन बंधन कई घटनाओं को ट्रिगर करता है जो रिसेप्टर के साइटोसोल से नाभिक में स्थानांतरण, रिसेप्टर के द्विमितीकरण और बाद में रिसेप्टर डाइमर के डीएनए के विशिष्ट अनुक्रमों के लिए बंधन के साथ शुरू होता है जिसे हार्मोन प्रतिक्रिया तत्वों के रूप में जाना जाता है। डी. एन. ए./रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स तब अन्य प्रोटीनों की भर्ती करता है जो एम. आर. एन. ए. में डाउनस्ट्रीम डी. एन. ए. के प्रतिलेखन के लिए जिम्मेदार होते हैं और अंत में प्रोटीन जिसके परिणामस्वरूप कोशिका कार्य में परिवर्तन होता है। एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स भी कोशिका नाभिक के भीतर होते हैं, और दोनों एस्ट्रोजन रिसेप्टर उपप्रकारों में एक डीएनए-बाध्यकारी क्षेत्र होता है और प्रोटीन के उत्पादन को नियंत्रित करने के लिए प्रतिलेखन कारकों के रूप में कार्य कर सकते हैं। रिसेप्टर पी. ई. एल. पी.-1 जैसे कई सह-सक्रियकों के माध्यम से प्रतिलेखन को बढ़ावा देने के लिए सक्रियक प्रोटीन 1 और एस. पी.-1 के साथ भी बातचीत करता है। पी300 द्वारा काज क्षेत्र में लाइसिन अवशेषों पर एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा का प्रत्यक्ष एसिटिलेशन संक्रिया और हार्मोन संवेदनशीलता को नियंत्रित करता है। गैर-जीनोमिक कुछ एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स कोशिका सतह झिल्ली के साथ जुड़ते हैं और एस्ट्रोजन के संपर्क में कोशिकाओं के संपर्क में आने से तेजी से सक्रिय हो सकते हैं। इसके अलावा, कुछ ई. आर. केवोलिन-1 से जुड़कर कोशिका झिल्ली के साथ जुड़ सकते हैं और जी प्रोटीन, स्ट्रैटिन, रिसेप्टर टायरोसिन काइनेस (जैसे, ई. जी. एफ. आर. और आई. जी. एफ.-1), और गैर-रिसेप्टर टायरोसिन काइनेस (जैसे, एस. आर. सी.) के साथ परिसर बना सकते हैं। स्ट्रैटिन के माध्यम से, इस झिल्ली से बंधे कुछ ई. आर. से सी. ए. 2 + और नाइट्रिक ऑक्साइड (एन. ओ.) का स्तर बढ़ सकता है। रिसेप्टर टायरोसिन काइनेस के माध्यम से, संकेतों को माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेस (एमएपीके/ईआरके) मार्ग और फॉस्फोइनोसाइटाइड 3-काइनेस (पीएल3के/एकेटी) मार्ग के माध्यम से नाभिक में भेजा जाता है। ग्लाइकोजन सिंथेस किनेज-3 (जी. एस. के.)-3बीटा परमाणु ई. आर. ए. के सेरीन 118 के फॉस्फोराइलेशन को रोककर परमाणु ई. आर. द्वारा प्रतिलेखन को रोकता है। जी. एस. के.-3β का फॉस्फोराइलेशन इसके अवरोधक प्रभाव को हटा देता है, और इसे आर. एस. के. के माध्यम से पी. आई. 3. के./ए. के. टी. मार्ग और एम. ए. पी. के./ई. आर. के. मार्ग द्वारा प्राप्त किया जा सकता है। 17β-एस्ट्रैडियोल को जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर जी. पी. आर. 30 को सक्रिय करने के लिए दिखाया गया है। हालांकि उपकोशिकीय स्थानीयकरण और इस रिसेप्टर की भूमिका अभी भी विवाद का विषय है। अंतर और खराबी कैंसर एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स लगभग 70 प्रतिशत स्तन कैंसर के मामलों में अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं, जिन्हें "ईआर-पॉजिटिव" कहा जाता है, और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करके ऐसे ऊतकों में प्रदर्शित किया जा सकता है। यह समझाने के लिए दो परिकल्पनाएँ प्रस्तावित की गई हैं कि यह ट्यूमरजेनेसिस का कारण क्यों बनता है, और उपलब्ध साक्ष्य बताते हैं कि दोनों तंत्र योगदान करते हैंः पहला, ई. आर. के लिए एस्ट्रोजन का बंधन स्तन कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका विभाजन और डी. एन. ए. प्रतिकृति में वृद्धि होती है, जिससे उत्परिवर्तन होता है। दूसरा, एस्ट्रोजन चयापचय जीनोटॉक्सिक अपशिष्ट का उत्पादन करता है। दोनों प्रक्रियाओं का परिणाम कोशिका चक्र में व्यवधान, एपोप्टोसिस और डी. एन. ए. की मरम्मत है, जिससे ट्यूमर बनने की संभावना बढ़ जाती है। ई. आर. ए. निश्चित रूप से अधिक भिन्न ट्यूमर से जुड़ा हुआ है, जबकि ई. आर. बी. ए. के शामिल होने का प्रमाण विवादास्पद है। ईएसआर1 जीन के विभिन्न संस्करणों की पहचान की गई है (एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता के साथ) और ये स्तन कैंसर के विकास के विभिन्न जोखिमों से जुड़े हैं। एस्ट्रोजन और ई. आर. को स्तन कैंसर, डिम्बग्रंथि कैंसर, बृहदान्त्र कैंसर, प्रोस्टेट कैंसर और एंडोमेट्रियल कैंसर में भी शामिल किया गया है। उन्नत बृहदान्त्र कैंसर ई. आर. बी. ए. के नुकसान से जुड़ा हुआ है, जो बृहदान्त्र ऊतक में प्रमुख ई. आर. है, और बृहदान्त्र कैंसर का इलाज ई. आर. बी. ए.-विशिष्ट एगोनिस्टों के साथ किया जाता है। स्तन कैंसर के लिए अंतःस्रावी चिकित्सा में चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (एस. ई. आर. एम. एस.) शामिल होते हैं, जैसे कि टैमॉक्सिफेन, जो स्तन के ऊतकों में ई. आर. विरोधी के रूप में व्यवहार करते हैं, या एरोमाटेज़ अवरोधक, जैसे कि एनास्ट्रोज़ोल। ई. आर. स्थिति का उपयोग स्तन कैंसर के घावों की टैमॉक्सिफेन और एरोमाटेज़ अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता निर्धारित करने के लिए किया जाता है। एक अन्य एस. ई. आर. एम., रालोक्सीफीन, का उपयोग स्तन कैंसर के विकास के उच्च जोखिम वाली महिलाओं के लिए एक निवारक कीमोथेरेपी के रूप में किया गया है। एक अन्य कीमोथेरेपीटिक एंटी-एस्ट्रोजन, आईसीआई 182,780 (फास्लोडेक्स), जो एक पूर्ण विरोधी के रूप में कार्य करता है, एस्ट्रोजन रिसेप्टर के क्षरण को भी बढ़ावा देता है। हालांकि, अंतःस्रावी चिकित्सा के लिए नया प्रतिरोध टैमॉक्सिफेन जैसे प्रतिस्पर्धी अवरोधकों का उपयोग करने की प्रभावकारिता को कम करता है। एरोमाटेज़ अवरोधकों के उपयोग के माध्यम से हार्मोन की कमी भी व्यर्थ हो जाती है। बड़े पैमाने पर समानांतर जीनोम अनुक्रमण ने ई. एस. आर. 1 पर बिंदु उत्परिवर्तन की सामान्य उपस्थिति का खुलासा किया है जो प्रतिरोध के लिए चालक हैं, और बाध्य लिगेंड के बिना ई. आर. ए. के एगोनिस्ट संरचना को बढ़ावा देते हैं। इस तरह की संरचनात्मक, एस्ट्रोजन-स्वतंत्र गतिविधि ईएसआर1 के लिगैंड बाइंडिंग डोमेन में डी538जी या वाई537एस/सी/एन उत्परिवर्तन जैसे विशिष्ट उत्परिवर्तनों द्वारा संचालित होती है और हार्मोन उत्तेजना के बिना कोशिका प्रसार और ट्यूमर की प्रगति को बढ़ावा देती है। रजोनिवृत्ति रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में एस्ट्रोजन के चयापचय प्रभावों को एस्ट्रोजन रिसेप्टर बीटा (ईआर-बीटा) के आनुवंशिक बहुरूपता से जोड़ा गया है। मादा चूहों में उम्र बढ़ने के अध्ययनों से पता चला है कि एस्ट्रोजन रिसेप्टर-अल्फा पूर्व-ऑप्टिक हाइपोथैलेमस में कम हो जाता है क्योंकि वे बूढ़े हो जाते हैं। जिन महिला चूहों को उनके अधिकांश जीवन के दौरान कैलोरी के रूप में प्रतिबंधित आहार दिया गया था, उन्होंने अपने गैर-कैलोरी के रूप में प्रतिबंधित समकक्षों की तुलना में पूर्व-ऑप्टिक हाइपोथैलेमस में ई. आर. ए. का उच्च स्तर बनाए रखा। मोटापा वसा जमा करने के विनियमन में एस्ट्रोजेन के महत्व का एक नाटकीय प्रदर्शन ट्रांसजेनिक चूहों से आता है जिन्हें आनुवंशिक रूप से एक कार्यात्मक एरोमाटेज़ जीन की कमी के लिए इंजीनियर किया गया था। इन चूहों में एस्ट्रोजन का स्तर बहुत कम होता है और वे मोटे होते हैं। एस्ट्रोजन की कमी वाली महिला चूहों में भी मोटापा देखा गया, जिनमें कूप-उत्तेजक हार्मोन रिसेप्टर की कमी थी। बढ़े हुए मोटापे पर कम एस्ट्रोजन के प्रभाव को एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा से जोड़ा गया है। गर्भाशय फाइब्रॉएड और एंडोमेट्रियोसिस के उपचार के लिए अन्य उपचार उद्देश्यों के लिए एस. ई. आर. एम. का भी अध्ययन किया जा रहा है। एस्ट्रोजन असंवेदनशीलता सिंड्रोम 5 रिपोर्ट किए गए मामलों के साथ एक दुर्लभ अंतरलिंगी स्थिति है, जिसमें एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स कार्य नहीं करते हैं। फेनोटाइप के परिणामस्वरूप व्यापक पुरुषत्व होता है। एंड्रोजन असंवेदनशीलता सिंड्रोम के विपरीत, ई. आई. एस. के परिणामस्वरूप फेनोटाइप सेक्स रिवर्सल नहीं होता है। यह अविश्वसनीय रूप से दुर्लभ है और ए. आई. एस. और एड्रेनल हाइपरप्लासिया के रूपों के लिए अपमानजनक है। ए. आई. एस. आम है और ई. आई. एस. असाधारण रूप से दुर्लभ होने का कारण यह है कि एक्स. एक्स. ए. आई. एस. के परिणामस्वरूप बांझपन नहीं होता है, और इसलिए इसे मातृ रूप से प्रेरित किया जा सकता है, जबकि ई. आई. एस. हमेशा कैरोटाइप की परवाह किए बिना बांझपन का कारण बनता है। अंतःस्रावी तंत्र के बीच एक नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप ई. आई. एस. में भी होता है, जिसमें गोनाड्स ई. आई. एस. वाले व्यक्तियों के लिए एस्ट्रोजन के स्पष्ट रूप से उच्च स्तर का उत्पादन करते हैं (119-272 पी. जी./एम. एल. एक्स. वाई और 750-3,500 पी. जी./एम. एल. एक्स., औसत स्तर देखें) हालांकि कोई स्त्रीकारी प्रभाव नहीं होता है। डिस्कवरी एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स की पहचान पहली बार 1958 में शिकागो विश्वविद्यालय में एलवुड वी. जेन्सेन द्वारा की गई थी, जिसके लिए जेन्सेन को लास्कर पुरस्कार से सम्मानित किया गया था। एक दूसरे एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ई. आर. बी. ए.) के लिए जीन की पहचान 1996 में कुइपर एट अल द्वारा की गई थी। डीजनरेट ई. आराल्फा प्राइमर का उपयोग करके चूहे के प्रोस्टेट और अंडाशय में। झिल्ली एस्ट्रोजन रिसेप्टर एस्ट्रोजन असंवेदनशीलता सिंड्रोम एरोमाटेस की कमी एरोमाटेस अतिरिक्त सिंड्रोम संदर्भ बाहरी लिंक मानव महिला अंतःस्रावी तंत्र 3