Amylin
एमिलिन, या आइलेट एमाइलॉइड पॉलीपेप्टाइड (आई. ए. पी. पी.), एक 37-अवशेष पेप्टाइड हार्मोन है। यह लगभग 100:1 (इंसुलिनः एमिलिन) के अनुपात में अग्नाशय की β-कोशिकाओं से इंसुलिन के साथ सह-स्रावित होता है। एमिलिन गैस्ट्रिक खाली करने को धीमा करके और तृप्तता को बढ़ावा देकर ग्लाइसेमिक विनियमन में एक भूमिका निभाता है, जिससे रक्त शर्करा के स्तर में प्रारंभिक वृद्धि को रोका जा सकता है। आई. ए. पी. पी. को 89-अवशेष कोडिंग अनुक्रम से संसाधित किया जाता है। प्रोइसलेट एमाइलॉइड पॉलीपेप्टाइड (प्रोआईएपीपी, प्रोएमिलिन, प्रोइसलेट प्रोटीन) अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं (बीटा-कोशिकाओं) में 67 एमिनो एसिड, 7404 डाल्टन प्रो-पेप्टाइड के रूप में उत्पादित होता है और एमिलिन का उत्पादन करने के लिए प्रोटीज क्लीवेज सहित अनुवाद के बाद के संशोधनों से गुजरता है। संश्लेषण प्रो. आई. ए. पी. पी. में 67 एमिनो एसिड होते हैं, जो 22 एमिनो एसिड सिग्नल पेप्टाइड का अनुसरण करते हैं जो 89 एमिनो एसिड कोडिंग अनुक्रम के अनुवाद के बाद तेजी से अलग हो जाता है। मानव अनुक्रम (एन-टर्मिनस से सी-टर्मिनस तक) हैः (एम. जी. आई. एल. के. एल. क्यू. वी. एफ. एल. आई. वी. एल. एस. वी. ए. एल. एन. एच. एल. के.) टी. पी. आई. ई. एस. एच. क्यू. वी. ई. के. आर. ^ के. सी. एन. टी. ए. टी. सी. ए. टी. क्यू. आर. ए. एन. एफ. एल. वी. एच. एस. एन. एफ. जी. आई. एल. एस. टी. एन. वी. जी. एस. एन. टी. वाई. जी. ^ के. आर. ^ एन. ए. वी. एल. के. आर. ई. पी. एल. पी. एल. प्रोटीन के ट्रांसलेशन और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में परिवहन के दौरान सिग्नल पेप्टाइड को हटा दिया जाता है। एक बार एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के अंदर, सिस्टीन अवशेष संख्या 2 और 7 के बीच एक डाइसल्फ़ाइड बंधन बनता है। बाद में स्रावी मार्ग में, अग्रदूत अतिरिक्त प्रोटीयोलिसिस और पोस्टट्रांसलेशनल संशोधन (द्वारा इंगित) से गुजरता है। प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज 2 (पी. सी. 2) एंजाइम द्वारा एन-टर्मिनस से 11 एमिनो एसिड हटाए जाते हैं जबकि प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज 1/3 (पी. सी. 1/3) द्वारा प्रो. आई. ए. पी. पी. अणु के सी-टर्मिनस से 16 को हटाया जाता है। सी-टर्मिनस कार्बोक्सीपेप्टिडेस ई पर फिर टर्मिनल लाइसिन और आर्जिनिन अवशेषों को हटा देता है। इस दरार के परिणामस्वरूप टर्मिनल ग्लाइसिन एमिनो एसिड एंजाइम पेप्टिडाइलग्लाइसिन अल्फा-एमिडेटिंग मोनोऑक्सीजिनेज (पी. ए. एम.) को एक एमाइन समूह जोड़ने की अनुमति देता है। इसके बाद पूर्ववर्ती प्रोटीन प्रो. आई. ए. पी. पी. से जैविक रूप से सक्रिय आई. ए. पी. पी. में परिवर्तन पूरा हो जाता है (आई. ए. पी. पी. क्रमः के. सी. एन. टी. ए. टी. सी. ए. टी. क्यू. आर. एल. ए. एन. एफ. एल. वी. एच. एस. एन. एफ. जी. ए. आई. एल. एस. टी. एन. वी. जी. एस. एन. टी. वाई)। जहां तक आई. ए. पी. पी. और इंसुलिन दोनों अग्नाशय की बीटा-कोशिकाओं द्वारा उत्पादित होते हैं, बिगड़ा हुआ बीटा-कोशिका कार्य (लिपोटॉक्सिसिटी और ग्लुकोटॉक्सिसिटी के कारण) इंसुलिन और आई. ए. पी. पी. उत्पादन और रिलीज दोनों को प्रभावित करेगा। इंसुलिन और आई. ए. पी. पी. समान कारकों द्वारा विनियमित होते हैं क्योंकि वे एक सामान्य नियामक प्रवर्तक रूपांकन साझा करते हैं। आई. ए. पी. पी. प्रवर्तक उन उत्तेजनाओं द्वारा भी सक्रिय होता है जो इंसुलिन को प्रभावित नहीं करते हैं, जैसे कि ट्यूमर नेक्रोसिस कारक अल्फा और फैटी एसिड। टाइप 2 मधुमेह की परिभाषित विशेषताओं में से एक इंसुलिन प्रतिरोध है। यह एक ऐसी स्थिति है जिसमें शरीर इंसुलिन का प्रभावी ढंग से उपयोग करने में असमर्थ होता है, जिसके परिणामस्वरूप इंसुलिन उत्पादन में वृद्धि होती है; चूंकि प्रोइंसुलिन और प्रोआईएपीपी कोसेक्रेटेड होते हैं, इसके परिणामस्वरूप प्रोआईएपीपी के उत्पादन में भी वृद्धि होती है। हालांकि आई. ए. पी. पी. विनियमन के बारे में बहुत कम जानकारी है, इंसुलिन से इसका संबंध इंगित करता है कि इंसुलिन को प्रभावित करने वाले नियामक तंत्र भी आई. ए. पी. पी. को प्रभावित करते हैं। इस प्रकार रक्त शर्करा का स्तर प्रो. आई. ए. पी. पी. संश्लेषण के विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। अमाइलिन अंतःस्रावी अग्न्याशय के हिस्से के रूप में कार्य करता है और ग्लाइसेमिक नियंत्रण में योगदान देता है। पेप्टाइड अग्न्याशय के द्वीपों से रक्त परिसंचरण में स्रावित होता है और गुर्दे में पेप्टिडेस द्वारा साफ किया जाता है। यह मूत्र में नहीं पाया जाता है। एमिलिन का चयापचय कार्य प्लाज्मा में पोषक तत्व [विशेष रूप से ग्लूकोज] की उपस्थिति के अवरोधक के रूप में अच्छी तरह से वर्णित है। इस प्रकार यह इंसुलिन के लिए एक सहक्रियात्मक भागीदार के रूप में कार्य करता है, जिसके साथ यह भोजन के जवाब में अग्न्याशय की बीटा कोशिकाओं से उत्पन्न होता है। समग्र प्रभाव खाने के बाद रक्त में ग्लूकोज की उपस्थिति (आर. ए.) की दर को धीमा करना है; यह गैस्ट्रिक खाली करने को धीमा करने, पाचन स्राव [गैस्ट्रिक एसिड, अग्नाशय एंजाइम और पित्त निष्कासन] के अवरोध, और भोजन के सेवन में कमी के परिणामस्वरूप समन्वय के माध्यम से पूरा किया जाता है। ग्लुकोनोजेनिक हार्मोन ग्लूकागन के स्राव को रोकने से रक्त में नए ग्लूकोज की उपस्थिति कम हो जाती है। ये क्रियाएँ, जो ज्यादातर मस्तिष्क के तने के ग्लूकोज-संवेदनशील हिस्से, पोस्टरेमा क्षेत्र के माध्यम से की जाती हैं, हाइपोग्लाइसीमिया के दौरान अधिक हो सकती हैं। वे सामूहिक रूप से इंसुलिन की कुल मांग को कम करते हैं। एमिलिन संबंधित पेप्टाइड्स कैल्सीटोनिन और कैल्सीटोनिन जीन संबंधित पेप्टाइड के साथ हड्डी के चयापचय में भी कार्य करता है। कृंतक एमिलिन नॉकआउट में भोजन के सेवन के बाद भूख में सामान्य कमी नहीं होती है। क्योंकि यह कई न्यूरोपेप्टाइड्स की तरह एक बीच का पेप्टाइड है, माना जाता है कि यह भूख पर प्रभाव के लिए जिम्मेदार है। संरचना आई. ए. पी. पी. के मानव रूप में एमिनो एसिड अनुक्रम के. सी. एन. टी. ए. टी. सी. ए. टी. क्यू. आर. एल. ए. एन. एफ. एल. वी. एच. एस. एन. एफ. जी. ए. आई. एल. एस. टी. एन. वी. जी. एस. एन. टी. वाई है, जिसमें सिस्टीन अवशेष 2 और 7 के बीच एक डाइसल्फ़ाइड पुल है। एमिलिन की पूर्ण जैविक गतिविधि के लिए बीच वाले सी-टर्मिनस और डाइसल्फ़ाइड पुल दोनों आवश्यक हैं। आई. ए. पी. पी. विट्रो में अमाइलॉइड फाइब्रिल बनाने में सक्षम है। फाइब्रिलाइजेशन प्रतिक्रिया के भीतर, प्रारंभिक प्रीफाइब्रिलर संरचनाएं बीटा-सेल और इंसुलोमा सेल कल्चर के लिए बेहद विषाक्त होती हैं। बाद में अमाइलॉइड फाइबर संरचनाओं का भी कोशिका संवर्धन पर कुछ साइटोटॉक्सिक प्रभाव प्रतीत होता है। अध्ययनों से पता चला है कि फाइब्रिल अंतिम उत्पाद हैं और जरूरी नहीं कि सामान्य रूप से अमाइलॉइड प्रोटीन/पेप्टाइड्स का सबसे विषाक्त रूप हो। एक गैर-तंतु बनाने वाला पेप्टाइड (मानव एमिलिन के अवशेष) पूर्ण लंबाई वाले पेप्टाइड की तरह विषाक्त होता है लेकिन चूहे एमिलिन का संबंधित खंड नहीं होता है। यह सॉलिड-स्टेट एन. एम. आर. स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा भी प्रदर्शित किया गया था कि मानव-एमिलिन टुकड़ों की झिल्ली का टुकड़ा 20-29 है। चूहों और चूहों में छह प्रतिस्थापन होते हैं (जिनमें से तीन 25,28 और 29 की स्थिति में प्रोलाइन प्रतिस्थापन होते हैं) जो अमाइलॉइड फाइब्रिल के गठन को रोकने के लिए माने जाते हैं, हालांकि पूरी तरह से अमाइलॉइड फाइब्रिल बनाने की इसकी प्रवृत्ति से नहीं देखा जाता है। चूहा आई. ए. पी. पी. बीटा-कोशिकाओं के लिए गैर-विषाक्त होता है जब ट्रांसजेनिक कृन्तकों में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। एमिलिन के जमा होने से पहले का इतिहास मधुमेह से जुड़ा था, पहले से ही 1901 में, वैज्ञानिकों ने "आइलेट हाइलिनाइजेशन" की घटना का वर्णन किया, जो मधुमेह के कुछ मामलों में पाया जा सकता है। इस घटना का गहन अध्ययन बहुत बाद में संभव हुआ। 1986 में, एक इंसुलिन उत्पादक ट्यूमर से एक समुच्चय का अलगाव सफल रहा, आई. ए. पी. (इंसुलिनोमा एमिलॉइड पेप्टाइड) नामक एक प्रोटीन की विशेषता थी, और एक मधुमेह रोगी के अग्न्याशय से एमिलॉइड को अलग किया गया था, लेकिन अलग सामग्री पूर्ण लक्षण वर्णन के लिए पर्याप्त नहीं थी। यह केवल एक साल बाद दो शोध दलों द्वारा हासिल किया गया था, जिनके शोध 1986 से काम की निरंतरता थी। नैदानिक महत्व प्रो. आई. ए. पी. पी. को टाइप 2 मधुमेह और आइलेट बीटा-कोशिकाओं के नुकसान से जोड़ा गया है। प्रो. आई. ए. पी. पी. के एकत्रीकरण द्वारा शुरू किया गया आइलेट अमाइलॉइड गठन, आइलेट बीटा-कोशिकाओं के इस प्रगतिशील नुकसान में योगदान कर सकता है। ऐसा माना जाता है कि प्रो. आई. ए. पी. पी. पहले दाने बनाते हैं जो आई. ए. पी. पी. को एकत्रित करने और अमाइलॉइड बनाने की अनुमति देते हैं जिससे β-कोशिकाओं का अमाइलॉइड-प्रेरित एपोप्टोसिस हो सकता है। आई. ए. पी. पी. को इंसुलिन के साथ जोड़ा जाता है। टाइप 2 मधुमेह में इंसुलिन प्रतिरोध इंसुलिन उत्पादन की अधिक मांग पैदा करता है जिसके परिणामस्वरूप प्रोइंसुलिन का स्राव होता है। प्रो. आई. ए. पी. पी. को एक साथ स्रावित किया जाता है, हालांकि, जो एंजाइम इन पूर्ववर्ती अणुओं को क्रमशः इंसुलिन और आई. ए. पी. पी. में परिवर्तित करते हैं, वे स्राव के उच्च स्तर को बनाए रखने में सक्षम नहीं होते हैं, जिससे अंततः प्रो. आई. ए. पी. पी. का संचय होता है। विशेष रूप से, प्रो. आई. ए. पी. पी. का बिगड़ा हुआ प्रसंस्करण जो एन-टर्मिनल क्लीवेज साइट पर होता है, अमाइलॉइड की शुरुआत में एक प्रमुख कारक है। प्रो. आई. ए. पी. पी. का अनुवाद के बाद का संशोधन कार्बोक्सी टर्मिनस और एमिनो टर्मिनस दोनों पर होता है, हालांकि, एमिनो टर्मिनस का प्रसंस्करण बाद में स्रावी मार्ग में होता है। यह एक कारण हो सकता है कि यह उन स्थितियों में खराब प्रसंस्करण के लिए अधिक संवेदनशील है जहां स्राव की अधिक मांग है। इस प्रकार, टाइप 2 मधुमेह की स्थिति-उच्च ग्लूकोज सांद्रता और इंसुलिन और आई. ए. पी. पी. के लिए स्रावी मांग में वृद्धि-प्रो. आई. ए. पी. पी. के बिगड़े एन-टर्मिनल प्रसंस्करण का कारण बन सकती है। असंसाधित प्रो. आई. ए. पी. पी. तब केंद्रक के रूप में काम कर सकता है जिस पर आई. ए. पी. पी. जमा हो सकता है और अमाइलॉइड बना सकता है। अमाइलॉइड गठन द्वीप बीटा-कोशिकाओं में एपोप्टोसिस, या क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक प्रमुख मध्यस्थ हो सकता है। प्रारंभ में, प्रो. आई. ए. पी. पी. कोशिका के अंदर स्रावी पुटिकाओं के भीतर एकत्रित होता है। प्रो. आई. ए. पी. पी. एक बीज के रूप में कार्य करता है, जो पुटिकाओं के भीतर परिपक्व आई. ए. पी. पी. एकत्र करता है, जिससे अंतःकोशिकीय अमाइलॉइड बनता है। जब पुटिकाएँ निकलती हैं, तो अमाइलॉइड बढ़ता है क्योंकि यह कोशिका के बाहर और भी अधिक आई. ए. पी. पी. एकत्र करता है। समग्र प्रभाव एक एपोप्टोसिस कैस्केड है जो β-कोशिकाओं में आयनों के प्रवाह से शुरू होता है। संक्षेप में, प्रो. आई. ए. पी. पी. का बिगड़ा हुआ एन-टर्मिनल प्रसंस्करण अमाइलॉइड गठन और β-कोशिका मृत्यु की शुरुआत करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक है। ये अमाइलॉइड जमा टाइप 2 मधुमेह में अग्न्याशय की रोगजनक विशेषताएँ हैं। हालाँकि, यह अभी भी स्पष्ट नहीं है कि क्या अमाइलॉइड गठन टाइप 2 मधुमेह में शामिल है या केवल इसका परिणाम है। फिर भी, यह स्पष्ट है कि टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में अमाइलॉइड गठन काम करने वाली बीटा-कोशिकाओं को कम कर देता है। इससे पता चलता है कि प्रो. आई. ए. पी. पी. प्रसंस्करण की मरम्मत से बीटा-कोशिका की मृत्यु को रोकने में मदद मिल सकती है, जिससे टाइप 2 मधुमेह के लिए एक संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में आशा की पेशकश हो सकती है। आइलेट एमाइलॉइड पॉलीपेप्टाइड (आई. ए. पी. पी., या एमिलिन) से प्राप्त एमाइलॉइड जमा आमतौर पर टाइप 2 मधुमेह या इंसुलिनोमा कैंसर वाले रोगियों के अग्न्याशय के आइलेट में पाए जाते हैं। जबकि टाइप 2 मधुमेह के विकास के साथ एमिलिन का संबंध कुछ समय से जाना जाता है, कारण के रूप में इसकी प्रत्यक्ष भूमिका को स्थापित करना कठिन रहा है। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि एमिलिन, अल्जाइमर रोग से जुड़े संबंधित बीटा-एमिलॉइड (एबेटा) की तरह, इंसुलिन उत्पादक बीटा कोशिकाओं में एपोप्टोटिक कोशिका-मृत्यु को प्रेरित कर सकता है, एक प्रभाव जो टाइप 2 मधुमेह के विकास के लिए प्रासंगिक हो सकता है। 2008 के एक अध्ययन ने लेप्टिन के प्रति हाइपोथैलेमिक संवेदनशीलता को बहाल करके आहार-प्रेरित मोटे चूहों में लेप्टिन और एमिलिन सह-प्रशासन के साथ वजन घटाने के लिए एक सहक्रियात्मक प्रभाव की सूचना दी। हालांकि, नैदानिक परीक्षणों में, अध्ययन को 2011 में चरण 2 में रोक दिया गया था जब एंटीबॉडी गतिविधि से जुड़ी एक समस्या ने दो रोगियों में मीटरलेप्टिन के वजन घटाने के प्रभाव को बेअसर कर दिया था, जिन्होंने पहले से पूर्ण नैदानिक अध्ययन में दवा ली थी। अध्ययन ने मानव हार्मोन लेप्टिन के एक संस्करण मीटरलेप्टिन और प्राम्लिंटाइड, जो कि एमिलिन की मधुमेह दवा सिमलिन है, को एक एकल मोटापे की चिकित्सा में जोड़ा। एक प्रोटिओमिक्स अध्ययन से पता चला है कि मानव एमिलिन बीटा-एमिलॉइड (एबेटा) के साथ सामान्य विषाक्तता लक्ष्यों को साझा करता है, यह सुझाव देते हुए कि टाइप 2 मधुमेह और अल्जाइमर रोग सामान्य विषाक्तता तंत्र को साझा करते हैं। फार्माकोलॉजी 25,26 और 29 की स्थिति में प्रोलाइन प्रतिस्थापन के साथ मानव एमिलिन का एक सिंथेटिक एनालॉग, या प्राम्लिंटाइड (ब्रांड नाम सिमलिन), 2005 में मधुमेह मेलिटस प्रकार 1 और मधुमेह मेलिटस प्रकार 2 दोनों के रोगियों में वयस्क उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था। इंसुलिन और प्राम्लिंटाइड, अलग-अलग इंजेक्ट किए जाते हैं लेकिन दोनों भोजन से पहले, प्रारंभिक ग्लूकोज भ्रमण के बाद को नियंत्रित करने के लिए एक साथ काम करते हैं। अमाइलिन इंसुलिन-अपक्षयी एंजाइम द्वारा आंशिक रूप से अवक्रमित होता है। एमिलिन का एक और लंबे समय तक काम करने वाला एनालॉग कैग्रिलिंटाइड है जिसे नोवो नोर्डिस्क द्वारा विकसित किया जा रहा है (अब प्रस्तावित ब्रांड नाम कैग्रीसेमा के साथ चरण 2 परीक्षणों में सेमाग्लूटाइड के साथ एक बार साप्ताहिक उपचर्म इंजेक्शन के रूप में सह-तैयार किया गया है) टाइप II डीएम और मोटापे के इलाज के लिए एक उपाय के रूप में। रिसेप्टर्स कम से कम तीन अलग रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स प्रतीत होते हैं जिनसे एमिलिन उच्च आत्मीयता के साथ जुड़ता है। तीनों परिसरों में कोर में कैल्सीटोनिन रिसेप्टर होता है, साथ ही तीन रिसेप्टर गतिविधियों में से एक-संशोधित प्रोटीन, आरएएमपी1, आरएएमपी2, या आरएएमपी3 होता है। कार्बोक्सीपेप्टिडेस ई पैंक्रियाटिक आइलेट्स पेप्टिडाइलग्लाइसिन अल्फा-एमिडेटिंग मोनोऑक्सीजिनेज (पी. ए. एम.) प्राम्लिंटाइड प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज 1/3 (पी. सी. 1/3) प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज 2 (पी. सी. 2) टाइप II मधुमेह संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक एमाइलॉइडोसिस पेप्टाइड हार्मोन मधुमेह अंतःस्रावी तंत्र एमिलिन रिसेप्टर एगोनिस्ट