Aprepitant
एप्रेपिटेंट, अन्य के बीच ब्रांड नाम एमेंड के तहत बेचा जाता है, एक दवा है जिसका उपयोग कीमोथेरेपी-प्रेरित मतली और उल्टी (सी. आई. एन. वी.) को रोकने और पोस्टऑपरेटिव मतली और उल्टी (पी. ओ. एन. वी.) को रोकने के लिए किया जाता है। इसका उपयोग ओन्डेनसेट्रॉन और डेक्सामेथासोन के साथ किया जा सकता है। यह मुँह से लिया जाता है या अंतःशिरा इंजेक्शन द्वारा दिया जाता है। आम दुष्प्रभावों में थकान, भूख न लगना, दस्त, पेट दर्द, हिचकी, खुजली, निमोनिया और रक्तचाप में परिवर्तन शामिल हैं। अन्य गंभीर दुष्प्रभावों में एनाफिलेक्सिस शामिल हो सकता है। जबकि गर्भावस्था में उपयोग हानिकारक नहीं प्रतीत होता है, इस तरह के उपयोग का अच्छी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है। एप्रेपिटेंट न्यूरोकिनिन-1 रिसेप्टर विरोधी दवाओं के वर्ग से संबंधित है। यह पदार्थ पी को एनके1 रिसेप्टर्स से जुड़ने से रोककर काम करता है। 2003 में यूरोपीय संघ और संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए एप्रेपिटेंट को मंजूरी दी गई थी। इसे मर्क एंड कंपनी द्वारा बनाया गया है। यह विश्व स्वास्थ्य संगठन की आवश्यक दवाओं की सूची में है। चिकित्सीय उपयोग अप्रेपिटेंट का उपयोग कीमोथेरेपी-प्रेरित मतली और उल्टी (सी. आई. एन. वी.) को रोकने और ऑपरेशन के बाद मतली और उल्टी (पी. ओ. एन. वी.) को रोकने के लिए किया जाता है। इसका उपयोग ओन्डेनसेट्रॉन और डेक्सामेथासोन के साथ किया जा सकता है। क्रिया तंत्र अप्रेपिटेंट को एनके1 विरोधी के रूप में वर्गीकृत किया गया है क्योंकि यह एनके1 रिसेप्टर्स द्वारा दिए गए संकेतों को अवरुद्ध करता है। इसलिए, इससे रोगियों में उल्टी की संभावना कम हो जाती है। एनके1 एक जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर है जो केंद्रीय और परिधीय तंत्रिका तंत्र में स्थित है। इस रिसेप्टर में एक प्रमुख लिगेंड होता है जिसे पदार्थ पी (एस. पी.) के रूप में जाना जाता है। एस. पी. एक न्यूरोपेप्टाइड है, जो 11 एमिनो एसिड से बना है, जो मस्तिष्क से आवेग और संदेश भेजता है। यह मस्तिष्क के उल्टी केंद्र में उच्च सांद्रता में पाया जाता है, और जब सक्रिय होता है, तो इसके परिणामस्वरूप उल्टी होती है। इसके अलावा यह परिधीय रिसेप्टर्स से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में दर्द के आवेगों के संचरण में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। अप्रेपिटेंट को मस्तिष्क के न्यूरॉन्स में रिसेप्टर्स पर पदार्थ पी लैंडिंग को अवरुद्ध करके साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपीटिक दवाओं द्वारा प्रेरित तीव्र और विलंबित उत्सर्जन दोनों को रोकने के लिए दिखाया गया है। पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पी. ई. टी.) अध्ययनों ने प्रदर्शित किया है कि अप्रेपिटेंट रक्त मस्तिष्क बाधा को पार कर सकता है और मानव मस्तिष्क में एन. के. 1 रिसेप्टर्स से जुड़ सकता है। यह 5-एच. टी. 3 रिसेप्टर विरोधी ऑनडेन्सेट्रॉन और कॉर्टिकोस्टेरॉइड डेक्सामेथासोन की गतिविधि को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जिनका उपयोग कीमोथेरेपी के कारण होने वाली मतली और उल्टी को रोकने के लिए भी किया जाता है। फार्माकोकाइनेटिक्स नैदानिक परीक्षण से पहले, प्रीक्लिनिकल चयापचय और उत्सर्जन अध्ययन के संदर्भ में चिकित्सीय एजेंट के एक नए वर्ग की विशेषता होनी चाहिए। औसत जैव उपलब्धता लगभग 60-65% पाई गई है। एप्रेपिटेंट मुख्य रूप से सी. वाई. पी. 1ए2 और सी. वाई. पी. 2सी19 द्वारा मामूली चयापचय के साथ सी. वाई. पी. 3ए4 द्वारा चयापचय किया जाता है। एप्रेपिटेंट के सात चयापचय, जो केवल कमजोर रूप से सक्रिय हैं, की पहचान मानव प्लाज्मा में की गई है। सीवाईपी3ए4 के एक मध्यम अवरोधक के रूप में, एप्रेपिटेंट सह-प्रशासित औषधीय उत्पादों के प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ा सकता है जो सीवाईपी3ए4 के माध्यम से चयापचय किए जाते हैं। ऑक्सीकोडोन के साथ विशिष्ट अंतःक्रिया का प्रदर्शन किया गया है, जहां अप्रेपिटेंट दोनों ने प्रभावकारिता में वृद्धि की और ऑक्सीकोडोन के दुष्प्रभावों को खराब कर दिया; हालाँकि यह स्पष्ट नहीं है कि यह सीवाईपी3ए4 अवरोध के कारण है या इसकी एनके-1 विरोधी कार्रवाई के कारण है। एप्रेपिटेंट (एल-758298) की 14 सी-लेबल वाली प्रोड्रग के IV प्रशासन के बाद, जो तेजी से और पूरी तरह से एप्रेपिटेंट में परिवर्तित हो जाती है, कुल रेडियोधर्मिता का लगभग 57 प्रतिशत मूत्र में और 45 प्रतिशत मल में उत्सर्जित होता है। मूत्र में कोई अपरिवर्तित पदार्थ उत्सर्जित नहीं होता है। संरचना और गुण एप्रेपिटेंट एक मॉर्फोलिन कोर से बना होता है जिसमें दो प्रतिस्थापन निकटवर्ती रिंग कार्बन से जुड़े होते हैं। ये विकल्प समूह ट्राइफ्लोरोमेथाइलेटेड 1-फेनिलेथनॉल और फ्लोरोफिनाइल समूह हैं। एप्रेपिटेंट में एक तीसरा प्रतिस्थापन (ट्रायज़ोलिनोन) भी होता है, जो मॉर्फोलिन रिंग नाइट्रोजन से जुड़ा होता है। इसके तीन कायरल केंद्र एक दूसरे के बहुत करीब हैं, जो एक एमिनो एसिटल व्यवस्था का उत्पादन करने के लिए गठबंधन करते हैं। इसका अनुभवजन्य सूत्र C23H21F7N4O3 है। मर्क द्वारा सी. आई. एन. वी. की गंभीरता और संभावना को कम करने के लिए शोध शुरू करने के कुछ ही समय बाद, शोधकर्ताओं ने पाया कि एप्रेपिटेंट रोकथाम में प्रभावी है। शोधकर्ताओं ने अप्रेपिटेंट बनाने के लिए एक प्रक्रिया के साथ आने पर काम किया, और एक छोटी अवधि के भीतर वे पदार्थ के प्रभावी संश्लेषण के साथ आए। इस मूल संश्लेषण को व्यवहार्य माना गया और व्यावसायीकरण प्राप्त करने के लिए एक महत्वपूर्ण कदम साबित हुआ; हालाँकि, मर्क ने फैसला किया कि यह प्रक्रिया पर्यावरण की दृष्टि से टिकाऊ नहीं थी। यह मूल संश्लेषण के लिए छह चरणों की आवश्यकता के कारण था, जिनमें से कई के लिए सोडियम साइनाइड, डाइमिथाइलटाइटोसिन और गैसीय अमोनिया जैसे खतरनाक रसायनों की आवश्यकता थी। इसके अलावा, प्रक्रिया को प्रभावी बनाने के लिए कुछ चरणों और मीथेन जैसे खतरनाक उपोत्पादों का उत्पादन करने वाले अन्य चरणों के लिए क्रायोजेनिक तापमान की आवश्यकता थी। एप्रेपिटेंट के संश्लेषण की पर्यावरणीय चिंताएं इतनी अधिक हो गईं कि मर्क शोध दल ने नैदानिक परीक्षणों से दवा को वापस लेने और एप्रेपिटेंट का एक अलग संश्लेषण बनाने का प्रयास करने का फैसला किया। नैदानिक परीक्षणों से दवा को बाहर निकालने का जुआ सफल साबित हुआ जब कुछ ही समय बाद मर्क शोधकर्ताओं की टीम एक वैकल्पिक और अधिक पर्यावरण के अनुकूल संश्लेषण के साथ आई। नई प्रक्रिया समान आकार और जटिलता के चार यौगिकों को एक साथ जोड़कर काम करती है। इसलिए यह एक बहुत ही सरल प्रक्रिया है और इसके लिए केवल तीन चरणों की आवश्यकता होती है, जो मूल संश्लेषण की आधी संख्या है। नई प्रक्रिया एन्न्टिओप्योर ट्राइफ्लोरोमेथाइलेटेड फिनाइल इथेनॉल के एक रेसमिक मॉर्फोलिन अग्रदूत से जुड़ने से शुरू होती है। इसके परिणामस्वरूप वांछित आइसोमर विलयन के शीर्ष पर क्रिस्टलीकृत हो जाता है और अवांछित आइसोमर विलयन में रह जाता है। अवांछित आइसोमर को तब क्रिस्टलीकरण-प्रेरित असममित परिवर्तन के माध्यम से वांछित आइसोमर में परिवर्तित किया जाता है। इस चरण के अंत तक एक द्वितीयक एमाइन, दवा का आधार, बन जाता है। दूसरे चरण में फ्लोरोपेनिल समूह को मॉर्फोलिन रिंग से जोड़ा जाता है। एक बार जब यह हासिल हो जाता है तो तीसरा और अंतिम कदम शुरू किया जा सकता है। इस चरण में रिंग में ट्रायज़ोलिनोन की एक साइड चेन जोड़ी जा रही थी। एक बार जब यह चरण सफलतापूर्वक पूरा हो जाता है तो अप्रेपिटेंट का एक स्थिर अणु उत्पन्न होता है। यह अधिक सुव्यवस्थित मार्ग मूल प्रक्रिया की तुलना में लगभग 76 प्रतिशत अधिक उपयुक्त है और परिचालन लागत को एक महत्वपूर्ण राशि से कम करता है। इसके अलावा, नई प्रक्रिया से आवश्यक विलायक और अभिकर्मकों की मात्रा में भी लगभग 80 प्रतिशत की कमी आती है और अनुमानित 340,000 एल प्रति टन अप्रेपिटेंट की बचत होती है। संश्लेषण प्रक्रिया में सुधार ने कई खतरनाक रसायनों के उपयोग को समाप्त करने के कारण मूल प्रक्रिया से जुड़े प्राकृतिक पर्यावरण के लिए दीर्घकालिक नुकसान को भी कम कर दिया है। इसे 2003 में अमेरिकी खाद्य और औषधि प्रशासन (एफ. डी. ए.) द्वारा अनुमोदित किया गया था। 2008 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में अप्रेपिटेंट के एक अंतःशिरा रूप, फोसाप्रेपिटेंट को मंजूरी दी गई थी। शोध प्रमुख अवसाद एक अवसादरोधी के रूप में अप्रेपिटेंट विकसित करने की योजनाओं को वापस ले लिया गया है। इसके बाद, एनके1 रिसेप्टर विरोधी, कैसोपिटेंट और ऑर्वेपिटेंट के साथ अन्य परीक्षणों ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। इस सुझाव के अलावा कि इस वर्ग के लिए नए चिकित्सा संकेतों के लिए खुराक को सीमित करने के लिए पी. ई. टी. रिसेप्टर ऑक्यूपेंसी का नियमित रूप से उपयोग नहीं किया जाना चाहिए, या कि लगातार मनो-औषधीय या अन्य चिकित्सीय प्रभावों के लिए> 99 प्रतिशत मानव रिसेप्टर ऑक्यूपेंसी की आवश्यकता हो सकती है, महत्वपूर्ण वैज्ञानिक विच्छेदन और उपरोक्त डेटा पर बहस की आवश्यकता हो सकती है ताकि अप्रेपिटेंट को सक्षम किया जा सके, और समग्र रूप से एन. के. 1 विरोधी का वर्ग, सी. आई. एन. वी. (यानी, अन्य मनोरोग विकारों, व्यसनों, न्यूरोपैथिक दर्द, माइग्रेन, ऑस्टियोआर्थराइटिस, अति सक्रिय मूत्राशय, सूजन आंत्र रोग और संदिग्ध सूजन या प्रतिरक्षात्मक घटकों के साथ अन्य विकारों के लिए पूर्व नैदानिक रूप से अनुमानित उपयोगिताओं को पूरा करने के लिए। हालांकि, अधिकांश डेटा स्वामित्व में रहता है और इस प्रकार आशावादी से लेकर खराब तक की दवाओं के लिए विस्तारित नैदानिक क्षमता पर समीक्षा की जाती है। कैनाबिनोइड हाइपरमेसिस सिंड्रोम को कैनाबिनोइड हाइपरमेसिस सिंड्रोम के कारण हाइपरमेसिस के लिए एक असाधारण रूप से प्रभावी बचाव एंटी-इमेटिक के रूप में पहचाना गया हैः मतली, गंभीर चक्रीय उल्टी, और पेट में दर्द जो लंबे समय तक, उच्च खुराक वाले भांग के उपयोग के कारण हो सकता है। कैनाबिनोइड हाइपरमेसिस सिंड्रोम में जोफ्रान और कॉम्पाज़िन जैसे मानक पहली पंक्ति के एंटी-एमेटिक्स अक्सर अप्रभावी होते हैं। और हेलोपेरिडोल और ड्रॉपेरिडोल जैसे दूसरी पंक्ति के उपचारों की प्रभावशीलता सीमित है, यानी, वे उल्टी को नियंत्रित कर सकते हैं जबकि कई रोगियों में मतली बनी रहती है। एक प्रकाशित केस स्टडी ने अस्पताल में भर्ती एक मरीज में मतली और उल्टी के उन्मूलन की सूचना दी, जिसने पहले ऑन्डैंसेट्रॉन, मेटोक्लोप्रामाइड, प्रोक्लोरपेराज़िन, ओमेप्राज़ोल, रैनिटिडिन, प्रोमेथाज़िन और हेलोपेरिडोल का जवाब नहीं दिया था। कैनाबिनोइड हाइपरमेसिस सिंड्रोम की दो असामान्य विशेषताएं हैंः दोनों 1) बाध्यकारी गर्म स्नान, और/या 2) सामयिक कैप्साइसिन क्रीम का उपयोग रोगियों के एक बड़े प्रतिशत में मतली और उल्टी से राहत देता है। कैप्साइसिन और गर्म शावर दोनों को टीआरपीवी1 रिसेप्टर मार्ग को संशोधित करके काम करने के लिए सोचा जाता है, जो बदले में पदार्थ पी की रिहाई को कम करता है। यह तब होगा कि अप्रेपिटेंट जैसे एनके1 विरोधी भी पदार्थ पी गतिविधि में कमी के माध्यम से प्रभावी होंगे। संदर्भ बाहरी लिंक एंटीमेटिक्स सीवाईपी3ए4 अवरोधक फ्लोरोएरेनेस लैक्टम मर्क एंड कंपनी ब्रांड मॉर्फोलिन एनके1 रिसेप्टर विरोधी ट्रायज़ोल्स ट्राइफ्लोरोमेथिल यौगिक यूरेस विश्व स्वास्थ्य संगठन आवश्यक दवाएं विकिपीडिया दवा लेख अनुवाद के लिए तैयार