Tofacitinib
टोफैसिटिनीब, अन्य के बीच ज़ेलजांज़ ब्रांड के तहत बेचा जाता है, एक दवा है जिसका उपयोग संधिशोथ, सोरियाटिक गठिया, एंकिलोज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस, पॉलीआर्टिकुलर कोर्स किशोर इडियोपैथिक गठिया और अल्सरेटिव कोलाइटिस के इलाज के लिए किया जाता है। यह एक जेनस किनेज (जे. ए. के.) अवरोधक है, जिसे राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान और फाइजर द्वारा खोजा और विकसित किया गया है। आम दुष्प्रभावों में दस्त, सिरदर्द और उच्च रक्तचाप शामिल हैं। गंभीर दुष्प्रभावों में संक्रमण, कैंसर और फुफ्फुसीय अन्तःशल्यता शामिल हो सकते हैं। 2019 में, यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी की सुरक्षा समिति ने टोफैसिटिनिब की समीक्षा शुरू की और सिफारिश की कि डॉक्टर अस्थायी रूप से फुफ्फुसीय अन्तःशल्यता के उच्च जोखिम वाले लोगों को 10 मिलीग्राम की दो बार दैनिक खुराक न लिखें। अमेरिकी खाद्य और औषधि प्रशासन (एफ. डी. ए.) ने भी रक्त के थक्कों के खतरे के बारे में चेतावनी जारी की। जैकिनिब्स का एक महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव गंभीर जीवाणु, माइकोबैक्टीरियल, कवक और वायरल संक्रमण है। अवसरवादी संक्रमणों के बीच टोफैसिटिनिब के तीसरे चरण के परीक्षणों में, 3 मामलों में फुफ्फुसीय तपेदिक (टीबी) की सूचना दी गई थी, जिनमें से सभी टीबी की जांच पर शुरू में नकारात्मक थे। नवंबर 2012 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए इसे मंजूरी दी गई थी। विस्तारित रिलीज संस्करण को फरवरी 2016 में मंजूरी दी गई थी। यह एक सामान्य दवा के रूप में उपलब्ध है। चिकित्सीय उपयोग संधिशोथ टोफैसिटिनीब साइट्रेट को संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सीय उपयोग के लिए एक संकेत के साथ अनुमोदित किया गया है "मध्यम से गंभीर रूप से सक्रिय संधिशोथ वाले वयस्कों का इलाज करने के लिए, जिनकी मेथोट्रेक्सेट के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया हुई है, या जो असहिष्णु हैं।" यूरोपीय संघ में, मेथोट्रेक्सेट के साथ संयोजन में, टोफैसिटिनिब साइट्रेट को उन वयस्कों में मध्यम से गंभीर सक्रिय संधिशोथ (आर. ए.) के उपचार के लिए संकेत दिया जाता है जिन्होंने अपर्याप्त रूप से प्रतिक्रिया दी है, या जो एक या अधिक रोग-संशोधित एंटीरुमेटिक दवाओं के प्रति असहिष्णु हैं। मेथोट्रेक्सेट के प्रति असहिष्णुता या एम. टी. एक्स. के साथ उपचार अनुचित होने पर इसे मोनोथेरेपी के रूप में दिया जा सकता है। अल्सरेटिव कोलाइटिस मई 2018 में, एफ. डी. ए. ने "मध्यम से गंभीर रूप से सक्रिय अल्सरेटिव कोलाइटिस के साथ यू. एस. में वयस्क रोगियों के उपचार के लिए" टोफैसिटिनिब साइट्रेट को मंजूरी दी। टोफैसिटिनीब साइट्रेट पहला मौखिक जे. ए. के. अवरोधक है जिसे क्रोनिक अल्सरेटिव कोलाइटिस में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। प्रभावकारिता और सुरक्षा पर चिंताओं के कारण प्रतिकूल प्रभाव टोफैसिटिनीब को शुरू में यूरोपीय नियामक एजेंसियों द्वारा अनुमोदित नहीं किया गया था, हालांकि 2018 तक यूरोपीय आयोग ने इसे मंजूरी दे दी थी। मानव परीक्षणों से पहले किए गए टोफैसिटिनिब के साथ पशु अध्ययनों में कुछ कार्सिनोजेनेसिस, उत्परिवर्तन और प्रजनन क्षमता में कमी देखी गई। नियंत्रित नैदानिक परीक्षणों में पहले तीन महीनों के दौरान सबसे अधिक प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की सूचना दी गई (2 प्रतिशत या उससे अधिक रोगियों में टोफैसिटिनिब साइट्रेट मोनोथेरेपी या डी. एम. ए. आर. डी. के साथ संयोजन में इलाज किया गया) ऊपरी श्वसन पथ के संक्रमण, सिरदर्द, दस्त और नासोफैरिंगाइटिस ("सामान्य सर्दी") थे। एफ. डी. ए. द्वारा इस दवा के उपयोग से उत्पन्न होने वाली संक्रमण, लिम्फोमा और अन्य विकृतियों जैसी समस्याओं के कारण संभावित चोट और मृत्यु के बारे में अपने लेबल पर एक बॉक्स वाली चेतावनी रखने की आवश्यकता होती है। गंभीर संक्रमण अस्पताल में भर्ती होने या मृत्यु का कारण बनते हैं, जिसमें तपेदिक और जीवाणु, आक्रामक कवक, वायरल और अन्य अवसरवादी संक्रमण शामिल हैं, जो टोफैसिटिनिब प्राप्त करने वाले रोगियों में हुए हैं। इम्यूनोसप्रेसिव दवाओं पर रहते हुए टोफैसिटिनिब के साथ इलाज किए गए गुर्दे प्रत्यारोपण रोगियों में एपस्टीन बार वायरस से जुड़े पोस्ट-ट्रांसप्लांट लिम्फोप्रोलिफरेटिव डिसऑर्डर को बढ़ी हुई दर से देखा गया है। रोगियों को "स्थानीय संक्रमण सहित सक्रिय गंभीर संक्रमण" के दौरान टोफैसिटिनीब साइट्रेट के उपयोग से बचने की चेतावनी दी जाती है। डॉक्टरों को सलाह दी जाती है कि वे उन रोगियों में सावधानी के साथ इसका उपयोग करें जिन्हें गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल छिद्रण का खतरा हो सकता है। लिम्फोसाइट्स, न्यूट्रोफिल, हीमोग्लोबिन, लीवर एंजाइम और लिपिड में संभावित परिवर्तनों के कारण प्रयोगशाला निगरानी की सिफारिश की जाती है। टोफैसिटिनीब का दावा है कि इसमें कोई विरोधाभास नहीं है, लेकिन डॉक्टरों को सलाह दी जाती है कि वे "साइटोक्रोम पी450 3ए4 (सीवाईपी3ए4) के शक्तिशाली अवरोधकों", जैसे कि केटोकोनाज़ोल, या एक या एक से अधिक संयुक्त दवाओं के साथ संयुक्त होने पर रोगी की खुराक को कम करें, जिसके परिणामस्वरूप सीवाईपी3ए4 का मध्यम अवरोध और सीवाईपी2सी19 का शक्तिशाली अवरोध जैसे कि फ्लुकोनाज़ोल दोनों होते हैं। इसके अलावा, टोफैसिटिनिब उपयोगकर्ताओं को जीवित टीकों के साथ टीकाकरण से बचना चाहिए। विपणन के बाद के शोध के अनुसार, टोफैसिटिनीब फुफ्फुसीय अन्तःशल्यता के जोखिम को भी बढ़ा सकता है। प्रिस्क्राइबर्स को इस दवा को लिखने से पहले उम्र, मोटापा, धूम्रपान और स्थिरीकरण सहित पल्मोनरी एम्बोलिज्म के जोखिम कारकों पर विचार करना चाहिए। इस दवा को लेने वाले रोगियों को, संकेत या जोखिम कारकों की परवाह किए बिना, फुफ्फुसीय अन्तःशल्यता के संकेतों और लक्षणों के लिए निगरानी की जानी चाहिए। तंत्र यह एंजाइम जेनस किनेज 1 (जे. ए. के. 1) और जेनस किनेज 3 (जे. ए. के. 3) का एक अवरोधक है, जिसका अर्थ है कि यह जे. ए. के.-एस. टी. ए. टी. संकेत मार्ग में हस्तक्षेप करता है, जो डी. एन. ए. प्रतिलेखन को प्रभावित करते हुए कोशिका नाभिक में बाह्य कोशिकीय जानकारी प्रसारित करता है। स्थापित गठिया के एक चूहे के मॉडल में, टोफैसिटिनीब ने सूजन मध्यस्थों के उत्पादन को रोककर और संयुक्त ऊतक में एसटीएटी1-निर्भर जीन को दबाकर बीमारी में तेजी से सुधार किया। इस रोग मॉडल में यह प्रभावकारिता जे. ए. के. 1 और जे. ए. के. 3 दोनों संकेत मार्गों के अवरोध के साथ सहसंबद्ध है, यह सुझाव देते हुए कि टोफैसिटिनीब उन मार्गों के माध्यम से चिकित्सीय लाभ दे सकता है जो जे. ए. के. 3 के अवरोध के लिए अनन्य नहीं हैं। जे. ए. के. 3 अवरोध के संभावित महत्व की खोज पहली बार राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एन. आई. एच.) के राष्ट्रीय गठिया और मस्कुलोस्केलेटल और त्वचा रोग संस्थान के एक प्रतिरक्षाविद् जॉन ओ 'शिया की प्रयोगशाला में की गई थी। 1994 में, एन. आई. एच. द्वारा इस शोध के आधार पर प्रायोगिक यौगिकों का मूल्यांकन करने और उन्हें बाजार में लाने के लिए एक सार्वजनिक-निजी साझेदारी बनाने के लिए फाइजर से संपर्क किया गया था। फाइजर ने शुरू में साझेदारी को अस्वीकार कर दिया, लेकिन 1996 में एक एन. आई. एच. नीति के उन्मूलन के बाद सहमति व्यक्त की, जिसमें कहा गया था कि इस तरह की साझेदारी के परिणामस्वरूप किसी उत्पाद का बाजार मूल्य सार्वजनिक करदाता राजस्व के निवेश और "जनता की स्वास्थ्य और सुरक्षा आवश्यकताओं" के अनुरूप होना चाहिए। फाइजर ने जेएके3 और उसके रिसेप्टर्स की संरचना और कार्य को परिभाषित करने के लिए ओ 'शिया की प्रयोगशाला के साथ काम किया, और फिर दवा की खोज, प्रीक्लिनिकल विकास और टोफैसिटिनिब के नैदानिक विकास को घर में ही संभाला। विकास के दौरान दवा को सीपी-690,550 के रूप में कूटबद्ध किया गया था। इसका मूल अनुशंसित अंतर्राष्ट्रीय गैर-स्वामित्व नाम (आर. आई. एन. एन.) टैसोसिटिनिब था, लेकिन आई. एन. एन. अनुमोदन प्रक्रिया के दौरान इसे अन्य मौजूदा आई. एन. एन. से इष्टतम रूप से भिन्न नहीं होने के रूप में खारिज कर दिया गया था, इसलिए "टोफैसिटिनिब" नाम प्रस्तावित किया गया और आई. एन. एन. बन गया। नवंबर 2012 में, एफ. डी. ए. ने संधिशोथ के इलाज के लिए टोफैसिटिनिब को मंजूरी दी। 2014 के एक अध्ययन से पता चला कि टोफैसिटिनीब उपचार सफेद वसा के ऊतकों को अधिक चयापचय रूप से सक्रिय भूरे रंग के वसा में बदलने में सक्षम था, यह सुझाव देते हुए कि मोटापे के उपचार में इसके संभावित अनुप्रयोग हो सकते हैं। नवंबर 2012 में, एफ. डी. ए. ने मध्यम से गंभीर रूप से सक्रिय संधिशोथ वाले वयस्कों के इलाज के लिए टोफैसिटिनिब को मंजूरी दी, जिनकी मेथोट्रेक्सेट के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया हुई है, या जो असहिष्णु हैं। एफ. डी. ए. ने केवल पाँच-मिलीग्राम, दो बार दैनिक खुराक को इस आधार पर मंजूरी दी कि एक उच्च खुराक को पर्याप्त जोखिम-से-लाभ अनुपात नहीं माना जाता था। सितंबर 2020 में, एफ. डी. ए. ने सक्रिय पॉलीआर्टिकुलर कोर्स किशोर इडियोपैथिक गठिया के साथ दो साल और उससे अधिक उम्र के बच्चों और किशोरों के उपचार के लिए टोफैसिटिनिब को मंजूरी दी। दिसंबर 2021 में, एफ. डी. ए. ने सक्रिय एंकिलोज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस वाले वयस्कों के उपचार के लिए टोफैसिटिनिब को मंजूरी दी। जून 2021 तक, टोफैसिटिनिब अमेरिका में एक जेनेरिक दवा के रूप में उपलब्ध है। रूस को छोड़कर समाज और संस्कृति नाम टोफैसिटिनीब को ज़ेलजांज़ के रूप में विपणन किया जाता है, जहाँ इसे जैक्विनस के रूप में विपणन किया जाता है। अनुसंधान इसने तीसरे चरण के अध्ययनों में सोरायसिस के उपचार में प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया है। नवंबर 2013 तक इसका अध्ययन प्रतिरक्षात्मक रोगों के साथ-साथ अंग प्रत्यारोपण अस्वीकृति की रोकथाम के लिए किया गया था। सोरायसिस टोफैसिटिनिब सोरायसिस में एक जाँच करने वाली दवा है। अक्टूबर 2015 तक, इसने प्लेसीबो और एटानेरसेप्ट की तुलना में चरण III, यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षणों में प्लाक सोरायसिस के लिए अपनी प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया। विशेष रूप से, टोफैसिटिनिब की दस-मिलीग्राम, दो बार दैनिक खुराक सप्ताह में दो बार त्वचा के नीचे, 50 मिलीग्राम एटानेरसेप्ट से कम नहीं पाई गई। अक्टूबर 2015 में, एफ. डी. ए. ने सुरक्षा चिंताओं के कारण सोरायसिस के इलाज के लिए टोफैसिटिनिब की मंजूरी को अस्वीकार कर दिया। एलोपेसिया एरियाटा रोग के एक माउस मॉडल में पूर्व नैदानिक अध्ययनों के आधार पर, एलोपेसिया एरियाटा के उपचार के लिए टोफैसिटिनिब की जांच की गई है। प्रारंभिक मामले की रिपोर्टों ने संभावित प्रभावकारिता का सुझाव दिया, जैसा कि एक चरण II ओपन-लेबल नैदानिक परीक्षण किया गया था, जो एक चरण II नैदानिक परीक्षण के साथ प्रकाशित हुआ था जो रक्सोलिटिनिब के लिए समान दिखाता है। विटिलिगो जून 2015 के एक मामले की रिपोर्ट में, विटिलिगो से पीड़ित एक 53 वर्षीय महिला ने पांच महीने तक टोफैसिटिनिब लेने के बाद ध्यान देने योग्य सुधार दिखाया। एटोपिक डर्मेटाइटिस सितंबर 2015 में पुनरावर्ती एटोपिक डर्मेटाइटिस के छह रोगियों में टोफैसिटिनिब का उपयोग करने के परिणाम प्रकाशित किए गए थे। सभी ने बिना किसी प्रतिकूल घटना के अपने एटोपिक डर्मेटाइटिस में सुधार देखा। एंकिलोज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस 2021 और 2022 में, तीसरे चरण के यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण के परिणाम सामने आए, जिसमें प्लेसबो की तुलना में सक्रिय एंकिलोज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस वाले रोगियों के लिए महत्वपूर्ण सुधार दिखाया गया। अल्सरेटिव कोलाइटिस नवंबर 2013 तक इसका अध्ययन सूजन आंत्र के उपचार के लिए किया गया था disease.The अल्सरेटिव कोलाइटिस के उपचार के लिए मई 2018 में एफ. डी. ए. द्वारा अनुमोदित टोफैसिटिनिब। संदर्भ बाहरी लिंक गैर-रिसेप्टर टायरोसिन किनेज़ अवरोधक इम्यूनोसप्रेसेन्टस पायरोलोपाइरिमिडिन्स रोग-संशोधित एंटीरुमेटिक दवाएँ फाइजर ब्रांड