Trastuzumab emtansine
ट्रैस्टुज़ुमाब एमटान्सिन, ब्रांड नाम काडसिला के तहत बेचा जाता है, एक एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म है जिसमें मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी ट्रैस्टुज़ुमाब (हर्सेप्टिन) होता है जो सहसंयोजक रूप से साइटोटॉक्सिक एजेंट डीएम1 से जुड़ा होता है। अकेले ट्रस्टुज़ुमाब एच. ई. आर. 2 रिसेप्टर से जुड़कर कैंसर कोशिकाओं के विकास को रोकता है, जबकि ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन कोशिकाओं में रिसेप्टर-मध्यस्थ आंतरिककरण से गुजरता है, लाइसोसोम में कैटाबोलाइज़ किया जाता है जहां डी. एम. 1 युक्त कैटाबोलाइट्स जारी किए जाते हैं और बाद में माइटोटिक गिरफ्तारी और कोशिका मृत्यु का कारण बनने के लिए ट्यूबलिन को बांधता है। एच. ई. आर. 2 के साथ ट्रैस्टुज़ुमाब का बंधन रिसेप्टर के होमोडिमेराइजेशन या हेटेरोडाइमराइजेशन (एच. ई. आर. 2/एच. ई. आर. 3) को रोकता है, जो अंततः एम. ए. पी. के. और पी. आई. 3. के./ए. के. टी. सेलुलर सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण को रोकता है। क्योंकि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी एच. ई. आर. 2 को लक्षित करता है, और एच. ई. आर. 2 केवल कैंसर कोशिकाओं में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, संयुग्म विशेष रूप से ट्यूमर कोशिकाओं को साइटोटॉक्सिक एजेंट डी. एम. 1 प्रदान करता है। संयुग्म को संक्षिप्त रूप में टी-डीएम1 कहा जाता है। उन्नत एच. ई. आर. 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर वाली महिलाओं के एमिलिया नैदानिक परीक्षण में, जो पहले से ही अकेले ट्रस्टुज़ुमाब के लिए प्रतिरोधी थीं, इसने लैपटिनिब और कैपेसिटाबिन के संयोजन की तुलना में औसत समग्र उत्तरजीविता में 5.8 महीने (30.9 महीने बनाम 25.1 महीने) का सुधार किया। उस परीक्षण के आधार पर, यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने 22 फरवरी 2013 को विपणन को मंजूरी दी। ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को जेनटेक द्वारा विकसित किया गया था, और इसे लोंज़ा द्वारा निर्मित किया गया है। चिकित्सा उपयोग संयुक्त राज्य अमेरिका में, ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को विशेष रूप से उन रोगियों में एच. ई. आर. 2-पॉजिटिव मेटास्टैटिक स्तन कैंसर (एम. बी. सी.) के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था, जिनका पहले ट्रस्टुज़ुमाब और एक टैक्सेन (पैक्लिटैक्सेल या डोसेटैक्सेल) के साथ इलाज किया गया है, और जिनका पहले से ही सहायक चिकित्सा के छह महीने के भीतर एम. बी. सी. या विकसित ट्यूमर पुनरावृत्ति के लिए इलाज किया जा चुका है। अनुमोदन एमिलिया अध्ययन पर आधारित था, एक चरण III नैदानिक परीक्षण जिसमें 991 लोगों में असंक्रमणीय, स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक एचईआर2-पॉजिटिव स्तन कैंसर, जिनका पहले ट्रस्टुज़ुमाब और टैक्सेन कीमोथेरेपी के साथ इलाज किया गया था, में ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन बनाम कैपेसिटाबाइन (ज़ेलोडा) प्लस लैपटिनिब (टाइकर्ब) की तुलना की गई थी। इस परीक्षण ने समग्र उत्तरजीविता (मध्य 30.9 बनाम 25.1 महीने) और सुरक्षा में सुधार के साथ-साथ ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन (मध्य 9.6 बनाम 6.40 महीने) के साथ इलाज किए गए रोगियों में बेहतर प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता दिखाई। नैदानिक परीक्षणों के दौरान, ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन के सबसे आम प्रतिकूल प्रभावों में थकान, मतली, मस्कुलोस्केलेटल दर्द, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (प्लेटलेट की कम गिनती), सिरदर्द, यकृत एंजाइम के स्तर में वृद्धि और कब्ज शामिल थे। एमिलिया परीक्षण के दौरान पहचानी गई गंभीर प्रतिकूल घटनाओं में हेपेटोटॉक्सिसिटी (यकृत क्षति) शामिल थी, जिसमें यकृत की विफलता, हेपेटिक एन्सेफैलोपैथी और नोडुलर रीजनरेटिव हाइपरप्लासिया के दुर्लभ मामले शामिल थे; हृदय क्षति (बाएं निलय की शिथिलता); तीव्र इंटरस्टिशियल न्यूमोनाइटिस सहित इंटरस्टिशियल फेफड़ों की बीमारी; थ्रोम्बोसाइटोपेनिया; और परिधीय न्यूरोपैथी। कुल मिलाकर, नियंत्रण उपचार, लैपटिनिब (टाइकर्ब) और कैपेसिटाबाइन (ज़ेलोडा) के संयोजन की तुलना में ट्रैस्टुज़ुमाब एमटैनसिन को बेहतर तरीके से सहन किया गया था, जिसमें ट्रैस्टुज़ुमाब एमटैनसिन समूह के 43 प्रतिशत रोगियों को गंभीर विषाक्त प्रभाव का अनुभव हुआ, बनाम लैपटिनिब/कैपेसिटाबाइन प्राप्त करने वालों में से 59 प्रतिशत; इसके अलावा, लैपटिनिब या कैपेसिटाबाइन की तुलना में प्रतिकूल प्रभावों के कारण कम रोगियों को उपचार बंद करना पड़ा। रक्ताल्पता, प्लेटलेट की कम गिनती और परिधीय न्यूरोपैथी उन रोगियों में अधिक आम थे जिन्हें ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन प्राप्त हुआ था, जबकि हृदय की क्षति और जठरांत्र संबंधी प्रभाव, जैसे उल्टी, दस्त और स्टेमाइटिस, लैपटिनिब/कैपेसिटाबिन के साथ अधिक आम थे। संयुक्त राज्य अमेरिका में, गर्भवती महिलाओं को दिए जाने पर ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन में यकृत की विषाक्तता, हृदय क्षति (बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश में कमी) और भ्रूण के नुकसान के लिए ब्लैक बॉक्स चेतावनी होती है। रासायनिक गुण ट्रस्टुज़ुमाब एमटान्सिन एक एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म (ए. डी. सी.) है, जो एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी और एक छोटी-अणु दवा के बीच एक संयोजन है। ट्रस्टुज़ुमाब एमटानसिन के प्रत्येक अणु में एक एकल ट्रस्टुज़ुमाब अणु होता है जिसमें डीएम1 के कई अणु होते हैं, जो एक साइटोटॉक्सिक मेटेनसिनोइड होता है। एस. एम. सी. सी., या सुकिनिमिडाइल ट्रांस-4-(मैलिमिडाइलमिथाइल) साइक्लोहेक्सेन-1-कार्बोक्सिलेट, एक हेटेरोबिफ़क्शनल क्रॉसलिंकर है, एक प्रकार का रासायनिक अभिकर्मक जिसमें दो प्रतिक्रियाशील कार्यात्मक समूह होते हैं, एक सुकिनिमाइड एस्टर और एक मैलिमाइड। एस. एम. सी. सी. का सक्सीनिमाइड समूह ट्रस्टुज़ुमाब अणु में एक लाइसिन अवशेष के मुक्त अमीनो समूह के साथ प्रतिक्रिया करता है और एस. एम. सी. सी. का मैलिमाइड भाग डी. एम. 1 के मुक्त सल्फ़हाइड्रिल समूह से जुड़ता है, जिससे एंटीबॉडी और डी. एम. 1 के बीच एक सहसंयोजक बंधन बनता है। प्रत्येक ट्रस्टुज़ुमाब अणु को शून्य से आठ डीएम1 अणुओं (औसतन 3.5) से जोड़ा जा सकता है। डी. एम. 1 कोशिकीय सूक्ष्म नलिकाओं के अधिक सिरों पर बांधता है और इस तरह लक्षित ट्यूमर कोशिकाओं में कोशिका विभाजन को रोकता है। 2013 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में HER2-पॉजिटिव, मेटास्टैटिक स्तन कैंसर वाले वयस्कों के उपचार के लिए ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को मंजूरी दी गई थी, जिन्हें पहले अलग से या संयोजन में ट्रस्टुज़ुमाब और एक टैक्सेन प्राप्त हुआ था। नैदानिक अनुसंधान के दौरान टी-डीएम1 के रूप में संदर्भित, एफडीए के प्राथमिकता समीक्षा कार्यक्रम के तहत ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन की समीक्षा की गई थी। एक अन्य कीमोथेरेपी दवा, ट्रस्टुज़ुमाब एमटानसिन या लैपटिनिब प्लस कैपेसिटाबाइन प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक रूप से सौंपे गए 991 रोगियों के नैदानिक अध्ययन में ट्रस्टुज़ुमाब एमटानसिन की सुरक्षा और प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया गया था। जब तक कैंसर आगे नहीं बढ़ा या दुष्प्रभाव असहनीय नहीं हो गए, तब तक रोगियों को उपचार प्राप्त हुआ। अध्ययन को प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता, कैंसर की प्रगति के बिना रोगियों के जीवित रहने की अवधि और समग्र उत्तरजीविता, मृत्यु से पहले रोगियों के जीवित रहने की अवधि को मापने के लिए डिज़ाइन किया गया था। परिणामों से पता चला कि ट्रैस्टुज़ुमाब एमटैंसिन के साथ इलाज किए गए रोगियों में लैपटिनिब प्लस कैपेसिटाबिन के साथ इलाज किए गए रोगियों में 6 महीने की तुलना में 9.6 महीने की औसत प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता थी। ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन समूह में औसत समग्र उत्तरजीविता 30,9 महीने और लैपटिनिब प्लस कैपेसिटाबिन समूह में 25,1 महीने थी। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने फरवरी 2013 में ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को मंजूरी दी, और जेनेन्टेक को कैडसिला के लिए आवेदन दिया। एफ. डी. ए. ने ट्रस्टुज़ुमाब एमटैनसिन प्राथमिकता समीक्षा और सफल चिकित्सा पदनामों के लिए आवेदन को मंजूरी दी। 2013 में, यू. के. और ई. यू. में ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को मंजूरी दी गई थी। 2019 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में HER2-पॉजिटिव प्रारंभिक स्तन कैंसर (EBC) के रोगियों के सहायक उपचार के लिए ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को मंजूरी दी गई थी, जिन्हें नियोएडजुवेंट टैक्सेन और ट्रस्टुज़ुमाब-आधारित उपचार के बाद अवशिष्ट आक्रामक बीमारी है। अनुमोदन कैथरीन (एन. सी. टी. 0772472) पर आधारित था, जो एच. ई. आर. 2-पॉजिटिव ई. बी. सी. वाले 1486 रोगियों का एक यादृच्छिक, बहु-केंद्र, खुला-लेबल परीक्षण था। स्तन ट्यूमर के नमूनों को 3 + आई. एच. सी. या आई. एस. एच. प्रवर्धन अनुपात के रूप में परिभाषित एच. ई. आर. 2 अति अभिव्यक्ति को प्रदर्शित करने के लिए आवश्यक था जो वेंटाना के पाथवे एंटी-एच. ई. आर. 2-/ न्यूर (4 बी 5) खरगोश मोनोक्लोनल प्राथमिक एंटीबॉडी या सूचना एच. ई. आर. 2 दोहरी आई. एस. एच. डी. एन. ए. प्रोब कॉकटेल परख का उपयोग करके एक केंद्रीय प्रयोगशाला में निर्धारित किया गया था। रोगियों को स्तन और/या एक्सिलरी लिम्फ नोड्स में अवशिष्ट आक्रामक ट्यूमर के साथ नियोएडजुवेंट टैक्सेन और ट्रस्टुज़ुमाब-आधारित चिकित्सा की आवश्यकता थी। रोगियों को स्थानीय दिशानिर्देशों के अनुसार अध्ययन उपचार के साथ रेडियोथेरेपी और/या हार्मोनल थेरेपी प्राप्त हुई। 14 चक्रों के लिए 21-दिवसीय चक्र के पहले दिन रोगियों को यादृच्छिक रूप से (1:1) ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन 3.6 मिलीग्राम/किग्रा अंतःशिरा रूप से या ट्रस्टुज़ुमाब 6 मिलीग्राम/किग्रा अंतःशिरा रूप से प्राप्त किया गया था। परीक्षण का प्राथमिक अंतिम बिंदु आक्रामक रोग-मुक्त उत्तरजीविता (आई. डी. एफ. एस.) था, जिसे यादृच्छिककरण की तारीख से लेकर इप्सिलेटरल इनवेसिव स्तन ट्यूमर पुनरावृत्ति, इप्सिलेटरल स्थानीय या क्षेत्रीय इनवेसिव स्तन कैंसर पुनरावृत्ति, दूर से पुनरावृत्ति, कंट्रालाटेरल इनवेसिव स्तन कैंसर, या किसी भी कारण से मृत्यु तक के समय के रूप में परिभाषित किया गया था। 40 महीनों के औसत अनुवर्ती कार्रवाई के बाद, परीक्षण ने उन रोगियों में आई. डी. एफ. एस. में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सुधार का प्रदर्शन किया, जिन्होंने ट्रस्टुज़ुमाब (एच. आर. 0.50; 95 प्रतिशत सी. आई.: 0.39,0.64; पी. <0.0001) प्राप्त करने वालों की तुलना में ट्रस्टुज़ुमाब एमटानसिन प्राप्त किया। आई. डी. एफ. एस. विश्लेषण के समय समग्र उत्तरजीविता डेटा परिपक्व नहीं था। समाज और संस्कृति अर्थशास्त्र यू. के. में, सलाहकार निकाय एन. आई. सी. ई. द्वारा राष्ट्रीय स्वास्थ्य सेवा द्वारा उपयोग के लिए ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन की सिफारिश नहीं की गई थी, कथित तौर पर क्योंकि रोश के साथ एक स्वीकार्य मूल्य निर्धारण समझौता नहीं किया जा सका था। मूल रूप से इसकी कीमत £5,900 प्रति माह थी। और नाइस ने अनुमान लगाया कि इसकी लागत प्रति क्यू. ए. एल. वाई. 166,000 पाउंड (सामान्य अधिकतम से काफी अधिक) है। इसे अंग्रेजी एन. एच. एस. कैंसर ड्रग्स फंड द्वारा वित्त पोषित किया गया है लेकिन जनवरी 2015 में इसे अनुमोदित सूची से हटाने का प्रस्ताव दिया गया था। रोश द्वारा एक गुप्त छूट पर सहमति के बाद कैंसर ड्रग्स फंड इसका वित्तपोषण करना जारी रखेगा। जून 2017 में, एन. एच. एस. परिसंघ और एन. एच. एस. के मुख्य कार्यकारी साइमन स्टीवंस ने घोषणा की कि एन. एच. एस. कीमत पर रोश के साथ एक सौदा करने के बाद सीमित संख्या में महिलाओं को ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन की पेशकश करेगा। नाम 2013 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन को 2009 में जारी किए गए मूल यूनाइटेड स्टेट्स एडॉप्टेड नेम (यू. एस. ए. एन.), "ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन" के बजाय सामान्य नाम "एडो-ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन" के साथ अनुमोदित किया गया था। ट्रस्टुज़ुमाब एंटी-एच. ई. आर. 2 एंटीबॉडी है; एमटैंसिन लिंकर-ड्रग (एस. एम. सी. सी.-डी. एम. 1) को संदर्भित करता है। एफ. डी. ए. के अनुरोध पर "एडो-" उपसर्ग जोड़ा गया था ताकि वितरण त्रुटियों को रोकने में मदद मिल सके। प्रीक्लिनिकल विकास और नैदानिक परीक्षणों के दौरान, दवा को ट्रस्टुज़ुमाब-डी. एम. 1 या ट्रस्टुज़ुमाब-एम. सी. सी.-डी. एम. 1 (एमटानसिन के कूट नाम के बाद) के रूप में भी जाना जाता था, दोनों संक्षिप्त टी-डी. एम. 1, और कूट नाम पी. आर. ओ. 132365 द्वारा। 2013 से अनुसंधान नैदानिक परीक्षण कुछ और नैदानिक परीक्षण हुए हैंः मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के लिए पहली पंक्ति का उपचारः मैरिएन अध्ययन ने टैक्सेन (डोसेटैक्सेल या पैक्लिटैक्सेल) प्लस ट्रस्टुज़ुमाब बनाम टी-डीएम1 बनाम टी-डीएम1 प्लस पर्टुज़ुमाब की तुलना एचईआर2 पॉजिटिव स्थानीय रूप से उन्नत या मेटास्टैटिक स्तन कैंसर वाले लोगों के लिए पहली पंक्ति के उपचार के रूप में की है; 19 दिसंबर 2014 को, रोशे ने मैरिएन अध्ययन के परिणामों की सूचना दी। हरसेप्टिन और कीमोथेरेपी की तुलना में न तो काडसिला युक्त उपचार ने प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता में काफी सुधार किया। एच. ई. आर. 2 + गैस्ट्रिक कैंसर के लिए एक चरण III परीक्षण टी-डी. एम. 1 की तुलना चिकित्सक के टैक्सेन (डोसेटैक्सेल या पैक्लिटैक्सेल) की पसंद से करता है। 22 अक्टूबर 2015 को, रोश और सह-विकासकर्ता इम्यूनोजेन ने खुलासा किया कि ट्रस्टुज़ुमाब एमटैंसिन HER2-पॉजिटिव उन्नत गैस्ट्रिक कैंसर के दूसरी पंक्ति के उपचार की जांच करने वाले चरण II/III GATSBY परीक्षण में अपने प्राथमिक अंतिम बिंदु को पूरा करने में विफल रहा था। टी. एच. 3. आर. ई. एस. ए. अध्ययन टी-डी. एम. 1 बनाम एच. ई. आर. 2 पॉजिटिव मेटास्टैटिक स्तन कैंसर वाले लोगों के लिए चिकित्सक की पसंद के उपचार की तुलना कर रहा है जिसका पहले ट्रस्टुज़ुमाब और लैपटिनिब के साथ इलाज किया गया था। टी. एच. 3. आर. ई. एस. ए. के अंतरिम परिणाम तीन महीने से छह महीने तक प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता के दोगुने होने का सुझाव देते हैं। संदर्भ बाहरी लिंक एंटीबॉडी-दवा संयुग्म हॉफमैन-ला रोश ब्रांड जेनटेक ब्रांड ट्यूमर के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी