Germinal center B-cell like diffuse large B-cell lymphoma
जीन एक्सप्रेशन प्रोफाइलिंग से पता चला है कि फैला हुआ बड़ा बी-सेल लिम्फोमा (डी. एल. बी. सी. एल.) कम से कम 3 अलग-अलग उप-समूहों से बना होता है, जिनमें से प्रत्येक में अलग-अलग ऑन्कोजेनिक तंत्र होते हैं जो विभिन्न तरीकों से उपचारों का जवाब देते हैं। जर्मिनल सेंटर बी-सेल जैसे (जी. सी. बी.) डी. एल. बी. सी. एल. सामान्य जर्मिनल सेंटर बी कोशिकाओं से उत्पन्न होते दिखाई देते हैं, जबकि सक्रिय बी-सेल जैसे (ए. बी. सी.) डी. एल. बी. सी. एल. पोस्टजर्मिनल सेंटर बी कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं जो प्लाज्मासाइटिक विभेदन के दौरान गिरफ्तार होते हैं। जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. और ए. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. के बीच जीन अभिव्यक्ति में अंतर उतने ही व्यापक हैं जितना कि अलग-अलग प्रकार के ल्यूकेमिया के बीच अंतर, लेकिन इन स्थितियों को ऐतिहासिक रूप से एक साथ समूहीकृत किया गया है और एक ही बीमारी के रूप में इलाज किया गया है। आनुवंशिकी गुणसूत्र 14 (एंटीबॉडी हैवी चेन लोकस युक्त) और गुणसूत्र 18 (बी. सी. एल.-2 लोकस युक्त) के बीच एक जीन स्थानान्तरण जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. के 45 प्रतिशत में मौजूद है लेकिन ए. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. में कभी नहीं पाया गया है। यह टी (14,18) स्थानान्तरण बी. सी. एल.-2 जीन को भारी श्रृंखला जीन बढ़ाने वाले के करीब रखता है और इसके परिणामस्वरूप बी. सी. एल.-2 प्रोटीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति होती है। बी. सी. एल.-2 प्रोटीन कैस्पेस के सक्रियण को रोकते हैं जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) का कारण बनते हैं। सक्रिय बी-कोशिकाओं (एन. एफ.-के. बी.) मार्ग के परमाणु कारक कप्पा-प्रकाश-श्रृंखला-वर्धक का सक्रियण केवल ए. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. में पाया जाता है न कि जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. में। जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. ऑन्कोजेनिक मिर-17-92 माइक्रो आर. एन. ए. क्लस्टर के प्रवर्धन और ट्यूमर सप्रेसर पी. टी. ई. एन. के विलोपन को दर्शाता है लेकिन ये घटनाएं ए. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. सामान्य बी-कोशिका परिपक्वता प्रक्रिया बी-कोशिकाओं में अस्थि मज्जा में नहीं पाई गई हैं और बी-कोशिका रिसेप्टर्स (बी. सी. आर.) विकसित करने के लिए जीन पुनर्व्यवस्था से गुजरती हैं जो एक विशिष्ट प्रतिजन से जुड़ती हैं। एक बार प्रतिजन द्वारा सक्रिय होने के बाद, बी-कोशिकाएं फैलती हैं और आगे प्लाज्मा कोशिकाओं और स्मृति बी-कोशिकाओं में भिन्न होती हैं। बी-कोशिकाएँ जो प्रतिजन का सामना नहीं करती हैं, उन्हें निष्कपट बी कोशिकाएँ कहा जाता है। जब नादान बी-कोशिकाएं एक प्रतिजन का सामना करती हैं, तो वे जिन मार्गों का अनुसरण कर सकते हैं उनमें से एक अंकुरण केंद्र वातावरण के माध्यम से होता है। अंकुरण केंद्र के भीतर बी-कोशिकाएं फैलती हैं और अपने एंटीजन रिसेप्टर्स को संशोधित करने के लिए आई. जी. वी. क्षेत्र जीन के इम्यूनोग्लोबुलिन सोमेटिक हाइपरम्यूटेशन (एस. एच. एम.) से गुजरती हैं। जीन की पुनर्व्यवस्था कोशिकाओं को निर्दिष्ट प्रतिजन के लिए उच्च या निम्न आत्मीयता के साथ एंटीबॉडी उत्पन्न करने में सक्षम बनाती है। फॉलिक्युलर डेंड्राइटिक कोशिकाएँ और टी कोशिकाएँ बी-कोशिकाओं का चयन करने में मदद करती हैं जिनमें प्लाज्मा कोशिकाओं और स्मृति कोशिकाओं में आगे के अंतर के लिए प्रतिजन के लिए उच्च आत्मीयता होती है। अंकुरण केंद्र बी-कोशिकाओं का एक बड़ा अंश शारीरिक उत्परिवर्तन प्राप्त करता है जो प्रतिजन बंधन को रोकता है और ये एपोप्टोसिस से गुजरते हैं। जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. में सक्रिय दिखाई देने वाले दो ऑन्कोजेनिक तंत्र एपोप्टोसिस की रोकथाम और अंतिम विभेदन को अवरुद्ध करना हैं। एपोप्टोसिस को रोकना सामान्य अंकुरण केंद्र बी-कोशिकाएं एपोप्टोसिस के लिए तैयार दिखाई देती हैं जब तक कि उन्हें विभेदन के अगले चरण में प्रगति के लिए नहीं चुना जाता है। अधिकांश सामान्य अंकुरण केंद्र बी-कोशिकाएं बी. सी. एल.-2 जैसे एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन के निम्न स्तर को व्यक्त करती हैं। जी. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. में, टी (14,18) स्थानान्तरण के परिणामस्वरूप बी. सी. एल.-2 प्रोटीन में वृद्धि हो सकती है, जिससे एपोप्टोसिस से गुजरने वाली कोशिकाओं की संख्या कम हो सकती है। विभेदन को अवरुद्ध करना अंकुरण केंद्र बी कोशिकाओं के विभेदन को अवरुद्ध करना खतरनाक है क्योंकि इस स्तर पर कोशिकाओं को तेजी से विभाजित करने के लिए क्रमादेशित किया जाता है। एस. एच. एम. जो अंकुरण केंद्र में होता है, गैर-इम्यूनोग्लोबुलिन स्थान को भी लक्षित कर सकता है और बी. सी. एल.-6 जीन के स्थानान्तरण के लिए जिम्मेदार हो सकता है। बी. सी. एल.-6 जीन कई कोशिका प्रक्रियाओं में शामिल होते हैं जो बी-कोशिका की अंतर करने और प्रसार करने की क्षमता को प्रभावित कर सकते हैं। बी. सी. एल-6 जीन बी. सी. एल-6 प्रोटीन का उत्पादन करते हैं। ये प्रोटीन एक नियामक परिपथ बनाने के लिए अन्य प्रतिलेखन कारकों (बी. एल. आई. एम. पी. 1, पी. ए. एक्स. 5, एक्स. बी. पी. 1) के साथ काम करते हैं जो अंकुरण केंद्र बी कोशिकाओं की प्लाज्मा कोशिकाओं में प्रगति को नियंत्रित करता है। बी. सी. एल.-6 प्रोटीन अंतिम विभेदन में शामिल जीन को दबाते हैं और कोशिका-चक्र अवरोधक (पी27के. आई. पी. 1) की अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करके प्रसार को बढ़ावा देते हैं। बी. सी. एल.-6 कोशिकीय वृद्धावस्था का एक अवरोधक भी है। कोशिकीय वृद्धावस्था एक क्रमादेशित प्रतिक्रिया है जो एक कोशिका को कुछ संख्या में कोशिका विभाजन के बाद विभाजित होने से रोकती है। उपचार डी. एल. बी. सी. एल. रोगियों को अधिक जोखिम होता है जब वे आर-चॉप कीमोथेरेपी के बाद जल्दी फिर से शुरू हो जाते हैं और दूसरी पंक्ति के रिटुक्सिमैब युक्त उपचारों के लिए खराब प्रतिक्रिया होती है, तब भी जब इन उपचारों में उच्च-खुराक चिकित्सा और ऑटोलॉगस स्टेम सेल प्रत्यारोपण शामिल होता है। डी. एल. बी. सी. एल. के लगभग आधे रोगियों में सी. एच. ओ. पी. प्रतिरोधी कोशिकाएँ विकसित होती हैं। डी. एल. बी. सी. एल. कोशिका रेखाओं के एक अध्ययन ने संकेत दिया कि 14-3-3 सी. ओ. ओ. पी. के लिए डी. एल. बी. सी. एल. कोशिकाओं के प्रतिरोध में मध्यस्थता करने में प्रोटीन एक भूमिका निभा सकते हैं। 14-3-3 प्रोटीन केवल BH3-प्रोटीन के कार्य में हस्तक्षेप करके एंटी-एपोप्टोटिक गतिविधि करते हैं और अन्य प्रकार के कैंसर में एंटीकैंसर चिकित्सीय विकास के लिए एक संभावित आणविक लक्ष्य के रूप में मान्य किया गया है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी चूहों में मानव कैंसर कोशिकाओं को इंजेक्ट करके बनाए जाते हैं ताकि उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली विदेशी एंटीजन के खिलाफ एंटीबॉडी बना सके। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी कैंसर कोशिकाओं पर विशिष्ट एंटीजन को लक्षित करते हैं और रोगी की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ा सकते हैं। उन्हें अकेले प्रशासित किया जा सकता है या कैंसर-रोधी दवाओं, रेडियोआइसोटोप या अन्य जैविक प्रतिक्रिया परिवर्तकों से जोड़ा जा सकता है (संयुग्मित)। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए कई चिकित्सीय तंत्र हैंः लक्षित कोशिकाओं में सीधे एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है एंटीबॉडी-डिपेंडेंट सेल-मेडिएटेड साइटोटॉक्सिसिटी (ए. डी. सी. सी.)-लक्षित कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज और प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं को भर्ती करता है पूरक-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी (सी. डी. सी.)-पूरक प्रणाली की शुरुआत करता है जो झिल्ली हमले के परिसर को सक्रिय करता है जिससे कोशिका लिसिस और मृत्यु होती है। कीमोथेरेपी या विकिरण को एक लक्षित तरीके से वितरित करता है जो बी-सेल दुर्दमता सीडी20 के उपचार के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को उच्च सांद्रता में प्रशासित करने की अनुमति देता है। बी-कोशिका लिम्फोमा का लगभग 95 प्रतिशत सी. डी. 20 को व्यक्त करता है, लेकिन सी. डी. 20 बी-कोशिका के अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण नहीं है। क्लोनल बी-कोशिकाएँ अपने इम्यूनोग्लोबुलिन के विशिष्ट क्षेत्र को अनायास उत्परिवर्तित करती हैं। यह उच्च उत्परिवर्तन दर उन्हें सीडी20-लक्षित मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ उपचार के बाद सीडी20 एंटीजन की कमी वाली बी-कोशिकाओं के चयन के लिए प्रवण बनाती है। नतीजतन, रिटुक्सिमैब जैसे मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ कम से कम एक या दो उपचारों के बाद सीडी20 एक लक्ष्य के रूप में अपनी प्रभावशीलता खो सकता है। जापान में एक अध्ययन में पाया गया कि लगभग 26 प्रतिशत रिलैप्स्ड बी-सेल लिम्फोमा रोगियों ने रिटुक्सिमैब के साथ उपचार के दौरान सीडी20 अभिव्यक्ति खो दी। 5-एज़ा से जुड़े प्रयोगशाला परीक्षणों से पता चला कि सीडी20 अभिव्यक्ति और रिटुक्सिमैब संवेदनशीलता को कुछ मामलों में एपिजेनेटिक दवा उपचार का उपयोग करके बहाल किया जा सकता है। रिटुक्सिमैब (रिटुक्सन। डी. एल. बी. सी. एल. के खिलाफ रिटुक्सिमैब की कार्रवाई के तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, लेकिन अध्ययनों से पता चलता है कि रिटुक्सिमैब सेलुलर और आणविक संकेत पारगमन मार्गों को संशोधित करता है जो बी. सी. एल.-2-अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। बी. सी. एल.-2 अभिव्यक्ति और आई. एल.-10 विकास कारकों के बीच अंतःक्रिया कीमोथेरेपी के लिए डी. एल. बी. सी. एल. के प्रतिरोध तंत्र में योगदान कर सकती है। तोसितुमोमैब (बेक्सार)। रेडियोन्यूक्लाइड आयोडीन-131 इब्रिटुमोमैब टियुक्सेटैन (ज़ेवलिन) के साथ संयुग्मित एंटी-सीडी20। रेडियोधर्मी समस्थानिक (या तो यट्रियम-90 या इंडियम-111) सीडी22 के साथ संयुग्मित एंटी-सीडी20। लगभग 85 प्रतिशत डी. एल. बी. सी. एल. सी. डी. 22 को व्यक्त करते हैं। यह पूर्व-बी और परिपक्व बी कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है, और प्लाज्मा कोशिकाओं में परिपक्वता पर अभिव्यक्ति खो जाती है। एप्राटुज़ुमाब (लिम्फोसाइड)। एप्राटुज़ुमाब को बांधने के बाद, सीडी22 तेजी से आंतरिक हो जाता है। कोशिका मृत्यु पूरक द्वारा मध्यस्थता प्रतीत नहीं होती है, लेकिन मामूली एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी और प्रत्यक्ष हत्या प्रभाव प्रदर्शित किए गए हैं। सीडी70। सामान्य लिम्फोइड ऊतकों में सी. डी. 27 और इसके लिगैंड सी. डी. 70 में एक प्रतिबंधित अभिव्यक्ति पैटर्न होता है, लेकिन 1999 के एक अध्ययन में 71 प्रतिशत बड़े बी-सेल लिम्फोमा पर सी. डी. 70 पाया गया। वोर्सेटुज़ुमाब मैफ़ोडोटिन (एंटीबॉडी मोनोमेथिल ऑरिस्टैटिन एफ में संयुग्मित)। मोनोमेथाइल ऑरिस्टैटिन एफ एक माइटोटिक अवरोधक है। वोर्सेटुज़ुमाब माफ़ोडोटिन के पहले चरण के नैदानिक परीक्षण के प्रारंभिक आंकड़ों से पता चला है कि गैर-हॉजकिन लिम्फोमा वाले 7 रोगियों में से एक ने पूर्ण छूट प्राप्त की, चार स्थिर थे, एक ने प्रगतिशील बीमारी का अनुभव किया, और एक का मूल्यांकन नहीं किया गया था। बी. सी. एल.-2 अवरोधक एपोप्टोसिस कैंसर उपचार द्वारा लक्षित कोशिका मृत्यु के प्रमुख तंत्रों में से एक है। एपोप्टोसिस के प्रति कम संवेदनशीलता कैंसर कोशिकाओं के विकिरण और साइटोटॉक्सिक एजेंटों के प्रतिरोध को बढ़ाती है। बी-सेल लिम्फोमा-2 (बी. सी. एल.-2) परिवार के सदस्य प्रो और एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन के बीच संतुलन बनाते हैं। प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन में बैक्स और बाक शामिल हैं। एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन में बी. सी. एल.-2, बी. सी. एल.-एक्स. एल., बी. सी. एल.-डब्ल्यू., एम. सी. एल.-1 शामिल हैं। जब एंटी-एपोप्टोटिक परिवार के सदस्य अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, तो एपोप्टोटिक कोशिका की मृत्यु की संभावना कम हो जाती है। ओब्लिमर्सन सोडियम (जी3139, जेनेसेंस) बी. सी. एल.-2 एम. आर. एन. ए. ए. बी. टी.-737 (मौखिक रूप नेविटोक्लैक्स, ए. बी. टी.-263) को लक्षित करता है। एक छोटा अणु जो एंटी-एपोप्टोटिक बी. सी. एल.-2 परिवार प्रोटीन (बी. सी. एल.-2, बी. सी. एल.-एक्स. एल. और बी. सी. एल.-डब्ल्यू.) को लक्षित करता है। एबीटी-737 एंटी-एपोप्टोटिक बी. सी. एल.-2 प्रोटीन को दो या तीन क्रम के परिमाण के साथ बांधता है जो पहले बताए गए यौगिकों की तुलना में अधिक शक्तिशाली है। एम. सी. एल.-1 अभिव्यक्ति के उच्च बेसल स्तर ए. बी. टी.-737 के प्रतिरोध से जुड़े हैं। एम. सी. एल.-1 को निष्क्रिय करने वाले दूसरे एजेंटों के साथ ए. बी. टी.-737 का संयोजन इस प्रभाव को कम कर सकता है। एबीटी-737 ने डी. एल. बी. सी. एल. सहित बी. सी. एल.-2 के उच्च स्तर को व्यक्त करने के लिए जानी जाने वाली लिम्फोइड घातकताओं से कोशिका रेखाओं के खिलाफ एकल-एजेंट प्रभावकारिता का प्रदर्शन किया है। यह प्रोटीजॉम अवरोधकों के साथ सहक्रियात्मक भी पाया गया है। फेनेर्टिनाइड। एक सिंथेटिक रेटिनोइड जो कैंसर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है और 12-लॉक्स (12-लाइपोक्सीजेनेस) के सक्रियण को ट्रिगर करके कीमोथेरेपीटिक दवाओं के साथ सहक्रियात्मक रूप से कार्य करता है जिससे ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस होता है जो प्रतिलेखन कारक जी. ए. डी. डी. 153 और बी. सी. एल.-2-परिवार के सदस्य प्रोटीन बी. के प्रेरण के माध्यम से होता है। एम. टी. ओ. आर. (रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य) अवरोधक एम. टी. ओ. आर. अवरोधकः एवरोलिमस टेमसिरोलिमस एम. टी. ओ. आर. कोशिका के अंदर एक काइनेज एंजाइम है जो कोशिका के विकास, प्रसार और उत्तरजीविता को नियंत्रित करता है। एम. टी. ओ. आर. अवरोधक जी1 चरण में कोशिका चक्र गिरफ्तारी का कारण बनते हैं और वी. ई. जी. एफ. के संश्लेषण को कम करके ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को भी रोकते हैं। रिलैप्स्ड डी. एल. बी. सी. एल. रोगियों पर इवोरोलिमस के दूसरे चरण के परीक्षण में 30 प्रतिशत समग्र प्रतिक्रिया दर (ओ. आर. आर.) दिखाई दी। साइक (प्लीहा टायरोसिन किनेज) अवरोधक साइक अवरोधकों में शामिल हैंः फोस्टामातिनिब टैमाटिनीब बी-सेल रिसेप्टर के माध्यम से दीर्घकालिक संकेत डी. एल. बी. सी. एल. के अस्तित्व में योगदान करने के लिए प्रतीत होता है। इन उत्तरजीविता संकेतों को साइक अवरोधकों द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है। हालांकि, चूंकि बी. सी. आर. संकेत मार्ग जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. के लिए उतना महत्वपूर्ण नहीं है जितना कि ए. बी. सी. उपप्रकार के लिए है, इसलिए साइक अवरोधक जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. प्रोटियाजोम अवरोधक बोरटेज़ोमिब (वेलकेड) प्रोटियाजोम अवरोधक एन. एफ.-के. बी. मार्ग को बाधित करने के खिलाफ प्रभावी नहीं हो सकते हैं। चूंकि यह मार्ग जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. में एक महत्वपूर्ण कारक नहीं है, इसलिए प्रोटीजॉम अवरोधक जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. के खिलाफ प्रभावी नहीं पाए गए हैं। बोरटेज़ोमिब के एक नैदानिक परीक्षण से पता चला कि अकेले बोरटेज़ोमिब की डी. एल. बी. सी. एल. में कोई गतिविधि नहीं थी, लेकिन जब कीमोथेरेपी के साथ जोड़ा गया, तो इसने ए. बी. सी. डी. एल. बी. सी. एल. में 83 प्रतिशत और जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. में 13 प्रतिशत के ओ. आर. आर. का प्रदर्शन किया, यह सुझाव देते हुए कि बोरटेज़ोमिब ए. बी. सी. के लिए कीमोथेरेपी की गतिविधि को बढ़ाता है, लेकिन पारंपरिक कीमोथेरेपी के साथ संयुक्त होने पर जी. सी. बी. डी. एल. बी. सी. एल. को नहीं। संदर्भ लिम्फोमा