Temozolomide
टेमोजोलोमाइड, जो अन्य लोगों के बीच टेमोडार ब्रांड नाम के तहत बेचा जाता है, एक कैंसर-रोधी दवा है जिसका उपयोग मस्तिष्क ट्यूमर जैसे ग्लियोब्लास्टोमा और एनाप्लास्टिक एस्ट्रोसाइटोमा के इलाज के लिए किया जाता है। यह मुँह से या अंतःशिरा जलसेक के माध्यम से लिया जाता है। टेमोजोलोमाइड के साथ सबसे आम दुष्प्रभाव मतली, उल्टी, कब्ज, भूख की कमी, खालित्य (बालों का झड़ना), सिरदर्द, थकान, ऐंठन (दौरे), चकत्ते, न्यूट्रोपेनिया या लिम्फोपेनिया (सफेद-रक्त-कोशिका की कम गिनती), और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (रक्त प्लेटलेट की कम गिनती) हैं। जलसेक के लिए घोल प्राप्त करने वाले लोगों में इंजेक्शन-साइट प्रतिक्रियाएं भी हो सकती हैं, जैसे दर्द, जलन, खुजली, गर्मी, सूजन और लालिमा, साथ ही चोट लगना। टेमोज़ोलोमाइड एक अल्काइलेटिंग एजेंट है जिसका उपयोग गंभीर मस्तिष्क कैंसर के इलाज के लिए किया जाता है; आमतौर पर एस्ट्रोसाइटोमा के लिए दूसरी पंक्ति के उपचार के रूप में और ग्लियोब्लास्टोमा के लिए पहली पंक्ति के उपचार के रूप में। टेमोजोलोमाइड के साथ संयोजन में ओलापरिब ने रिलैप्स्ड स्मॉल सेल लंग कैंसर में पर्याप्त नैदानिक गतिविधि का प्रदर्शन किया। यह एक सामान्य दवा के रूप में उपलब्ध है। चिकित्सा उपयोग संयुक्त राज्य अमेरिका में, टेमोज़ोलोमाइड को नए निदान किए गए ग्लियोब्लास्टोमा वाले वयस्कों के उपचार के लिए रेडियोथेरेपी के साथ और बाद में मोनोथेरेपी उपचार के रूप में संकेत दिया जाता है; या नए निदान या अपवर्तक एनाप्लास्टिक एस्ट्रोसाइटोमा वाले वयस्क। यूरोपीय संघ में, टेमोज़ोलोमाइड को नए निदान किए गए ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म वाले वयस्कों के लिए रेडियोथेरेपी के साथ और बाद में मोनोथेरेपी उपचार के रूप में संकेत दिया जाता है; या तीन साल की उम्र के बच्चों, किशोरों और घातक ग्लियोमा वाले वयस्कों, जैसे कि ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म या एनाप्लास्टिक एस्ट्रोसाइटोमा, जो मानक चिकित्सा के बाद पुनरावृत्ति या प्रगति दिखा रहे हैं। टेमोज़ोलोमाइड का उपयोग आक्रामक पिट्यूटरी ट्यूमर और पिट्यूटरी कैंसर के इलाज के लिए भी किया जाता है। विरोधाभास टेमोज़ोलोमाइड को अतिसंवेदनशीलता वाले लोगों में या इसी तरह की दवा डैकार्बाज़िन के लिए प्रतिबंधित किया जाता है। सबसे आम दुष्प्रभावों में मतली (बीमार महसूस करना), उल्टी, कब्ज, भूख न लगना, खालित्य (बालों का झड़ना), सिरदर्द, थकान (थकान), ऐंठन (फिट), चकत्ते, न्यूट्रोपेनिया या लिम्फोपेनिया (सफेद रक्त कोशिका की कम गिनती), और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (रक्त प्लेटलेट की कम गिनती) शामिल हैं। जलसेक के लिए घोल प्राप्त करने वाले लोगों में इंजेक्शन-साइट प्रतिक्रियाएं भी हो सकती हैं, जैसे दर्द, जलन, खुजली, गर्मी, सूजन और लालिमा, साथ ही चोट लगना। अन्य मायलोसप्रेसेन्ट के साथ टेमोजोलोमाइड के संयोजन से मायलोसप्रेशन का खतरा बढ़ सकता है। फार्माकोलॉजी कार्यप्रणाली टेमोजोलोमाइड का चिकित्सीय लाभ डीएनए को अल्काइलेट/मिथाइलेट करने की इसकी क्षमता पर निर्भर करता है, जो अक्सर गुआनिन अवशेषों के एन-7 या ओ-6 स्थितियों में होता है। यह मिथाइलेशन डीएनए को नुकसान पहुंचाता है और ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु को ट्रिगर करता है। हालांकि, कुछ ट्यूमर कोशिकाएं इस प्रकार की डी. एन. ए. क्षति की मरम्मत करने में सक्षम होती हैं, और इसलिए ओ-6-मिथाइलगुनाइन-डी. एन. ए. मिथाइलट्रांसफरेज़ (एम. जी. एम. टी.) जीन द्वारा मनुष्यों में कूटबद्ध प्रोटीन ओ6-एल्किलगुनाइन डी. एन. ए. एल्किलट्रांसफरेज़ (ए. जी. टी.) को व्यक्त करके टेमोज़ोलोमाइड की चिकित्सीय प्रभावकारिता को कम करती हैं। कुछ ट्यूमरों में, एम. जी. एम. टी. जीन का एपिजेनेटिक साइलेन्सिंग इस एंजाइम के संश्लेषण को रोकता है, और इसके परिणामस्वरूप ऐसे ट्यूमर टेमोजोलोमाइड द्वारा मारने के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं। इसके विपरीत, मस्तिष्क ट्यूमर में ए. जी. टी. प्रोटीन की उपस्थिति टेमोजोलोमाइड के प्रति खराब प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करती है और इन रोगियों को टेमोजोलोमाइड के साथ कीमोथेरेपी से बहुत कम लाभ मिलता है। फार्माकोकाइनेटिक्स टेमोजोलोमाइड जल्दी और लगभग पूरी तरह से आंत से अवशोषित हो जाता है, और आसानी से रक्त-मस्तिष्क बाधा में प्रवेश कर जाता है; प्रमस्तिष्कमेरु द्रव में सांद्रता रक्त प्लाज्मा में सांद्रता का 30 प्रतिशत है। भोजन के साथ सेवन करने से अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता में 33 प्रतिशत और वक्र के नीचे के क्षेत्र में 9 प्रतिशत की कमी आती है। केवल 15 प्रतिशत (10-20%) पदार्थ रक्त प्लाज्मा प्रोटीन से बंधे होते हैं। टेमोज़ोलोमाइड एक प्रोड्रग है; यह शारीरिक पीएच पर 3-मिथाइल-(ट्रायज़ेन-1-वाईएल) इमिडाज़ोल-4-कार्बोक्सामाइड (एम. टी. आई. सी.) में अनायास हाइड्रोलाइज्ड होता है, जो आगे मोनोमिथाइलहाइड्राज़िन, संभवतः सक्रिय मिथाइलेटिंग एजेंट, और 5-एमिनोइमिडाज़ोल-4-कार्बोक्सामाइड (ए. आई. सी.) में विभाजित हो जाता है। अन्य चयापचयों में टेमोजोलोमाइड एसिड और अज्ञात हाइड्रोफिलिक पदार्थ शामिल हैं। प्लाज्मा आधा जीवन 1.8 घंटे है। पदार्थ और इसके चयापचय मुख्य रूप से मूत्र के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं। रासायनिक गुण टेमोज़ोलोमाइड एक इमिडाज़ोट्रेज़िन व्युत्पन्न है। यह पानी और जलीय एसिड में थोड़ा घुलनशील है, और विघटित हो जाता है। हाल ही में यह पता चला था कि टेमोज़ोलोमाइड एक विस्फोटक है, जिसे अस्थायी रूप से संयुक्त राष्ट्र वर्ग 1 के रूप में निर्दिष्ट किया गया है। एक अल्काइलेटिंग एंटीनोप्लास्टिक एजेंट के रूप में इसके औषधीय उपयोग को प्रतिबिंबित करते हुए, टेमोज़ोलोमाइड को कार्बनिक संश्लेषण में डायज़ोमीथेन के मूल स्रोत में तुलनात्मक रूप से सुरक्षित और स्थिर बताया गया है। विशेष रूप से, एक मिथाइलेटिंग और साइक्लोप्रोपेनेटिंग अभिकर्मक के रूप में इसका उपयोग प्रदर्शित किया गया था। एजेंट की खोज इंग्लैंड के बर्मिंघम में एस्टन विश्वविद्यालय में की गई थी। इसकी पूर्व नैदानिक गतिविधि 1987 में दर्ज की गई थी। जनवरी 1999 में यूरोपीय संघ में और अगस्त 1999 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए इसे मंजूरी दी गई थी। फरवरी 2009 में संयुक्त राज्य अमेरिका में अंतःशिरा सूत्रीकरण को मंजूरी दी गई थी। शोध प्रयोगशाला अध्ययनों और नैदानिक परीक्षणों ने अन्य औषधीय एजेंटों के साथ मिलकर टेमोजोलोमाइड की कैंसर-रोधी शक्ति को बढ़ाने की संभावना की जांच शुरू कर दी है। उदाहरण के लिए, नैदानिक परीक्षणों ने संकेत दिया है कि क्लोरोक्वीन को जोड़ना ग्लियोमा रोगियों के उपचार के लिए फायदेमंद हो सकता है। प्रयोगशाला अध्ययनों में पाया गया कि ग्रीन टी के एक घटक एपिगैलोकैटेचिन गैलेट (ई. जी. सी. जी.) को जोड़ने पर टेमोज़ोलोमाइड मस्तिष्क ट्यूमर कोशिकाओं को अधिक कुशलता से मार देता है; हालाँकि, मस्तिष्क-ट्यूमर रोगियों में इस प्रभाव की प्रभावकारिता की अभी तक पुष्टि नहीं हुई है। टेमोजोलोमाइड और विकिरण चिकित्सा के साथ संयुक्त होने पर नए ऑक्सीजन प्रसार-बढ़ाने वाले यौगिक ट्रांस सोडियम क्रोसेटिनेट (टी. एस. सी.) के उपयोग की जांच पर 2010 में पूर्व नैदानिक अध्ययनों की सूचना दी गई और एक नैदानिक परीक्षण चल रहा था। जबकि उपर्युक्त दृष्टिकोणों ने जांच की है कि क्या अन्य एजेंटों के साथ टेमोज़ोलोमाइड का संयोजन चिकित्सीय परिणाम में सुधार कर सकता है, यह भी अध्ययन करने के प्रयास शुरू हो गए हैं कि क्या टेमोज़ोलोमाइड अणु में परिवर्तन स्वयं इसकी गतिविधि को बढ़ा सकता है। ऐसा ही एक दृष्टिकोण स्थायी रूप से मस्तिष्क कैंसर के रोगियों में प्रदर्शित चिकित्सीय गतिविधि के साथ एक प्राकृतिक यौगिक पेरिलिल अल्कोहल को टेमोजोलोमाइड अणु में मिला देता है। परिणामी नवीन यौगिक, जिसे एन. ई. ओ. 212 या टी. एम. जेड.-पी. ओ. एच. कहा जाता है, ने कैंसररोधी गतिविधि का खुलासा किया जो इसके दो मूल अणुओं, टेमोज़ोलोमाइड और पेरिलिल अल्कोहल में से किसी एक की तुलना में काफी अधिक थी। हालाँकि, एन. ई. ओ. 212 का मनुष्यों में परीक्षण नहीं किया गया है, लेकिन इसने ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर के ग्लियोमा, मेलेनोमा और मस्तिष्क मेटास्टेसिस के पशु मॉडल में बेहतर कैंसर चिकित्सीय गतिविधि दिखाई है। क्योंकि ओ-6-मिथाइलगुनाइन-डी. एन. ए. मिथाइलट्रांसफेरेज (एम. जी. एम. टी.) जीन को व्यक्त करने वाली ट्यूमर कोशिकाएं टेमोजोलोमाइड के प्रभावों के प्रति अधिक प्रतिरोधी होती हैं, शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या ओ-6-बेंजाइलगुनाइन (ओ-6-बी. जी.), एक ए. जी. टी. अवरोधक का समावेश, इस प्रतिरोध को दूर कर सकता है और दवा की चिकित्सीय प्रभावशीलता में सुधार कर सकता है। प्रयोगशाला में, इस संयोजन ने वास्तव में विट्रो में ट्यूमर-कोशिका संवर्धन और विवो में पशु मॉडल में टेमोज़ोलोमाइड गतिविधि में वृद्धि दिखाई। हालांकि, मस्तिष्क-ट्यूमर रोगियों के साथ हाल ही में पूरे किए गए चरण-II नैदानिक परीक्षण से मिश्रित परिणाम मिले; जबकि टेमोजोलोमाइड-प्रतिरोधी एनाप्लास्टिक ग्लियोमा वाले रोगियों को ओ6-बी. जी. और टेमोजोलोमाइड दिए जाने पर कुछ बेहतर चिकित्सीय गतिविधि हुई, टेमोजोलोमाइड-प्रतिरोधी ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म वाले रोगियों में टेमोजोलोमाइड संवेदनशीलता की कोई महत्वपूर्ण बहाली नहीं हुई। कुछ प्रयास मस्तिष्क-ट्यूमर रोगियों में प्रत्यारोपण से पहले एम. जी. एम. टी. जीन को व्यक्त करने वाली इंजीनियरिंग हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करते हैं। यह रोगियों को टेमोज़ोलोमाइड की मजबूत खुराक प्राप्त करने की अनुमति देगा, क्योंकि रोगी की हेमेटोपोएटिक कोशिकाएं दवा के लिए प्रतिरोधी होंगी। उच्च श्रेणी के ग्लियोमा में टेमोज़ोलोमाइड की उच्च खुराक में कम विषाक्तता होती है, लेकिन परिणाम मानक खुराक के बराबर होते हैं। टेमोजोलोमाइड प्रभावों के प्रतिरोध के दो तंत्र अब वर्णित किए गए हैंः 1) एम. जी. एम. टी. की कमी (एम. जी. एम. टी. डी.) द्वारा प्रदत्त आंतरिक प्रतिरोध और 2) एम. एम. आर. की कमी (एम. एम. आर. डी.) के माध्यम से आंतरिक या अर्जित प्रतिरोध। एम. जी. एम. टी. एंजाइम टेमोजोलोमाइड द्वारा बनाए गए बेमेल क्षारों की मरम्मत की पहली पंक्ति है। कोशिकाएं आम तौर पर एम. जी. एम. टी. कुशल (एम. जी. एम. टी. पी.) होती हैं क्योंकि उनमें एक अनमिथाइलेटेड एम. जी. एम. टी. प्रवर्तक होता है जो जीन को सामान्य रूप से व्यक्त करने की अनुमति देता है। इस अवस्था में, सक्रिय एम. जी. एम. टी. एंजाइम द्वारा ट्यूमर कोशिकाओं (और सामान्य कोशिकाओं) में टेमोजोलोमाइड प्रेरित डी. एन. ए. क्षति की कुशलता से मरम्मत की जा सकती है। कोशिकाएँ बढ़ सकती हैं और आम तौर पर बिना गिरफ्तारी या मृत्यु के कोशिका चक्र से गुजर सकती हैं। हालांकि, कुछ ट्यूमर कोशिकाओं में एम. जी. एम. टी. की कमी (एम. जी. एम. टी. डी.) होती है। यह आमतौर पर एम. जी. एम. टी. जीन प्रवर्तक के असामान्य मिथाइलेशन और जीन अभिव्यक्ति के दमन के कारण होता है। एम. जी. एम. टी. डी. को प्रवर्तक पुनर्व्यवस्था द्वारा भी होने के लिए वर्णित किया गया है। एम. जी. एम. टी. डी. वाली कोशिकाओं में, टेमोज़ोलोमाइड द्वारा डी. एन. ए. क्षति एक कुशल बेमेल मरम्मत एंजाइम परिसर (एम. एम. आर. पी.) के साथ कोशिकाओं में मरम्मत के अगले चरण को सक्रिय करती है। एमएमआरपी में एमएमआर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स क्षति की पहचान करता है और कोशिकाओं को गिरफ्तार करने और मृत्यु का कारण बनता है जो ट्यूमर के विकास को रोकता है। हालांकि, अगर कोशिकाओं में संयुक्त एम. जी. एम. टी. डी. और एम. एम. आर. की कमी (एम. जी. एम. टी. डी. + एम. एम. आर. डी.) है तो कोशिकाएं प्रेरित उत्परिवर्तन को बनाए रखती हैं और चक्र जारी रखती हैं और टेमोजोलोमाइड के प्रभावों के लिए प्रतिरोधी होती हैं। ग्लियोमा और अन्य कैंसरों में एमएमआरडी अब प्राथमिक एमएमआरडी (आंतरिक या जर्मलाइन लिंच बीएमएमआरडी) या माध्यमिक एमएमआरडी (अधिग्रहित-मूल अनुपचारित ट्यूमर में मौजूद नहीं) के रूप में होने की सूचना मिली है। बाद वाला टेमोजोलोमाइड के साथ ट्यूमर के प्रभावी उपचार और साइटोरिडक्शन के बाद होता है और फिर उत्परिवर्ती एमएसएच6, एमएसएच2, एमएलएच1, या पीएमएस2 प्रोटीन और कोशिकाओं के चयन या प्रेरण के बाद होता है जो एमएमआरडी और टेमोजोलोमाइड प्रतिरोधी होते हैं। उत्तरार्द्ध को ग्लियोमा रोगियों (एमएसएच6 p.T1219I) में हॉटस्पॉट उत्परिवर्तन के साथ एक अधिग्रहित प्रतिरोध मार्ग के रूप में वर्णित किया गया है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक कैंसर उपचार कार्बोक्सामाइड्स डीएनए प्रतिकृति अवरोधक फेटोटॉक्सिकेंट्स इमिडाज़ोट्रेट्रेज़िन लैक्टम मर्क एंड कंपनी ब्रांड प्रोड्रग्स शेरिंग-प्लो ब्रांड टेराटोजेन विस्फोटक रसायन एल्किलेटिंग एंटीनोप्लास्टिक एजेंट मिथाइलेटिंग एजेंट