Dapoxetine
डैपोक्सेटिन, जिसे प्रिलिगी के रूप में विपणन किया जाता है, एक दवा है जिसका उपयोग पुरुषों 18-64 वर्ष की आयु में समय से पहले स्खलन (PE) के उपचार के लिए किया जाता है। डैपोक्सेटिन सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर को बाधित करके काम करता है, पोस्टसिनेप्टिक दरार पर सेरोटोनिन की क्रिया को बढ़ाता है, और परिणामस्वरूप स्खलन में देरी को बढ़ावा देता है। सेलेक्टिव सेरोटोनिन रीपटेक इनहिबिटर (एस. एस. आर. आई.) परिवार के सदस्य के रूप में, डैपोक्सेटिन को शुरू में एक अवसादरोधी के रूप में बनाया गया था। हालांकि, अन्य एस. एस. आर. आई. के विपरीत, डैपोक्सेटिन शरीर में तेजी से अवशोषित और समाप्त हो जाता है। इसका तेजी से काम करने वाला गुण इसे पी. ई. के उपचार के लिए उपयुक्त बनाता है, लेकिन अवसादरोधी के रूप में नहीं। मूल रूप से एली लिली फार्मास्युटिकल कंपनी द्वारा बनाई गई, डैपॉक्सेटिन को 2003 में जॉनसन एंड जॉनसन को बेच दिया गया था और 2004 में पीई के इलाज के लिए खाद्य और औषधि प्रशासन (एफडीए) को एक नए दवा आवेदन के रूप में प्रस्तुत किया गया था। डैपोक्सेटिन कई यूरोपीय और एशियाई देशों और मैक्सिको में बेचा जाता है। अमेरिका में, डैपोक्सेटिन विकास के तीसरे चरण में है। मई 2012 में, अमेरिका स्थित फ़्यूरिक्स फ़ार्मास्यूटिकल्स ने ए. एल. जेड. ए. कॉर्प और जानसेन फ़ार्मास्यूटिका के साथ संयुक्त राज्य अमेरिका, जापान और कनाडा में डैपोक्सेटिन के विपणन के लिए एक समझौता किया, जबकि यूरोप, अधिकांश एशिया, अफ्रीका, लैटिन अमेरिका और मध्य पूर्व में दवा के विपणन के अधिकार मेनारिनी को बेच दिए। चिकित्सीय उपयोग समयपूर्व स्खलन यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षणों ने पीई के उपचार के लिए डैपोक्सेटिन की प्रभावकारिता की पुष्टि की है। विभिन्न प्रकार के पी. ई. पर अलग-अलग खुराक का अलग-अलग प्रभाव पड़ता है। आजीवन पी. ई. वाले पुरुषों में डीपोक्सेटिन 30 मिलीग्राम की तुलना में डीपोक्सेटिन 60 मिलीग्राम औसत इंट्रावाजिनल स्खलन विलंबता समय (आई. ई. एल. टी.) में काफी सुधार करता है, लेकिन अधिग्रहित पी. ई. वाले पुरुषों में कोई अंतर नहीं देखा जाता है। यौन प्रकरण से 1 से 3 घंटे पहले दिया जाने वाला डैपोक्सेटिन, आई. ई. एल. टी. को बढ़ाता है और पी. ई. के साथ 18 से 64 वर्ष की आयु के पुरुषों में नियंत्रण और यौन संतुष्टि की भावना को बढ़ाता है। चूंकि पी. ई. व्यक्तिगत संकट और परस्पर संबंध की कठिनाई से जुड़ा हुआ है, इसलिए डीपॉक्सेटिन पी. ई. वाले पुरुषों को इस स्थिति से उबरने में मदद करता है। अमेरिका और कुछ अन्य देशों में पी. ई. के इलाज के लिए विशेष रूप से अनुमोदित कोई दवा नहीं होने के कारण, पी. ई. के इलाज के लिए अन्य एस. एस. आर. आई. जैसे कि फ्लुओक्सेटिन, पेरोक्सेटिन, सेरट्रालाइन, फ्लूवोक्सामाइन और सीटालोप्राम का उपयोग ऑफ-लेबल किया गया है। वाल्डिंगर के मेटा-विश्लेषण से पता चलता है कि इन पारंपरिक अवसादरोधी दवाओं का उपयोग आई. ई. एल. टी. को आधार रेखा से दो से नौ गुना अधिक बढ़ाता है, जबकि डैपोक्सेटिन का उपयोग तीन से आठ गुना अधिक होता है। हालांकि, इन एस. एस. आर. आई. को सार्थक प्रभावकारिता प्राप्त करने के लिए दैनिक रूप से लेने की आवश्यकता हो सकती है, और उनके तुलनात्मक रूप से लंबे आधे जीवन में दवा के संचय का खतरा बढ़ जाता है और कामेच्छा में कमी जैसे प्रतिकूल प्रभावों में वृद्धि होती है। हालांकि, डैपोक्सेटिन को आम तौर पर तेजी से काम करने वाले एस. एस. आर. आई. के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। यह अधिक तेजी से अवशोषित हो जाता है और ज्यादातर कुछ घंटों के भीतर शरीर से बाहर हो जाता है। ये फार्माकोकाइनेटिक्स अधिक अनुकूल हैं क्योंकि वे शरीर में दवा के संचय, आदत और दुष्प्रभावों को कम कर सकते हैं। अवसाद और चिंता हालांकि इसे शुरू में एक अवसादरोधी के रूप में इसके इच्छित उपयोग में असफल माना गया था, डैपोक्सेटिन की हाल ही में अवसाद के एक पशु मॉडल के आधार पर तनाव में कमी पर केंद्रित अवसाद उपचार के लिए एक दृष्टिकोण के लिए संभावित सहायता के रूप में जांच की गई है। मध्यम से गंभीर यकृत विकार वाले पुरुषों में और केटोकोनाज़ोल, रिटोनावीर और टेलीथ्रोमाइसिन जैसे सीवाईपी3ए4 अवरोधक प्राप्त करने वालों में डैपोक्सेटिन का उपयोग नहीं किया जाना चाहिए। डैपोक्सेटिन का उपयोग हृदय की विफलता, स्थायी पेसमेकर, या अन्य महत्वपूर्ण इस्केमिक हृदय रोग वाले रोगियों में भी नहीं किया जा सकता है। थियोरिडाज़िन, मोनोएमाइन ऑक्सीडेज़ इनहिबिटर्स, एस. एस. आर. आई., सेरोटोनिन-नॉरपेनेफ्रिन रीपटेक इनहिबिटर्स, या ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स प्राप्त करने वाले पुरुषों में सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है। यदि कोई रोगी इनमें से कोई एक दवा लेना बंद कर देता है, तो उसे डैपोक्सेटिन लेने से पहले 14 दिनों तक इंतजार करना चाहिए। यदि कोई रोगी डैपोक्सेटिन लेना बंद कर देता है, तो उसे इन दवाओं को लेने से पहले 7 दिन इंतजार करना चाहिए। प्रतिकूल प्रभाव डैपोक्सेटिन लेते समय सबसे आम प्रभाव मतली, चक्कर आना, मुँह सूखना, सिरदर्द, दस्त और अनिद्रा हैं। प्रतिकूल प्रभावों और लागतों के कारण बंद करने की दर बहुत अधिक है। एशिया में हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि एक वर्ष के भीतर संचयी विघटन दर 87 प्रतिशत तक है। अवसाद के इलाज के लिए उपयोग किए जाने वाले अन्य एस. एस. आर. आई. के विपरीत, जो यौन अक्षमता की उच्च घटनाओं से जुड़े हुए हैं, डैपोक्सेटिन यौन अक्षमता की कम दर से जुड़ा हुआ है। आवश्यकतानुसार लिए जाने पर, डैपोक्सेटिन में कामेच्छा में कमी (<1 प्रतिशत) और स्तंभन दोष (<4 प्रतिशत) के बहुत हल्के प्रतिकूल प्रभाव होते हैं। नैदानिक परीक्षणों के दौरान दवा की अधिक मात्रा का कोई मामला सामने नहीं आया है। फॉस्फोडीस्टेरेस अवरोधक (पी. डी. ई. 5 अवरोधक) के साथ अंतःक्रिया पी. ई. वाले कई पुरुष भी स्तंभन दोष (ई. डी.) से पीड़ित होते हैं। इन रोगियों के लिए उपचार में डैपोक्सेटिन और पी. डी. ई. 5 अवरोधक जैसे टैडलाफिल (सियालिस) या सिल्डेनाफिल (वियाग्रा) के बीच दवा-दवा अंतःक्रिया पर विचार करना चाहिए। ड्रेसर अध्ययन (2006) में 24 विषयों की प्लाज्मा सांद्रता प्राप्त की गई थी। नमूना पूल के आधे हिस्से का इलाज डैपोक्सेटिन 60 मिलीग्राम प्लस टैडलाफिल 20 मिलीग्राम के साथ किया गया था; अन्य आधे का इलाज डैपोक्सेटिन 60 मिलीग्राम प्लस सिल्डेनाफिल 100 मिलीग्राम के साथ किया गया था। इन प्लाज्मा नमूनों का विश्लेषण तरल क्रोमैटोग्राफी-टेंडम मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग करके किया गया था। परिणामों से पता चला कि डैपोक्सेटिन टैडलाफिल या सिल्डेनाफिल के फार्माकोकाइनेटिक को नहीं बदलता है। इथेनॉल के साथ इथेनॉल समवर्ती रूप से लेते समय डैपोक्सेटिन के फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित नहीं करता है। क्रिया का तंत्र वह तंत्र जिसके माध्यम से डैपोक्सेटिन समय से पहले स्खलन को प्रभावित करता है, अभी भी स्पष्ट नहीं है, लेकिन डैपोक्सेटिन को सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर को बाधित करके और बाद में पूर्व और पोस्टसिनेप्टिक रिसेप्टर्स पर सेरोटोनिन की क्रिया को बढ़ाकर काम करने के लिए माना जाता है। मानव स्खलन केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सी. एन. एस.) के विभिन्न क्षेत्रों द्वारा नियंत्रित किया जाता है। स्खलन मार्ग पुरुष जननांग से उत्तेजनाओं द्वारा सक्रिय रीढ़ की हड्डी के वक्ष और लम्बोसाक्राल स्तर पर रीढ़ की हड्डी के प्रतिवर्त से उत्पन्न होता है। इन संकेतों को मस्तिष्क के तने में पारित किया जाता है, जो तब मस्तिष्क में कई नाभिकों जैसे कि मध्य प्रीऑप्टिक और पैरावेंट्रिकुलर नाभिक से प्रभावित होता है। एनेस्थेटाइज्ड नर चूहों पर किए गए क्लेमेंट के अध्ययन से पता चला है कि डैपोक्सेटिन का तीव्र प्रशासन पार्श्व पैरागिगेंटोसेलुलर न्यूक्लियस (एल. पी. जी. आई.) न्यूरॉन्स की गतिविधि को संशोधित करके सुपरस्पिनल स्तर पर स्खलन निष्कासन प्रतिवर्त को रोकता है। ये प्रभाव पुडेंडल मोटोन्यूरॉन रिफ्लेक्स डिस्चार्ज (पी. एम. आर. डी.) विलंबता में वृद्धि का कारण बनते हैं, हालांकि क्या डैपोक्सेटिन सीधे एल. पी. जी. आई. पर या अवरोही मार्ग पर कार्य करता है जिसमें एल. पी. जी. आई. स्थित है, यह स्पष्ट नहीं है। फार्माकोकाइनेटिक्स अवशोषण डैपोक्सेटिन एक सफेद, चूर्ण, पानी में अघुलनशील पदार्थ है। यौन गतिविधि से एक से तीन घंटे पहले, यह शरीर में तेजी से अवशोषित हो जाता है। इसकी अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता (सी. एम. ए. एक्स.) मौखिक प्रशासन के एक से दो घंटे बाद तक पहुंच जाती है। सीमैक्स और ए. यू. सी. (प्लाज्मा बनाम समय वक्र के तहत क्षेत्र) खुराक पर निर्भर है। डैपोक्सेटिन 30 मिलीग्राम और 60 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद सीमैक्स और टी. एम. (अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक समय) क्रमशः 1.01 और 1.27 घंटे पर 297 और 498 एनजी/मिली हैं। एक उच्च वसा वाला भोजन सी. एम. ए. एक्स. को थोड़ा कम करता है, लेकिन यह महत्वहीन है। वास्तव में, भोजन डैपोक्सेटिन फार्माकोकाइनेटिक्स को नहीं बदलता है। इसे भोजन के साथ या उसके बिना भी लिया जा सकता है। वितरण डैपोक्सेटिन शरीर में अवशोषित और तेजी से वितरित किया जाता है। 99 प्रतिशत से अधिक डैपोक्सेटिन प्लाज्मा प्रोटीन से जुड़ा होता है। इसका औसत स्थिर अवस्था आयतन 162 एल है। इसका प्रारंभिक अर्ध-जीवन 1.31 घंटे (30 मिलीग्राम खुराक) और 1.42 घंटे (60 मिलीग्राम खुराक) है, और इसका अंतिम अर्ध-जीवन 18.7 घंटे (30 मिलीग्राम खुराक) और 21.9 घंटे (60 मिलीग्राम खुराक) है। चयापचय डैपोक्सेटिन का यकृत और गुर्दे में सी. वाई. पी. 2डी6, सी. वाई. पी. 3ए4 और फ्लेविन मोनोऑक्सीजिनेज 1 जैसे कई एंजाइमों द्वारा बड़े पैमाने पर चयापचय किया जाता है। चयापचय मार्ग के अंत में प्रमुख उत्पाद डैपोक्सेटिन एन-ऑक्साइड का परिसंचरण है, जो एक कमजोर एस. एस. आर. आई है और कोई नैदानिक प्रभाव नहीं डालता है। प्लाज्मा में 3 प्रतिशत से कम उपस्थित अन्य उत्पाद डेस्मिथिल्डापॉक्सेटिन और डिडेस्मिथाइडापॉक्सेटिन हैं। डेस्मिथिल्डापॉक्सेटिन मोटे तौर पर डैपोक्सेटिन के बराबर होता है। उत्सर्जन डैपोक्सेटिन के मेटाबोलाइट्स को मूत्र में तेजी से समाप्त कर दिया जाता है, जो क्रमशः 30 मिलीग्राम और 60 मिलीग्राम की एक खुराक के लिए 18.7 और 21.9 घंटे के अंतिम अर्ध-जीवन के साथ होता है। सुरक्षा और सहनशीलता कार्डियोवैस्कुलर सुरक्षा दवा के विकास के दौरान डैपोक्सेटिन के कार्डियोवैस्कुलर सुरक्षा प्रोफ़ाइल का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है। पहले चरण के परीक्षणों से पता चला कि डैपोक्सेटिन का न तो चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण इलेक्ट्रोकार्डियोग्राफिक प्रभाव था और न ही पुनर्ध्रुवीकरण प्रभाव में देरी हुई, जिसकी खुराक अधिकतम अनुशंसित खुराक से चार गुना अधिक थी, जो कि 60 मिलीग्राम है। पी. ई. वाले पुरुषों में चरण III के अध्ययनों ने 30 और 60 मिलीग्राम की खुराक के साथ डैपोक्सेटिन की सुरक्षा और अच्छी तरह से सहन किए जाने वाले प्रोफाइल को दिखाया। कोई हृदय संबंधी प्रतिकूल नहीं पाया गया था। प्रमुख मनोरोग विकारों वाले रोगियों में एस. एस. आर. आई. के तंत्रिका-संज्ञानात्मक सुरक्षा अध्ययन यह साबित करते हैं कि एस. एस. आर. आई. संभावित रूप से कुछ तंत्रिका-संज्ञानात्मक प्रतिकूल प्रभावों जैसे कि चिंता, अकथिसिया, हाइपोमेनिया, मनोदशा में परिवर्तन, या आत्मघाती विचार से जुड़े होते हैं। पीई वाले पुरुषों में एस. एस. आर. आई. के प्रभावों पर कोई अध्ययन नहीं किया गया है। 2012 में मैकमोहन के अध्ययन से पता चला कि डैपोक्सेटिन का मनोदशा पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है और यह चिंता या आत्महत्या से जुड़ा नहीं है। पी. ई. के इलाज के लिए डैपोक्सेटिन का उपयोग करने वाले पुरुषों में अवसादरोधी विराम सिंड्रोम लक्षणों की घटना को समीक्षकों द्वारा प्लेसबो उपचार से वापस लिए गए पुरुषों में ऐसे लक्षणों की घटना से कम या अलग नहीं बताया गया है। ऑन-डिमांड डैपोक्सेटिन के साथ पुरानी सेरोटोनर्जिक उत्तेजना की कमी सिनेप्टिक दरार पर सेरोटोनिन की सामर्थ्य क्रिया को कम करती है, इस प्रकार बंद होने के लक्षणों के जोखिम को कम करती है। वर्तमान में, (एस)-डैपोक्सेटिन को संश्लेषित करने के लिए बहुत कम विधियों का उपयोग किया जाता है। इस नए दृष्टिकोण में केवल छह चरण हैं जिनमें तीन मुख्य चरण ऊपर दिखाए गए हैं। प्रारंभिक अभिकारक ट्रांस-सिनामिल अल्कोहल है, जो व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है। अपेक्षित (एस)-डैपोक्सेटिन का उत्पादन करने के लिए तेज असममित एपॉक्सीकरण और मित्सुनोबू प्रतिक्रिया का उपयोग किया गया है। कुल उपज 35 प्रतिशत है। उच्च उपज और आसानी से प्राप्त करने योग्य अभिकारकों के कारण ज्ञात विधियों की तुलना में इस विधि को एक अच्छा विकल्प माना जाता है। विनियामक इतिहास डैपोक्सेटिन एली लिली द्वारा और चरण I नैदानिक परीक्षण में एक अवसादरोधी के रूप में बनाया गया था। यह कभी भी अवसाद के इलाज के लिए एक दवा के रूप में अच्छी तरह से काम नहीं किया, और बाद में पीई के इलाज के लिए विकसित होने से पहले कुछ समय के लिए बंद कर दिया गया था। दिसंबर 2003 में, एली लिली ने 65 मिलियन अमेरिकी डॉलर में फार्मास्युटिकल प्रोडक्ट डेवलपमेंट (पीपीडी) को डैपोक्सेटिन का पेटेंट बेच दिया। यदि बिक्री एक निश्चित राशि से अधिक है तो एली लिली को पीपीडी से रॉयल्टी का भुगतान भी मिल सकता है। 2020 में डैपोक्सेटिन की प्रभावशीलता में अनुसंधान पर फिर से विचार किया गया। एएलजेडए डैपोक्सेटिन का वर्तमान मालिक है, लेकिन पीपीडी को एएलजेडए से मील का पत्थर भुगतान और दवा रॉयल्टी प्राप्त होगी। यदि मंजूरी मिल जाती है, तो डैपोक्सेटिन का विपणन अमेरिका में ऑर्थो मैकनील फार्मास्युटिकल, इंक. द्वारा किया जाएगा। ऑर्थो मैकनील और जानसेन-ऑर्थो इंक, या जानसेन-सिलाग, सभी जॉनसन एंड जॉनसन की इकाइयाँ हैं। 2005 तक, डैपोक्सेटिन चरण III नैदानिक परीक्षणों में था, एफ. डी. ए. द्वारा समीक्षा लंबित थी। डैपोक्सेटिन का विपणन और अनुमोदन 50 से अधिक देशों में किया गया है। डैपोक्सेटिन को 2009 और 2010 में इटली, स्पेन, मैक्सिको, दक्षिण कोरिया और न्यूजीलैंड में अनुमोदित किया गया है; स्वीडन, ऑस्ट्रिया, जर्मनी, फिनलैंड, स्पेन, पुर्तगाल और इटली में विपणन किया गया। फ्रांस, रूस, मलेशिया, फिलीपींस, अर्जेंटीना और उरुग्वे में भी इसे मंजूरी दी गई है। सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर सेरोटोनर्जिक सिस्टम सेरोटोनिन रिसेप्टर्स संदर्भ डाइमिथाइलामिनो यौगिक एली लिली और कंपनी ब्रांड जॉनसन एंड जॉनसन ब्रांड सेलेक्टिव सेरोटोनिन रीपटेक इनहिबिटर्स यूरोलॉजी नेफ्थोल ईथर्स