Sirtuin 3
एन. ए. डी.-निर्भर डीसाइटाइलेज सिर्टुइन-3, माइटोकॉन्ड्रियल जिसे एस. आई. आर. टी. 3 के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में एस. आई. आर. टी. 3 जीन [सिर्टुइन (मूक संभोग प्रकार सूचना विनियमन 2 होमोलॉग) 3 (एस. सेरेविसिया)] द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। एस. आई. आर. टी. 3 प्रोटीन के स्तनधारी सिर्टुइन परिवार का सदस्य है, जो खमीर सर2 प्रोटीन के समरूप हैं। एस. आई. आर. टी. 3. एन. ए. डी. +-निर्भर डीसाइटाइलेज गतिविधि प्रदर्शित करता है। सिर्टुइन परिवार के सदस्यों को एक सिर्टुइन कोर डोमेन द्वारा चिह्नित किया जाता है और उन्हें चार वर्गों में वर्गीकृत किया जाता है, और इस जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन को सिर्टुइन परिवार के वर्ग I में शामिल किया जाता है। मानव सिर्टुइन में आणविक कार्यों की एक श्रृंखला होती है और वे उम्र बढ़ने, तनाव प्रतिरोध और चयापचय विनियमन में महत्वपूर्ण प्रोटीन के रूप में उभरे हैं। यीस्ट सिर्टुइन प्रोटीन एपिजेनेटिक जीन साइलेन्सिंग को नियंत्रित करने और आर. डी. एन. ए. के पुनर्संयोजन को दबाने के लिए जाने जाते हैं। प्रोटीन डीसिटाइलेशन के अलावा, अध्ययनों से पता चला है कि मानव सिर्टुइन मोनो एडीपी राइबोसिलट्रांसफेरेज गतिविधि के साथ इंट्रासेल्युलर नियामक प्रोटीन के रूप में भी कार्य कर सकते हैं। संरचना एस. आई. आर. टी. 3 माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में स्थित एक घुलनशील प्रोटीन है, और इसमें एन-टर्मिनस पर एक माइटोकॉन्ड्रियल प्रसंस्करण पेप्टाइड होता है। मानव एस. आई. आर. टी. 3 की क्रिस्टल संरचनाओं के एक समूह को हल किया गया है, जिसमें बिना किसी सब्सट्रेट के एक एपो-संरचना, एक पेप्टाइड के साथ एक संरचना जिसमें इसके प्राकृतिक सब्सट्रेट एसिटाइल-सी. ओ. ए. सिंथेटेज 2 का एसिटाइल लाइसिन होता है, एक प्रतिक्रिया मध्यवर्ती संरचना जो एक थियोएसिटाइल पेप्टाइड द्वारा फंसी हुई होती है, और एक संरचना जिसमें डिथियोएसिटाइलेटेड पेप्टाइड बंधन होता है। ये संरचनाएँ प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक दो सब्सट्रेट, एसिटिलेटेड सब्सट्रेट पेप्टाइड और एन. ए. डी. + द्वारा प्रेरित संरचनात्मक परिवर्तनों को दर्शाती हैं। इसके अलावा, आइसोथर्मल टाइट्रेशन कैलोरीमेट्री द्वारा एक बाध्यकारी अध्ययन से पता चलता है कि एसिटिलेटेड पेप्टाइड एन. ए. डी. + से पहले एस. आई. आर. टी. 3 से जुड़ने वाला पहला सब्सट्रेट है। फंक्शन माइटोकॉन्ड्रियल थ्री सिर्टुइन, एस. आई. आर. टी. 3, एस. आई. आर. टी. 4 और एस. आई. आर. टी. 5, माइटोकॉन्ड्रिया में स्थित हैं और चयापचय प्रक्रियाओं को विनियमित करने में शामिल किए गए हैं। अंतर्जनित एस. आई. आर. टी. 3 एक घुलनशील प्रोटीन है जो माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में स्थित है। संवर्धित कोशिकाओं में एस. आई. आर. टी. 3 की अत्यधिक अभिव्यक्ति श्वसन को बढ़ाती है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन को कम करती है। उपवास सफेद और भूरे रंग के वसा ऊतक (क्रमशः डब्ल्यू. ए. टी. और बी. ए. टी.) में एस. आई. आर. टी. 3 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और एच. आई. बी. 1 बी. भूरे रंग के वसा कोशिकाओं में एस. आई. आर. टी. 3 की अत्यधिक अभिव्यक्ति पी. जी. सी.-1α और यू. सी. पी. 1 की अभिव्यक्ति को बढ़ाती है, जो अनुकूली थर्मोजेनेसिस बी. ए. टी. में एस. आई. आर. टी. 3 के लिए एक भूमिका का सुझाव देती है। बी. ए. टी. डब्ल्यू. ए. टी. से अलग है क्योंकि यह बड़ी संख्या में माइटोकॉन्ड्रिया को आश्रय देता है और कृन्तकों में थर्मोजेनेसिस के लिए महत्वपूर्ण है। बी. ए. टी. में थर्मोजेनेसिस की मध्यस्थता अनकप्लिंग प्रोटीन 1 (यू. सी. पी. 1) द्वारा की जाती है, जो प्रोटॉन रिसाव को प्रेरित करता है और इस तरह ए. टी. पी. के बजाय गर्मी उत्पन्न करता है। एस. आई. आर. टी. 3. बी. ए. टी. में थर्मोजेनेसिस को कैसे प्रभावित करता है और क्या एस. आई. आर. टी. 3. यू. सी. पी. 1. गतिविधि को सीधे प्रभावित करता है, इस बारे में यांत्रिक अंतर्दृष्टि की कमी है। प्रतिलेखन स्तर पर चयापचय को नियंत्रित करने के अलावा, सिर्टुइन सीधे चयापचय एंजाइमों की गतिविधि को भी नियंत्रित करते हैं। साल्मोनेला एंटेरिका में, बैक्टीरियल सिर्टुइन सी. ओ. बी. एंजाइम एसिटाइल-कोएंजाइम ए (एसिटाइल-सी. ओ. ए.) सिंथेटेज की गतिविधि को नियंत्रित करता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, एसिटाइल-सी. ओ. ए. सिंथेटेज के ऑर्थोलॉग स्तनधारियों में साइटोप्लाज्म (ए. सी. सी. एस. 1) और माइटोकॉन्ड्रिया (ए. सी. सी. एस. 2) में मौजूद हैं। माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में सिर्टुइन डेसिटिलेस एस. आई. आर. टी. 3 की उपस्थिति लाइसिन एसिटिलेटेड माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के अस्तित्व का सुझाव देती है। वास्तव में, एस. आई. आर. टी. 3 स्तनधारी माइटोकॉन्ड्रियल एसिटाइल-सी. ओ. ए. सिंथेटेज (ए. सी. सी. एस. 2) को निष्क्रिय और सक्रिय करता है। इसके अलावा, एस. आई. आर. टी. 3 और ए. सी. सी. एस. 2 एक दूसरे के साथ जटिल पाए जाते हैं, जो एस. आई. आर. टी. 3 द्वारा ए. सी. सी. एस. 2 गतिविधि के नियंत्रण के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं। एन. एम. एन. ए. टी. 2 एंजाइम का सक्रियण, जो एस. आई. आर. टी. 3 द्वारा निकोटीनामाइड एडेनिन डिन्यूक्लियोटाइड (एन. ए. डी. +) जैवसंश्लेषक मार्ग में एक आवश्यक चरण को उत्प्रेरित करता है, अक्षतन्तु अपघटन और शिथिलता को रोकने का एक साधन हो सकता है। इसके रिपोर्ट किए गए माइटोकॉन्ड्रियल कार्य के अलावा, कुछ शोधकर्ताओं ने प्रस्ताव दिया है कि सक्रिय परमाणु एस. आई. आर. टी. 3 का एक बहुत छोटा पूल मौजूद है। इस पूल में एस. आई. आर. टी. 3 का लंबा रूप शामिल होने की सूचना है और इसमें हिस्टोन डीसाइटाइलेज गतिविधि होने का सुझाव दिया गया है। यह अवलोकन कि एस. आई. आर. टी. 3 में परमाणु गतिविधि है, एक रिपोर्ट से आया है कि एस. आई. आर. टी. 3 ने कार्डियोमायोसाइट्स को तनाव मध्यस्थ कोशिका मृत्यु से बचाया और यह प्रभाव एक परमाणु कारक, के. यू.-70 के निर्जलीकरण के कारण था। नैदानिक महत्व वृद्धावस्था एस. आई. आर. टी. 3 एलील और पुरुषों में दीर्घायु के बीच एक मजबूत संबंध है। एस. आई. आर. टी. 3. का सक्रियण एपोप्टोसिस को रोकता है जिससे उम्र से संबंधित धब्बेदार अधः पतन होता है। एस. आई. आर. टी. 3 प्रेरित माइटोफैगी, कोशिका मृत्यु को रोकता है, और इस प्रकार इसका उपयोग न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के इलाज के लिए किया जा सकता है। कार्सिनोजेनेसिस प्रकाशित साहित्य का एक महत्वपूर्ण निकाय है जो माइटोकॉन्ड्रियल कार्य, उम्र बढ़ने और कार्सिनोजेनेसिस के बीच एक मजबूत यांत्रिक संबंध का सुझाव देता है। एस. आई. आर. टी. 3 ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर कैंसर को रोकता है, लेकिन ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन पर निर्भर कैंसर को बढ़ावा देता है। सिर्ट3 एक माइटोकॉन्ड्रियल ट्यूमर सप्रेसर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है। हालांकि कुछ साक्ष्य माइटोकॉन्ड्रिया में पी53 के विनियमन के माध्यम से मूत्राशय कार्सिनोमा कोशिकाओं में विकास गिरफ्तारी को दरकिनार करने में एस. आई. आर. टी. 3 गतिविधि का श्रेय देते हैं। जीन उत्परिवर्तन के समान क्षतिग्रस्त और असामान्य माइटोकॉन्ड्रियल कार्य, एक प्रारंभिक घटना हो सकती है जो अंततः कैंसर के विकास की ओर ले जाती है। सी. आर. टी. 3 को हटाने के लिए आनुवंशिक रूप से परिवर्तित चूहे एस्ट्रोजन और प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर (ई. आर./पी. आर.) पॉजिटिव स्तन स्तन ट्यूमर विकसित करते हैं। स्तन कैंसर से पीड़ित महिलाओं के ट्यूमर के नमूनों में, सामान्य स्तन ऊतकों की तुलना में एस. आई. आर. टी. 3 अभिव्यक्ति में कमी आई। इस प्रकार, ई. आर./पी. आर. पॉजिटिव स्तन ट्यूमर के विकास की जांच करने के लिए सिर्ट3 नॉकआउट मॉडल का उपयोग किया जा सकता है। संदर्भ आगे पढ़ें