Soluble guanylyl cyclase
घुलनशील ग्वानिलिल साइक्लेज (एस. जी. सी.) नाइट्रिक ऑक्साइड, एन. ओ. के लिए एकमात्र ज्ञात रिसेप्टर है। यह घुलनशील है, अर्थात। पूरी तरह से अंतःकोशिकीय। विशेष रूप से, यह एंजाइम वासोडिलेशन में शामिल है। मनुष्यों में, यह जीन जीयूसीवाई1ए2, जीयूसीवाई1ए3, जीयूसीवाई1बी2 और जीयूसीवाई1बी3 द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। इसे ईसी संख्या 4.6.1.2 के तहत वर्गीकृत किया गया है। संरचना एस. जी. सी. एक हेटेरोडाइमर है जो एक अल्फा (1,2) और एक हेम-बाइंडिंग बीटा (1,2) उप-इकाइयों से बना है। प्रत्येक उप-इकाई में चार डोमेन होते हैंः एक एन-टर्मिनल एच. एन. ओ. एक्स. डोमेन, एक पी. ए. एस. जैसा डोमेन, एक कुंडलित-कुंडल डोमेन और एक सी-टर्मिनल उत्प्रेरक डोमेन। स्तनधारी एंजाइम में एक हेम प्रति डाइमर होता है, जिसमें बीटा 1 उप-इकाई के एच. एन. ओ. एक्स. क्षेत्र में स्थित एक समीपस्थ हिस्टिडाइन लिगैंड होता है। अपने फ़े (II) रूप में, यह हेम भाग नाइट्रिक ऑक्साइड का लक्ष्य है, जिसे उचित उत्तेजना के बाद एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा संश्लेषित किया जाता है। हीम से नाइट्रिक ऑक्साइड के जुड़ने से सी-टर्मिनल उत्प्रेरक क्षेत्र सक्रिय हो जाता है, जो जी. टी. पी. से सी. जी. एम. पी. का उत्पादन करता है। एस. जी. सी. की बीटा उप-इकाई के एच. एन. ओ. एक्स. (हेम नाइट्रिक ऑक्साइड/ऑक्सीजन बाइंडिंग) क्षेत्र में कृत्रिम हीम समूह होता है, और यह जीवों की एक विस्तृत श्रृंखला में पाए जाने वाले संबंधित संवेदक प्रोटीन के एक परिवार का हिस्सा है। एच. एन. ओ. एक्स. क्षेत्र नाइट्रिक ऑक्साइड, ऑक्सीजन और/या संभवतः कार्बन मोनोऑक्साइड जैसे गैसीय लिगेंडों को महसूस करने के लिए बंधे हुए हीम का उपयोग करता है। जबकि एस. जी. सी. के एच. एन. ओ. एक्स. डोमेन की कोई उपलब्ध संरचना नहीं है, कई बैक्टीरियल एच. एन. ओ. एक्स. डोमेन को क्रिस्टलीकृत किया गया है (पी. डी. बी. कोड 1यू55,1एक्स. बी. एन., 2ओ09 और अन्य)। एस. जी. सी. में एक पी. ए. एस. प्रकार का नियामक क्षेत्र भी शामिल है। पहले तीन प्रोटीनों के नाम पर नामित जिसमें यह पाया गया था (पीरियड क्लॉक प्रोटीन, ए. आर. एन. टी. प्रोटीन और सिंगल माइंडेड प्रोटीन) पी. ए. एस. डोमेन एक संवेदक डोमेन है जो विभिन्न प्रकार के प्रोटीनों में पाया गया है, और प्रकाश, ऑक्सीडेटिव तनाव, या डायटोमिक गैसों सहित विभिन्न स्थितियों के लिए एक संवेदक के रूप में विभिन्न प्रकार के कृत्रिम समूहों के साथ संयोजन में काम कर सकता है। एस. जी. सी. के मामले में, पी. ए. एस. डोमेन हेटेरोडाइमर गठन में मध्यस्थता करता है और एच. एन. ओ. एक्स. डोमेन से उत्प्रेरक ग्वानिलेट साइक्लेज डोमेन तक संकेत प्रसार में भूमिका निभा सकता है। जबकि एस. जी. सी. के पी. ए. एस. डोमेन की कोई उपलब्ध संरचना नहीं है, एस. जी. सी. के उच्च अनुक्रम समरूपता वाले प्रोटीन के पी. ए. एस. डोमेन को क्रिस्टलीकृत किया गया है (पी. डी. बी. कोड 2 पी. 04)। एस. जी. सी. के पी. ए. एस. क्षेत्र के बाद एक विस्तारित कुंडलित-कुंडल क्षेत्र आता है, जिसमें सिग्नलिंग हेलिक्स नामक एक खंड होता है, जो विभिन्न प्रकार के सिग्नलिंग प्रोटीन में पाया जाता है। एस. जी. सी. बीटा सबयूनिट के कुंडलित-कुंडल क्षेत्र की क्रिस्टल संरचना निर्धारित की गई है (पी. डी. बी. कोड 3एच. एल. एस.)। एस. जी. सी. के सी-टर्मिनस पर 250-अवशेष ग्वानिलेट साइक्लेज डोमेन घुलनशील और झिल्ली से बंधे ग्वानिलिल साइक्लेस में अत्यधिक संरक्षित है, और कई एडेनिलिल साइक्लेस के उत्प्रेरक डोमेन के साथ महत्वपूर्ण समरूपता साझा करता है। 2008 में, एक बैक्टीरियल ग्वानिलेट साइक्लेज डोमेन (पीडीबी कोड 2डब्ल्यू01) और एक एसजीसी ग्वानिलेट साइक्लेज उत्प्रेरक डोमेन (पीडीबी कोड 3ईटी6) की पहली संरचनाओं की सूचना दी गई थी। 2009 के अंत में, एक मानव ग्वानिलेट साइक्लेज उत्प्रेरक डोमेन, बीटा उप-इकाई की क्रिस्टल संरचना की सूचना दी गई थी (पीडीबी कोड 2डब्ल्यूजेड1)। एस. जी. सी. के एकत्रित क्षेत्रों की पूरी संरचना निर्धारित की जानी बाकी है। विनियमन संख्या से एस. जी. सी. गतिविधि में कम से कम 200 गुना वृद्धि होती है। चूँकि नाइट्रिक ऑक्साइड में आंशिक रूप से भरा हुआ पाई * कक्षीय होता है, बैक बॉन्डिंग हेम-एनओ कॉम्प्लेक्स के लिए एक मुड़े हुए ज्यामिति को पसंद करता है। एन. ओ. का एक मजबूत ट्रांस प्रभाव होता है, जिसमें हिस्टिडीन-लोहा बंधन कमजोर हो जाता है जब एन. ओ. बंधन अक्षीय लिगेंड की ओर डी. जेड. 2 कक्षीय में इलेक्ट्रॉनों को स्थानांतरित कर देता है। इस प्रकार नाइट्रिक ऑक्साइड बाइंडिंग फेरस हीम दूरस्थ स्थिति में एक हिस-फे-नो कॉम्प्लेक्स देता है जो एक 5-समन्वित फे-नो कॉम्प्लेक्स में अलग हो जाता है। हालांकि, एस. जी. सी. सक्रियण में दो अलग [एन. ओ.] आश्रित प्रक्रियाओं की पहचान ने यह अनुमान लगाया है कि एक समीपस्थ एन. ओ. हिस्टिडीन विस्थापन के लिए जिम्मेदार है, जो एक मध्यवर्ती 6-समन्वित एन. ओ.-फे-एन. ओ. परिसर देता है। उत्पाद सांद्रता के आधार पर, मध्यवर्ती तब या तो दो 5-समन्वित रूपों में से एक में अलग हो सकता है, अधिक सक्रिय दूरस्थ रूप से एन. ओ. लिगेटेड रूप, या कम सक्रिय निकटवर्ती रूप से एन. ओ. लिगेटेड रूप। एक वैकल्पिक परिकल्पना बताती है कि एक दूसरा, गैर-हीम बाइंडिंग साइट पूरी तरह से सक्रिय एंजाइम देने के लिए दूसरी एन. ओ. आश्रित सक्रियण प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार है। ऑक्सीडेटिव तनाव की स्थितियों में, फ़े (II) एस. जी. सी. का ऑक्सीकरण किया जा सकता है और यह अपने हीम को खो सकता है। हेम-फ्री (ए. पी. ओ.-एस. जी. सी.) अब एन. ओ. का जवाब नहीं देता है, लेकिन तथाकथित एस. जी. सी. सक्रियक यौगिकों का जवाब देता है। बाद वाला खाली हीम पॉकेट से जुड़ता है और एनज़ाइम को एन. ओ. द्वारा फ़े (II) एस. जी. सी. के सक्रियण के समान सक्रिय करता है। इसके अलावा, एस. जी. सी. में एक एलोस्टेरिक साइट होती है, जिससे एस. जी. सी. उत्तेजक जुड़ते हैं। वे एन. ओ.-एस. जी. सी. संकेतन को प्रबल बनाते हैं, ताकि एन. ओ. की उप-अधिकतम सक्रिय सांद्रता एस. जी. सी. के अधिकतम सक्रियण तक पहुँच सके। अपने आप में, एस. जी. सी. उत्तेजक एस. जी. सी. पर केवल मामूली प्रभाव डालते हैं। दवा लक्ष्य के रूप में रियोसिगुएट (व्यापार नाम एडेम्पास) एस. जी. सी. उत्तेजक के एक नए वर्ग की पहली दवा थी, जो फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (पी. एच.) के दो रूपों का इलाज करती हैः क्रोनिक थ्रोम्बोएम्बोलिक फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (सी. टी. ई. पी. एच.) और फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप (पी. ए. एच.)। सिनेसिगुआट एक अन्य एस. जी. सी. उत्तेजक था जो आपातकालीन हस्तक्षेप की आवश्यकता वाले उपचार प्रेरित हाइपोटेंसिव घटनाओं की उच्च घटनाओं के कारण तीव्र अपघटित हृदय विफलता के लिए नैदानिक परीक्षणों में प्रभावशीलता प्रदर्शित करने में विफल रहा। जनवरी 2021 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए वेरिसिगुएट (वर्क्ववो) को मंजूरी दी गई थी। संदर्भ ईसी 4.6.1