Mendelian randomization
महामारी विज्ञान में, मेंडेलियन यादृच्छिककरण (आमतौर पर एम. आर. के लिए संक्षिप्त) एक परिणाम पर एक जोखिम के कारण प्रभाव से पूछताछ करने के लिए जीन में मापी गई भिन्नता का उपयोग करने वाली एक विधि है। प्रमुख मान्यताओं के तहत (नीचे देखें), डिजाइन विपरीत कारण और भ्रमित करने वाले दोनों को कम करता है, जो अक्सर महामारी विज्ञान अध्ययनों के परिणामों की व्याख्या को काफी हद तक बाधित या गुमराह करता है। अध्ययन डिजाइन को पहली बार 1986 में प्रस्तावित किया गया था और बाद में ग्रे और व्हीटली द्वारा एक पारंपरिक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (यानी। कार्य-कारण स्थापित करने के लिए महामारी विज्ञान में "स्वर्ण मानक")। इन लेखकों ने मेंडेलियन यादृच्छिककरण शब्द भी गढ़ा। प्रेरणा महामारी विज्ञान के प्रमुख उद्देश्यों में से एक स्वास्थ्य परिणामों और बीमारी के परिवर्तनीय कारणों की पहचान करना है, विशेष रूप से सार्वजनिक स्वास्थ्य चिंता के कारण। यह पता लगाने के लिए कि क्या किसी विशेष विशेषता को संशोधित किया जा रहा है (जैसे। एक हस्तक्षेप, उपचार या नीति परिवर्तन के माध्यम से) जनसंख्या के भीतर एक लाभकारी प्रभाव व्यक्त करेगा, इस बात का दृढ़ प्रमाण कि यह विशेषता ब्याज के परिणाम का कारण बनती है, आवश्यक है। हालांकि, कई अवलोकन महामारी विज्ञान अध्ययन डिजाइन कारण से सहसंबंध को समझने की क्षमता में सीमित हैं-विशेष रूप से क्या कोई विशेष विशेषता रुचि के परिणाम का कारण बनती है, बस उस परिणाम से संबंधित है (लेकिन इसका कारण नहीं है) या परिणाम का ही एक परिणाम है। केवल पहला ही सार्वजनिक स्वास्थ्य व्यवस्था के भीतर फायदेमंद होगा, जिसका उद्देश्य बीमारी के बोझ को कम करने के लिए उस विशेषता को संशोधित करना है। कई महामारी विज्ञान अध्ययन डिजाइन हैं जिनका उद्देश्य जनसंख्या के नमूने के भीतर लक्षणों के बीच संबंधों को समझना है, जिनमें से प्रत्येक कारण साक्ष्य प्रदान करने के मामले में साझा और अद्वितीय लाभ और सीमाओं के साथ है, जिसमें "स्वर्ण मानक" यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण हैं। विभिन्न डिजाइनों के साथ कई अध्ययनों में सुसंगत कारण साक्ष्य के प्रसिद्ध सफल प्रदर्शनों में धूम्रपान और फेफड़ों के कैंसर के बीच और रक्तचाप और स्ट्रोक के बीच पहचाने गए कारण संबंध शामिल हैं। हालांकि, तब भी उल्लेखनीय विफलताएं हुई हैं जब किसी विशेष परिणाम के लिए एक कारणात्मक जोखिम कारक के रूप में परिकल्पित जोखिम को बाद में अच्छी तरह से आयोजित यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों द्वारा कारणात्मक नहीं दिखाया गया था। उदाहरण के लिए, यह पहले सोचा गया था कि हार्मोन प्रतिस्थापन चिकित्सा हृदय रोग को रोकेगी, लेकिन अब यह ज्ञात है कि इसका कोई लाभ नहीं है एक और उल्लेखनीय उदाहरण सेलेनियम और प्रोस्टेट कैंसर का है। कुछ अवलोकन अध्ययनों में उच्च परिसंचारी सेलेनियम स्तर (आमतौर पर विभिन्न खाद्य पदार्थों और आहार पूरक के माध्यम से प्राप्त) और प्रोस्टेट कैंसर के कम जोखिम के बीच एक संबंध पाया गया। हालांकि, सेलेनियम और विटामिन ई कैंसर रोकथाम परीक्षण (एस. ई. एल. ई. सी. टी.) ने सबूत दिखाया कि आहार सेलेनियम पूरकता ने वास्तव में प्रोस्टेट और उन्नत प्रोस्टेट कैंसर के जोखिम को बढ़ा दिया और टाइप 2 मधुमेह के जोखिम को बढ़ाने पर एक अतिरिक्त ऑफ-टारगेट प्रभाव डाला। मेंडेलियन यादृच्छिककरण विधियाँ अब इस दृष्टिकोण का समर्थन करती हैं कि उच्च सेलेनियम स्थिति सामान्य आबादी में कैंसर को नहीं रोक सकती है, और विशिष्ट प्रकार के जोखिम को भी बढ़ा सकती है। प्रेक्षणात्मक महामारी विज्ञान अध्ययनों और यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के बीच इस तरह की विसंगतियां संभवतः कई प्रेक्षणात्मक महामारी विज्ञान डिजाइनों में सामाजिक, व्यवहार संबंधी या शारीरिक भ्रमित करने वाले कारकों का एक कार्य हैं, जिन्हें सटीक रूप से मापना विशेष रूप से कठिन है और जिन्हें नियंत्रित करना मुश्किल है। इसके अलावा, यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण (आरसीटी) आमतौर पर महंगे, समय लेने वाले और श्रमसाध्य होते हैं और कई महामारी विज्ञान संबंधी निष्कर्षों को नैदानिक परीक्षणों में नैतिक रूप से दोहराया नहीं जा सकता है। मेंडेलियन यादृच्छिक अध्ययन आर. सी. टी. की तुलना में अधिक कुशलता से संभावित भ्रमित करने वाले प्रश्नों को हल करने में सक्षम प्रतीत होते हैं परिभाषा मेंडेलियन यादृच्छिककरण (एम. आर.) मूल रूप से एक उपकरण चर आकलन विधि है जो इकोनोमेट्रिक्स से संबंधित है। यह विधि जर्मलाइन आनुवंशिक भिन्नता (आमतौर पर एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता या एस. एन. पी. के रूप में) के गुणों का उपयोग करती है जो अवलोकन डेटा से रुचि के परिणाम पर जोखिम के कारण प्रभाव का परीक्षण और अनुमान लगाने के लिए एक "प्रॉक्सी" या "उपकरण" के रूप में एक अनुमानित जोखिम के साथ दृढ़ता से जुड़ी होती है। उपयोग की जाने वाली आनुवंशिक भिन्नता का या तो एक्सपोजर पैटर्न पर अच्छी तरह से समझा गया प्रभाव होगा (जैसे। भारी धूम्रपान करने की प्रवृत्ति) या ऐसे प्रभाव जो परिवर्तनीय जोखिम (जैसे, बढ़े हुए रक्त कोलेस्ट्रॉल) द्वारा उत्पादित लोगों की नकल करते हैं। महत्वपूर्ण रूप से, जीनोटाइप को केवल रुचि के संपर्क पर इसके प्रभाव के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से रोग की स्थिति को प्रभावित करना चाहिए। चूंकि जीनोटाइप को अर्धसूत्रीविच्छेदन के दौरान माता-पिता से संतानों में पारित होने पर यादृच्छिक रूप से सौंपा जाता है, फिर जनसंख्या स्तर पर संपर्क से जुड़े आनुवंशिक भिन्नता द्वारा परिभाषित व्यक्तियों के समूहों को उन भ्रमित करने वाले कारकों से काफी हद तक असंबंधित होना चाहिए जो आमतौर पर अवलोकन संबंधी महामारी विज्ञान अध्ययनों को प्रभावित करते हैं। जर्मलाइन आनुवंशिक भिन्नता (अर्थात। जो विरासत में मिल सकता है) भी गर्भधारण के समय अस्थायी रूप से तय किया जाता है और किसी भी परिणाम या बीमारी की शुरुआत से संशोधित नहीं किया जाता है, जिसमें विपरीत कारण शामिल नहीं है। इसके अतिरिक्त, आधुनिक जीनोटाइपिंग प्रौद्योगिकियों में सुधार को देखते हुए, आनुवंशिक डेटा के साथ माप त्रुटि और व्यवस्थित गलत वर्गीकरण अक्सर कम होता है। इस संबंध में मेंडेलियन यादृच्छिककरण को "प्रकृति के यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण" के अनुरूप माना जा सकता है। मेंडेलियन यादृच्छिककरण के लिए तीन मुख्य वाद्य परिवर्तनीय मान्यताओं की आवश्यकता होती है। अर्थात्ः जोखिम के लिए एक उपकरण के रूप में उपयोग किया जा रहा आनुवंशिक रूप जोखिम से जुड़ा हुआ है। इसे "प्रासंगिकता" धारणा के रूप में जाना जाता है। कोई सामान्य कारण नहीं हैं (अर्थात। आनुवंशिक प्रकार (ओं) के कन्फाउंडर्स) और ब्याज का परिणाम। इसे "स्वतंत्रता" या "विनिमय क्षमता" धारणा के रूप में जाना जाता है। आनुवंशिक प्रकार (ओं) और परिणाम के बीच संपर्क के अलावा कोई स्वतंत्र मार्ग नहीं है। इसे "बहिष्करण प्रतिबंध" या "कोई क्षैतिज प्लीयोट्रॉपी नहीं" धारणा के रूप में जाना जाता है। यह सुनिश्चित करने के लिए कि पहली मूल धारणा मान्य है, मेंडेलियन यादृच्छिककरण के लिए आनुवंशिक भिन्नता और रुचि के जोखिम के बीच विशिष्ट संघों की आवश्यकता होती है। ये आमतौर पर जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययनों से प्राप्त होते हैं, हालांकि उम्मीदवार जीन अध्ययन भी हो सकते हैं। दूसरी धारणा इस बात पर निर्भर करती है कि कोई जनसंख्या उप-संरचना नहीं है (जैसे। भौगोलिक कारक जो जीनोटाइप और परिणाम के बीच एक संबंध को प्रेरित करते हैं), साथी की पसंद जो जीनोटाइप से जुड़ी नहीं है (यानी। यादृच्छिक संभोग या पैनमिक्सिया) और कोई वंशवादी प्रभाव नहीं (अर्थात। जहाँ पेरेंटल फेनोटाइप में पेरेंटल जीनोटाइप की अभिव्यक्ति सीधे संतान फेनोटाइप को प्रभावित करती है)। सांख्यिकीय विश्लेषण मेंडेलियन यादृच्छिककरण आमतौर पर रुचि के संपर्क के लिए उपकरणों के रूप में कार्य करने वाले आनुवंशिक रूपों के साथ वाद्य चर अनुमान के उपयोग के माध्यम से लागू किया जाता है। इसे आनुवंशिक रूपों पर डेटा का उपयोग करके, एकल डेटासेट में व्यक्तियों के एक समूह के लिए जोखिम और रुचि के परिणाम का उपयोग करके या आनुवंशिक रूपों और जोखिम और आनुवंशिक रूपों और अलग-अलग डेटासेट में परिणाम के बीच संबंध पर सारांश डेटा का उपयोग करके लागू किया जा सकता है। आय पर मोटापे के प्रभाव और अन्य श्रम बाजार परिणामों का अध्ययन करने वाले आर्थिक अनुसंधान में भी इस विधि का उपयोग किया गया है। जब एक एकल डेटासेट का उपयोग किया जाता है तो लागू किए गए आकलन के तरीके वे होते हैं जो अक्सर वाद्य परिवर्तनीय आकलन में कहीं और उपयोग किए जाते हैं, जैसे कि दो-चरण न्यूनतम वर्ग। यदि कई आनुवंशिक रूप जोखिम से जुड़े हैं तो उन्हें या तो व्यक्तिगत रूप से उपकरण के रूप में उपयोग किया जा सकता है या एक एलील स्कोर बनाने के लिए जोड़ा जा सकता है जिसका उपयोग एकल उपकरण के रूप में किया जाता है। सारांश डेटा का उपयोग करके विश्लेषण अक्सर जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययनों से डेटा को लागू करता है। इस मामले में आनुवंशिक रूपों और जोखिम के बीच संबंध जोखिम के लिए जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन द्वारा उत्पादित सारांश परिणामों से लिया जाता है। समान आनुवंशिक रूपों और परिणाम के बीच संबंध को परिणाम के लिए जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययन द्वारा उत्पादित सारांश परिणामों से लिया जाता है। सारांश परिणामों के इन दो सेटों का उपयोग एम. आर. अनुमान प्राप्त करने के लिए किया जाता है। निम्नलिखित संकेतन को देखते हुएः जोखिम पर आनुवंशिक संस्करण का प्रभाव; परिणाम पर आनुवंशिक संस्करण का अनुमानित प्रभाव इस अनुमानित प्रभाव की अनुमानित मानक त्रुटि; परिणाम पर जोखिम के कारण प्रभाव का एम. आर. अनुमान और एकल आनुवंशिक संस्करण के प्रभाव पर विचार करते हुए, एम. आर. अनुमान वाल्ड अनुपात से प्राप्त किया जा सकता हैः जब कई आनुवंशिक रूपों का उपयोग किया जाता है, तो प्रत्येक आनुवंशिक रूपों के लिए व्यक्तिगत अनुपात को विपरीत भिन्नता भार का उपयोग करके जोड़ा जाता है जहां प्रत्येक व्यक्तिगत अनुपात को उनके अनुमान में अनिश्चितता द्वारा भारित किया जाता है। यह आई. वी. डब्ल्यू. अनुमान देता है जिसकी गणना इस प्रकार की जा सकती हैः वैकल्पिक रूप से, एक ही अनुमान एक रैखिक प्रतिगमन से प्राप्त किया जा सकता है जिसने परिणाम के रूप में आनुवंशिक संस्करण-परिणाम संबंध और जोखिम के रूप में आनुवंशिक संस्करण-जोखिम संबंध का उपयोग किया। यह रैखिक प्रतिगमन आनुवंशिक-प्रकार परिणाम संघ में अनिश्चितता से भारित होता है और इसमें एक स्थिरांक शामिल नहीं होता है। ये विधियाँ केवल मुख्य साधन परिवर्तनीय मान्यताओं के तहत परिणाम पर जोखिम के कारण प्रभाव के विश्वसनीय अनुमान प्रदान करती हैं। वैकल्पिक तरीके उपलब्ध हैं जो तीसरी धारणा के उल्लंघन के लिए मजबूत हैं, अर्थात। जो कुछ प्रकार की क्षैतिज प्लीयोट्रॉपी के तहत विश्वसनीय परिणाम प्रदान करते हैं। इसके अतिरिक्त कुछ पूर्वाग्रह जो दूसरी IV धारणा के उल्लंघन से उत्पन्न होते हैं, जैसे कि वंशवादी प्रभाव, डेटा के उपयोग के माध्यम से दूर किए जा सकते हैं जिसमें भाई-बहन या माता-पिता और उनकी संतानें शामिल हैं। मेन्डेलियन यादृच्छिक विधि आनुवंशिक विरासत पर ग्रेगर मेन्डेल द्वारा मूल कार्य से प्राप्त दो सिद्धांतों पर निर्भर करती है। इसकी नींव मेंडेल के नियमों से आती है, अर्थात् 1) पृथक्करण का नियम जिसमें एक विषमयुग्म की रोगाणु-कोशिकाओं की समान संख्या में दो एलीलॉमोर्फ का पूर्ण पृथक्करण होता है और 2) एलीलॉमोर्फ के अलग-अलग जोड़े एक दूसरे से स्वतंत्र रूप से अलग होते हैं और जिन्हें पहली बार 1906 में रॉबर्ट हीथ लॉक द्वारा प्रकाशित किया गया था। मेंडेलियन यादृच्छिककरण के एक अन्य पूर्वज सेवाल राइट हैं जिन्होंने पथ विश्लेषण की शुरुआत की, जो गैर-प्रयोगात्मक डेटा से कारणात्मक अनुमान बनाने के लिए उपयोग किए जाने वाले कारणात्मक आरेख का एक रूप है। विधि कारणात्मक लंगरों पर निर्भर करती है, और उनके अधिकांश उदाहरणों में लंगर मेंडेलियन विरासत द्वारा प्रदान किए गए थे, जैसा कि एम. आर. का आधार है। एम. आर. के तर्क का एक अन्य घटक वाद्य जीन है, जिसकी अवधारणा थॉमस हंट मॉर्गन द्वारा पेश की गई थी। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि इसने आनुवंशिक प्रक्रियाओं के बारे में अनुमान लगाने के लिए जीन के शरीर विज्ञान को समझने की आवश्यकता को हटा दिया है। उस समय से साहित्य में परिवर्तनीय जोखिम कारकों के बारे में अनुमान लगाने के लिए आणविक आनुवंशिकी का उपयोग करने वाले अनुसंधान के उदाहरण शामिल हैं, जो एम. आर. का सार है। एक उदाहरण 1979 में गेरी लोअर और सहयोगियों का काम है जिन्होंने मूत्राशय के कैंसर के जोखिम कारकों के रूप में धूम्रपान और एमाइन रंगों सहित विभिन्न जोखिमों के बारे में अनुमान लगाने के लिए एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज फेनोटाइप का उपयोग किया। एक अन्य उदाहरण मार्टिजन कटान (तब वैगनिंगेन विश्वविद्यालय और अनुसंधान, नीदरलैंड) का काम है जिसमें उन्होंने निम्न रक्त कोलेस्ट्रॉल के स्तर और कैंसर के बढ़ते जोखिम के बीच देखे गए संबंध का अध्ययन करने के लिए एक उपकरण चर एंकर के रूप में एपोलिपोप्रोटीन ई एलील का उपयोग करके एक अध्ययन डिजाइन की वकालत की। वास्तव में, "मेंडेलियन यादृच्छिककरण" शब्द का उपयोग पहली बार 1991 में रिचर्ड ग्रे और कीथ व्हीटली (दोनों रैडक्लिफ इन्फर्मरी, ऑक्सफोर्ड, यूके) द्वारा कुछ अलग संदर्भ में किया गया था; एक ऐसी विधि में जो वाद्य परिवर्तनीय आकलन की अनुमति देती है, लेकिन जीनोटाइप के बजाय मेंडेलियन विरासत पर निर्भर करने वाले दृष्टिकोण के संबंध में। अपने 2003 के पेपर में, शाह इब्राहिम और जॉर्ज डेवी स्मिथ ने एक वाद्य परिवर्तनीय विश्लेषण में कार्य-कारण को समझने के लिए जर्मलाइन आनुवंशिक रूपों का उपयोग करने की विधि का वर्णन करने के लिए फिर से इस शब्द का उपयोग किया, और यह वह पद्धति है जिसका अब व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है और जिसके लिए अर्थ निर्धारित किया जाता है। मेंडेलियन यादृच्छिक विधि को अब कारणात्मक महामारी विज्ञान में व्यापक रूप से अपनाया गया है, और वैज्ञानिक साहित्य में रिपोर्ट किए गए एम. आर. अध्ययनों की संख्या 2003 के पेपर के बाद से हर साल बढ़ी है। 2021 में प्रकाशित अध्ययनों की वैधता और उपयोगिता का मूल्यांकन करने के लिए मेंडेलियन यादृच्छिक अध्ययनों के पाठकों और समीक्षकों की सहायता के लिए स्ट्रोब-एम. आर. दिशानिर्देश प्रकाशित किए गए थे। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक मेंडेलियन यादृच्छिककरण और स्वास्थ्य अनुसंधान में इसके उपयोग की समझ बनाना महामारी विज्ञान आनुवंशिक महामारी विज्ञान यादृच्छिकता के अनुप्रयोग कारण अनुमान अवलोकन अध्ययन