CHEK2
सीएचईके2 (चेकप्वाइंट किनेज 2) एक ट्यूमर सप्रेसर जीन है जो प्रोटीन सीएचके2, एक सेरीन-थ्रोनिन किनेज को कूटबद्ध करता है। सीएचके2 डीएनए क्षति के जवाब में डीएनए मरम्मत, कोशिका चक्र गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस में शामिल है। सीएचईके2 जीन में उत्परिवर्तन को कैंसर की एक विस्तृत श्रृंखला से जोड़ा गया है। जीन का स्थान सीएचईके2 जीन गुणसूत्र 22 की लंबी (क्यू) भुजा पर 12.1 स्थान पर स्थित है। गुणसूत्र 22 पर इसका स्थान आधार जोड़ी 28,687,742 से आधार जोड़ी 28,741,904 तक फैला हुआ है। प्रोटीन संरचना सीएचईके2 जीन द्वारा कूटबद्ध सीएचईके2 प्रोटीन एक सेरीन थ्रेओनिन किनेज है। प्रोटीन में 543 एमिनो एसिड और निम्नलिखित डोमेन होते हैंः एन-टर्मिनल एसक्यू/टीक्यू क्लस्टर डोमेन (एससीडी) सेंट्रल फोर्कहेड-एसोसिएटेड (एफएचए) डोमेन सी-टर्मिनल सेरीन/थ्रेओनिन किनेज डोमेन (केडी) एससीडी डोमेन में कई एसक्यू/टीक्यू मोटिफ होते हैं जो डीएनए क्षति के जवाब में फॉस्फोराइलेशन के लिए साइट के रूप में काम करते हैं। सबसे उल्लेखनीय और अक्सर फॉस्फोराइलेटेड साइट Thr68 है। CHK2 अपनी निष्क्रिय अवस्था में एक मोनोमर के रूप में दिखाई देता है। हालांकि, डी. एन. ए. क्षति की स्थिति में एस. सी. डी. फॉस्फोराइलेशन सीएच. के. 2 डाइमराइजेशन का कारण बनता है। फॉस्फोराइलेटेड Thr68 (SCD पर स्थित) डाइमर बनाने के लिए FHA डोमेन के साथ बातचीत करता है। प्रोटीन के डाइमराइज होने के बाद ऑटोफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से केडी सक्रिय हो जाता है। एक बार जब केडी सक्रिय हो जाता है तो सीएचके2 डाइमर अलग हो जाता है। कार्य और तंत्र सीएचईके2 जीन चेकप्वाइंट किनेज 2 (सीएचके2) के लिए कूटबद्ध करता है, एक प्रोटीन जो ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य करता है। सीएचके2 कोशिका विभाजन को नियंत्रित करता है, और कोशिकाओं को बहुत तेजी से या अनियंत्रित तरीके से विभाजित होने से रोकने की क्षमता रखता है। जब डी. एन. ए. डबल-स्ट्रैंड ब्रेक से गुजरता है, तो सी. एच. के. 2 सक्रिय हो जाता है। विशेष रूप से, डी. एन. ए. डैमेज-एक्टिवेटेड फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल किनेज फैमिली प्रोटीन (पी. आई. के. के.) ए. टी. एम. फॉस्फोराइलेट्स साइट टी. आर. 68 और सी. एच. के. 2 को सक्रिय करता है। एक बार सक्रिय होने के बाद, सी. एच. के. 2 फॉस्फोराइलेट्स सी. डी. सी. 25 फॉस्फेट सहित डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों को लक्षित करता है, जो डिफॉस्फोराइलेटिंग और साइक्लिन-निर्भर काइनेस (सी. डी. के.) को सक्रिय करने के लिए जिम्मेदार होता है। इस प्रकार, सी. डी. सी. 25 फॉस्फेट का सी. एच. के. 2 का अवरोध माइटोसिस में कोशिका के प्रवेश को रोकता है। इसके अलावा, सीएचके2 प्रोटीन पी53 (पी53) सहित कई अन्य प्रोटीनों के साथ परस्पर क्रिया करता है। सीएचके2 द्वारा पी53 के स्थिरीकरण से जी1 चरण में कोशिका चक्र गिरफ्तारी होती है। इसके अलावा, सीएचके2 को फॉस्फोरिलेट कोशिका-चक्र प्रतिलेखन कारक ई2एफ1 और एपोप्टोसिस (क्रमादेशित कोशिका मृत्यु) में शामिल प्रोमिलोसाइटिक ल्यूकेमिया प्रोटीन (पीएमएल) के लिए जाना जाता है। कैंसर के साथ संबंध सीएचके2 प्रोटीन डीएनए क्षति जांच बिंदु में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस प्रकार, सीएचईके2 जीन में उत्परिवर्तन को कैंसर की एक विस्तृत श्रृंखला के कारणों के रूप में लेबल किया गया है। 1999 में, सीएचईके2 की आनुवंशिक विविधताएं वंशानुगत कैंसर की संवेदनशीलता के अनुरूप पाई गईं। बेल एट अल। (1999) ने चार ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम (एल. एफ. एस.) और 18 ली-फ्राउमेनी जैसे (एल. एफ. एल.) परिवारों के बीच तीन सीएच. ई. के. 2 जर्मलाइन उत्परिवर्तन की खोज की। इस खोज के समय से, तीन में से दो प्रकार (एक्सॉन 10 में काइनेज डोमेन में एक विलोपन और एक्सॉन 3 में एफ. एच. ए. डोमेन में एक मिसेंस उत्परिवर्तन) को स्तन के साथ-साथ अन्य कैंसर के लिए विरासत में मिली संवेदनशीलता से जोड़ा गया है। प्रारंभिक अटकलों से परे, एल. एफ. एस. और एल. एफ. एल. रोगियों की जांच से सीएच. ई. के. 2 जीन में कोई या बहुत दुर्लभ व्यक्तिगत मिससेंस वैरिएंट का पता चला है। इसके अतिरिक्त, एक्सॉन 10 पर काइनेज डोमेन में विलोपन एल. एफ. एस./एल. एफ. एल. रोगियों में दुर्लभ पाया गया है। इन अध्ययनों के साक्ष्य से पता चलता है कि सीएचईके2 ली-फ्राउमेनी सिंड्रोम के लिए एक पूर्वस्थिति जीन नहीं है। सी. एच. ई. के. 2 जीन में वंशानुगत उत्परिवर्तन को स्तन कैंसर के कुछ मामलों से जोड़ा गया है। विशेष रूप से, एक्सॉन 10 (1100delC) में स्थिति 1100 पर एकल DNA न्यूक्लियोटाइड का विलोपन CHK2 प्रोटीन का एक गैर-कार्यात्मक संस्करण उत्पन्न करता है, जिसे काइनेज डोमेन में काटा जाता है। सामान्य सीएचके2 प्रोटीन कार्य के नुकसान से अनियंत्रित कोशिका विभाजन होता है, डीएनए को संचित क्षति होती है और कई मामलों में ट्यूमर का विकास होता है। CHEK2 * 1100del उत्परिवर्तन आमतौर पर पूर्वी और उत्तरी यूरोपीय मूल के व्यक्तियों में देखा जाता है। इन आबादी के भीतर CHEK2 * 1100delC उत्परिवर्तन 100 में से 1 से 200 व्यक्तियों में से 1 में देखा जाता है। हालांकि, उत्तरी अमेरिका में आवृत्ति 333 में से 1 से घटकर 500 में से 1 हो जाती है। स्पेन और भारत में उत्परिवर्तन लगभग अनुपस्थित है। अध्ययनों से पता चलता है कि एक सीएचईके2 1100डीएलसी स्तन कैंसर के दो गुना बढ़े हुए जोखिम और पुरुषों में स्तन कैंसर के 10 गुना बढ़े हुए जोखिम से मेल खाता है। एक सीएचईके2 उत्परिवर्तन जिसे एक्सॉन 3 में एफएचए डोमेन के लिए आई157टी संस्करण के रूप में जाना जाता है, को भी स्तन कैंसर से जोड़ा गया है, लेकिन सीएचईके2 * 1100डीएलसी उत्परिवर्तन की तुलना में कम जोखिम में है। अमेरिका में इस प्रकार के कारण होने वाले स्तन कैंसर का अनुमानित अंश लगभग 1.2% बताया गया है। दो और सीएचईके2 जीन उत्परिवर्तन, सीएचईके2 * एस428एफ, एक्सॉन 11 में किनेज डोमेन के लिए एक एमिनो-एसिड प्रतिस्थापन और सीएचईके2 * पी85एल, एन-टर्मिनल क्षेत्र (एक्सॉन 1) में एक एमिनो-एसिड प्रतिस्थापन, अश्केनाज़ी यहूदी आबादी में पाए गए हैं। हिस्पैनिक संस्थापक उत्परिवर्तन के सुझाव का भी वर्णन किया गया है। सी. एच. ई. के. 2 में अन्य कैंसर उत्परिवर्तन कैंसर के वंशानुगत और गैर-वंशानुगत मामलों में पाए गए हैं। अध्ययन उत्परिवर्तन को प्रोस्टेट, फेफड़े, बृहदान्त्र, गुर्दे और थायराइड कैंसर के मामलों से जोड़ते हैं। कुछ मस्तिष्क ट्यूमर और ऑस्टियोसारकोमा के लिए भी संबंध बनाए गए हैं। बी. आर. सी. ए. 1 और बी. आर. सी. ए. 2 उत्परिवर्तनों के विपरीत, सी. एच. ई. के. 2 उत्परिवर्तन डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए एक उच्च जोखिम का कारण नहीं बनते हैं। हालांकि, स्क्वैमस फेफड़े के कैंसर के लिए एक बड़े प्रभाव वाले जीनोम-वाइड एसोसिएशन को सीएचईके2 (p.Ile157Thr, आरएस17879961, ओआर = 0.38) में एक दुर्लभ प्रकार के लिए वर्णित किया गया है। अर्धसूत्रीविच्छेदन सीएचईके2 माउस अंडकोशिका परिपक्वता और प्रारंभिक भ्रूण विकास के दौरान कोशिका चक्र प्रगति और स्पिंडल असेंबली को नियंत्रित करता है। हालांकि सीएचईके2 एटीएम किनेज का एक डाउन स्ट्रीम प्रभावक है जो मुख्य रूप से डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के लिए प्रतिक्रिया करता है, इसे एटीआर (एटैक्सिया-टेलेन्जिएक्टेसिया और रेड3 संबंधित) किनेज द्वारा भी सक्रिय किया जा सकता है जो मुख्य रूप से सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक के लिए प्रतिक्रिया करता है। चूहों में, महिला अर्धसूत्रीविच्छेदन में डी. एन. ए. क्षति निगरानी के लिए सीएच. ई. के. 2 आवश्यक है। डी. एन. ए. डबल-स्ट्रैंड ब्रेक डैमेज के लिए अंडकोशिकाओं की प्रतिक्रिया में एक मार्ग पदानुक्रम शामिल होता है जिसमें ए. टी. आर. किनेज सी. एच. ई. के. 2 को संकेत देता है जो फिर पी53 और पी63 प्रोटीन को सक्रिय करता है। फ्रूट फ्लाई ड्रोसोफिला में, रोगाणु रेखा कोशिकाओं का विकिरण डबल-स्ट्रैंड ब्रेक उत्पन्न करता है जिसके परिणामस्वरूप कोशिका चक्र गिरफ्तारी और एपोप्टोसिस होता है। ड्रोसोफिला सीएचईके2 ऑर्थोलॉग एमएनके और पी53 ऑर्थोलॉग डी. पी. 53 की आवश्यकता प्रारंभिक ओओजेनेसिस में देखी गई अधिकांश कोशिका मृत्यु के लिए होती है जब अंडकोशिका चयन और मेयोटिक पुनर्संयोजन होता है। इंटरैक्शन सीएचईके2 को निम्नलिखित के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया हैः बीआरसीए1 जीआईएनएस2 एमडीसी1 एमएसएच2 एमयूएस81 पीएलके1 पीएलके3 संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक 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