Serine hydroxymethyltransferase
सेरीन हाइड्रॉक्सीमिथाइलट्रांसफेरेज (एस. एच. एम. टी.) एक पायरिडोक्सल फॉस्फेट (पी. एल. पी.) (विटामिन बी6) आश्रित एंजाइम () है जो एल-सेरीन के ग्लाइसिन और टेट्राहाइड्रोफोलेट (टी. एच. एफ.) में 5,10-मिथाइलनेट्राहाइड्रोफोलेट (5,10-सी. एच. 2-टी. एच. एफ.) में प्रतिवर्ती, एक साथ परिवर्तन को उत्प्रेरित करके सेलुलर एक-कार्बन मार्गों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह प्रतिक्रिया कोशिका को उपलब्ध एक-कार्बन इकाइयों का सबसे बड़ा हिस्सा प्रदान करती है। एस. एच. एम. टी. मोनोमर की संरचना प्रोकैरियोट्स और यूकेरियोट्स में समान है, लेकिन जबकि सक्रिय एंजाइम प्रोकैरियोट्स में एक डाइमर है, एंजाइम यूकेरियोटिक कोशिकाओं में एक टेट्रामर के रूप में मौजूद है, हालांकि संरचना में इस अंतर के लिए विकासवादी आधार अज्ञात है। हालांकि, एस. एच. एम. टी. द्वारा प्रोकैरियोटिक डायमेरिक रूप से यूकेरियोटिक टेट्रामेरिक रूप में जाने वाले विकासवादी मार्ग को आसानी से एक प्रकार की दोहरीकरण घटना के रूप में देखा जा सकता है। दूसरे शब्दों में, यूकेरियोटिक एस. एच. एम. टी. टेट्रामर दो प्रोकैरियोटिक डायमरों से मिलता-जुलता है जो एक साथ पैक किए गए हैं, जिससे "डायमर के डायमर" के रूप में वर्णित किया गया है। एक डायमर सबयूनिट के भीतर दो मोनोमर्स के बीच बातचीत एक बड़े संपर्क क्षेत्र पर होती पाई गई है और इस प्रकार दो डायमरों के बीच बातचीत की तुलना में बहुत सख्त है। ह्यूमन सेरीन हाइड्रॉक्सीमिथाइलट्रांसफरेज़ 2 (एस. एच. एम. टी. 2) एमिनो एसिड और न्यूक्लियोटाइड चयापचय के लिए आवश्यक एक-कार्बन स्थानांतरण प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करता है, और एस. एच. एम. टी. 2 के डायमेरिक और टेट्रामेरिक रूपों के बीच विनियमित स्विच, जो पाइरिडोक्सल फॉस्फेट द्वारा प्रेरित होता है, हाल ही में बी. आर. आई. एस. सी. ड्यूबिक्यूटिलेज़ परिसर के विनियमन में शामिल होने के लिए दिखाया गया है, जो चयापचय को सूजन से जोड़ता है। एस. एच. एम. टी. 2 डाइमर, लेकिन पी. एल. पी.-बद्ध टेट्रामर नहीं, मल्टीमेरिक बी. आर. आई. एस. सी. परिसर का एक शक्तिशाली अवरोधक है, जो सूजन के एस. एच. एम. टी. 2 विनियमन के लिए एक संभावित तंत्र का खुलासा करता है एक एकल एस. एच. एम. टी. मोनोमर को तीन क्षेत्रों में विभाजित किया जा सकता हैः एक एन-टर्मिनस "आर्म", एक "बड़ा" क्षेत्र और एक "छोटा" क्षेत्र। एन-टर्मिनस भुजा दो मोनोमर्स के बीच कड़ी अंतःक्रिया बनाए रखने के लिए प्रतीत होती है। हाथ, जिसमें दो अल्फा हेलिसेस और एक बीटा शीट होती है, ऑलिगोमेरिक रूप में दूसरे मोनोमर के चारों ओर लपेटती है। "बड़े" डोमेन में पी. एल. पी. बाइंडिंग साइट होती है, जैसा कि अन्य पी. एल. पी.-निर्भर प्रोटीनों में देखा जाता है, जैसे कि एस्पार्टेट एमिनोट्रांसफेरेज। यूकेरियोटिक रूप में बड़े क्षेत्र में एक हिस्टिडीन भी होता है जो टेट्रामर स्थिरता के लिए आवश्यक है। इन अवशेषों के सभी चार हिस्टिडीन, प्रत्येक मोनोमर से एक, टेट्रामेरिक परिसर के केंद्र में बैठते हैं, जहां एक डायमेरिक उप-इकाई से दो हिस्टिडीन दूसरी उप-इकाई के हिस्टिडीन के साथ परस्पर क्रिया में संलग्न होते हैं। प्रोकैरियोटिक एस. एच. एम. टी. में समतुल्य स्थिति में हिस्टिडीन के बजाय एक प्रोलाइन अवशेष होता है, जो आंशिक रूप से बताएगा कि प्रोकैरियोटिक एस. एच. एम. टी. टेट्रामर क्यों नहीं बनाता है। सक्रिय स्थल संरचना यूकेरियोटिक और प्रोकैरियोटिक रूपों में अत्यधिक संरक्षित है। पी. एल. पी. को एक लाइसिन के माध्यम से लंगर डाला जाता है, जो पी. एल. पी. एल्डिहाइड के साथ एक एल्डिमाइन शिफ आधार संबंध बनाता है। यह परिकल्पना की गई है कि एक पास का टायरोसिन ट्रांसएडिमिनेशन चरण के साथ-साथ फॉर्मिल स्थानांतरण चरण के दौरान प्रोटॉन दाता और स्वीकारक के रूप में कार्य करता है और यह कि एक आर्जिनिन अवशेष टायरोसिन साइड चेन को कैटायन-π अंतःक्रिया में संलग्न करता है, जो टायरोसिन के पी. के. को कम करने में मदद करता है, जिससे प्रोटॉन हस्तांतरण के लिए बाधा कम हो जाती है। तंत्र आमतौर पर एस. एच. एम. टी. एंजाइमेटिक गतिविधि के लिए जिम्मेदार तंत्र एक ट्रांसएमिडेशन है जिसके बाद रीढ़ की हड्डी से एमिनो एसिड साइड चेन का दरार होता है। सेरीन का एन-टर्मिनल एमाइन एस. एच. एम. टी. लाइसिन (आंतरिक एल्डिमाइन) और पी. एल. पी. एल्डिहाइड के बीच एल्डिमाइन पर एक रत्न-डायमिन बनाने के लिए एक न्यूक्लियोफिलिक हमला करता है, और फिर एन-टर्मिनल एमाइन लोन जोड़ी लाइसिन को विस्थापित करने के लिए नीचे आती है, जिससे एक नया एल्डिमाइन बनता है, इस बार सेरीन (बाहरी एल्डिमाइन) के साथ। ऐसा माना जाता है कि पास का टायरोसिन ट्रांसएलडिमिनेशन के दौरान होने वाले अधिकांश प्रोटॉन स्थानांतरण के लिए जिम्मेदार होता है। एक बार जब सेरीन पी. एल. पी. से जुड़ जाता है, तो पी. एल. पी. सब्सट्रेट (सेरीन) के हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह के α-उन्मूलन को ट्रिगर करता है। यह समूह एक फॉर्मेल्डिहाइड अणु के रूप में जारी किया जाता है क्योंकि पास का ग्लूटामेट हाइड्रॉक्सिल समूह से प्रोटॉन को अवशोषित करता है। इसके बाद, टी. एच. एफ. पर न्यूक्लियोफिलिक एमाइन कार्बिनोलामाइन मध्यवर्ती बनाने के लिए मुक्त फॉर्मेल्डिहाइड मध्यवर्ती पर हमला करता है। दूसरे मामले में, टी. एच. एफ. पर न्यूक्लियोफिलिक एमाइन सेरीन साइड चेन कार्बन पर हमला करते हैं, साथ ही टी. एच. एफ. पर एक कार्बिनोलामाइन मध्यवर्ती और पी. एल. पी. के साथ एक क्विनोइड मध्यवर्ती बनाते हैं। हालांकि, टी. एच. एफ. एस. एच. एम. टी. के लिए एक अनिवार्य सब्सट्रेट नहीं है, जिसका अर्थ है कि सेरीन और अन्य β-हाइड्रॉक्सी एमिनो एसिड (जैसे थ्रेओनिन) का दरार टी. एच. एफ. की उपस्थिति के बिना हो सकता है और इस मामले में, तंत्र एक रेट्रो-एल्डोल दरार है। इसके अलावा, ऐसा लगता है कि कार्बिनोलामाइन मध्यवर्ती का बाद में निर्जलीकरण मिथिलीन पुल बनाने के लिए और पूरी तरह से 5,10-CH2-THF में चक्रित होने के लिए एंजाइम द्वारा उत्प्रेरित नहीं होता है और यह प्रतिक्रिया अनायास हो सकती है। वास्तव में, यह रूपांतरण एंजाइम के बाहर हो सकता है, लेकिन एक अध्ययन से पता चलता है कि यह प्रतिक्रिया तेजी से और ऊष्मागतिकीय रूप से अनुकूल होती है जब एस. एच. एम. टी. के अंदर ग्लू57 अवशेष की सहायता से होती है। इसके अलावा, 5,10-CH2-THF बनाने के लिए कार्बिनोलामाइन मध्यवर्ती का चक्रण ग्लू57 के अपने प्रोटॉन को बहाल करने के लिए आवश्यक है जिसका उपयोग क्विनोनॉइड मध्यवर्ती को प्रोटोनेट करने और उत्प्रेरक चक्र को पूरा करने के लिए किया जाता है। नैदानिक महत्व फोलेट चयापचय पहले से ही कीमोथेरेपीटिक रणनीतियों का विषय रहा है, लेकिन एस. एच. एम. टी. अवरोध, जबकि शोध किया गया था, वास्तव में वाणिज्यिक कैंसर-रोधी दवाओं में लाभ नहीं उठाया गया था। हालांकि, क्योंकि फोलेट चयापचय और फोलेट पर निर्भर एंजाइमों द्वारा उपयोग किए जाने वाले फोलेट संरचना में बहुत समान हैं और फोलेट की नकल पहले से ही चिकित्सा उपयोग में आम है, इसलिए संभावित आणविक संरचनाओं को ढूंढना मुश्किल नहीं है जो एसएचएमटी को रोक सकते हैं। उदाहरण के लिए, पेमेट्रेक्स्ड का उपयोग पहले से ही मेसोथेलियोमा के इलाज के लिए एक एंटीफोलेट के रूप में किया जाता है और इसे एस. एच. एम. टी. का एक प्रभावी अवरोधक पाया गया और अन्य एंटीफोलेट्स की जांच से एस. एच. एम. टी. के एक अन्य प्रभावी अवरोधक के रूप में लोमेट्रेक्सोल का पता चला। एस. एच. एम. टी. ने मलेरिया रोधी दवाओं के लिए एक संभावित लक्ष्य के रूप में भी जांच की है। शोध इंगित करता है कि प्लाज्मोडियम एसएचएमटी (पीएसएचएमटी) का सक्रिय स्थल वातावरण मानव साइटोसोलिक एसएचएमटी से काफी अलग है, जिससे पीएसएचएमटी के चयनात्मक अवरोध की संभावना है और इस प्रकार, मलेरिया संक्रमण का उपचार। विशेष रूप से, कुछ पायराजोलोपाइरन अणुओं को पीएसएचएमटी के खिलाफ एक चयनात्मक नैनोमोलर प्रभावकारिता के लिए दिखाया गया है। हालाँकि, खराब फार्माकोकाइनेटिक्स ने इन पायराजोलोपाइरन को जीवित मॉडलों में प्रभावी होने से रोक दिया है। आइसोफॉर्म एस्चेरिचिया कोलाई और बेसिलस स्टीयरोथर्मोफिलस जैसे बैक्टीरिया में इस एंजाइम के संस्करण होते हैं और स्तनधारियों में एसएचएमटी के दो आइसोफॉर्म दिखाई देते हैं, एक साइटोप्लाज्म (सीएसएचएमटी) में और दूसरा माइटोकॉन्ड्रिया (एमएसएचएमटी) में। पौधों में क्लोरोप्लास्ट के भीतर एक अतिरिक्त एसएचएमटी आइसोफॉर्म हो सकता है। स्तनधारियों में, एंजाइम लगभग 50,000 डाल्टन की चार समान उप-इकाइयों का एक टेट्रामर है। अक्षुण्ण होलोएंजाइम का आणविक भार लगभग 200,000 डाल्टन होता है और इसमें पी. एल. पी. के चार अणु सह-एंजाइम के रूप में शामिल होते हैं। अन्य प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ फोलेट चयापचय में इसकी प्राथमिक भूमिका, एसएचएमटी अन्य प्रतिक्रियाओं को भी उत्प्रेरित करता है जो जैविक रूप से महत्वपूर्ण हो सकते हैं, जिसमें 5,10-मेथेनाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट का 10-फॉर्मिलटेट्राहाइड्रोफोलेट में रूपांतरण शामिल है। जब सी1-टेट्राहाइड्रोफोलेट सिंथेस और टेट्राहाइड्रोप्टेरोएट के साथ जोड़ा जाता है, तो सी. एस. एच. एम. टी. फॉर्मेट के सेरीन में परिवर्तन को भी उत्प्रेरित करता है। स्मिथ-मैगेनिस सिंड्रोम (एस. एम. एस.) में भूमिका एक दुर्लभ विकार है जो चेहरे की असामान्यताओं, असामान्य व्यवहार और विकासात्मक देरी सहित लक्षणों के एक जटिल समूह के रूप में प्रकट होता है। यह सी. एस. एच. एम. टी. जीन सहित गुणसूत्र 17p11.2 के भीतर एक अंतरालीय विलोपन के परिणामस्वरूप होता है और एक छोटे से अध्ययन से पता चला है कि एस. एम. एस. रोगियों में एस. एच. एम. टी. गतिविधि सामान्य ~50% थी। एस. एच. एम. टी. में कमी के परिणामस्वरूप ग्लाइसिन पूल में कमी आएगी, जो एन. एम. डी. ए. रिसेप्टर्स के कामकाज को कम करके तंत्रिका तंत्र को प्रभावित कर सकता है। यह एस. एम. एस. को समझाने के लिए एक संभावित तंत्र हो सकता है। आंकड़े संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक ईसी 2.1.2