CD4+ T cells and antitumor immunity
1990 के दशक के अंत से सीडी4 + टी कोशिकाओं की एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा भूमिका की समझ में काफी वृद्धि हुई है। सीडी4 + टी कोशिकाएँ (परिपक्व टी-सहायक कोशिकाएँ) रोगजनकों और ट्यूमर कोशिकाओं के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं, और समग्र प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को व्यवस्थित करने में महत्वपूर्ण हैं। इम्यूनोसर्वेइलेंस एंड इम्यूनोएडिटिंग इस खोज ने पहले से परिकल्पित सिद्धांत, इम्यूनोसर्वेइलेंस थ्योरी के विकास को आगे बढ़ाया। इम्यूनोसर्वेइलेंस सिद्धांत बताता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली नियमित रूप से शरीर की कोशिकाओं पर गश्त करती है, और एक कोशिका, या कोशिकाओं के समूह की पहचान होने पर, जो कैंसरग्रस्त हो गई है, यह उन्हें नष्ट करने का प्रयास करेगी, इस प्रकार कुछ ट्यूमर के विकास को रोकती है। (बर्नेट, 1970) हाल के साक्ष्यों ने सुझाव दिया है कि प्रतिरक्षा निगरानी कैंसर से लड़ने में प्रतिरक्षा प्रणाली की बड़ी भूमिका का केवल एक हिस्सा है। इस सिद्धांत के पुनर्निर्माण ने इम्यूनोएडिटिंग सिद्धांत की प्रगति की है, जिसमें 3 चरण हैं, उन्मूलन, संतुलन और पलायन। उन्मूलन चरण जैसा कि उल्लेख किया गया है, उन्मूलन चरण क्लासिक इम्यूनोसर्वेइलेंस सिद्धांत का पर्याय है। 2001 में, यह दिखाया गया था कि आरएजी-2 (रिकॉम्बिनेस एक्टिवेटर जीन 2) की कमी वाले चूहे जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एमसीए प्रेरित ट्यूमर को रोकने में बहुत कम सक्षम थे। (शंकरन और अन्य, 2001, बुई और श्राइबर, 2007) आर. ए. जी. प्रोटीन टी. सी. आर. और आई. जी. एस. के उत्पादन के लिए आवश्यक पुनर्संयोजन घटनाओं के लिए आवश्यक हैं, और इस तरह आर. ए. जी.-2 की कमी वाले चूहे कार्यात्मक टी, बी या एन. के. कोशिकाओं का उत्पादन करने में असमर्थ हैं। आर. ए. जी.-2 की कमी वाले चूहों को इम्यूनोडेफिशिएंसी (जैसे एस. सी. आई. डी. चूहों) को प्रेरित करने के अन्य तरीकों पर चुना गया था क्योंकि इन प्रोटीनों की अनुपस्थिति डी. एन. ए. मरम्मत तंत्र को प्रभावित नहीं करती है, जो कैंसर से निपटने के दौरान महत्वपूर्ण हो जाता है, क्योंकि डी. एन. ए. मरम्मत की समस्याएं स्वयं कैंसर का कारण बन सकती हैं। यह प्रयोग स्पष्ट प्रमाण प्रदान करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली वास्तव में ट्यूमर कोशिकाओं के उन्मूलन में भूमिका निभाती है। आगे के नॉक आउट प्रयोगों ने ट्यूमर प्रतिरक्षा (गिरार्डी एट अल) में αβ टी कोशिकाओं, γδ टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं की महत्वपूर्ण भूमिकाएँ दिखाईं। 2001, स्मिथ एट अल., 2001) इंटरफेरॉन गामा (आई. एफ. एन. जी. एम.-/-) से जुड़े एक अन्य प्रयोग से पता चला कि इन चूहों में कुछ प्रकार के कैंसर विकसित होने की संभावना अधिक होती है, और ट्यूमर प्रतिरक्षा में सी. डी. 4 + टी कोशिकाओं की भूमिका का सुझाव देता है, जो बड़ी मात्रा में आई. एफ. एन. जी. एम. (स्ट्रीट एट अल., 2002) परफोरिन की कमी वाले चूहों में एम. सी. ए. प्रेरित कैंसर को दूर करने की क्षमता कम होती है, जो सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं की एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है। (स्ट्रीट एट अल। 2001) परफोरिन सीडी8 + टी कोशिकाओं द्वारा उत्पादित एक प्रोटीन है, जो एक संक्रमित कोशिका में अपक्षयी ग्रैनजाइमों का प्रवेश प्रदान करके साइटोटॉक्सिक हत्या तंत्र में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। (अब्बास और लिक्टमैन, 2005) अंत में, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को भी प्रतिरक्षात्मक निगरानी (डन एट अल।, 2004) से जोड़ा गया है। संतुलन चरण इम्यूनोएडिटिंग सिद्धांत का संतुलन चरण ट्यूमर के निरंतर अस्तित्व की विशेषता है, लेकिन बहुत कम वृद्धि होती है। कैंसर कोशिकाओं के उत्परिवर्तन की अत्यधिक उच्च दर के कारण, यह संभावना है कि कई उन्मूलन चरण से बच जाएंगे, और संतुलन चरण में आगे बढ़ेंगे। वर्तमान में एक संतुलन चरण के अस्तित्व का समर्थन करने के लिए बहुत कम सबूत हैं, इस अवलोकन के अलावा कि कैंसर निष्क्रिय पाए गए हैं, यानी। छूट में जाने के लिए, अंतिम पलायन चरण में फिर से उभरने से पहले वर्षों तक किसी व्यक्ति के शरीर में। यह ध्यान दिया गया है कि संतुलन चरण में बने रहने वाले ट्यूमर इम्यूनोडेफिसियंट चूहों में उगाए गए ट्यूमर की तुलना में कम इम्यूनोजेनेसिटी दिखाते हैं (शंकरन और अन्य, 2001) प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने और संतुलन चरण तक पहुंचने का प्रबंधन करने वाले ट्यूमर के लिए तीन संभावित परिणाम प्रस्तावित किए गए हैंः 1) प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा अंतिम उन्मूलन 2) निष्क्रियता की लंबी या अनिश्चित अवधि, या 3) अंतिम पलायन चरण में प्रगति। एस्केप चरण जैसा कि नाम से पता चलता है, एस्केप चरण की विशेषता कैंसर कोशिकाओं की कम प्रतिरक्षात्मकता, प्रतिरक्षा प्रणाली की उनकी बाद की चोरी और नैदानिक रूप से पता लगाने की उनकी क्षमता है। इस सिद्धांत के इस चरण की व्याख्या करने के लिए कई सिद्धांत प्रस्तावित किए गए हैं। कैंसर कोशिकाओं में, उत्परिवर्तन के माध्यम से, वास्तव में प्रतिजन प्रस्तुति में शामिल कुछ प्रोटीनों में उत्परिवर्तन हो सकते हैं, और इस तरह, एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बच सकते हैं। (डन एट अल., 2004) ट्यूमर कोशिकाएं, उत्परिवर्तन के माध्यम से, अक्सर बड़ी मात्रा में अवरोधक साइटोकिन्स आई. एल.-10 का उत्पादन शुरू कर सकती हैं, या विकास कारक β (टी. जी. एफ.-β) (खोंग और रेस्टिफो, 2002) को बदल सकती हैं जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाया जा सकता है, जिससे बड़े पैमाने पर प्रसार की अनुमति मिलती है (सालाज़ार-ऑनफ्रे एट अल., 2007)। इसके अलावा, यह देखा गया है कि कुछ कैंसर रोगी अपनी ज्ञात प्रतिरक्षात्मक क्रियाओं के लिए सीडी4 +/सीडी25 + टी कोशिकाओं के सामान्य स्तर से अधिक प्रदर्शन करते हैं, जो टी कोशिकाओं का एक उपसमुच्चय है जिसे अक्सर नियामक टी कोशिका कहा जाता है। ये टी कोशिकाएं आईएल-10 और टीजीएफ-बीटा के उच्च स्तर का उत्पादन करती हैं, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाया जाता है और ट्यूमर से बचने की अनुमति मिलती है (शिमिज़ु एट अल।, 1999)। ट्यूमर एंटीजन वे हैं जो ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं, और स्वयं कोशिकाओं से अलग होने के रूप में पहचाने जा सकते हैं। अधिकांश वर्तमान में वर्गीकृत ट्यूमर प्रतिजन अंतर्जनित रूप से संश्लेषित होते हैं, और इस तरह एम. एच. सी. वर्ग I अणुओं पर सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं में प्रस्तुत किए जाते हैं। इस तरह के एंटीजन में ऑन्कोजीन्स या ट्यूमर सप्रेसर जीन के उत्पाद, अन्य सेलुलर जीन के उत्परिवर्ती, सामान्य रूप से शांत होने वाले जीन के उत्पाद, अत्यधिक अभिव्यक्त जीन उत्पाद, ऑन्कोजेनिक वायरस के उत्पाद, ऑन्कोफेटल एंटीजन (आमतौर पर केवल भ्रूण के विकास के दौरान व्यक्त किए जाने वाले प्रोटीन) ग्लाइकोलिपिड्स और ग्लाइकोप्रोटीन शामिल हैं। इन ट्यूमर प्रतिजनों की विस्तृत व्याख्या अब्बास और लिक्टमैन, 2005 में पाई जा सकती है। एम. एच. सी. वर्ग II प्रतिबंधित प्रतिजन वर्तमान में कुछ हद तक अस्पष्ट हैं। इनमें से कुछ प्रतिजनों की पहचान करने में नई तकनीकों का विकास सफल रहा है, हालांकि, अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। (वांग, 2003) एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा ऐतिहासिक रूप से, सीडी4 + टी कोशिकाओं के बजाय एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में सीडी8 + टी कोशिकाओं की भूमिका पर बहुत अधिक ध्यान और धन दिया गया है। इसका श्रेय कई चीजों को दिया जा सकता है; सीडी4 + टी कोशिकाएं केवल एमएचसी वर्ग II द्वारा एंटीजन की प्रस्तुति के लिए प्रतिक्रिया करती हैं, हालांकि, अधिकांश कोशिकाएं केवल एमएचसी वर्ग I को व्यक्त करती हैं; दूसरा, सीडी8 + टी कोशिकाएं, एमएचसी वर्ग I द्वारा एंटीजन के साथ प्रस्तुत होने पर, सीधे कैंसर कोशिका को मार सकती हैं, उन तंत्रों के माध्यम से जिनकी इस लेख में चर्चा नहीं की जाएगी, लेकिन जिन्हें अच्छी तरह से वर्गीकृत किया गया है; (अब्बास और लिचमैन, 2005 देखें) अंत में, एमएचसी वर्ग I ट्यूमर एंटीजन की केवल एक अधिक व्यापक समझ और ज्ञान है, जबकि एमएचसी वर्ग II एंटीजन कुछ हद तक अस्पष्ट हैं। (पारडोल और टोपलेन, 1998)। ऐसा माना जाता था कि सीडी4 + टी कोशिकाएं सीधे एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में शामिल नहीं थीं, बल्कि एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं (एपीसी) के सक्रियण और एमएचसी वर्ग I पर एंटीजन प्रस्तुति में वृद्धि के साथ-साथ आईएल-2 (पार्डोल और टोपलेन, 1998, कलम्स और वॉकर, 1998, वांग 2001) जैसे उत्तेजक साइटोकिन्स के स्राव के माध्यम से सीडी8 + टी कोशिकाओं के प्रारंभिक स्तर में काम करती थीं। एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में विवादास्पद भूमिका एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में सीडी4 + टी कोशिकाओं की भूमिका विवादास्पद है। यह सुझाव दिया गया था कि एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं के सहयोग से ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर प्रस्तुत ट्यूमर एंटीजन की प्रत्यक्ष पहचान के माध्यम से सीडी4 + टी कोशिकाओं की एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में प्रत्यक्ष भूमिका हो सकती है। ध्यान देने योग्य बात यह है कि हाल की रिपोर्टों के परिणाम बताते हैं कि ट्यूमर-एंटीजन विशिष्ट सीडी4 + टी कोशिकाओं से ट्यूमर की सीधी पहचान हमेशा फायदेमंद नहीं हो सकती है। उदाहरण के लिए, हाल ही में यह दिखाया गया था कि सीडी4 + टी कोशिकाएं मुख्य रूप से मेलेनोमा में ट्यूमर-एंटीजन की पहचान के बाद टी. एन. एफ. का उत्पादन करती हैं। टी. एन. एफ. बदले में स्थानीय प्रतिरक्षा दमन को बढ़ा सकता है और सी. डी. 8 टी कोशिकाओं के प्रभावक कार्यों को खराब कर सकता है (डोनिया एम. एट अल., 2015)। टीएच1 और टीएच2 सीडी4 + टी कोशिकाएं सीडी4 + कोशिकाओं की भूमिका की जांच करने वाले प्रयोगों की एक ही श्रृंखला से पता चला कि टीकाकरण और बाद में ट्यूमर की चुनौती के बाद ट्यूमर के स्थान पर आईएल-4 और आईएफएनजीएम के उच्च स्तर मौजूद थे। (हंग, 1998) आई. एल.-4 टी. एच. 2 कोशिकाओं द्वारा उत्पादित प्रमुख साइटोकिन है, जबकि आई. एफ. एन. जी. एम. प्रमुख टी. एच. 1 साइटोकिन है। पहले के काम से पता चला है कि ये दो साइटोकिन्स सामान्य माइक्रोबियल संक्रमणों (अब्बास और लिच्टमैन, 2005) में विपरीत टीएच मार्ग के नीचे अंतर को रोककर एक दूसरे के उत्पादन को रोकते हैं, फिर भी यहाँ उन्हें लगभग समान स्तरों पर देखा गया था। इससे भी अधिक दिलचस्प तथ्य यह था कि ये दोनों साइटोकिन्स अधिकतम ट्यूमर प्रतिरक्षा के लिए आवश्यक थे, और दोनों में से किसी में कमी वाले चूहों ने एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में बहुत कमी दिखाई। आई. एफ. एन.-जी. एम. नल चूहों ने लगभग कोई प्रतिरक्षा नहीं दिखाई, जबकि आई. एल.-4 नल चूहों ने प्रतिरक्षित जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में 50 प्रतिशत की कमी दिखाई। आईएल-4 की कमी वाले चूहों में प्रतिरक्षा में कमी, ईओसिनोफिल उत्पादन में कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। आईएल-5 की कमी वाले चूहों में, मायलोइड प्रोजेनिटर कोशिकाओं के इओसिनोफिल में विभेदन के लिए जिम्मेदार साइटोकिन, ट्यूमर चुनौती के स्थान पर कम इओसिनोफिल देखे जाते हैं, जिसकी उम्मीद की जाती है। (हंग, 1998) ये चूहे भी कम एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा दिखाते हैं, यह सुझाव देते हुए कि आईएल-4 की कमी वाले चूहे, जो कम आईएल-5 का उत्पादन करेंगे, और बाद में ईओसिनोफिल के स्तर को कम कर देंगे, ईओसिनोफिल के माध्यम से अपने प्रभाव को प्रकट करते हैं। ट्यूमर प्रतिरक्षा Th1 कोशिकाओं में Th-1 गतिविधि उन दो मुख्य Th कोशिका ध्रुवीकरणों में से एक है जिनकी पहली बार पहचान की गई थी। Th1 विभेदन आईएल-12 पर निर्भर है, और IFN-γ एक Th1 वंश की कोशिकाओं का हस्ताक्षर साइटोकिन है। टीएच1 कोशिका ट्यूमर-रोधी गतिविधि जटिल है और इसमें कई तंत्र शामिल हैं। टी. एच. 1 कोशिकाएँ अप्रत्यक्ष रूप से प्रतिजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को सक्रिय करके ट्यूमर-दमनकारी सी. टी. एल. को सक्रिय करने के लिए जिम्मेदार होती हैं जो फिर सी. टी. एल. को प्रतिजन प्रस्तुत करती हैं और सक्रिय करती हैं। Th1 कोशिकाओं द्वारा उत्पादित IFN-γ मैक्रोफेज को सक्रिय करता है, जिससे रोगजनक और ट्यूमर कोशिकाओं के फागोसाइटोसिस में वृद्धि होती है। सक्रिय मैक्रोफेज आईएल-12 का उत्पादन करते हैं, और चूंकि आईएल-12 टीएच1 कोशिका विभेदन को बढ़ावा देता है, यह एक ट्यूमर-दमन प्रतिक्रिया लूप बनाता है। टी. एन. एफ.-संबंधित एपोप्टोसिस-प्रेरक लिगैंड (टी. आर. ए. एल.) मार्ग के माध्यम से टी. एच. 1 और एन. के. दोनों कोशिकाएं ट्यूमर कोशिकाओं को मारने में योगदान करती हैं। एनके कोशिकाएं आई. एफ. एन.-जी. एम. का उत्पादन करती हैं और आई. एल.-12 द्वारा भी सक्रिय होती हैं, जिससे एक और ट्यूमर-दमन प्रतिक्रिया चक्र बनता है। ट्यूमर प्रतिरक्षा Th2 कोशिकाओं में Th-2 गतिविधि अन्य Th कोशिका ध्रुवीकरण है जिसे शुरू में परिभाषित किया गया है। टीएच2 विभेदन आईएल-4 की उपस्थिति और आईएल-12 की अनुपस्थिति पर निर्भर करता है, और टीएच2 कोशिकाओं के हस्ताक्षर साइटोकिन्स में आईएल-4, आईएल-5 और आईएल-13 शामिल हैं। टीएच2 मध्यस्थ ट्यूमर-रोधी गतिविधि में मुख्य रूप से आईएल-4 और आईएल-13 के माध्यम से ट्यूमर वातावरण में ईओसिनोफिल की भर्ती शामिल है। ट्यूमर-रोधी इओसिनोफिल गतिविधि में ट्यूमर-विशिष्ट सी. टी. एल. का आकर्षण, मैक्रोफेज का सक्रियण और ट्यूमर स्ट्रोमा का संवहनीकरण शामिल है। हालांकि, आईएल-5 उत्पादन द्वारा परिमाणित टीएच2 ध्रुवीकरण ट्यूमर प्रसार से जुड़ा हुआ है, जो ट्यूमर प्रतिरक्षा में टीएच2 कोशिकाओं की भूमिका को जटिल बनाता है। ट्यूमर प्रतिरक्षा टीएच17 में टीएच-17 गतिविधि टीएच कोशिकाओं का हाल ही में पहचाना गया उपसमुच्चय है जो मुख्य रूप से सूजन प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देने में शामिल हैं। टी. जी. एफ.-बीटा और आई. एल.-6 द्वारा टी. एच. 17 विभेदन प्रेरित होता है, और टी. एच. 17 कोशिकाओं के हस्ताक्षर साइटोकिन्स में आई. एल.-17ए और आई. एल.-17एफ शामिल हैं। ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में Th17 कोशिका गतिविधि के तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। Th17 कोशिकाएं पुरानी सूजन प्रतिक्रियाओं को व्यवस्थित कर सकती हैं, जो ट्यूमर के विकास और उत्तरजीविता को बढ़ावा देती हैं। इसके अलावा, कुछ ट्यूमर को आई. एल.-6 और टी. जी. एफ.-बीटा के उच्च स्तर को व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है, जो एक टी. एच. 17 ध्रुवीकरण को मजबूत करेगा, जिससे एक ट्यूमर-बढ़ावा देने वाला प्रतिक्रिया लूप बनेगा। टीएच17 कोशिकाओं में आई. एफ. एन.-जी. एम. स्रावित करने वाली कोशिकाओं में अंतर करने की क्षमता भी पाई गई है, इस प्रकार आई. एफ. एन.-जी. एम.-संबंधित मार्गों के माध्यम से ट्यूमर के विकास को दबाया जाता है। ट्यूमर प्रतिरक्षा नियामक टीएच कोशिकाओं में ट्रेग गतिविधि टीएच कोशिकाओं का एक और हाल ही में परिभाषित उपसमुच्चय है। उनके मुख्य कार्यों में आत्म-सहिष्णुता और प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस को बनाए रखना शामिल है। ट्रेग विभेदन फॉक्सपी3 प्रतिलेखन कारक की अभिव्यक्ति से प्रेरित होता है, और ट्रेग्स विभिन्न प्रकार के प्रतिरक्षी दमनकारी साइटोकिन्स का स्राव करता है, जैसे कि टीजीएफ-बीटा। ट्रेग्स ट्यूमर-रोधी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए हानिकारक हैं, क्योंकि टी. जी. एफ.-बीटा और अन्य दमनकारी साइटोकिन्स का स्राव सी. टी. एल., टी. एच. कोशिकाओं और ए. पी. सी. से प्रतिरक्षा को कम करता है। आई. एफ. एन.-जी. ए. एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा में आई. एफ. एन.-जी. ए. की भूमिका को समझाने के लिए कई तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं। टी. एन. एफ. (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर्स) के साथ संयोजन में, आई. एफ. एन.-जी. एम. का ट्यूमर कोशिकाओं पर सीधा साइटोटॉक्सिक प्रभाव हो सकता है (फ्रेंजेन एट अल., 1986) आई. एफ. एन.-जी. एम. स्राव में वृद्धि के प्रत्यक्ष परिणाम के रूप में एम. एच. सी. अभिव्यक्ति में वृद्धि, टी कोशिकाओं के लिए प्रस्तुति में वृद्धि कर सकती है। (अब्बास और लिक्टमैन, 2005) इसे आई. एन. ओ. एस. के साथ-साथ आर. ओ. आई. की अभिव्यक्ति में भी शामिल दिखाया गया है। आई. एन. ओ. एस. (इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस) एन. ओ. के उत्पादन के लिए जिम्मेदार एक एंजाइम है, जो मैक्रोफेज द्वारा संक्रमित कोशिकाओं को मारने के लिए उपयोग किया जाने वाला एक महत्वपूर्ण अणु है। (अब्बास और लिक्टमैन, 2005) आई. एफ. एन. जी. एम.-/-चूहों में आई. एन. ओ. एस. के स्तर में कमी (जैसा कि इम्यूनोहिस्टोकेमिकल स्टेनिंग के माध्यम से देखा गया है) देखी गई है, हालांकि ट्यूमर चुनौती के स्थान पर मैक्रोफेज का स्तर जंगली प्रकार के चूहों के समान है। आई. एन. ओ. एस.-/-चूहे भी प्रतिरक्षा में कमी दिखाते हैं, जो ट्यूमर के खिलाफ सुरक्षा में सी. डी. 4 +-उत्तेजित आई. एन. ओ. एस. उत्पादन की प्रत्यक्ष भूमिका का संकेत देता है। (हंग एट अल., 1998) इसी तरह के परिणाम जी. पी. 91फॉक्स में कमी वाले नॉकआउट चूहों में देखे गए हैं, जो उत्पादन आर. ओ. आई. (प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन मध्यवर्ती) में शामिल एक प्रोटीन है जो मैक्रोफेज द्वारा कोशिका मृत्यु को उजागर करने के लिए उपयोग किया जाने वाला एक महत्वपूर्ण हथियार भी है। 2000 में, किन और ब्लैंकेनस्टीन ने दिखाया कि आई. एफ. एन. जी. एम. उत्पादन सी. डी. 4 + टी कोशिका-मध्यस्थ एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के लिए आवश्यक था। प्रयोगों की एक श्रृंखला से पता चला कि कार्यात्मक आई. एफ. एन. जी. एम. रिसेप्टर्स को व्यक्त करने के लिए चुनौती के स्थान पर गैर-हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं के लिए यह आवश्यक था। आगे के प्रयोगों से पता चला कि आई. एफ. एन.-जी. एम. ट्यूमर प्रेरित एंजियोजेनेसिस के अवरोध के लिए जिम्मेदार था और इस विधि के माध्यम से ट्यूमर के विकास को रोक सकता था। (किन और ब्लैंकेनस्टीन, 2000) एम. एच. सी. वर्ग II और इम्यूनोथेरेपी उपरोक्त तंत्रों में से कई जिनके द्वारा सी. डी. 4 + कोशिकाएं ट्यूमर प्रतिरक्षा में भूमिका निभाती हैं, ए. पी. सी. द्वारा ट्यूमर के फागोसाइटोसिस और एम. एच. सी. वर्ग II पर बाद की प्रस्तुति पर निर्भर हैं। यह दुर्लभ है कि ट्यूमर कोशिकाएं सीडी4 + टी कोशिका को सीधे सक्रिय करने के लिए पर्याप्त एमएचसी वर्ग II को व्यक्त करेंगी। इस प्रकार, सीडी4 + टी कोशिकाओं के सक्रियण को बढ़ाने के लिए कम से कम दो तरीकों की जांच की गई है। सबसे सरल दृष्टिकोण में आसंजन अणुओं का विनियमन शामिल है, इस प्रकार एपीसी द्वारा एंटीजन की प्रस्तुति का विस्तार होता है। (चामुलेउ एट अल., 2006) एक दूसरे दृष्टिकोण में ट्यूमर कोशिकाओं में एम. एच. सी. वर्ग II की अभिव्यक्ति को बढ़ाना शामिल है। इस तकनीक का उपयोग विवो में नहीं किया गया है, बल्कि इसमें ट्यूमर कोशिकाओं का इंजेक्शन शामिल है जिन्हें एंटीसेंस तकनीक के माध्यम से अपरिवर्तनीय श्रृंखला (आई. आई., नीचे देखें) के दमन के अलावा एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं को व्यक्त करने के लिए स्थानांतरित किया गया है। (क्यू, 1999) इन कोशिकाओं के विकिरणित उपभेदों के साथ टीका लगाए गए चूहे उसी ट्यूमर द्वारा बाद की चुनौती के लिए अधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया दिखाते हैं, एम. एच. सी. वर्ग II के विनियमन के बिना, फिर चूहों को विकिरणित, लेकिन अन्यथा अपरिवर्तित ट्यूमर कोशिकाओं के साथ टीका लगाया जाता है। ये निष्कर्ष कैंसर टीकों के विकास में भविष्य के अनुसंधान के एक आशाजनक क्षेत्र का संकेत देते हैं। एम. एच. सी. वर्ग I और वर्ग II मार्ग अपरिवर्तनीय श्रृंखला (आई. आई.) का डाउन रेगुलेशन उन दो मार्गों पर विचार करते समय महत्वपूर्ण हो जाता है जिनके द्वारा कोशिकाओं द्वारा एंटीजन प्रस्तुत किए जाते हैं। अधिकांश मान्यता प्राप्त ट्यूमर प्रतिजन अंतर्जनित रूप से उत्पादित होते हैं, उत्परिवर्तित कोशिकाओं के परिवर्तित जीन उत्पाद होते हैं। हालाँकि, ये प्रतिजन आम तौर पर केवल एम. एच. सी. वर्ग I अणुओं द्वारा, सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं को प्रस्तुत किए जाते हैं, और एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं से बंधी कोशिका सतह पर व्यक्त नहीं किए जाते हैं, जो सी. डी. 4 + टी कोशिकाओं को प्रस्तुत करने के लिए आवश्यक है। शोध से पता चला है कि दो मार्ग जिनके द्वारा एंटीजन को कोशिका के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में पार किया जाता है, जिसमें एम. एच. सी. वर्ग I, एम. एच. सी. वर्ग II और एंडोजेनिक रूप से संश्लेषित एंटीजेनिक प्रोटीन सभी मौजूद होते हैं। इन प्रतिजन प्रोटीनों को अपरिवर्तनीय श्रृंखला या आई. आई. के रूप में जाने वाले प्रोटीन द्वारा एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं से जुड़ने से रोका जाता है, जो एक सामान्य कोशिका में, ई. आर. को छोड़ने तक एम. एच. सी. वर्ग II अणु से बंधे रहते हैं। एंटीसेंस तकनीक का उपयोग करते हुए इस आई. आई. के डाउन रेगुलेशन ने कोशिका सतह पर एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं पर एम. एच. सी. वर्ग I ट्यूमर एंटीजन को व्यक्त करने की अनुमति देने में आशाजनक परिणाम दिए हैं (क्यू. आई., 1999)। एम. एच. सी. वर्ग II का नियमन एम. एच. सी. वर्ग II अणुओं की अत्यंत बहुरूपी प्रकृति के कारण, इन प्रोटीनों का सरल संक्रमण कैंसर के टीके के रूप में उपयोग के लिए एक व्यावहारिक विधि प्रदान नहीं करता है। (चामुलेउ एट अल., 2006) वैकल्पिक रूप से, एम. एच. सी. वर्ग II-कोशिकाओं पर इन प्रोटीनों की अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए दो अन्य विधियों की जांच की गई है। पहला आई. एफ. एन. जी. एम. के साथ उपचार है, जिससे एम. एच. सी. वर्ग II अभिव्यक्ति में वृद्धि हो सकती है। (ट्रिनचेइरी और पेरूशिया, 1985, फ्रांसेन एल, 1986) एक दूसरे, अधिक प्रभावी दृष्टिकोण में इन प्रोटीनों के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार जीन, सी. आई. आई. टी. ए. या वर्ग II प्रतिलेखन सक्रियक को लक्षित करना शामिल है। सी. आई. आई. टी. ए. के चयनात्मक जीन लक्ष्यीकरण का उपयोग एम. एच. सी. वर्ग II-कोशिकाओं को एम. एच. सी. वर्ग II + (ज़ू, एट अल) बनने की अनुमति देने के लिए किया गया है। 2000)। सी. आई. आई. टी. ए. का नियमन भी आई. आई. की अभिव्यक्ति में वृद्धि का कारण बनता है, और इस तरह, पहले संदर्भित एंटीसेंस तकनीकों (क्यू. आई., 1999) के संयोजन में उपयोग किया जाना चाहिए। कैंसर के कुछ रूपों में, जैसे कि तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (ए. एम. एल.) कोशिकाएं पहले से ही एम. एच. सी. वर्ग II + हो सकती हैं, लेकिन उत्परिवर्तन के कारण, उनकी सतह पर निम्न स्तर व्यक्त करते हैं। ऐसा माना जाता है कि निम्न स्तरों को सी. आई. आई. टी. ए. प्रवर्तक जीन (मोरिमोटो एट अल., 2004, चाम्युलेउ एट अल., 2006) के मिथाइलेशन के प्रत्यक्ष परिणाम के रूप में देखा जाता है और इन प्रवर्तकों का डिमाइथाइलेशन एम. एच. सी. वर्ग II अभिव्यक्ति (चामुलेउ एट अल., 2006) को बहाल कर सकता है। वयस्क मानव शरीर में अलग-अलग कोशिका प्रकारों की सूची भी देखें संदर्भ अब्बास, ए. के. और लिक्टमैन, 2005। A.H.Cellular और आणविक प्रतिरक्षा विज्ञान। एल्सेवियर सॉन्डर्स, फिलाडेल्फिया। बुई, जैक डी. और श्राइबर, रॉबर्ट आर., 2001। कैंसर इम्यूनोसर्वेइलेंस, इम्यूनोएडिटिंग और 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