RET proto-oncogene
आर. ई. टी. प्रोटो-ऑन्कोजीन बाह्य कोशिकीय संकेत अणुओं के ग्लियल सेल लाइन-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (जी. डी. एन. एफ.) परिवार के सदस्यों के लिए एक रिसेप्टर टायरोसिन किनेज़ को कूटबद्ध करता है। फंक्शन उत्परिवर्तन का आर. ई. टी. नुकसान हिर्शस्प्रंग रोग के विकास से जुड़ा हुआ है, जबकि फंक्शन उत्परिवर्तन का लाभ विभिन्न प्रकार के मानव कैंसर के विकास से जुड़ा हुआ है, जिसमें मेड्युलरी थायराइड कार्सिनोमा, मल्टीपल एंडोक्राइन नियोप्लासिया टाइप 2ए और 2बी, फियोक्रोमोसाइटोमा और पैराथायराइड हाइपरप्लासिया शामिल हैं। संरचना आर. ई. टी. "संक्रमण के दौरान पुनर्व्यवस्थित" के लिए एक संक्षिप्त नाम है, क्योंकि इस जीन के डी. एन. ए. अनुक्रम को मूल रूप से मानव लिम्फोमा कोशिकाओं से लिए गए डी. एन. ए. के साथ संक्रमण के बाद 3टी3 फाइब्रोब्लास्ट कोशिका रेखा के भीतर पुनर्व्यवस्थित किया गया था। मानव जीन आर. ई. टी. गुणसूत्र 10 (10q11.2) में स्थानीयकृत है और इसमें 21 एक्सोन होते हैं। आर. ई. टी. जीन के प्राकृतिक वैकल्पिक विभाजन के परिणामस्वरूप प्रोटीन आर. ई. टी. के 3 अलग-अलग समरूपों का उत्पादन होता है। आर. ई. टी. 51, आर. ई. टी. 43 और आर. ई. टी. 9 में उनकी सी-टर्मिनल पूंछ में क्रमशः 51,43 और 9 एमिनो एसिड होते हैं। आइसोफॉर्म आर. ई. टी. 51 और आर. ई. टी. 9 की जैविक भूमिकाएँ इन-विवो में सबसे अच्छी तरह से अध्ययन की गई हैं क्योंकि ये सबसे आम आइसोफॉर्म हैं जिनमें आर. ई. टी. होता है। प्रत्येक समरूप के लिए सामान्य एक डोमेन संरचना है। प्रत्येक प्रोटीन को तीन क्षेत्रों में विभाजित किया गया हैः चार कैडेरिन जैसी पुनरावृत्तियों के साथ एक एन-टर्मिनल बाह्य कोशिकीय क्षेत्र और एक सिस्टीन-समृद्ध क्षेत्र, एक हाइड्रोफोबिक ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और एक साइटोप्लाज्मिक टायरोसिन किनेज क्षेत्र, जो 27 एमिनो एसिड के सम्मिलन द्वारा विभाजित होता है। साइटोप्लाज्मिक टायरोसिन किनेज डोमेन के भीतर, आर. ई. टी. 9 में 16 टायरोसिन (टायर) और आर. ई. टी. 51 में 18 हैं। टायर1090 और टायर1096 केवल आरईटी51 समरूप में मौजूद हैं। आर. ई. टी. के बाह्य कोशिकीय क्षेत्र में नौ एन-ग्लाइकोसिलेशन स्थल हैं। पूरी तरह से ग्लाइकोसिलेटेड आर. ई. टी. प्रोटीन का आणविक भार 170 के. डी. ए. बताया गया है, हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि यह आणविक भार किस समरूप से संबंधित है। किनेज सक्रियण आर. ई. टी. जी. डी. एन. एफ.-परिवार लिगेंड (जी. एफ. एल.) के लिए रिसेप्टर है। आर. ई. टी. को सक्रिय करने के लिए, जी. एफ. एल. को पहले एक ग्लाइकोसिलफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (जी. पी. आई.)-लंगर सह-रिसेप्टर के साथ एक परिसर बनाने की आवश्यकता होती है। सह-ग्रहणकर्ताओं को स्वयं जी. डी. एन. एफ. रिसेप्टर-α (जी. एफ. आर. α) प्रोटीन परिवार के सदस्यों के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। जी. एफ. आर. ए. परिवार के विभिन्न सदस्य (जी. एफ. आर. ए. 1, जी. एफ. आर. ए. 2, जी. एफ. आर. ए. 3, जी. एफ. आर. ए. 4) एक विशिष्ट जी. एफ. एल. के लिए एक विशिष्ट बाध्यकारी गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। जी. एफ. एल.-जी. एफ. आर. ए. जटिल गठन पर, परिसर आर. ई. टी. के दो अणुओं को एक साथ लाता है, जो प्रत्येक आर. ई. टी. अणु के टायरोसिन किनेज़ क्षेत्र के भीतर विशिष्ट टायरोसिन अवशेषों के ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है। काइनेज डोमेन के सक्रियण लूप (ए-लूप) के भीतर टायर900 और टायर905 को मास स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा ऑटोफॉस्फोराइलेशन साइटों के रूप में दिखाया गया है। टायर905 का फॉस्फोराइलेशन काइनेज की सक्रिय संरचना को स्थिर करता है, जिसके परिणामस्वरूप मुख्य रूप से अणु के सी-टर्मिनल पूंछ क्षेत्र में स्थित अन्य टायरोसिन अवशेषों का ऑटोफॉस्फोराइलेशन होता है। बाईं ओर दिखाई गई संरचना प्रोटीन डेटा बैंक कोड 2IVT से ली गई थी। संरचना आर. ई. टी. अणु के एमिनो एसिड 703-1012 में फैले दो प्रोटीन अणुओं के बीच बने एक डाइमर की है, जो आर. ई. टी. के इंट्रासेल्युलर टायरोसिन किनेज डोमेन को कवर करता है। एक प्रोटीन अणु, अणु ए पीले रंग में और दूसरा, अणु बी भूरे रंग में दिखाया गया है। सक्रियण लूप बैंगनी रंग का होता है और हरे रंग में चयनित टायरोसिन अवशेष होते हैं। अणु बी से सक्रियण लूप का हिस्सा अनुपस्थित है। टायर981 और अतिरिक्त टायरोसिन टायर1015, टायर1062 और टायर1096 का फॉस्फोराइलेशन, जो उपरोक्त संरचना द्वारा कवर नहीं किया गया है, इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन प्रक्रियाओं की शुरुआत के लिए महत्वपूर्ण दिखाया गया है। विकास के दौरान आर. ई. टी. संकेत की भूमिका जी. डी. एन. एफ., जी. एफ. आर. ए. 1 या आर. ई. टी. प्रोटीन में कमी वाले चूहे गुर्दे और आंत्र तंत्रिका तंत्र के विकास में गंभीर दोष प्रदर्शित करते हैं। यह आर. ई. टी. संकेत पारगमन को सामान्य गुर्दे और आंत्रिक तंत्रिका तंत्र के विकास की कुंजी के रूप में निहित करता है। नैदानिक प्रासंगिकता इस जीन में कम से कम 26 रोग पैदा करने वाले उत्परिवर्तनों की खोज की गई है। आर. ई. टी. में सक्रिय बिंदु उत्परिवर्तन वंशानुगत कैंसर सिंड्रोम को जन्म दे सकता है जिसे एकाधिक अंतःस्रावी नियोप्लासिया प्रकार 2 (एम. ई. एन. 2) के रूप में जाना जाता है। नैदानिक प्रस्तुति के आधार पर तीन उपप्रकार हैंः एम. ई. एन. 2. ए., एम. ई. एन. 2. बी., और पारिवारिक मेडुलरी थायराइड कार्सिनोमा (एफ. एम. टी. सी.)। बिंदु उत्परिवर्तन की स्थिति और रोग के फेनोटाइप के बीच उच्च स्तर का संबंध है। गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था जो एक संलयन जीन उत्पन्न करती है, जिसके परिणामस्वरूप आर. ई. टी. प्रोटीन के सी-टर्मिनल क्षेत्र का एक अन्य प्रोटीन के एन-टर्मिनल भाग के साथ संयोजन होता है, आर. ई. टी. किनेज़ के संरचनात्मक सक्रियण का कारण भी बन सकता है। इस प्रकार की पुनर्व्यवस्था मुख्य रूप से पेपिलरी थायरॉइड कार्सिनोमा (पी. टी. सी.) से जुड़ी होती है जहां वे 10-20% मामलों का प्रतिनिधित्व करते हैं, और गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एन. एस. सी. एल. सी.) जहां वे 2 प्रतिशत मामलों का प्रतिनिधित्व करते हैं। साहित्य में कई संलयन भागीदारों का वर्णन किया गया है, और दोनों प्रकार के कैंसर में सबसे आम में केआईएफ5बी, सीसीडीसी6 और एन. सी. ओ. ए. 4 शामिल हैं। जबकि पुराने मल्टीकिनेज अवरोधक जैसे कैबोज़ैन्टिनब या वैंडेटानिब ने आरईटी-संचालित घातकताओं को लक्षित करने में मामूली प्रभावकारिता दिखाई, नए चयनात्मक अवरोधकों (जैसे सेल्परकैटिनिब और प्रालसेटिनिब) ने उत्परिवर्तन और संलयन दोनों में महत्वपूर्ण गतिविधि दिखाई है। सेल्परकैटिनिब का अध्ययन करने वाले लिब्रेटो-001 परीक्षण के परिणामों ने पहले इलाज किए गए आरईटी-पॉजिटिव एनएससीएलसी में 17.5 महीने और आरईटी-पॉजिटिव थायराइड कैंसर के लिए 22 महीने की प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता दिखाई, जिसने मई 2020 में इन दोनों संकेतों के लिए एफडीए अनुमोदन को प्रेरित किया। कई अन्य चयनात्मक आर. ई. टी. अवरोधक विकसित किए जा रहे हैं, जिनमें टी. पी. एक्स.-0046, आर. ई. टी. और एस. आर. सी. का एक मैक्रोसाइक्लिक अवरोधक शामिल है, जिसका उद्देश्य वर्तमान अवरोधकों को प्रतिरोध प्रदान करने वाले उत्परिवर्तन को रोकना है। रोग डेटाबेस यूटा विश्वविद्यालय में आर. ई. टी. जीन वैरिएंट डेटाबेस, (नवंबर 2014 तक) 166 उत्परिवर्तनों की पहचान करता है जो एम. ई. एन. 2 में शामिल हैं। आर. ई. टी. प्रोटो-ऑन्कोजीन अंतःक्रियाओं को डी. ओ. के. 1, डी. ओ. के. 5, जी. डी. एन. एफ. परिवार रिसेप्टर अल्फा 1, जी. आर. बी. 10, जी. आर. बी. 7, जी. आर. बी. 2, एस. एच. सी. 1 और एस. टी. ए. टी. 3 के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक एकाधिक अंतःस्रावी नियोप्लासिया प्रकार 2 टायरोसिन किनेज रिसेप्टर्स पर जीनरिव्यू/एन. सी. बी. आई./एन. आई. एच./यू. डब्ल्यू. प्रविष्टि