Collybolide
कॉलीबोलाइड रोडोकोलीबिया मैकुलाटा मशरूम का एक द्वितीयक चयापचय है, जो एक बेसिडियोमाइसेट कवक है जो सड़ती शंकुधारी लकड़ी पर उगता है। इसे पहले एक शक्तिशाली और चयनात्मक कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिस्ट माना जाता था। हालांकि, एक कुल संश्लेषण और स्वतंत्र जैविक परख ने निर्धारित किया कि कोलिबोलाइड न तो उत्तेजित करता है और न ही कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर सिग्नलिंग को दबाता है। कॉलीबोलाइड के मनोसक्रिय होने की संभावना नहीं है, हालांकि यह अलग चूहे महाधमनी में एल-प्रकार के कैल्शियम चैनलों को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। कॉलीबोलाइड को पहली बार 1911 में आर. मैकुलाटा से अलग किया गया था, लेकिन इसकी संरचना 1970 के दशक तक अनसुलझी रही, जब एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी ने एक कॉलीबोलाइड एपिमर, आइसोकोलीबोलाइड की संरचना प्राप्त की, और 1एच और 13सी एनएमआर ने कॉलीबोलाइड की संरचना और सापेक्ष स्टीरियोकेमिस्ट्री को स्पष्ट किया। महत्वपूर्ण रूप से, प्रारंभिक रिपोर्ट आत्मविश्वास से कोलिबोलाइड के पूर्ण विन्यास को निर्दिष्ट करने में असमर्थ थीं; 1986 में एक कोलिबोलाइड संयोजक के अलगाव ने नोट किया कि श्रृंखला का पूर्ण विन्यास "निर्धारित किया जाना बाकी है", और 2001 के एक वृत्ताकार डाइक्रोइज़्म अध्ययन केवल अस्थायी रूप से अनुमान लगाने में सक्षम था कि घनत्व कार्यात्मक सिद्धांत गणनाओं के आधार पर कौन सा एनेंटिओमर स्वाभाविक रूप से हुआ था। 2016 की एक रिपोर्ट में दावा किया गया है कि एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा कोलिबोलाइड के पूर्ण विन्यास को निर्णायक रूप से निर्दिष्ट किया गया है, लेकिन 2022 की एक रिपोर्ट में कहा गया है कि 2016 की क्रिस्टल संरचना के साथ फ्लैक पैरामीटर अनिर्णायक था, और इसका उपयोग आत्मविश्वास से अपने पूर्ण स्टीरियोकेमिस्ट्री को निर्दिष्ट करने के लिए नहीं किया जा सकता था। कथित कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिज्म कॉलीबोलाइड एक सेस्क्विटरपीन है जिसमें एक फ्यूरिल-δ-लैक्टोन होता है, जो एक संरचनात्मक विशेषता है जो डाइटरपीन प्राकृतिक उत्पाद साल्विनोरिन ए के साथ साझा की जाती है। साल्विनोरिन ए एक हेलुसिनोजेन है जो मानव कप्पा-ओपिओइड रिसेप्टर (के. ओ. आर.) की उच्च शक्ति वाले एगोनिज्म के माध्यम से कार्य करता है, और साल्विनोरिन ए के साथ कॉलीबोलाइड की संरचनात्मक समानता ने 2016 की टीम को एक नए, गैर-नाइट्रोजेनस ओपिओइड की खोज की उम्मीद में के. ओ. आर. में कॉलीबोलाइड की गतिविधि की जांच करने के लिए प्रेरित किया। रेडियोलिगैंड विस्थापन और कार्यात्मक परीक्षणों ने (की = 0.9 एनएम) के साथ कोलिबोलाइड बंधन और मानव केओआर को सक्रिय करते हुए दिखाया, और एक इन विवो परख ने अत्यंत कम खुराक (आईसी50 = 0.08 मिलीग्राम/किग्रा) पर चूहों में क्लोरोक्वीन-प्रेरित खुजली को रोकने वाले कोलिबोलाइड का वर्णन किया। इन परिणामों ने जैव चिकित्सा समुदाय में व्यापक ध्यान आकर्षित किया, क्योंकि कोलिबोलाइड एक शक्तिशाली और चयनात्मक के. ओ. आर. एगोनिस्ट प्रतीत हुआ जिसे दर्द या प्रुरिटस के लिए एक नए उपचार के रूप में विकसित किया जा सकता है, जिसमें विशिष्ट म्यू-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिस्ट दर्द उपचार के प्रतिकूल प्रभावों का अभाव है। के. ओ. आर. एगोनिज्म के इन दावों ने मनोरंजक मनोविकृत समुदाय का ध्यान भी आकर्षित किया। 2022 में स्वतंत्र रासायनिक संश्लेषण और कोलिबोलाइड के जैविक परीक्षण में पाया गया कि यह ओपिओइड गतिविधि से रहित था। रेडियोलिगैंड विस्थापन परख ने मानव के. ओ. आर. के लिए कोलायबोलाइड के बंधन को केवल कमजोर (की = 794 एन. एम.) दिखाया, और कार्यात्मक परख से पता चला कि कोलायबोलाइड 10 माइक्रोन तक की सांद्रता पर के. ओ. आर. संकेत को सक्रिय नहीं करता है ([35 एस] जी. टी. पी. जी. एम. एस. बंधन, सी. ए. एम. पी. संचय, और बीटा-अरेस्टिन भर्ती परख द्वारा मापा जाता है)। शेविक एट अल। 2016 [35S] GTPγS परख में कम प्रतिशत उत्तेजना के अलावा, 2016 परख प्रक्रियाओं में सतह-संशोधित एजेंटों की उपस्थिति पर ध्यान दें, जिससे डेटा में शोर को संकेत के रूप में गलत समझा जा सकता है। 2016 के अध्ययन में के. ओ. आर. एगोनिज्म के लिए गलत सकारात्मक परिणाम के स्रोत की अभी तक सख्ती से पहचान नहीं की गई है। हालाँकि, 2022 के अध्ययन के निष्कर्ष और निष्कर्ष-कि कोलिबोलाइड को गलत तरीके से के. ओ. आर. एगोनिस्ट के रूप में निर्दिष्ट किया गया था-बताते हैं कि कोलिबोलाइड की मनोधर्मिता की कोई विश्वसनीय रिपोर्ट क्यों सामने नहीं आई है। रासायनिक संश्लेषण कोलिबोलाइड की के. ओ. आर. गतिविधि के 2022 के पुनर्मूल्यांकन ने कुल संश्लेषण के माध्यम से कोलिबोलाइड के प्राकृतिक और अप्राकृतिक दोनों इनेन्शियोमर्स तक पहुंच का लाभ उठाया। संश्लेषण की प्रमुख विशेषताओं में हयाशी-जॉर्जेनसन प्रोलाइन ऑर्गेनोकेटलिस्ट का उपयोग करके एक एनैंटिओसेलेक्टिव डायल्स-एल्डर प्रतिक्रिया, और एक लेट-स्टेज बेंजॉयलोक्सी (बी. जेड. ओ.) समूह को स्टीरियोसेलेक्टिव रूप से स्थापित करने के लिए एक एनामाइन [3,3]-सिग्मेट्रोपिक पुनर्व्यवस्था शामिल थी। संदर्भ 3-फ्यूरिल यौगिक बेंजोएट एस्टर 3 वलय वाले हेटेरोसाइक्लिक यौगिक लैक्टोन्स रोडोकोलीबिया