Metabolic regulation of hematopoiesis
हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं (एच. एस. सी.) में उच्च पुनर्योजी क्षमता होती है और ये सभी रक्त और प्रतिरक्षा प्रणाली कोशिकाओं में अंतर करने में सक्षम होती हैं। इस प्रभावशाली क्षमता के बावजूद, एच. एस. सी. में अधिक बहुगुणित स्टेम कोशिकाओं का उत्पादन करने की सीमित क्षमता है। इस सीमित स्व-नवीकरण क्षमता को एच. एस. सी. में एक शांत स्थिति के रखरखाव के माध्यम से संरक्षित किया जाता है। इस शांत अवस्था में रखी जाने वाली स्टेम कोशिकाओं को दीर्घकालिक एचएससी (एलटी-एचएससी) के रूप में जाना जाता है। शांति के दौरान, एच. एस. सी. चयापचय गतिविधि के निम्न स्तर को बनाए रखते हैं और विभाजित नहीं होते हैं। एल. टी.-एच. एस. सी. को फैलने का संकेत दिया जा सकता है, जिससे या तो मायलोइड या लिम्फोइड प्रोजेनिटर्स का उत्पादन होता है। इन पूर्वजों का उत्पादन बिना किसी लागत के नहीं होता हैः जब प्रयोगशाला स्थितियों में उगाया जाता है जो प्रसार को प्रेरित करते हैं, तो एच. एस. सी. विभाजित करने और नए पूर्वजों का उत्पादन करने की अपनी क्षमता खो देते हैं। इसलिए, एच. एस. सी. में प्रसार या शांत अवस्थाओं को बनाए रखने वाले मार्गों को समझने से एच. एस. सी. से जुड़े मौजूदा चिकित्सा विज्ञान में सुधार के लिए नए मार्ग सामने आ सकते हैं। पृष्ठभूमि सभी वयस्क स्टेम कोशिकाएं दो प्रकार के विभाजन से गुजर सकती हैंः सममित और असममित। जब एक कोशिका सममित विभाजन से गुजरती है, तो यह या तो दो भिन्न कोशिकाओं या दो नई स्टेम कोशिकाओं का उत्पादन कर सकती है। जब एक कोशिका असममित विभाजन से गुजरती है, तो यह एक तना और एक विभेदक कोशिका का उत्पादन करती है। शरीर के भीतर इस आबादी को बनाए रखने के लिए नई स्टेम कोशिकाओं का उत्पादन आवश्यक है। सभी कोशिकाओं की तरह, हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाएं विकास के दौरान अपनी जैव-ऊर्जा संबंधी जरूरतों को पूरा करने के लिए चयापचय परिवर्तन से गुजरती हैं। ये चयापचय परिवर्तन संकेत देने, बायोमास उत्पन्न करने और कोशिका को नुकसान से बचाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। चयापचय परिवर्तन भी एच. एस. सी. में विकास का मार्गदर्शन करते हैं और यह निर्धारित करने में एक प्रमुख कारक हैं कि क्या एच. एस. सी. शांत, सममित रूप से विभाजित, या असममित रूप से विभाजित रहेगा। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, शांत कोशिकाएं ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन के निम्न स्तर को बनाए रखती हैं और ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए मुख्य रूप से ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करती हैं। फैटी एसिड बीटा-ऑक्सीकरण को एच. एस. सी. में भाग्य निर्णयों को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, प्रसारक एच. एस. सी. मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन पर निर्भर करते हैं। इस परिवर्तन के साथ अंतःकोशिकीय प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (आरओएस) के स्तर में वृद्धि होती है और कोशिकाओं में एनाबॉलिक गतिविधि में वृद्धि होती है क्वीसेंस ग्लाइकोलाइसिस और एचआईएफ सिग्नलिंग का रखरखाव यह अच्छी तरह से समझा जाता है कि क्वीसेंट एचएससी में चयापचय गतिविधि का स्तर बहुत कम होता है। एल. टी.-एच. एस. सी. मुख्य रूप से ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करते हैं। अन्य प्रकार के एच. एस. सी. के विपरीत, माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव श्वसन से बहुत कम ऊर्जा उत्पन्न होती है। इसका कारण संभवतः दो गुना हैः एल. टी.-एच. एस. सी. अस्थि मज्जा के हाइपोक्सिक स्थान के भीतर रहते हैं, और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन का निम्न स्तर शांत कोशिकाओं को क्षति प्रेरित आर. ओ. एस. से बचाता है। जब आर. ओ. एस. के अत्यधिक स्तर मौजूद होते हैं, तो एल. टी.-एच. एस. सी. विभेदन या एपोप्टोसिस से गुजरते हैं, जिससे वे आत्म-नवीकरण की अपनी क्षमता खो देते हैं। इससे पता चलता है कि ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भरता न केवल एक पर्यावरणीय अनुकूलन है, बल्कि एल. टी.-एच. एस. सी. के लिए अपने मूल को संरक्षित करने की आवश्यकता भी है। ग्लाइकोलाइसिस के लिए एल. टी.-एच. एस. सी. वरीयता प्रतिलेखन कारक एम. ई. आई. एस. 1 और, कुछ हद तक, प्रोटीन सी. बी. पी./पी. 300-इंटरैक्टिंग ट्रांसएक्टिवेटर 2 (सी. आई. टी. ई. डी. 2) द्वारा कूटबद्ध की जाती है। दोनों एंजाइम हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक 1α (HIF1α) को नियंत्रित करते हैं। हाइपोक्सिक स्थितियों में, ग्लाइकोलाइसिस की दर बढ़ाने के लिए कई ग्लाइकोटिक एंजाइमों की अभिव्यक्ति बढ़ाने के लिए एच. आई. एफ. 1α, एच. आई. एफ. 1. बी. एस. के साथ डाइमराइज़ हो जाता है। एच. आई. एफ. 1α पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज काइनेस (पी. डी. के.) 2 और 4 को भी सक्रिय करता है। ये एंजाइम पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज (पी. डी. एच.) को रोकते हैं। पी. डी. एच. पाइरूवेट को एसिटाइल-सी. ओ. ए. में परिवर्तित करता है, जो टी. सी. ए. चक्र और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन में चयापचय प्रवेश के लिए एक महत्वपूर्ण पहला कदम है। क्योंकि यह प्रणाली माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय को रोकती है और ग्लाइकोलाइसिस को सक्रिय करती है, ऐसा माना जाता है कि एच. आई. एफ. 1α द्वारा चयापचय रिप्रोग्रामिंग एल. टी.-एच. एस. सी. शांति का एक मुख्य चालक है। एच. आई. एफ. 1. ए. द्वारा मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग हमेशा पी. डी. के. पर कार्रवाई के माध्यम से नहीं होती है। एच. आई. एफ. 1. ए. साइटोसोलिक प्रोटीन सी. आर. आई. पी. टी. ओ. की अभिव्यक्ति को भी बढ़ावा दे सकता है। सी. आर. आई. पी. टी. ओ. तब ग्लाइकोलिटिक एंजाइमों को सक्रिय करने के लिए अपने कोशिका सतह रिसेप्टर जी. आर. पी. 78 के साथ बातचीत करता है। एक्सट्रासेल्युलर साइटोकिन्स और केमोकिन्स भी एच. आई. एफ. 1α गतिविधि में योगदान कर सकते हैं, लेकिन इन संकेत अणुओं के सटीक योगदान को स्पष्ट करने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है। एच. आई. एफ. 1α के अलावा, एम. ई. आई. एस. 1 एच. आई. एफ. 2α का प्रतिलेखन प्रेरित करता है। हालांकि यह एंजाइम संरचनात्मक रूप से HIF1α के समान है, HIF2α के अलग-अलग कार्य हैं। माना जाता है कि एच. आई. एफ. 2. ए. एच. एस. सी. को माइटोकॉन्ड्रियल आर. ओ. एस. उत्पादन से बचाता है। एच. एस. सी. में आर. ओ. एस. का संचय एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में तनाव का कारण बनता है, जो अंततः अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। एच. आई. एफ. 2. ए. आर. ओ. एस. शमन में शामिल कई जीनों को विनियमित करके कोशिका को आर. ओ. एस. संचय से बचाता है, जिसमें कैटालेस, ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेस प्रकार I और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज शामिल हैं। इसलिए शांति के दौरान कोशिकीय स्वास्थ्य बनाए रखने के लिए एच. आई. एफ. 2. ए. का सक्रियण आवश्यक है। माइटोकॉन्ड्रियल मेटाबॉलिज्म माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन के निम्न स्तरों के बावजूद, उभरते साक्ष्यों से पता चलता है कि उच्चतम पुनर्योजी क्षमता वाले एल. टी.-एच. एस. सी. में भी माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या अधिक होती है। इसके बावजूद, शांत एच. एस. सी. माइटोकॉन्ड्रिया में कम झिल्ली क्षमता और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन की कम दर होती है। यह फिर से ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर एल. टी.-एच. एस. सी. की निर्भरता को उजागर करता है। उनकी निष्क्रियता के बावजूद, कई माइटोकॉन्ड्रिया होने से यह संकेत मिल सकता है कि एक बार एक उपयुक्त संकेत प्राप्त होने के बाद शांत एचएससी प्रसार के लिए तैयार हैं कोशिका भाग्य निर्णय हाल ही में, यह पता चला है कि फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) एक प्रमुख निर्धारक है कि क्या एक स्टेम सेल सममित रूप से या असममित रूप से विभाजित होगा। माइटोकॉन्ड्रिया में वसा अम्ल का परिवहन और उनके बाद के चयापचय को कुशल होना चाहिए ताकि कोशिकाओं को आत्म-नवीकरण करने की क्षमता बनाए रखी जा सके। एच. एस. सी. में, प्रोमिलोसाइटिक ल्यूकेमिया प्रोटीन (पी. एम. एल.)/पेरोक्सीसोम प्रसार-सक्रिय रिसेप्टर-गामा कोएक्टिवेटर 1α (पी. जी. सी.-1α)/पेरोक्सीसोम प्रसारक-सक्रिय रिसेप्टर प्रकार δ (पी. पी. ए. आर. डी.) के माध्यम से फैटी एसिड परिवहन और बी. एस.-ऑक्सीकरण में शामिल परमाणु जीन की प्रतिलेखीय सक्रियता इन प्रक्रियाओं की दक्षता में मध्यस्थता करती है। यह मार्ग एच. एस. सी. स्व-नवीकरण के लिए भी आवश्यक है क्योंकि यह स्टेम सेल आबादी के रखरखाव को बढ़ावा देता है। एफ. ए. ओ. एक पूर्वज और एक मूल कोशिका का उत्पादन करने के लिए असममित एच. एस. सी. विभाजन को बढ़ावा देता है। एफ. ए. ओ. के अवरोध को पूर्वज कोशिकाओं की आबादी का विस्तार करने के लिए दिखाया गया है, इस प्रकार स्टेम सेल की आबादी में कमी आई है। एफ. ए. ओ. और असममित एच. एस. सी. विभाजनों के बीच सहसंबंध के बावजूद, सटीक तंत्र जिसके द्वारा एफ. ए. ओ. स्टेम सेल भाग्य निर्णयों को नियंत्रित करता है, अभी भी स्पष्ट नहीं है। प्रसार के दौरान चयापचय एच. आई. एफ. 1 और माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय पर स्विच हालांकि एच. एस. सी. के लिए अपनी आत्म-नवीकरण क्षमता को बनाए रखने के लिए शांति बनाए रखना महत्वपूर्ण है, शरीर के लिए रक्त कोशिकाओं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को पुनर्जीवित करने के लिए प्रसार आवश्यक है। विभाजन के दौरान, एच. एस. सी. हाइपोक्सिक आला को छोड़ देते हैं और परिसंचरण शुरू कर देते हैं। इन नॉर्मॉक्सिक स्थितियों के तहत, एच. आई. एफ. 1α प्रोलाइल हाइड्रॉक्सिलेस पी. एच. डी. 1,2 और 3 द्वारा हाइड्रॉक्सिलेटेड होता है। यह हाइड्रॉक्सिलेशन कोशिका को वॉन हिप्पेल-लिंडाउ (वीएचएल) यूबीक्विटिन लिगेस के माध्यम से एचआईएफ1α को नीचा करने के लिए प्रेरित करता है। एच. आई. एफ. 1. ए. का अपघटन एच. आई. एफ. 1. बी. एस. के साथ डाइमराइजेशन को रोकता है, जिससे ग्लाइकोटिक जीन के प्रतिलेखन में बाधा आती है। एच. आई. एफ. 1. ए. का अवमूल्यन पी. डी. के. 2 और 4 के सक्रियण को भी रोकता है, इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रिया में पी. डी. एच. के कार्य को फिर से शुरू करता है। चूँकि कोशिका अब एसिटाइल-सी. ओ. ए. के उत्पादन को उत्प्रेरित करने में सक्षम है, माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय फिर से शुरू करने में सक्षम है। इस माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय की बहाली को कोशिका चक्र में पुनः प्रवेश द्वारा समन्वित किया जाता है। माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय के पुनर्संचयन के साथ-साथ एनाबॉलिक गतिविधियों में शामिल कोशिका चक्र जीन और जीन के प्रतिलेखन में एक अप्रेगुलेशन है। जैसा कि अपेक्षित था, उच्च माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता वाले एच. एस. सी. में कोशिका चक्र और चयापचय से संबंधित जीन के लिए अभिव्यक्ति की दर अधिक होती है। इन प्रवर्धनशील एच. एस. सी. में आर. ओ. एस. स्तरों में वृद्धि के साथ आंशिक रूप से एच. एस. सी. के विभेदन को बढ़ावा मिल सकता है, लेकिन इस प्रक्रिया में आर. ओ. एस. की भूमिका को पूरी तरह से स्पष्ट करने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है। एच. आई. एफ. 1α द्वारा संचालित प्रक्रियाओं के साथ प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेट माइटोकॉन्ड्रियल 1 (पी. टी. पी. एम. टी. 1) एंजाइम के निष्क्रियकरण के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन का सक्रियण है। पी. टी. पी. एम. टी.-1 एच. एस. सी. के पूर्वज में अंतर के लिए आवश्यक है, और इस एंजाइम के नुकसान के परिणामस्वरूप चूहों में रक्त कोशिकाओं का उत्पादन करने में विफलता होती है। पी. टी. पी. एम. टी.-1 के लक्ष्यों में फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल फॉस्फेट (पी. आई. पी.) शामिल हैं। जब पी. आई. पी. पर पी. टी. पी. एम. टी.-1 द्वारा कार्रवाई की जाती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता कम हो जाती है। यह कमी टी. सी. ए. चक्र में ग्लूकोज के प्रवेश और इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला के माध्यम से बाद में ए. टी. पी. उत्पादन को रोकती है। इस प्रकार, पी. टी. पी. एम. टी.-1 गतिविधि एच. एस. सी. के लिए अंतर करने के लिए महत्वपूर्ण है। एम. टी. सी. एच. 2 सिग्नलिंग शांति के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय का एक अन्य महत्वपूर्ण दमनक माइटोकॉन्ड्रियल वाहक होमोलॉग 2 (एम. टी. सी. एच. 2) है। एमटीसीएच2 का नुकसान ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन को बढ़ाता है और एचएससी विभेदन को ट्रिगर करता है। जैसा कि अपेक्षित था, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन में यह वृद्धि आरओएस स्तर, एटीपी स्तर और माइटोकॉन्ड्रियल आकार को बढ़ाती है। ये फेनोटाइप एच. एस. सी. के भाग्य को निर्देशित करने में एम. टी. सी. एच. 2 के महत्व को उजागर करते हैं। प्रवर्धनशील एच. एस. सी. में ग्लाइकोलाइसिस का पेंटोस फॉस्फेट पथ नियमन माइटोकॉन्ड्रियल सक्रियण पर रेडॉक्स संतुलन बनाए रखने के लिए पेंटोस फॉस्फेट मार्ग (पी. पी. पी.) को चला सकता है। पीपीपी निकोटिनमाइड एडेनिन डिन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) उत्पन्न करता है, जो एक शक्तिशाली सेलुलर कम करने वाला एजेंट है। एन. ए. डी. पी. एच. का उत्पादन कोशिकाओं को आर. ओ. एस. के संचय से बचा सकता है क्योंकि यह ग्लूटाथियोन-रिडक्टेस प्रणाली में एक प्रमुख घटक है। इसके अतिरिक्त, न्यूक्लिक एसिड और लिपिड के संश्लेषण के लिए एनएडीपीएच की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, एच. एस. सी. के लिए बायोमास उत्पन्न करने के लिए उच्च अंतःकोशिकीय एन. ए. डी. पी. एच. आवश्यक हो सकता है क्योंकि वे कोशिका चक्र में फिर से प्रवेश करते हैं। एक्स-विवो एच. एस. सी. विस्तार प्रणालियों में काम इस विचार का समर्थन करता है, लेकिन विवो अन्य संकेत मार्गों में पी. पी. पी. की भूमिका को चिह्नित करने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है कई संकेत मार्गों की भी चयापचय परिवर्तन को शांत से प्रसारशील एच. एस. सी. में मध्यस्थता करने में भूमिका होती है। उदाहरण के लिए, प्यूरीन चयापचय विनियमित होता है और इस प्रकार पी38एमएपीके मार्ग में संकेत के माध्यम से कोशिका चक्र में प्रवेश को बढ़ावा देता है। ई. आर. के. और एम. टी. ओ. आर., अन्य प्रमुख संकेत मार्ग भी कोशिका चक्र प्रवेश के दौरान सक्रिय होते हैं। अन्य कार्यों के अलावा, ये मार्ग प्रोटीन, न्यूक्लियोटाइड और लिपिड संश्लेषण को बढ़ावा देते हैं। सक्रिय ई. आर. के. और एम. टी. ओ. आर. मार्ग भी एच. एस. सी. में पोषक तत्वों के सेवन में वृद्धि करते हैं। इस जैवसंश्लेषक भूमिका के अलावा, एमटीओआर कोशिकाओं में एटीपी उत्पादन की दर को भी बढ़ा सकता है। हेमेटोपोइएटिक स्टेम सेल हेमेटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण चयापचय टीसीए चक्र ग्लाइकोलाइसिस संदर्भ हेमेटोपोइज़िस चयापचय भी देखें।