X-chromosome reactivation
एक्स गुणसूत्र पुनः सक्रियण (एक्स. सी. आर.) वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा निष्क्रिय एक्स गुणसूत्र (सी. आई.) को यूथेरियन महिला स्तनधारियों की कोशिकाओं में फिर से सक्रिय किया जाता है। थेरियन महिला स्तनधारी कोशिकाओं में दो एक्स गुणसूत्र होते हैं, जबकि पुरुषों में केवल एक होता है, जिसे लिंग-गुणसूत्र खुराक क्षतिपूर्ति के लिए एक्स-गुणसूत्र निष्क्रियता (एक्ससीआई) की आवश्यकता होती है। यूथेरियन में, एक्स. सी. आई. एक्स गुणसूत्रों में से एक का यादृच्छिक निष्क्रियकरण है, जो इसकी अभिव्यक्ति को शांत करता है। एक्स. सी. आर. के बारे में वर्तमान में ज्ञात अधिकांश वैज्ञानिक ज्ञान माउस मॉडल या स्टेम कोशिकाओं तक सीमित अनुसंधान से आता है। आंशिक एक्स. सी. आर. शी. पर एक या अधिक जीनों को निष्क्रिय कर सकता है, और पुनर्स्थापित जीन अभिव्यक्ति का स्तर उतना अधिक नहीं हो सकता है जितना कि यह सामान्य रूप से सक्रिय एक्स गुणसूत्र (एक्स. ए.) पर होता है। पूर्ण एक्स. सी. आर. एक्स. आई. को एक्स. ए. में पुनर्स्थापित करता है और एक्स. सी. आई. की एपिजेनेटिक स्मृति को मिटा देता है, जिसका अर्थ है कि एक्स-निष्क्रियता को फिर से प्रेरित करने से मूल एक्स. आई. को नियतात्मक रूप से शांत करने के बजाय यादृच्छिक रूप से एक एक्स गुणसूत्र का चयन किया जाएगा। एक्स. सी. आर. कई कारणों से रुचि का एक उभरता हुआ विषय हैः मौन जीन को फिर से सक्रिय करना विषमयुग्म महिलाओं में एक्स-लिंक्ड रोगों के लिए एक चिकित्सा हो सकती है, जैसे कि रेट सिंड्रोम, या शांत ट्यूमर सप्रेसर जीन को फिर से सक्रिय करके कैंसर के लिए एक चिकित्सा एक्स. सी. आर. मानव विकारों में एक योगदान कारक हो सकता है, जैसे कि कुछ कैंसर एक्स. सी. आर. के तंत्र को समझना सामान्य जीन विनियमन सिद्धांतों को स्पष्ट करेगा, और जीन मौन, एपिजेनेटिक मेमोरी, और लंबे गैर-कोडिंग आर. एन. ए. (एल. एन. सी. आर. एन. ए.) की भूमिका के अध्ययन में आगे बढ़ेगा। एक परिकल्पना यह थी कि गुणसूत्र तब तक निष्क्रिय थे जब तक कि एक सक्रिय नहीं हो गया था। दूसरी, पसंदीदा परिकल्पना जिसे अंततः मान्य किया गया था, वह यह थी कि मातृ और पैतृक एक्स गुणसूत्र दोनों तब तक सक्रिय होते हैं जब तक कि कोई तंत्र एक गुणसूत्र को निष्क्रिय नहीं कर देता। 1981 की शुरुआत में, एक्स पुनः सक्रियण की अवधारणा साहित्य में दिखाई देती है, जिसमें 5-एज़ासिटिडिन उपचार द्वारा सोमेटिक सेल हाइब्रिड क्लोन में प्रेरित एक्ससीआर पर एक पेपर और माउस अंडकोशिकाओं में एक्ससीआर पर एक पेपर शामिल है। प्रयोगों ने मूल रूप से दिखाया कि एक्स-निष्क्रिय विशिष्ट प्रतिलेख (ज़िस्ट) जीन को समाप्त करना, एक जीन जो एक एलएनसीआरएनए को कूटबद्ध करता है जो एक्ससीआई की मध्यस्थता करता है, एक्ससीआई के बाद की शारीरिक कोशिकाओं में पता लगाने योग्य एक्सआई पुनः सक्रियण का परिणाम नहीं निकला। इसलिए, यह माना जाता था कि XCI, जो एक बार शारीरिक कोशिकाओं में स्थापित था, अपरिवर्तनीय था और Xist, जबकि XCI को शुरू करने के लिए आवश्यक था, इसे बनाए रखने के लिए आवश्यक नहीं था। हालाँकि, आधुनिक तकनीकों का उपयोग करते हुए नई जांचों में इस बात के प्रमाण मिले हैं कि Xist RNA XCI के रखरखाव में शामिल है। उदाहरण के लिए, झांग, एट अल। यह पाया गया कि "Xist को हटाने के परिणामस्वरूप न्यूक्लियोलर एसोसिएशन का नुकसान होता है और Xi हेटेरोक्रोमैटिन को बनाए रखने में असमर्थता होती है, जिससे एकल जीन स्तर पर Xi फिर से सक्रिय हो जाता है।" XCI के विपरीत, XCR में अध्ययन के लिए एक उपयुक्त इन विट्रो प्रणाली का अभाव है, जो वर्तमान शोध को माउस भ्रूण और इन विट्रो स्टेम सेल रिप्रोग्रामिंग तक सीमित करता है। चूहों में विकास के दौरान जैविक घटनाएँ, शी पुनः सक्रियण को तीन विकासात्मक चरणों में होने के लिए जाना जाता हैः निषेचन के बाद अंडकोशिका में, पैतृक एक्स गुणसूत्र फिर से सक्रिय हो जाता है, जो पुरुष मेयोटिक सेक्स गुणसूत्र निष्क्रियता (एमएससीआई) को उलट देता है। पूर्व प्रत्यारोपण विकास में मुद्रित एक्स. सी. आई. के बाद एपिब्लास्ट के आंतरिक कोशिका द्रव्यमान (आई. सी. एम.) में, एक्स. आई. को फिर से सक्रिय किया जाता है। आदिम रोगाणु कोशिकाओं (पी. जी. सी.) को स्थानांतरित करने में, एक्स. आई. पुनः सक्रियण स्त्री रोगाणु कोशिकाओं में ओओजेनेसिस से पहले दो एक्स. ए. स्थापित करता है। अन्य दो के विपरीत, यहाँ जीनोमिक छाप को मिटा दिया जाता है। यह ज्ञात है कि चूहों के आंतरिक कोशिका द्रव्यमान (भ्रूण उचित) में, एक्स. सी. आई. यादृच्छिक रूप से होता है, जबकि अतिरिक्त भ्रूण ऊतकों में, मुद्रित एक्स. सी. आई. निश्चित रूप से पैतृक एक्स. को निष्क्रिय कर देता है। प्रारंभिक चूहे के भ्रूण में, पैतृक एक्स गुणसूत्र को पहले से ही अंकित एक्स. सी. आई. द्वारा युग्मनज अवस्था में आंशिक रूप से शांत कर दिया जाता है, यह सुझाव देते हुए कि लिंग-गुणसूत्र खुराक क्षतिपूर्ति गर्भधारण से मौजूद है। आई. सी. एम. में पैतृक एक्स के पुनः सक्रिय होने के बाद, पूर्ण और यादृच्छिक एक्स. सी. आई. प्रत्यारोपण के बाद होता है। मादा चूहे की रोगाणु कोशिकाओं के संबंध में, अध्ययनों द्वारा परिपक्व स्तनधारी अंडकोशिकाओं में दो सक्रिय एक्स गुणसूत्र पाए गए, जिन्होंने 1960 के दशक में एक्सओ चूहों के विपरीत एक्सएक्स महिला चूहों से अंडकोशिकाओं से दो बार अभिव्यक्ति स्तर दर्ज किया। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इन कोशिकाओं में एक्स. सी. आई. कभी नहीं हुआ, या क्या एक्स. सी. आई. के बाद एक्स. आई. को फिर से सक्रिय किया गया था, क्रैट्ज़र और चैपमैन ने पाया कि ओगोनिया में एक एक्स. आई. और एक एक्स. ए. है, लेकिन ग्यारहवें दिन मेयोटिक चक्र में प्रवेश करने से कुछ समय पहले एक्स. आई. धीरे-धीरे फिर से सक्रिय हो जाता है। मानव विकास में, एक्स गुणसूत्र पुनः सक्रियण पी. जी. सी. में भी होता है। मानव भ्रूण के आई. सी. एम. में, हालांकि, एक्स पुनः सक्रियण नहीं होता है, क्योंकि मनुष्यों ने एक्स. सी. आई. को मुद्रित नहीं किया है, इसलिए विकास के इस चरण में एक्स. सी. आई. अभी तक नहीं हुआ है। कैंसर में क्योंकि केवल एक एक्स गुणसूत्र व्यक्त किया जाता है, आनुवंशिक उत्परिवर्तन जो कैंसर का कारण बनते हैं, वे प्रमुख होते हैं जब वे एक्सए पर होते हैं, और एक्सआई पर चुप रहते हैं। एक्स-लिंक्ड जीन की खुराक में वृद्धि, एक्सए की पूरी या आंशिक प्रतिकृति या एक्ससीआई के पूरे या आंशिक नुकसान से, ऑन्कोजेनेसिस से जुड़ा हुआ है। शी और ऑटोसोमल गुणसूत्रों के बीच स्थानांतरण के परिणामस्वरूप ऑटोसोमल ट्यूमर सप्रेसर्स को शांत किया जा सकता है या एक्स-लिंक्ड ऑन्कोजीन्स को फिर से सक्रिय किया जा सकता है। एक्स-लिंक्ड जीन निष्क्रियता से बच सकते हैं, जिसके संभावित ऑन्कोजेनिक परिणाम हो सकते हैं। बिगड़ा हुआ एक्स. सी. आई. और तिरछा एक्स-निष्क्रियता भी ऑन्कोजेनेसिस से जुड़ा हो सकता है। एक्स गुणसूत्र का लाभ, क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम और एक्सएक्स पुरुष सिंड्रोम पुरुष स्तन कैंसर से जुड़े जोखिम कारक हैं। महिलाओं में, इस बात का कोई प्रमाण नहीं है कि ट्राइसोमी एक्स या टेट्रासोमी एक्स महिलाओं को कैंसर का अधिक खतरा है। स्तन कैंसर और डिम्बग्रंथि का कैंसर, विशेष रूप से अधिक आक्रामक उपभेदों में, आमतौर पर एक एक्सआई की कमी होती है और दो एक्सए होते हैं। स्तन कैंसर कोशिकाओं में आमतौर पर दो समान एक्सए होते हैं, संभवतः मूल एक्सए के दोहराव और मूल एक्सआई के नुकसान से। कई अन्य कैंसरों में एक्स गुणसूत्रों के लाभ देखे गए हैं, जिनमें ल्यूकेमिया, प्रोस्टेट कैंसर और इंट्राक्रैनियल रोगाणु कोशिका कैंसर शामिल हैं। एक्स-लिंक्ड जीन की इस अति अभिव्यक्ति की ओर ले जाने वाले संभावित तंत्रों में गुणसूत्र पृथक्करण त्रुटियां, सामान्य हेटेरोक्रोमैटिन रखरखाव में दोष और शी-विशिष्ट मौन कारकों में दोष शामिल हैं, जिनमें से बाद वाले दो आंशिक रूप से शी को फिर से सक्रिय कर देंगे। स्टेम सेल रिप्रोग्रामिंग में दो एक्सए की उपस्थिति भ्रूण स्टेम कोशिकाओं की प्लुरिपोटेंसी या कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं में अंतर करने की क्षमता का एक माप है। शारीरिक कोशिकाओं और स्टेम कोशिकाओं को विट्रो में फ्यूज करने वाले सेल हाइब्रिड प्रयोगों के परिणामस्वरूप चूहे और मानव फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं के पूरे Xi.Reprogramming को प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं (आईपीएससी) में फिर से सक्रिय किया जाता है जो मूल फाइब्रोब्लास्ट में पाए जाने वाले एक्सआई को फिर से सक्रिय करता है। यदि पुनः विभेदित किया जाता है और XCI फिर से होता है, तो xi का चयन यादृच्छिक नहीं होता है और X जो प्रारंभिक फाइब्रोब्लास्ट में x था, निष्क्रिय हो जाता है, जो X पुनः सक्रियण की अपूर्णता का प्रमाण देता है। परमाणु प्रतिरूपण, प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं के साथ कोशिका संलयन, या प्लुरिपोटेंसी कारकों की अभिव्यक्ति द्वारा रिप्रोग्रामिंग को पूरा किया जा सकता है। एक्स. सी. आई. रखरखाव में शामिल कारकों में मूल पहचान परिसर 2 (ओ. आर. सी. 2), हेटेरोक्रोमैटिन प्रोटीन 1 (एच. पी. 1ए), मैक्रो एच. 2ए1 और बी. एम. आई. एल. शामिल हैं। ओ. आर. सी. 2 या एच. पी. 1. ए. फलन में व्यवधान दोनों को आंशिक सी. आई. पुनः सक्रियण का कारण बनता है। तंत्र शी पुनः सक्रियण के तंत्र अज्ञात बने हुए हैं, जिसमें यह भी शामिल है कि क्या वे एक सामान्य मार्ग साझा करते हैं या यदि विभिन्न संदर्भ पूरी तरह से अलग मार्गों का लाभ उठाते हैं। ऐसा माना जाता है कि एक्स. सी. आर. को दबाने के लिए, ज़िस्ट अभिव्यक्ति को शांत करने की आवश्यकता है लेकिन पर्याप्त नहीं है। क्रोमैटिन संशोधनों का विलोपन जो शी के हेटेरोक्रोमैटिन को बनाए रखता है, एक्स. सी. आर. में महत्वपूर्ण योगदान देता है। एच3के27एमई3 और मैक्रोएच2ए, और डीएनए मिथाइलेशन और हिस्टोन डिसेटीलेशन के उनके संबंधित तंत्र, आईसीएम में एक्ससीआर के लिए एक बाधा के रूप में कार्य करते हैं। ज़िस्ट आर. एन. ए. को हटाना, डी. एन. ए. को डिमाइथाइलेटिंग करना, और हिस्टोन हाइपोएसिटाइलेशन को एक साथ रोकना, यादृच्छिक तरीके से जीन स्तर पर प्राथमिक माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट में पुनः सक्रियण को बढ़ाता है। एक्स पुनः सक्रियण को चूहे के अतिरिक्त भ्रूण ऊतकों में प्रेरित और सहन किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, पॉलीकोम्ब प्रोटीन ई. ई. डी. के उत्परिवर्तन से अलग-अलग ट्रोफोब्लास्ट स्टेम कोशिकाओं में एक्स और एक्स पुनः सक्रियण पर ज़िस्ट आर. एन. ए. कोटिंग की कमी हो जाती है। एक्स. सी. आर. में ज़िस्ट दमन को सिक्स आर. एन. ए. द्वारा प्रेरित माना जाता है। सिक्स विलोपन से विवो में आई. सी. एम. में एक्स. सी. आर. की दक्षता में कमी आती प्रतीत होती है, लेकिन आई. पी. एस. सी. रिप्रोग्रामिंग में नहीं। जीन अभिव्यक्ति का समय अध्ययनों ने माउस आई. सी. एम. में मुद्रित एक्स. सी. आई. के उलटने, आई. पी. एस. सी. रिप्रोग्रामिंग में यादृच्छिक एक्स. सी. आई. के और रोगाणु कोशिका विकास में एक्स. सी. आर. की कुछ प्रगति को स्पष्ट किया है। एक्स. सी. आर. धीरे-धीरे आगे बढ़ता है, एक्स. सी. आर. के शुरुआती, मध्य या अंतिम चरण में जीन के समूह फिर से अभिव्यक्ति प्राप्त करते हैं। एक्स पुनः सक्रियण की शुरुआत में, प्रारंभिक जीन प्रतिलेखन रूप से सक्रिय हो जाते हैं और ज़िस्ट दमन शुरू हो जाता है। इन प्रारंभिक जीनों का पुनः सक्रियण पूर्ण ज़िस्ट साइलेन्सिंग से पहले होता है, यह सुझाव देते हुए कि बाद वाला कुछ जीनों के पुनः सक्रियण के लिए आवश्यक नहीं है। जैसे-जैसे एक्स. सी. आर. आगे बढ़ता है, मध्यवर्ती और देर से जीन प्रतिलेखन रूप से सक्रिय हो जाते हैं, ज़िस्ट आर. एन. ए. खो जाता है, एच3के27मे3 खो जाता है, और सिक्स फिर से सक्रिय हो जाता है। इस प्रक्रिया के दौरान, जीनोम टोपोलॉजी में संभवतः टोपोलॉजिकल रूप से संबद्ध डोमेन (टी. ए. डी.) का अधिग्रहण हो सकता है, जो 3डी स्पेस में जीनोम संगठन की इकाइयाँ हैं, और मेगा-डोमेन का नुकसान हो सकता है। पूरा होने पर, शी पर जीन का पूर्ण प्रतिलेखन पुनः सक्रियण होता है, एपिजेनेटिक मेमोरी का नुकसान, डी. एन. ए. हाइपोमेथाइलेशन, पूरी तरह से स्थापित टी. ए. डी., और यदि एक्स. सी. आई. को फिर से स्थापित किया जाता है, तो शी का विकल्प यादृच्छिक होगा। एक संभावित चिकित्सा के रूप में मानव एक्स गुणसूत्र में बौद्धिक अक्षमता से जुड़े जीनों की अनुपातहीन संख्या होती है। विषमयुग्म महिला रोगियों में एक्स-लिंक्ड विकार अध्ययन का एक अनूठा विषय है क्योंकि वे उत्परिवर्तित विकार एलील के साथ एक एक्स गुणसूत्र और एक स्वस्थ जंगली-प्रकार एलील के साथ एक एक्स गुणसूत्र ले जाते हैं। एक्स. सी. आई. यादृच्छिक रूप से एक्स गुणसूत्र पर एक्स के रूप में चयन करता है, जिससे अन्य एक्स, एक्स. ए. पर जीन को व्यक्त किया जा सकता है। इसलिए, विषमयुग्म महिला रोगी स्वस्थ और रोगग्रस्त कोशिकाओं का एक मोज़ेक हैं। हीमोफिलिया ए जैसे गैर-कोशिका-स्वायत्त एक्स-लिंक्ड विकारों में, स्वस्थ कोशिकाएं रोगग्रस्त कोशिकाओं की भरपाई कर सकती हैं। कबुकी सिंड्रोम जैसे अन्य विकारों में, उत्परिवर्तन कोशिका को इस तरह प्रभावित करता है कि स्वस्थ एलील ले जाने वाली कोशिकाएं अधिक आम होती हैं (एक तिरछा एक्स. सी. आई. पैटर्न), जिससे रोग की गंभीरता कम हो जाती है। हालांकि, एक्स-लिंक्ड विकारों में जहां स्वस्थ कोशिकाएं जंगली-प्रकार के कार्य को बहाल करने के लिए अपर्याप्त हैं, एक्स गुणसूत्र पुनः सक्रियण एक संभावित चिकित्सा हो सकती है। रोगग्रस्त कोशिकाओं में एक्सआई को फिर से सक्रिय करके, पहले अप्रकटित जंगली-प्रकार का एलील कुछ स्तर की अभिव्यक्ति को फिर से प्राप्त कर सकता है और कार्य को बहाल कर सकता है। जिन विकारों का अनुमानित रूप से एक्स पुनः सक्रियण द्वारा इलाज किया जा सकता है, उनमें रेट सिंड्रोम, सीडीकेएल5 की कमी विकार, फ्रेजाइल एक्स सिंड्रोम आदि शामिल हैं। संभावित जोखिम और चिंताएँ एक्स. सी. आई. लिंग-गुणसूत्र खुराक क्षतिपूर्ति में एक केंद्रीय कार्य करता है। शी पुनः सक्रियण वर्तमान में विशिष्ट जीन को लक्षित नहीं करता है, बल्कि पूरे गुणसूत्र को लक्षित करता है, जिससे अन्य एक्स-लिंक्ड जीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति और बाद के दुष्प्रभावों का खतरा रहता है। उपचार भी विशेष रूप से शी गुणसूत्र को लक्षित करने में सक्षम नहीं हो सकते हैं, इसके बजाय एपिजेनेटिक पैटर्न के जीनोम-व्यापी व्यवधान का कारण बन सकते हैं। एक्स. सी. आई. भ्रूण के प्रारंभिक विकास के लिए आवश्यक है। उदाहरण के लिए, जिन मादा चूहे के भ्रूण को पैतृक जर्मलाइन ज़िस्ट विलोपन विरासत में मिला था, उनमें ट्रोफोब्लास्ट कोशिकाएं थीं जहां दोनों एक्स गुणसूत्र पूरी तरह से व्यक्त किए गए थे, जिसके परिणामस्वरूप एक घातक फेनोटाइप होता है। माउस जाइगोट्स में पूर्व-एक्स. सी. आई. एक्सिस्ट विलोपन को इस हद तक सहन किया जा सकता है कि भ्रूण को अवधि तक ले जाया जा सके, लेकिन अंग विकास के मुद्दों के परिणामस्वरूप कोई भी दूध छोड़ने से पहले जीवित नहीं रहता है। हालाँकि, इन चिंताओं को इस तथ्य से कम किया जा सकता है कि एक्स पुनः सक्रियण के अनुप्रयोग प्रारंभिक विकासात्मक चरणों से पहले, एक्स. सी. आई. के बाद की कोशिकाओं पर अधिक केंद्रित हैं। शी लॉस या शी रीएक्टिवेशन कुछ कैंसरों से जुड़ा हुआ है। चूहों के रक्त डिब्बे में ज़िस्ट हटाने से हेमेटोलॉजिक कैंसर होता है, जो ज़िस्ट आर. एन. ए. और कैंसर दमन में एक्स. सी. आई. के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है। इसके अलावा, जबकि ज़िस्ट हटाने को उपकला कोशिकाओं और आंत में सहन किया जा सकता है, चूहा तनाव-प्रेरित आंत के कैंसर के लिए अधिक संवेदनशील हो जाता है, यह सुझाव देते हुए कि ज़िस्ट और एक्ससीआई पुराने तनाव के खिलाफ सुरक्षात्मक हैं। कुछ अध्ययनों में चूहे के मस्तिष्क में ज़िस्ट हटाने का कोई नकारात्मक प्रभाव नहीं देखा गया है। आंशिक एक्स पुनः सक्रियण की सहिष्णुता के लिए अंगों और कोशिका-प्रकारों के बीच भिन्नता वर्तमान में एक्स पुनः सक्रियण के लिए अलग-अलग अंगों को लक्षित करने के लिए एक स्थानीय दृष्टिकोण की सिफारिश करती है। उदाहरण के लिए, तंत्रिका विकास संबंधी विकारों में, एक्स पुनः सक्रियण मस्तिष्क और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को लक्षित किया जा सकता है। अनुसंधान शी को फिर से सक्रिय करने के लिए एक उपचार विकसित करने में, एक्स. सी. आई. को रोकने वाले एकल कारकों की पहचान करने के लिए स्क्रीन ने आगे के अध्ययन के लिए विचार करने के लिए कई संभावित औषधीय लक्ष्यों को सूचीबद्ध किया है। हालांकि, एक्स. सी. आई. जटिल है और प्रोटीन के एक विविध समूह और कई तंत्रों द्वारा बनाए रखा जाता है, जैसे कि डी. एन. ए. मिथाइलेशन, हिस्टोन हाइपोएसिटाइलेशन और ज़िस्ट आर. एन. ए. की भूमिका। अधिक प्रभावी एक्स पुनः सक्रियण के लिए कारकों के एक सहक्रियात्मक संयोजन की आवश्यकता हो सकती है, और अध्ययनों में ऑरोरा किनेज़ अवरोधक, ज़िस्ट एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (ए. एस. ओ.), और डी. एन. ए. टी. ओ. पी. 2. ए./टी. ओ. पी. 2. बी. नॉकडाउन के साथ डेसिटाबाइन के संयोजन पर विचार किया गया है। दवाओं के कुछ प्रयोगात्मक सहक्रियात्मक संयोजनों ने एक्स पुनः सक्रियण के स्तर के लिए किसी भी एक कारक से बेहतर प्रदर्शन किया है। संदर्भ एपिजेनेटिक्स