Varespladib
वारेसप्लाडिब स्रावी फॉस्फोलाइपेज ए2 (एस. पी. एल. ए. 2) के आई. आई. ए., वी. और एक्स. समरूपों का एक अवरोधक है। अणु सूजन के अराकिडोनिक एसिड मार्ग के पहले चरण को बाधित करके एक विरोधी सूजन एजेंट के रूप में कार्य करता है। 2006 से 2012 तक, एक्यूट कोरोनरी सिंड्रोम और एक्यूट चेस्ट सिंड्रोम सहित कई सूजन संबंधी बीमारियों के लिए एक संभावित चिकित्सा के रूप में एंथेरा फार्मास्यूटिकल्स द्वारा वारेस्प्लाडिब की सक्रिय जांच की जा रही थी। अपर्याप्त प्रभावकारिता के कारण मार्च 2012 में परीक्षण रोक दिया गया था। चयनात्मक एस. पी. एल. ए. 2 अवरोधक वारेसप्लाडिब (क्रोमोजेनिक परख में आई. सी. 50 मान 0.009 एम. यू. एम., तिल अंश 7.3X10-6) का अध्ययन वी. आई. एस. टी. ए.-16 यादृच्छिक नैदानिक परीक्षण (clinicaltrials.gov पहचानकर्ताः एन. सी. टी. 01130246) में किया गया था और परिणाम 2014 में प्रकाशित किए गए थे। इस सेटिंग में वारेसप्लाडीब द्वारा एस. पी. एल. ए. 2 अवरोध संभावित रूप से हानिकारक प्रतीत होता है, और इस प्रकार तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम से प्रतिकूल हृदय संबंधी परिणामों को कम करने के लिए एक उपयोगी रणनीति नहीं है। 2016 से, वैज्ञानिक अनुसंधान ने विभिन्न प्रकार के इन विट्रो और इन विवो मॉडल का उपयोग करके सांप के जहर के विषाक्त पदार्थों के अवरोधक के रूप में वारेसप्लाडिब के उपयोग पर ध्यान केंद्रित किया है। वारेसप्लाडीब ने सांप के जहर पी. एल. ए. 2 के लिए एक महत्वपूर्ण अवरोधक प्रभाव दिखाया जो इसे सर्पदंश एन्वेनोमेशन थेरेपी में एक संभावित पहली-पंक्ति दवा उम्मीदवार बनाता है। 2019 में, यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने सर्पदंश के इलाज की क्षमता के लिए वारेस्प्लाडिब अनाथ दवा का दर्जा दिया। वेरसप्लादिब मिथाइल को मूल रूप से एली लिली एंड कंपनी और शियोनोगी एंड कंपनी लिमिटेड द्वारा संयुक्त रूप से विकसित किया गया था, और 2006 में एंथेरा फार्मास्यूटिकल्स द्वारा अधिग्रहित किया गया था। एक चरण II अध्ययन ने चयनात्मक एस. पी. एल. ए. 2 अवरोध के साथ-साथ सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण विरोधी भड़काऊ प्रतिक्रियाओं और एल. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल के स्तर में कमी का प्रदर्शन किया। कोरोनरी धमनी रोग के रोगियों में किए गए दो अन्य चरण II परीक्षणों में एस. पी. एल. ए. 2 और एल. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल के स्तर के साथ-साथ सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सी. आर. पी.) और अन्य सूजन वाले बायोमार्कर में महत्वपूर्ण कमी पाई गई। वैरेसप्लेडिब मिथाइल को एल. डी. एल. और सूजन वाले बायोमार्कर के स्तर को और कम करने के लिए भी दिखाया गया है जब इसे कोलेस्ट्रॉल कम करने वाली स्टेटिन थेरेपी के संयोजन में दिया जाता है। 2010 में, ए. सी. एस. वाले विषयों में वारेसप्लाडिब मिथाइल के साथ अल्पकालिक उपचार की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए विस्टा-16 नामक एक चरण III अध्ययन शुरू किया गया था। अपर्याप्त प्रभावकारिता के कारण मार्च 2012 में परीक्षण रोक दिया गया था। 18 नवंबर, 2013 को, विस्टा-16 अध्ययन में मायोकार्डियल इंफार्क्शन की अधिकता, और कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु दर, मायोकार्डियल इंफार्क्शन और स्ट्रोक के समग्र अंतिम बिंदु की सूचना दी गई थी। सांप के जहर के लिए एक प्रतिकार के रूप में इसकी प्रभावकारिता पर पहली रिपोर्ट 2016 से आती है। मौखिक जैव उपलब्धता के कारण इसे सर्पदंश विषाक्तता के लिए एक संभावित प्रथम-पंक्ति क्षेत्र-उपचार के रूप में माना जाता है, जिसे निश्चित चिकित्सा देखभाल के प्रावधान से पहले लागू किया जा सकता है। ओरल वेर्सप्लाडिब वेर्सप्लाडिब मिथाइल (जिसे ए-02, पूर्व में एल. वाई. 333013 और एस-3013 के रूप में भी जाना जाता है) एक स्रावी फॉस्फोलाइपेज ए2 (एस. पी. एल. ए. 2) अवरोधक है जो पहले तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम (ए. सी. एस.) के उपचार के रूप में एंथेरा फार्मास्यूटिकल्स द्वारा विकसित किया जा रहा था। वारेसप्लाडिब मिथाइल अणु वारेसप्लाडिब का मौखिक रूप से जैव उपलब्ध प्रोड्रग है। 2006 से 2012 तक, एक्यूट कोरोनरी सिंड्रोम सहित कई सूजन संबंधी बीमारियों के लिए एक संभावित चिकित्सा के रूप में एंथेरा फार्मास्यूटिकल्स द्वारा वेरेस्प्लैडिब मिथाइल की सक्रिय जांच की जा रही थी। मार्च 2012 में, एंथेरा ने एक स्वतंत्र डेटा सुरक्षा निगरानी बोर्ड की सिफारिश के अनुसार वारेसप्लाडीब की आगे की जांच रोक दी। वेर्सप्लाडिब और वेर्सप्लाडिब मिथाइल को सांपों के जहर को निष्क्रिय करने में प्रभावी अणुओं के रूप में चिह्नित किया गया था और इनका प्रयोगात्मक मूल्यांकन किया जा रहा है। अंतःशिरा वारेस्प्लाडिब वारेस्प्लाडिब सोडियम (जिसे ए-001 के रूप में भी जाना जाता है, पहले एलवाई315920 और एस-5920) वारेस्प्लाडिब का एक सोडियम नमक है जिसे अंतःशिरा वितरण के लिए डिज़ाइन किया गया है। एनथेरा फार्मास्युटिकल्स द्वारा तीव्र छाती सिंड्रोम (एसीएस) की रोकथाम के लिए एक एंटी-इंफ्लेमेटरी एसपीएलए2 अवरोधक के रूप में इसका मूल्यांकन किया जा रहा था, जो सिकल-सेल रोग के रोगियों के लिए मृत्यु का प्रमुख कारण है। एसीएस प्रकरणों से पहले और दौरान सिकल-सेल रोगियों में एस. पी. एल. ए. 2 के सीरम स्तर में वृद्धि देखी गई है। एस. पी. एल. ए. 2 के स्तर में यह गहन वृद्धि सिकल-सेल रोगियों में स्थिर स्थिति में या वासो-निर्णायक संकट के दौरान, या निमोनिया जैसे श्वसन रोगों वाले रोगियों में नहीं देखी जाती है। सीरम एस. पी. एल. ए. 2 के स्तर में कमी, उदाहरण के लिए रक्त आधान के माध्यम से, ए. सी. एस. के जोखिम को कम करती है, यह सुझाव देते हुए कि एस. पी. एल. ए. 2 ए. सी. एस. की शुरुआत में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एन्थेरा फार्मास्युटिकल्स ने 2006 में लिली और शियोनोगी से वारेस्प्लाडिब सोडियम का अधिग्रहण किया। 2007 में, यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने सिकल-सेल रोग के रोगियों के इलाज की क्षमता के लिए वारेस्प्लाडिब सोडियम अनाथ दवा का दर्जा दिया, जिसे बाद में वापस ले लिया गया। 2009 में, एंथेरा फार्मास्यूटिकल्स ने एसीएस के लिए जोखिम वाले सिकल सेल रोग वाले विषयों में वेरेस्प्लैडिब सोडियम का चरण II अध्ययन पूरा किया। सर्प के जहर पर अवरोधक प्रभाव स्नेकबाइट एन्वेनोमेशन स्थानीय ऊतक क्षति का कारण बन सकता है, जिसमें एडीमा, रक्तस्राव, मायोनेक्रोसिस और अंग विफलता सहित प्रणालीगत विषाक्त प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। सर्प विष विषाक्तताओं के निषेध पर एक प्रारंभिक रिपोर्ट में, वारेसप्लाडिब और इसकी मौखिक रूप से जैव उपलब्ध प्रोड्रग मिथाइल-वारेसप्लाडिब (एलवाई333013) ने छह महाद्वीपों से 28 प्रकार के एसवीपीएलए2 का मजबूत अवरोध दिखाया। वारेसप्लाडीब उपचार ने इन विट्रो और इन विवो दोनों में सांप के जहर पी. एल. ए. 2 पर एक महत्वपूर्ण अवरोधक प्रभाव डाला। एक पशु मॉडल में डी. अकट्स, ए. हैलिस, एन. अत्रा और बी. मल्टीसिंक्टस द्वारा शुरू किए गए रक्तस्राव और मायोनेक्रोसिस को वारेस्प्लाडिब द्वारा काफी उलट दिया गया था। इसके अलावा, गैस्ट्रोस्नेमियस मांसपेशियों में शोफ भी कम हो गई थी। एस. पी. एल. ए. 2 अवरोधक, एल. वाई. 315920 (वेर्सप्लाडिब सोडियम), और इसकी मौखिक रूप से जैव उपलब्ध प्रोड्रग, एल. वाई. 333013 (वेर्सप्लाडिब मिथाइल) एक पोर्सिन पशु मॉडल में एम. फुलवियस द्वारा प्रयोगात्मक एन्वेनोमिंग के बाद घातकता को रोकने में अत्यधिक प्रभावी थे। यह देखते हुए कि सांप के जहर के कुछ विषाक्त पदार्थ एंजाइम हैं, कम आणविक वजन वाले एंजाइम अवरोधकों की खोज, जिन्हें सांप के काटने के तुरंत बाद सुरक्षित रूप से प्रशासित किया जा सकता है, वैरेसप्लाडीब पर वैज्ञानिकों का ध्यान फिर से केंद्रित किया। संरचनात्मक समूह I (स्यूडेक्सिन) और II (क्रोटॉक्सिन बी और मायोटॉक्सिन I) के तीन अलग-अलग पीएलए2 विषाक्त पदार्थों (दुनिया भर के विभिन्न क्षेत्रों में पाए जाने वाले चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण सांपों से) की एंजाइमेटिक और विषाक्त गतिविधियों को बेअसर करने की इसकी क्षमता का मूल्यांकन किया गया था। प्राप्त परिणामों से पता चला कि वारेसप्लाडिब संरचनात्मक समूह I (स्यूडेक्सिन) और II (मायोटॉक्सिन-I और क्रोटॉक्सिन बी) दोनों के शुद्ध पीएलए2 की इन विट्रो साइटोटॉक्सिक और इन विवो मायोटॉक्सिक गतिविधियों को बेअसर करने में सक्षम था, हालांकि आगे के विस्तृत विश्लेषण की आवश्यकता है। वारेसप्लाडिब ने सांप के जहर पीएलए2 जैसे प्रोटीन (एमजेटीएक्स-II) की गैर-एंजाइमेटिक मायोटॉक्सिक गतिविधि को भी प्रभावी ढंग से रोक दिया। एम. जे. टी. एक्स.-II विष के साथ वारेसप्लाडीब के सह-क्रिस्टलीकरण से पता चला कि यौगिक प्रोटीन के हाइड्रोफोबिक चैनल से जुड़ जाता है। इस तरह की अंतःक्रिया फैटी एसिड के बंधन को अवरुद्ध करती है, इस प्रकार विष के एलोस्टेरिक सक्रियण को रोकती है। इससे विष कोशिका झिल्ली को बाधित करने की अपनी क्षमता खो देता है। 2019 में, यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने सर्पदंश के इलाज की क्षमता के लिए वारेस्प्लाडिब अनाथ दवा का दर्जा दिया। तंत्र प्रोड्रग सक्रियण वारेसप्लाडिब मिथाइल, वारेसप्लाडिब के विपरीत, मौखिक रूप से जैव उपलब्ध है और जी. आई. पथ से अवशोषण के बाद, यह सक्रिय अणु-वारेसप्लाडिब में तेजी से एस्टर हाइड्रोलिसिस से गुजरता है। एस. पी. एल. ए. 2 अवरोध हृदय रोग के रोगियों में एस. पी. एल. ए. 2 के बढ़े हुए स्तर देखे गए हैं, और संवहनी सूजन को बढ़ावा देकर तीव्र और पुरानी दोनों रोग अभिव्यक्तियों का कारण बन सकते हैं। एस. पी. एल. ए. 2. के प्लाज्मा स्तर उन रोगियों में कोरोनरी घटनाओं की भविष्यवाणी कर सकते हैं जिन्हें हाल ही में ए. सी. एस. का सामना करना पड़ा है और साथ ही साथ स्थिर कोरोनरी धमनी रोग वाले रोगियों में भी। इसके अलावा, एस. पी. एल. ए. 2. लिपोप्रोटीन, विशेष रूप से कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एल. डी. एल.) और उनके रिसेप्टर्स को फिर से तैयार करता है, जो शरीर से कोलेस्ट्रॉल को हटाने के लिए जिम्मेदार होते हैं। इस पुनर्निर्माण से धमनी की दीवार में एल. डी. एल. और कोलेस्ट्रॉल का जमाव बढ़ सकता है। पुरानी संवहनी सूजन के संयोजन में, ये जमा एथेरोस्क्लेरोसिस का कारण बनते हैं। वारेसप्लाडिब सूजन को कम करने, लिपिड के स्तर को कम करने और संशोधित करने और सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सी. आर. पी.) और इंटरल्यूकिन-6 (आई. एल.-6) के स्तर को कम करने के लिए एस. पी. एल. ए. 2 के आई. आई. ए., वी. और एक्स. आइसोफॉर्म को रोकता है, जो सूजन के दोनों संकेतक हैं। स्नेक वेनम एंटीडोट एक्टिविटी एस. पी. एल. ए. 2 भी स्नेक वेनममे उपस्थित होइत अछि आ ओकर विषाक्ततामे संलिप्त रहैत अछि। यह सर्पदंश विषाक्तता से रुग्णता और मृत्यु दर में एक भूमिका निभाता है, प्रेरित कोशिका लिसिस को ट्रिगर करता है, हेमोस्टेसिस को बाधित करता है, और ऑक्सीजन परिवहन को कम करता है, साथ ही साथ मायोटॉक्सिसिटी और न्यूरोटॉक्सिसिटी जो पक्षाघात का कारण बन सकता है। वारेसप्लाडिब मिथाइल, साथ ही वारेसप्लाडिब, सांप के जहर के एसपीएलए2 के अवरोधक पाए गए। वारेसप्लाडिब मिथाइल वारेसप्लाडिब की तुलना में कम शक्तिशाली था। दोनों ने छह महाद्वीपों से उत्पन्न होने वाले विभिन्न सांपों के जहर के व्यापक स्पेक्ट्रम के खिलाफ गतिविधि दिखाई। उन्होंने कृन्तकों को न्यूरोटॉक्सिसिटी और हेमोस्टैटिक विषाक्तता से बचाया, जिससे विषाक्त जानवरों का अस्तित्व बढ़ गया। वारेसप्लाडिब ने इन विट्रो और इन विवो में सांप के जहर के पी. एल. ए. 2 जैसे प्रोटीन (एम. जे. टी. एक्स.-II) की गैर-एंजाइमेटिक मायोटॉक्सिक गतिविधि को भी प्रभावी ढंग से रोक दिया। एम. जे. टी. एक्स.-II टॉक्सिन (पी. डी. बी. कोडः 6 पी. डब्ल्यू. एच.) के साथ वारेसप्लाडिब के सह-क्रिस्टलीकरण से पता चला कि दवा प्रोटीन के हाइड्रोफोबिक चैनल से जुड़ती है। यह फैटी एसिड को वहां बांधने से रोकता है, इस प्रकार विष के उनके एलोस्टेरिक सक्रियण को रोकता है, जिससे कोशिका झिल्ली को बाधित करने की इसकी क्षमता खराब हो जाती है। संदर्भ बाहरी लिंक Anthera.com वेर्सप्लाडिब मिथाइल चरण III अध्ययन Anthera.com वेर्सप्लाडिब मिथाइल चरण III अध्ययन ClinicalTrials.gov वेर्सप्लाडिब सोडियम चरण II अध्ययन ClinicalTrials.gov ट्रिप्टामाइन कार्बोक्सामाइड कार्बोक्जिलिक एसिड