Cytolethal distending toxin
साइटलेथल फैलाव विषाक्त पदार्थ (संक्षेप में सी. डी. टी.) कुछ ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित हेटेरोट्रिमेरिक विषाक्त पदार्थों का एक वर्ग है जो डी. एन. एज़ गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। ये विषाक्त पदार्थ विशिष्ट स्तनधारी कोशिका रेखाओं में जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी को ट्रिगर करते हैं, जिससे बढ़ी हुई या फैली हुई कोशिकाएं होती हैं जिनके लिए इन विषाक्त पदार्थों को नामित किया जाता है। प्रभावित कोशिकाएँ एपोप्टोसिस से मर जाती हैं। प्रत्येक विष में तीन अलग-अलग उप-इकाइयाँ होती हैं जिनका नाम वर्णानुक्रम में इस क्रम में रखा जाता है कि उनके कोडिंग जीन सीडीटी ऑपरॉन में दिखाई देते हैं। साइटोलेथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थों को एबी विषाक्त पदार्थों के रूप में वर्गीकृत किया जाता है, जिसमें एक सक्रिय ("ए") उपइकाई होती है जो सीधे डीएनए को नुकसान पहुंचाती है और एक बाध्यकारी ("बी") उपइकाई होती है जो विष को लक्षित कोशिकाओं से जुड़ने में मदद करती है। सी. डी. टी. बी. सक्रिय उप-इकाई है और स्तनधारी डी. एन. एस. I के लिए एक समरूप है, जबकि सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. बाध्यकारी उप-इकाई बनाते हैं। स्यूडोमोनाडोटा वंश से ग्राम-नकारात्मक रोगजनक बैक्टीरिया द्वारा साइटोलिथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थों का उत्पादन किया जाता है। इनमें से कई बैक्टीरिया, जिनमें सिगेला डिसेंटेरिया, हीमोफिलस ड्यूक्रेई और एस्चेरिचिया कोलाई शामिल हैं, मनुष्यों को संक्रमित करते हैं। सी. डी. टी. का उत्पादन करने वाले बैक्टीरिया अक्सर अपने मेजबान को उपनिवेशित करते हैं। एक कोशिका-फैलाने वाले विष का पहला अभिलिखित अवलोकन 1987 में एक युवा रोगी से अलग किए गए ई. कोलाई में एक रोगजनक तनाव में किया गया था। उस वर्ष बाद में, वैज्ञानिक डब्ल्यू. एम. जॉनसन और एच. लियोर ने पत्रिका लेख "सिगेला एसपीपी के सीरोग्रुप द्वारा शिगा टॉक्सिन और एक साइटोलिथल डिस्टेंडिंग टॉक्सिन (सीएलडीटी) का उत्पादन" प्रकाशित किया। सूक्ष्म जीव विज्ञान पत्रों में। सी. डी. टी. विषाक्त पदार्थों का उत्पादन करने वाले अन्य बैक्टीरिया की खोज आज भी जारी है। 1994 में स्कॉट और कैपर ने संक्रमण और प्रतिरक्षा में प्रकाशित एक अन्य ई. कोलाई उपभेद से एक सी. डी. टी. ऑपरॉन का प्रतिरूपण और अनुक्रमण किया। जिन तीन जीनों की खोज की गई, उन्हें सी. डी. टी. ए., सी. डी. टी. बी. और सी. डी. टी. सी. कहा गया। 1997 में, कई का पहला पेपर जो दर्शाता है कि जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी एक साइटोलिथल फैलाने वाले विष के कारण होती है, आणविक सूक्ष्म जीव विज्ञान में प्रकाशित किया गया था। अध्ययन एक अन्य ई. कोलाई उपभेद पर केंद्रित था। इस शोधपत्र के बाद इंफेक्शियस इम्युनिटी में 1999 का एक प्रकाशन आया, जिसमें दिखाया गया कि एच. डुक्रेई सीडीटी एपोप्टोसिस के माध्यम से कोशिका की मृत्यु का कारण बनता है। इस खोज की पुष्टि बाद के अध्ययनों में अन्य साइटोलिथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थों के लिए भी की गई। स्तनधारी डी. एन. एज़. I के लिए सी. डी. टी. बी. के समरूपता और विष के लिए वर्तमान ए. बी. मॉडल की खोज 2000 की शुरुआत में प्रकाशित हुई थी। आगे के शोध और दो अलग-अलग प्रजातियों से सीडीटी विषाक्त पदार्थों के लिए क्रिस्टल संरचनाओं का प्रकाशन इस मॉडल का समर्थन करना जारी रखता है। स्रोत सभी ज्ञात साइटोलेथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थ गैमाप्रोटोबैक्टीरिया और कैम्पिलोबैक्टोटा में ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित होते हैं। कई मामलों में, सी. डी. टी. का उत्पादन करने वाले बैक्टीरिया मानव रोगजनक होते हैं। चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण सी. डी. टी. उत्पादकों में शामिल हैंः हीमोफिलस ड्यूक्रेई (चैन्क्रॉइड्स) एग्रीगेटिबैक्टर एक्टिनोमाइसेटेमकोमिटन्स (पीरियडोंटाइटिस) एस्चेरिचिया कोलाई (विभिन्न बीमारियां) सिगेला डिसेंटेरिया (पेचिश) साल्मोनेला एंटेरिका सेरोटाइप टाइफी (टाइफाइड बुखार) कैम्पिलोबैक्टर अप्सेलियेंसिस (एंटरोकोलाइटिस) कैम्पिलोबैक्टर जेजुनी (एंटरोकोलाइटिस) सी. डी. टी. उत्पादक बैक्टीरिया अक्सर म्यूकोसल लाइनिंग से जुड़े होते हैं, जैसे कि पेट और आंतों में, और लगातार संक्रमण के साथ। विषाक्त पदार्थ या तो स्वतंत्र रूप से स्रावित होते हैं या उत्पादक बैक्टीरिया की झिल्ली से जुड़े होते हैं। नामकरण व्यक्तिगत साइटोलिथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थों का नाम उन जीवाणु प्रजातियों के नाम पर रखा गया है जिनसे वे अलग होते हैं। 2011 तक, अधिकांश वैज्ञानिकों ने अपने स्रोत को प्रतिबिंबित करने के लिए विष नाम के सामने जीनस और प्रजाति दोनों के पहले अक्षर को रखने की प्रथा को अपनाया है (यानी, हेमाफिलस डुक्रेई से सीडीटी को एचडीसीडीटी के रूप में संदर्भित किया जाता है)। यदि कई उप-प्रजातियाँ अलग-अलग विषाक्त पदार्थों का उत्पादन करती हैं, जैसा कि ई. कोलाई के मामले में होता है, तो रोमन अंकों को दूसरे अक्षर के बाद जोड़ा जा सकता है। इस परंपरा का उपयोग करके पूर्ण विषाक्त पदार्थों और व्यक्तिगत उप-इकाइयों दोनों को लेबल किया जाता है। अतिरिक्त साइटोलिथल फैलाने वाले विषाक्त पदार्थों की निरंतर खोज के जवाब में, 2011 की एक समीक्षा में प्रस्ताव दिया गया है कि विषाक्त नामों को प्रजातियों के पहले तीन अक्षरों (यानी, हेमाफिलस डुक्रेई सीडीटी के लिए एच. डी. यू. सी. डी. टी) को शामिल करने के लिए विस्तारित किया जाए। कोशिकीय प्रभाव सी. डी. टी. विषाक्त पदार्थ जीनोटॉक्सिन हैं जो लक्षित कोशिकाओं में डी. एन. ए. को सीधे नुकसान पहुँचाने में सक्षम हैं। वे एकमात्र एबी-प्रकार के विषाक्त पदार्थ हैं जो डी. एन. एज़ गतिविधि को प्रदर्शित करते हैं, जिससे वे लक्षित कोशिका के डी. एन. ए. में टूटने की अनुमति देते हैं। मानव फाइब्रोब्लास्ट, एपिथेलियल कोशिकाओं, एंडोथेलियल कोशिकाओं और केराटिनोसाइट्स सहित कई कोशिका रेखाओं में, सीडीटी जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी, साइटोप्लाज्मिक फैलाव और एपोप्टोसिस के माध्यम से अंततः कोशिका मृत्यु का कारण बनते हैं। अधिकांश प्रकाशन जी2/एम चक्र गिरफ्तारी को जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी के लिए ट्रिगर के रूप में विष की डी. एन. एज़ गतिविधि से अपरिवर्तनीय डी. एन. ए. क्षति के निर्माण के लिए जिम्मेदार ठहराते हैं, लेकिन अन्य शोध बताते हैं कि यह मॉडल अधूरा है। साइटोप्लाज्मिक फैलाव जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी का प्रत्यक्ष परिणाम है। कोशिका माइटोसिस की तैयारी में बढ़ती है, लेकिन अपने सामान्य आकार को बहाल करने के लिए विभाजित नहीं हो सकती है। क्लासिकल एपोप्टोसिस के अलावा, सीडीटी के नशा के बाद सामान्य और कैंसर कोशिका रेखाओं (फाइब्रोब्लास्ट, हेला और यू2-ओएस) में भी सेलुलर सेनसेन्स के संकेत देखे गए हैं। लिम्फोसाइट्स में, कोशिका की मृत्यु जल्दी होती है और महत्वपूर्ण साइटोप्लाज्मिक फैलाव से पहले नहीं होती है। लिम्फोसाइट्स को अलग तरह से प्रभावित करने की इन विषाक्त पदार्थों की क्षमता उन बैक्टीरिया के लिए फायदेमंद हो सकती है जो इन विषाक्त पदार्थों का उपयोग करते हैं, लेकिन इस घटना के पीछे का तंत्र अभी तक अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। विष संरचना सक्रिय, एकत्रित विष तीन अलग-अलग उप-इकाइयों-सी. डी. टी. ए., सी. डी. टी. बी. और सी. डी. टी. सी. के साथ एक त्रिपक्षीय संरचना है। कार्य के संदर्भ में, यह एक एबी टॉक्सिन है। इस संदर्भ में, सी. डी. टी. बी. उप-इकाई वास्तव में उत्प्रेरक रूप से सक्रिय "ए" उप-इकाई है, और सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. मिलकर बाध्यकारी "बी" उप-इकाई बनाते हैं, जो विष को लक्षित कोशिकाओं को बांधने और प्रवेश करने में मदद करता है। कुछ साहित्य सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. दोनों की उपस्थिति को दर्शाने के लिए विष संरचना को ए. बी. 2 के रूप में संदर्भित करते हैं। अन्य सभी सी. डी. टी. से अलग, साल्मोनेला एंटेरिका सेरोवर टाइफी सी. डी. टी. (एस. ई. सी. डी. टी.) में कोई सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. समरूपता नहीं है। हालांकि, सक्रिय उप-इकाई सी. डी. टी. बी. के करीब से कूटबद्ध, पर्टुसिस जैसे विष ए और बी (पी. एल. टी. ए./पी. एल. टी. बी.) को कोशिकीय नशा के लिए आवश्यक दिखाया गया है। पी. एल. टी. ए. और पी. एल. टी. बी. की संरचना सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. से अलग है, इस प्रकार सी. डी. टी. बी. गतिविधि को एक अलग तरीके से बढ़ावा दिया जाता है। पी. एल. टी. ए. और पी. एल. टी. बी. दोनों को सीधे सी. डी. टी. बी. इन विट्रो से जुड़ते हुए पाया गया है। इसके अलावा, अन्य सभी सी. डी. टी. से अलग, साल्मोनेला जीनोटॉक्सिन का उत्पादन केवल संक्रमित कोशिकाओं में जीवाणु के आंतरिककरण पर होता है, इस प्रकार एस. ई. सी. डी. टी. यातायात विहित कोशिकाओं से उल्लेखनीय रूप से भिन्न हो सकता है। सी. डी. टी. बी. सी. डी. टी. बी. को सी. डी. टी. होलोटॉक्सिन की सक्रिय उप-इकाई माना जाता है। सी. डी. टी. ए. या सी. डी. टी. सी. के बिना अतिसंवेदनशील कोशिकाओं में सी. डी. टी. बी. के माइक्रोइंजेक्शन के परिणामस्वरूप जी2/एम कोशिका चक्र गिरफ्तारी और सी. डी. टी. विषाक्त पदार्थों की साइटोप्लाज्मिक फैलाव विशेषता होती है। सी. डी. टी. बी. की संरचना विभिन्न बैक्टीरिया के बीच अच्छी तरह से संरक्षित है। सी. डी. टी. बी. उप-इकाई प्रजातियों के बीच सबसे क्रमिक रूप से संरक्षित है। सी. डी. टी. बी. का आणविक भार प्रजातियों के आधार पर 28 के. डी. ए. से लेकर 29 के. डी. ए. तक होता है। सक्रिय उप-इकाई के रूप में, सी. डी. टी. बी. को ए. बी. टॉक्सिन मॉडल के अनुसार "ए" उप-इकाई कहा जाता है। यह भ्रमित करने वाला नामकरण उनके व्यक्तिगत कार्यों को समझने से पहले विष की उप-इकाइयों के नामकरण के कारण होता है। गतिविधि सी. डी. टी. बी. कम से कम दो एंजाइमेटिक गतिविधियों को प्रदर्शित करती है-डी. एन. ए. में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक शुरू करने में सक्षम डी. एन. ए. एस. गतिविधि, और एक फॉस्फेट गतिविधि जो फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3,4,5-ट्राइफॉस्फेट से मिलती-जुलती है। दोनों गतिविधियों को अन्य दो उप-इकाइयों की अनुपस्थिति में इन विट्रो में प्रदर्शित किया जा सकता है। विवो में प्रत्येक गतिविधि का सापेक्ष महत्व स्पष्ट नहीं है। उत्परिवर्तन जो किसी भी गतिविधि को कम करते हैं, कम से कम कुछ अतिसंवेदनशील कोशिका रेखाओं में जी2/एम चरण गिरफ्तारी को प्रेरित करने की विष की क्षमता को भी कम करते हैं। स्तनधारी डी. एन. एज़. I सी. डी. टी. बी. के समान स्तनधारी डी. एन. एज़. I के लिए कार्यात्मक रूप से समरूप है और इसमें आज तक सभी डी. एन. एज़. I एंजाइमों में पाया जाने वाला एक संरक्षित पेंटापेप्टाइड अनुक्रम होता है। इसके अलावा, डी. एन. ए. रीढ़ की हड्डी में फॉस्फोडीस्टर बंधनों को तोड़ने की डी. एन. ए. एस. I की क्षमता के लिए महत्वपूर्ण कई अवशेष सी. डी. टी. बी. संरचना में पाए जाते हैं। इनमें से पाँच अवशेषों पर बिंदु उत्परिवर्तन के प्रभाव का अध्ययन करने वाले 2002 के एक पेपर में पाया गया कि परीक्षण किए गए पाँच उत्परिवर्तनों में से चार ने कोशिका-मुक्त निष्कर्षों में डी. एन. ए. को नीचा दिखाने और सूक्ष्म इंजेक्शन पर जी2/एम गिरफ्तारी का कारण बनने की सी. डी. टी. बी. की क्षमता दोनों को समाप्त कर दिया। पांचवें उत्परिवर्तन ने सी. डी. टी. बी. की गतिविधि को मध्यम रूप से कम कर दिया। सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. सी. डी. टी. बी. उप-इकाई बनाते हैं जो अतिसंवेदनशील कोशिकाओं के खिलाफ सी. डी. टी. बी. को लक्षित करने के लिए जिम्मेदार है। न तो उप-इकाई अत्यधिक संरक्षित दिखाई देती है, जिसमें विभिन्न प्रजातियों के बीच अनुक्रम पहचान अक्सर 30 प्रतिशत से कम होती है। सी. डी. टी. ए. का आणविक भार 23 के. डी. ए. से 30 के. डी. ए. तक होता है, जबकि सी. डी. टी. सी. प्रजातियों के आधार पर 19 के. डी. ए. से 21 के. डी. ए. तक होता है। माना जाता है कि गतिविधि सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. दोनों लक्षित कोशिकाओं की सतह से जुड़ते हैं। इस बंधन का सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है, और विभिन्न प्रजातियों के सीडीटी विषाक्त पदार्थों के बीच संरक्षित नहीं किया जा सकता है। सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. बंधन के प्रस्तावित लक्ष्यों में कोलेस्ट्रॉल, एन-लिंक्ड ग्लाइकेन और ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड्स शामिल हैं। वर्तमान शोध ने इन प्रस्तावित लक्ष्यों के वास्तविक महत्व पर परस्पर विरोधी परिणाम दिए हैं। सी. डी. टी. ए. और सी. डी. टी. सी. दोनों में लेक्टिन डोमेन होते हैं, जो सुझाव देते हैं कि विष लक्षित कोशिका की सतह पर कार्बोहाइड्रेट के माध्यम से बांध सकता है, जबकि अन्य शोधों ने सुझाव दिया है कि लक्ष्य सतह प्रोटीन हैं। विषाक्त पदार्थों पर ध्यान दें