Ultra-conserved element
एक अति-संरक्षित तत्व (यू. सी. ई.) को मूल रूप से 200 आधार जोड़े (बी. पी.) से लंबे जीनोम खंड के रूप में परिभाषित किया गया था जो मानव, चूहे और चूहे के जीनोम के ऑर्थोलॉगस क्षेत्रों के बीच बिना किसी सम्मिलन या विलोपन और 100% पहचान के पूरी तरह से संरक्षित है। मानव जीनोम में 481 अति-संरक्षित तत्वों की पहचान की गई है। यदि राइबोसोमल डीएनए (आर. डी. एन. ए. क्षेत्र) को बाहर रखा जाता है, तो ये आकार में 200 बी. पी. से 781 बी. पी. तक होते हैं। यू. सी. आर. 21 और वाई को छोड़कर सभी गुणसूत्रों पर पाए जाते हैं। अति-संरक्षित तत्वों (यू. सी. बेस) के बारे में जीनोमिक जानकारी एकत्र करने वाला एक डेटाबेस http://ucbase.unimore.it पर उपलब्ध है। इसके निर्माण के बाद से, इस शब्द का उपयोग अधिक विकासवादी दूर की प्रजातियों या छोटे खंडों को शामिल करने के लिए व्यापक हो गया है, उदाहरण के लिए 200 बी. पी. के बजाय 100 बी. पी.। कुछ परिभाषाओं के अनुसार, खंडों को प्रजातियों के बीच समन्वयात्मक होने की आवश्यकता नहीं है। मानव यू. सी. ई. चिकन और फुगू जैसी अधिक विकासवादी रूप से दूर की प्रजातियों के साथ उच्च संरक्षण भी दिखाते हैं। पहचाने गए 481 मानव यू. सी. ई. में से, लगभग 97 प्रतिशत चिकन जीनोम के लिए उच्च पहचान के साथ संरेखित होते हैं, हालांकि मानव जीनोम का केवल 4 प्रतिशत ही चिकन जीनोम के लिए विश्वसनीय रूप से संरेखित किया जा सकता है। इसी तरह, फुगु जीनोम में समान अनुक्रमों की मानव यू. सी. ई. के लिए 68 प्रतिशत पहचान है, इसके बावजूद कि मानव जीनोम केवल 1.8 प्रतिशत फुगु जीनोम के साथ विश्वसनीय रूप से संरेखित होता है। अक्सर गैर-कोडिंग डीएनए होने के बावजूद, कुछ अति-संरक्षित तत्व प्रतिलेखन रूप से सक्रिय पाए गए हैं, जो गैर-कोडिंग आरएनए अणुओं का उत्पादन करते हैं। विकास शोधकर्ताओं ने मूल रूप से माना कि डी. एन. ए. के इन लंबे हिस्सों के सही संरक्षण ने विकासवादी महत्व को निहित किया है, क्योंकि इन क्षेत्रों ने 300-400 मिलियन वर्षों के लिए मजबूत नकारात्मक (शुद्धिकरण) चयन का अनुभव किया है। हाल ही में, इस धारणा को दो मुख्य परिकल्पनाओं द्वारा प्रतिस्थापित किया गया हैः कि यू. सी. ई. को कम नकारात्मक चयन दर के माध्यम से, या कम उत्परिवर्तन दर के माध्यम से बनाया जाता है, जिसे विकास के "ठंडे स्थान" के रूप में भी जाना जाता है। कई अध्ययनों ने प्रत्येक परिकल्पना की वैधता की जांच की है। संयोग से अति-संरक्षित तत्वों को खोजने की संभावना (तटस्थ विकास के तहत) 2.9 अरब आधारों में 10−22 से कम होने का अनुमान लगाया गया है। कोल्ड स्पॉट परिकल्पना के समर्थन में, यू. सी. ई. को तटस्थ उत्परिवर्तन दर के लिए रूढ़िवादी मॉडल के तहत उम्मीद से 20 गुना कम उत्परिवर्तित पाया गया। उत्परिवर्तन दर में यह गुना परिवर्तन अंतर मनुष्यों, चिंपांज़ी और मुर्गियों के बीच सुसंगत था। अति-संरक्षित तत्व उत्परिवर्तन से मुक्त नहीं हैं, जैसा कि मानव जीनोम असेंबली GRCh38 के UCE क्षेत्रों में 29,983 बहुरूपताओं की उपस्थिति से उदाहरण मिलता है। हालाँकि, प्रभावित फेनोटाइप केवल इनमें से 112 बहुरूपताओं के कारण हुए थे, जिनमें से अधिकांश यू. सी. ई. के कोडिंग क्षेत्रों में स्थित थे। चूहों में किए गए एक अध्ययन ने निर्धारित किया कि जीनोम से यू. सी. ई. को हटाने से प्रवर्तकों और प्रोटीन कोडिंग जीन के निकटता में यू. सी. ई. को हटाने के बावजूद स्पष्ट हानिकारक फेनोटाइप नहीं बने। प्रभावित चूहे उपजाऊ थे और पास के कोडिंग जीन के लक्षित स्क्रीन ने कोई परिवर्तित फेनोटाइप नहीं दिखाया। एक अलग माउस अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि अति-संरक्षित वर्धक उत्परिवर्तन के लिए मजबूत थे, यह निष्कर्ष निकालते हुए कि उनके कार्य के लिए यू. सी. ई. अनुक्रमों के सही संरक्षण की आवश्यकता नहीं है, जो विकासवादी महत्व के अलावा अनुक्रम स्थिरता के लिए एक और कारण का सुझाव देगा। मानव अति-संरक्षित गैर-कोडिंग तत्वों (यू. सी. एन. ई.) के कम्प्यूटेशनल विश्लेषण में पाया गया कि क्षेत्र ए-टी अनुक्रमों के लिए समृद्ध हैं और आम तौर पर जी. सी. खराब हैं। हालांकि, यू. एन. सी. ई. को सी. पी. जी. के लिए समृद्ध या अत्यधिक मिथाइलेटेड पाया गया। यह संकेत दे सकता है कि इन क्षेत्रों में डीएनए संरचना में कुछ बदलाव हुआ है जो उनके सटीक प्रतिधारण के पक्ष में है, लेकिन इस संभावना को परीक्षण के माध्यम से मान्य नहीं किया गया है। कार्य अक्सर, अति-संरक्षित तत्व प्रतिलेखन नियामकों या विकासात्मक जीन के पास स्थित होते हैं जो जीन बढ़ाने और विभाजन विनियमन जैसे कार्य करते हैं। मनुष्यों और जापानी पफर मछली ताकिफुगु रूब्रिप्स के बीच अति-संरक्षित तत्वों की तुलना करने वाले एक अध्ययन ने कशेरुकी विकास में एक महत्व का प्रस्ताव दिया। चूहों में ए. आर. एक्स. जीन के पास यू. सी. ई. के डबल-नॉकआउट के कारण मस्तिष्क में एक सिकुड़ा हुआ हिप्पोकैम्पस हो गया, हालांकि प्रभाव घातक नहीं था। कुछ यू. सी. ई. का प्रतिलेखन नहीं किया जाता है और इन्हें अति-संरक्षित गैर-कोडिंग तत्वों के रूप में संदर्भित किया जाता है। हालाँकि, मनुष्यों में कई यू. सी. आर. व्यापक रूप से प्रतिलेखित किए जाते हैं। ट्रांसक्राइब्ड यू. टी. आर. (टी-यू. टी. आर.) के रूप में जाने जाने वाले ट्रांसक्राइब किए गए लोगों की एक छोटी संख्या को मानव कार्सिनोमा और ल्यूकेमिया से जोड़ा गया है। उदाहरण के लिए, टी. यू. सी. 338 मानव हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा कोशिकाओं में दृढ़ता से विनियमित है। वास्तव में, यू. सी. ई. अक्सर स्वस्थ संदर्भों की तुलना में कैंसर कोशिकाओं में प्रतिलिपि संख्या भिन्नता से प्रभावित होते हैं, यह सुझाव देते हुए कि टी-यू. सी. ई. की प्रतिलिपि संख्या में परिवर्तन करना हानिकारक हो सकता है। मानव रोग अनुसंधान में भूमिका ने प्रदर्शित किया है कि टी-यू. सी. आर. में एक ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति होती है, और ट्यूमर और अन्य बीमारियों के बीच एक अंतर अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल होती है। नीचे दी गई तालिका में यू. सी. आर. के भीतर प्रतिलेखों और बहुरूपताओं पर प्रकाश डाला गया है जो मानव रोगों में योगदान करने के लिए दिखाए गए हैं। उदाहरण के लिए, यू. सी. आर. वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर वाले व्यक्तियों के नियोप्लास्टिक और गैर-नियोप्लास्टिक दोनों नमूनों में पार्श्व खंडों की तुलना में कम उत्परिवर्तन जमा करते हैं। रोग संबंधी विनियमन तंत्र अति-संरक्षित तत्व प्रतिलेख अति-संरक्षित तत्वों के भीतर फेनोटाइप-संबंधित बहुरूपता भी देखें मानव त्वरित क्षेत्र कृत्रिम संदर्भ डीएनए