Fostamatinib
फोस्टामातिनिब, जिसे टावलिसे और टेवलेस ब्रांड नामों के तहत बेचा जाता है, क्रोनिक इम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (आई. टी. पी.) के इलाज के लिए एक टायरोसिन किनेज अवरोधक दवा है। यह दवा मुँह से दी जाती है। फोस्टामातिनिब प्लीहा टायरोसिन किनेज (एस. वाई. के.) एंजाइम की गतिविधि को अवरुद्ध करता है। यह एंजाइम प्रतिरक्षा प्रणाली के उत्तेजक भागों में शामिल है। एस. वाई. के. की गतिविधि को अवरुद्ध करके, फोस्टामैटिनिब प्रतिरक्षा प्रणाली के प्लेटलेट्स के विनाश को कम कर देता है, जिससे प्लेटलेट्स की गिनती बढ़ जाती है, जिससे अत्यधिक रक्तस्राव की संभावना कम हो जाती है। सबसे अधिक रिपोर्ट किए गए दुष्प्रभावों में दस्त, उच्च रक्तचाप, मतली, श्वसन संक्रमण, चक्कर आना, यकृत एंजाइमों में वृद्धि, चकत्ते, पेट दर्द, थकान, सीने में दर्द और श्वेत रक्त कोशिकाओं की संख्या में कमी शामिल हैं। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) इसे प्रथम श्रेणी की दवा मानता है। मेडिकल उपयोग फोस्टामातिनिब एक दवा है जिसका उपयोग क्रोनिक इम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (आई. टी. पी.) के कारण कम प्लेटलेट काउंट वाले वयस्कों के इलाज के लिए किया जाता है, जब आई. टी. पी. के लिए एक पूर्व उपचार ने अच्छी तरह से काम नहीं किया है। क्रोनिक इम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिया एक ऑटोइम्यून रक्तस्राव विकार है जहां कम प्लेटलेट काउंट के कारण रक्त का थक्का नहीं बनता है। फार्माकोलॉजी मैकेनिज्म ऑफ एक्शन गोलियों को फोस्टामैटिनिब डिसोडियम हेक्साहाइड्रेट, एक डिसोडियम हेक्साहाइड्रेट नमक के रूप में तैयार किया जाता है, और यह सक्रिय यौगिक टैमैटिनिब (आर-406) की एक प्रोड्रग है, जो एंजाइम प्लीहा टायरोसिन किनेज (साइक) का एक अवरोधक है, इसलिए यह एक साइक अवरोधक है। साइक एक प्रोटीन टायरोसिन काइनेज है जो मैक्रोफेज सहित विभिन्न सूजन कोशिकाओं से जुड़ा होता है, जिन्हें आई. टी. पी. प्लेटलेट निकासी के लिए जिम्मेदार कोशिका माना जाता है। जब एफ. सी. जी. एम. आर. I, आई. आई. ए. और आई. आई. आई. ए. अपने लिगेंडों से जुड़ते हैं, तो रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स सक्रिय हो जाता है और इम्यूनोरेसेप्टर-एक्टिवेटिंग मोटिफ्स (आई. टी. ए. एम.) के फॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है। इससे विभिन्न जीन सक्रिय हो जाते हैं, जो एक साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था का कारण बनता है जो मोनोसाइट/मैक्रोफेज वंश की कोशिकाओं में फागोसाइटोसिस में मध्यस्थता करता है। चूँकि साइक एफ. सी. जी. एम. आर.-मध्यस्थ संकेत पारगमन और सूजन प्रसार में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, इसलिए इसे संधिशोथ और लिम्फोमा सहित विभिन्न ऑटोइम्यून स्थितियों के अवरोध के लिए एक अच्छा लक्ष्य माना जाता है। नैदानिक परीक्षण फोस्टामातिनिब संधिशोथ, ऑटोइम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, ऑटोइम्यून हेमोलिटिक एनीमिया, आईजीए नेफ्रोपैथी और लिम्फोमा के लिए नैदानिक परीक्षणों में रहा है। अंडाशय के कैंसर के रोगियों के लिए अध्ययन दवाओं फोस्टामैटिनिब और पैक्लिटैक्सेल के संयोजन की सुरक्षा का परीक्षण करने के लिए वर्तमान में इस दवा का उपयोग चरण 1 के परीक्षण में किया जा रहा है। फोस्टामैटिनिब की जांच साइटोपेनिया के साथ माउस मॉडल के उपचार से जुड़े अध्ययनों के साथ शुरू हुई। चूहों का उपयोग आर788 की प्रभावशीलता को मापने के लिए किया गया था, जो जैविक रूप से सक्रिय आर406 की एक छोटी अणु प्रोड्रग है, जो एक साइक अवरोधक है। पशु मॉडल में, आर406/आर788 के साथ उपचार प्रतिरक्षा-मध्यस्थ संधिशोथ में सूजन और जोड़ों की क्षति को कम करने में सुरक्षित और प्रभावी दिखाया गया था। मॉडलों ने उपचार के लिए अनुकूल प्रतिक्रिया दी इसलिए अध्ययन मनुष्यों को शामिल करते हुए चरण 2 परीक्षणों में आगे बढ़ा। मानव अध्ययनों से पता चला है कि R788 में अच्छी मौखिक जैव उपलब्धता, जैविक गतिविधि है, अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और कोलेजन या ADP-प्रेरित प्लेटलेट एकत्रीकरण प्रदर्शित नहीं करता है। एन. सी. टी. 00706342 में, पुराने आई. टी. पी. वाले 16 वयस्कों को एक ओपन-लेबल, एकल-हाथ समूह खुराक-वृद्धि परीक्षणों में प्रवेश किया गया था जो 75 मिलीग्राम से शुरू होकर दिन में दो बार 175 मिलीग्राम तक बढ़ रहा था। खुराक को तब तक बढ़ाया गया जब तक कि लगातार प्रतिक्रिया स्पष्ट नहीं हो गई, विषाक्तता पहुंच गई, या दिन में दो बार 175 मिलीग्राम मिल गई। 8 रोगियों ने अपनी 67 प्रतिशत से अधिक यात्राओं पर 50,000 मिमी3/एल से अधिक प्लेटलेट गिनती के साथ लगातार प्रतिक्रिया प्राप्त की। इनमें से 3 रोगियों ने लगातार थ्रोम्बोपोएटिक एजेंटों का जवाब नहीं दिया था। 4 अन्य लोगों के पास निरर्थक प्रतिक्रियाएँ थीं। इन 12 रोगियों में औसत शीर्ष प्लेटलेट गिनती 100,000 मिमी3/एल से अधिक हो गई। विषाक्तता मुख्य रूप से जी. आई. से संबंधित दुष्प्रभावों, उल्लेखनीय दस्त, तात्कालिकता और उल्टी में देखी गई थी। 2 रोगियों में ट्रांसएमिनाइटिस विकसित हुआ। गंभीर कोविड19 जटिलताओं के उपचार के रूप में फोस्टामैटिनिब ने चरण 2 का परीक्षण पूरा कर लिया है, और चरण 3 के परीक्षण में प्रवेश कर रहा है। संधिशोथ संधिशोथ एक जैविक एजेंट का जवाब देने में विफल रहने वाले संधिशोथ रोगियों के दूसरे चरण के अध्ययन में प्लेसबो की तुलना में बहुत कम प्रभावकारिता दिखाई दी, लेकिन दवा को अच्छी तरह से सहन किया गया। उच्च सूजन भार वाले रोगियों में, सी-प्रतिक्रियाशील प्रोटीन के स्तर द्वारा मापा जाता है, ए. सी. आर. 20 को फोस्टामैटिनिब समूह (42 प्रतिशत) बनाम प्लेसबो समूह (26 प्रतिशत) के काफी अधिक हिस्से द्वारा प्राप्त किया गया था। ऑटोइम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिया इम्यून थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा (आई. टी. पी.) एक ऑटोइम्यून बीमारी है जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली रक्त में प्लेटलेट्स पर हमला करती है और उन्हें नष्ट कर देती है, जिससे असामान्य रूप से प्लेटलेट्स की संख्या कम हो जाती है। यह प्लेटलेट्स के एंटीबॉडी-मध्यस्थ विनाश की विशेषता है। आई. टी. पी. वाले रोगियों ने प्लीहा और यकृत में एफ. सी. जी. एम. रिसेप्टर-असर वाले मैक्रोफेज के माध्यम से परिसंचारी आई. जी. जी.-लेपित प्लेटलेट्स की निकासी में तेजी लाई है, जिससे थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के विभिन्न स्तर और म्यूकोक्यूटेनियस रक्तस्राव की परिवर्तनीय डिग्री होती है। आई. टी. पी. पैथोफिजियोलॉजी के हालिया अध्ययनों से पता चलता है कि प्लेटलेट उत्पादन में कमी भी थ्रोम्बोसाइटोपेनिया का एक महत्वपूर्ण घटक हो सकता है। कई रोगी स्थापित उपचारों के लिए प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित करते हैं, जिनमें कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, IV इम्यूनोग्लोबुलिन, एंटी-डी, स्प्लेनेक्टोमी और रिटुक्सिमैब शामिल हैं। हालांकि, ऐसे रोगियों की एक बड़ी संख्या है जो उपचार के बावजूद लगातार कम प्लेटलेट गिनती बनाए रखते हैं। इन रोगियों को लगातार इंट्राक्रैनियल रक्तस्राव और अन्य रक्तस्राव जटिलताओं का खतरा रहता है। आई. टी. पी. रोगियों में प्लेटलेट की कम गिनती से निपटने में मदद करने के लिए एल्ट्रोम्बोपैग और रोमिप्लोस्टिम सहित कई थ्रोम्बोपोइज़िस-उत्तेजक उपचारों की जांच की जा रही है। रिगेल ने अगस्त और अक्टूबर 2016 में एक आई. टी. पी. उपचार के रूप में फोस्टामैटिनिब के लिए दो चरण III नैदानिक परीक्षणों के परिणामों की सूचना दी। अध्ययन दूसरा चरण 3 है, बहु-केंद्र, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो नियंत्रित, लगातार/पुरानी प्रतिरक्षा थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा के उपचार में फोस्टामैटिनिब डिसोडियम का अध्ययन जो रिगेल ने किया है। प्राथमिक परिणाम उपायों को सप्ताह 14-24 के बीच 6 यात्राओं में से कम से कम 4 पर कम से कम 50,000/μL के अध्ययन के अंत (सप्ताह 24) तक एक स्थिर प्लेटलेट प्रतिक्रिया के रूप में परिभाषित किया जाता है। प्रतिभागियों को 24 पूर्ण सप्ताह के लिए सुबह और शाम को या तो एक प्लेसबो, 100 मिलीग्राम, या 150 मिलीग्राम दवा मिली। पहला अध्ययन, एफ. आई. टी. 1 (047) ने सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण तरीके से प्राथमिक अंतिम बिंदु को पूरा किया, जिसमें 18 प्रतिशत रोगियों ने 50,000 प्लेटलेट्स/एम. यू. एल. रक्त को मारा और कोई भी रोगी उस मानदंड को पूरा करने वाले प्लेसबो को प्राप्त नहीं कर सका। जून 2016 तक, ओपन-लेबल, दीर्घकालिक विस्तार अध्ययन (049) वर्तमान में 118 रोगियों पर नज़र रख रहा है जिन्होंने 047 या 048 अध्ययन पूरा करने के बाद फोस्टामैटिनिब प्राप्त करने का विकल्प चुना। ऑटोइम्यून हेमोलिटिक एनीमिया (ए. आई. एच. ए.) के उपचार के लिए ऑटोइम्यून हेमोलिटिक एनीमिया अनुमोदन चरण II परीक्षणों के चरण 1 में है। यह अध्ययन गर्म एंटीबॉडी ऑटोइम्यून हेमोलिटिक एनीमिया के उपचार में फोस्टामैटिनिब डिसोडियम की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए एक चरण 2, बहु-केंद्र, खुला लेबल, साइमन दो-चरणीय अध्ययन है। जाँच किए गए प्राथमिक परिणाम उपायों में हीमोग्लोबिन प्रतिक्रिया शामिल है जिसे 10 ग्राम/डी. एल. से अधिक और 2 ग्राम/डी. एल. आधार रेखा हीमोग्लोबिन से अधिक स्तरों द्वारा मापा जाता है। प्रतिक्रियाओं का अध्ययन 12 सप्ताह की अवधि के लिए और सुबह और शाम को 150 मिलीग्राम की खुराक के लिए किया गया था। अध्ययन अप्रैल 2016 में शुरू हुआ और सितंबर 2017 में समाप्त होने का अनुमान है। अध्ययन वर्तमान में एरिजोना, कैलिफोर्निया, डी. सी., मैसाचुसेट्स, न्यूयॉर्क, उत्तरी कैरोलिना और टेक्सास सहित अमेरिकी राज्यों से प्रतिभागियों की भर्ती कर रहा है। विषयों को प्राथमिक या माध्यमिक गर्म एंटीबॉडी ए. आई. एच. ए. का निदान होना चाहिए, और ए. आई. एच. ए. के लिए कम से कम 1 पूर्व उपचार नियम में विफल होना चाहिए। विषयों में प्लेटलेट काउंट 30,000/एम. यू. एल. से कम नहीं हो सकता है, ए. आई. एच. ए. माध्यमिक से ऑटोइम्यून रोग नहीं है, अनियंत्रित या खराब नियंत्रित उच्च रक्तचाप है, या कोल्ड एंटीबॉडी ए. आई. एच. ए., कोल्ड एग्लूटिनिन सिंड्रोम, मिश्रित प्रकार ए. आई. एच. ए., या पेरोक्सिस्मल कोल्ड हीमोग्लोबिनुरिया नहीं हो सकता है। आई. जी. ए. नेफ्रोपैथी (आई. जी. ए. एन.) के उपचार के रूप में इम्यूनोग्लोबुलिन ए नेफ्रोपैथी फोस्टामातिनिब दूसरे चरण के परीक्षणों में है, जो 2016 के अंत में समाप्त होगा। आईजीएएन गुर्दे में सूजन से जुड़ी एक पुरानी ऑटोइम्यून बीमारी है जो रक्त को सफलतापूर्वक फ़िल्टर करने की उनकी क्षमता को कम कर देती है। वर्तमान में आई. जी. ए. एन. के लिए कोई रोग-लक्षित उपचार नहीं हैं। प्रतिभागियों को वर्तमान में अमेरिका, ऑस्ट्रिया, जर्मनी, हांगकांग, ताइवान और ब्रिटेन से भर्ती किया जा रहा है। रोगियों की आयु 18 से 70 वर्ष के बीच होनी चाहिए, आई. जी. ए. नेफ्रोपैथी के अनुरूप गुर्दे की बायोप्सी के निष्कर्ष होने चाहिए, अधिकतम स्वीकृत खुराक पर कम से कम 90 दिनों के लिए एंजियोटेंसिन कन्वर्टिंग एंजाइम इनहिबिटर (ए. सी. ई. आई.) और/या एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर (ए. आर. बी.) के साथ इलाज किया गया है, आई. जी. ए. नेफ्रोपैथी के निदान पर प्रोटीनुरिया> 1 ग्राम/दिन और दूसरी स्क्रीनिंग यात्रा पर स्तर> 0.5 ग्राम/दिन होना चाहिए, और एंजियोटेंसिन नाकाबंदी के साथ रक्तचाप को ≤ 1302/80 तक नियंत्रित किया जाना चाहिए। योग्य उम्मीदवारों ने हाल ही में साइक्लोफॉस्फेमाइड, माइकोफेनोलेट मोफेटिल, एज़ाथियोप्रिन, रिटुक्सिमैब, या> 15 मिलीग्राम/दिन प्रेडनिसोन या किसी अन्य कॉर्टिकोस्टेरॉइड समकक्ष का उपयोग नहीं किया होगा। अध्ययन इस बात की जांच करता है कि क्या फोस्टामैटिनिब आई. जी. ए. एन. के लिए एक सुरक्षित और प्रभावी उपचार है। यह एक चरण 2, बहु-केंद्र, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, आरोही-खुराक, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक अध्ययन है। प्राथमिक परिणाम उपायों में प्रोटीनुरिया में औसत परिवर्तन शामिल है जैसा कि स्पॉट यूरिन प्रोटीन/क्रिएटिनिन अनुपात (एस. पी. सी. आर.) द्वारा मापा जाता है। 100 मिलीग्राम, 150 मिलीग्राम, और 24 सप्ताह तक मुँह से प्रतिदिन दो बार लिए जाने वाले प्लेसबो फॉर्मूलेशन के लिए प्रभावों का मूल्यांकन किया गया। अध्ययन अक्टूबर 2014 में शुरू हुआ और जून 2017 तक पूरा होने की उम्मीद है। फॉस्टामैटिनिब को अप्रैल 2018 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने लगातार या पुराने आई. टी. पी. वाले 150 वयस्कों के दो समान, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक परीक्षणों, एफ. आई. टी.-1 (एन. सी. टी. 02076399) और एफ. आई. टी.-2 (एन. सी. टी. 02076412) के साक्ष्य के आधार पर फोस्टामैटिनिब को मंजूरी दी, जिनके पास पिछले उपचार के लिए अपर्याप्त प्रतिक्रिया थी, जिसमें कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, इम्यूनोग्लोबुलिन, स्प्लेनेक्टोमी और/या एक थ्रोम्बोपोइटिन रिसेप्टर एगोनिस्ट शामिल थे। प्रतिभागियों को परीक्षण के दौरान पिछले आईटीपी उपचार को जारी रखने की अनुमति दी गई थी। रोगियों को 24 सप्ताह के लिए प्रतिदिन दो बार यादृच्छिक रूप से 2:1 से फोस्टामैटिनिब (100 मिलीग्राम मौखिक रूप से दिन में दो बार) या प्लेसबो दिया गया। एक महीने के बाद दिन में दो बार मौखिक रूप से खुराक को 150 मिलीग्राम तक बढ़ाया जा सकता है। फोस्टामैटिनिब के लाभ का आकलन उन प्रतिभागियों के प्रतिशत के आधार पर किया गया था जिन्होंने क्रमशः फोस्टामैटिनिब और प्लेसबो समूहों में उपचार सप्ताह 14 से 24 के बीच पूर्व निर्धारित प्लेटलेट गिनती को प्राप्त किया और बनाए रखा। एफ. आई. टी.-1 परीक्षण ऑस्ट्रेलिया, कनाडा, डेनमार्क, हंगरी, इटली, नीदरलैंड, यूनाइटेड किंगडम और संयुक्त राज्य अमेरिका में 35 स्थानों पर आयोजित किया गया था। एफ. आई. टी.-2 का परीक्षण ऑस्ट्रिया, बुल्गारिया, चेक गणराज्य, जर्मनी, नॉर्वे, पोलैंड, रोमानिया और स्पेन में 23 स्थानों पर किया गया था। एफ. डी. ए. ने फोस्टामैटिनिब के लिए एक अनाथ दवा पदनाम के लिए आवेदन को मंजूरी दी और रिगेल फार्मास्यूटिकल्स को टावलिसे की मंजूरी दी। जनवरी 2020 में यूरोपीय संघ में चिकित्सा उपयोग के लिए फोस्तामातिनिब को मंजूरी दी गई थी। संदर्भ बाहरी लिंक अमीनोपाइरिमिडीन ऑर्गेनोफॉस्फेट ऑर्फन ड्रग्स प्रोड्रग्स टायरोसिन किनेज इनहिबिटर्स