Druggability
ड्रगबिलिटी एक ऐसा शब्द है जिसका उपयोग दवा की खोज में एक जैविक लक्ष्य (जैसे एक प्रोटीन) का वर्णन करने के लिए किया जाता है जिसे किसी दवा के लिए उच्च आत्मीयता के साथ जाना जाता है या बांधने की भविष्यवाणी की जाती है। इसके अलावा, परिभाषा के अनुसार, एक मादक लक्ष्य के लिए दवा के बंधन को रोगी के लिए एक चिकित्सीय लाभ के साथ लक्ष्य के कार्य को बदलना चाहिए। ड्रगबिलिटी की अवधारणा अक्सर छोटे अणुओं (कम आणविक वजन वाले कार्बनिक पदार्थों) तक ही सीमित होती है, लेकिन जैविक चिकित्सा उत्पादों जैसे कि चिकित्सीय मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को शामिल करने के लिए भी इसका विस्तार किया गया है। दवा की खोज में कई चरण शामिल हैं जो एक जैविक परिकल्पना से एक अनुमोदित दवा तक ले जाते हैं। लक्ष्य की पहचान आम तौर पर आधुनिक दवा की खोज प्रक्रिया का प्रारंभिक बिंदु है। उम्मीदवार लक्ष्यों का चयन विभिन्न प्रयोगात्मक मानदंडों के आधार पर किया जा सकता है। इन मानदंडों में रोग संबंध (प्रोटीन में उत्परिवर्तन को एक बीमारी का कारण माना जाता है), यांत्रिक तर्क (उदाहरण के लिए, प्रोटीन एक नियामक मार्ग का हिस्सा है जो रोग प्रक्रिया में शामिल है), या मॉडल जीवों में आनुवंशिक स्क्रीन शामिल हो सकते हैं। हालाँकि, एक प्रोटीन के लिए दवा का लक्ष्य बनने के लिए अकेले रोग की प्रासंगिकता अपर्याप्त है। इसके अलावा, लक्ष्य मादक होना चाहिए। यदि किसी लक्ष्य के लिए किसी दवा की पहचान पहले ही की जा चुकी है, तो वह लक्ष्य परिभाषा के अनुसार मादक है। यदि कोई ज्ञात दवा किसी लक्ष्य से नहीं जुड़ती है, तो विकासवादी संबंधों, 3डी-संरचनात्मक गुणों या अन्य विवरणकों पर भरोसा करने वाले विभिन्न तरीकों का उपयोग करके मादकता निहित या भविष्यवाणी की जाती है। वरीयता-आधारित एक प्रोटीन के "मादक पदार्थ" होने की भविष्यवाणी की जाती है यदि यह एक प्रोटीन परिवार का सदस्य है जिसके लिए परिवार के अन्य सदस्यों को ड्रग्स द्वारा लक्षित किया जाता है (यानी, संघ द्वारा "अपराधबोध")। हालांकि यह दवा लेने की क्षमता का एक उपयोगी अनुमान है, इस परिभाषा की दो मुख्य कारणों के लिए सीमाएँ हैंः (1) यह केवल ऐतिहासिक रूप से सफल प्रोटीन पर प्रकाश डालता है, एक पूरी तरह से दवा देने योग्य, लेकिन फिर भी बिना दवा वाले प्रोटीन परिवार की संभावना को नजरअंदाज करता है; और (2) यह मानता है कि सभी प्रोटीन परिवार के सदस्य समान रूप से दवा लेने योग्य हैं। संरचना-आधारित यह प्रयोगात्मक रूप से निर्धारित 3डी संरचनाओं या उच्च गुणवत्ता वाले समरूपता मॉडल की उपलब्धता पर निर्भर करता है। ड्रगबिलिटी के इस मूल्यांकन के लिए कई तरीके मौजूद हैं, लेकिन उनमें से सभी में तीन मुख्य घटक शामिल हैंः संरचना पर गुहाओं या जेबों की पहचान करना, जेब के भौतिक रासायनिक और ज्यामितीय गुणों की गणना करना, यह आकलन करना कि ये गुण ज्ञात ड्रग योग्य लक्ष्यों के एक प्रशिक्षण सेट में कैसे फिट बैठते हैं, आमतौर पर मशीन लर्निंग एल्गोरिदम का उपयोग करना, संरचना-आधारित ड्रगबिलिटी के कुछ मापदंडों को पेश करने पर प्रारंभिक काम अबाग्यान और सहकर्मियों और फिर फेसिक और सहकर्मियों से आया, बाद वाला एन. एम. आर.-आधारित टुकड़े स्क्रीन से हिट के साथ कुछ भौतिक रासायनिक मापदंडों के सहसंबंध का आकलन करके। तब से संबंधित पद्धतियों की रिपोर्ट करने वाले कई प्रकाशन हुए हैं। संरचना-आधारित औषधि निर्धारण के लिए कई वाणिज्यिक उपकरण और डेटाबेस हैं। प्रोटीन डेटा बैंक (पी. डी. बी.) के भीतर सभी संरचनात्मक क्षेत्रों के लिए पूर्व-गणना किए गए औषधि निर्धारण का एक सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटाबेस सी. एच. ई. एम. बी. एल. के ड्रग-ई. बी. आई. एल. पोर्टल के माध्यम से प्रदान किया जाता है। संरचना-आधारित ड्रगबिलिटी का उपयोग आमतौर पर एक छोटे अणु के लिए उपयुक्त बाइंडिंग पॉकेट की पहचान करने के लिए किया जाता है; हालाँकि, कुछ अध्ययनों ने हेलिकल मिमेटिक्स को बांधने के लिए उपयुक्त खांचे की उपलब्धता के लिए 3डी संरचनाओं का आकलन किया है। यह प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं की मादकता को संबोधित करने में एक तेजी से लोकप्रिय दृष्टिकोण है। अन्य गुणों के साथ-साथ 3डी संरचना और पारिवारिक वरीयता का उपयोग करते हुए, प्रोटीन के अन्य गुणों जैसे कि अमीनो-एसिड अनुक्रम (विशेषता-आधारित औषधि) से प्राप्त विशेषताओं का उपयोग करके औषधि क्षमता का अनुमान लगाना संभव है जो छोटे-अणु आधारित औषधि क्षमता या जैव-चिकित्सीय-आधारित औषधि क्षमता या लिगेंड या यौगिकों के गुणों का आकलन करने के लिए लागू होता है जो प्रोटीन को बांधने के लिए जाने जाते हैं (लिगेंड-आधारित औषधि क्षमता)। प्रशिक्षण समुच्चयों का महत्व औषधि क्षमता का आकलन करने के लिए सभी तरीके उन्हें विकसित करने के लिए उपयोग किए जाने वाले प्रशिक्षण समुच्चयों पर अत्यधिक निर्भर हैं। यह ऊपर चर्चा की गई सभी विधियों में एक महत्वपूर्ण चेतावनी पर प्रकाश डालता हैः जो यह है कि उन्होंने अब तक की सफलताओं से सीखा है। प्रशिक्षण सेट आम तौर पर या तो क्यूरेटेड दवा लक्ष्यों के डेटाबेस होते हैं; लक्षित डेटाबेस (सीएचईएमबीएल, बाइंडिंगडीबी, पबकेम आदि) की जांच की जाती है। ); या 3डी संरचना के मैन्युअल रूप से संकलित सेटों पर जिन्हें डेवलपर्स द्वारा ड्रग योग्य माना जाता है। जैसे-जैसे प्रशिक्षण सेटों में सुधार और विस्तार होता है, दवा की सीमाओं का भी विस्तार किया जा सकता है। अप्रतिरोध्य लक्ष्य केवल 2 प्रतिशत मानव प्रोटीन वर्तमान में अनुमोदित दवाओं के साथ बातचीत करते हैं। इसके अलावा, यह अनुमान लगाया गया है कि केवल 10-15% मानव प्रोटीन रोग को संशोधित कर रहे हैं, जबकि केवल 10-15% मादक पदार्थ हैं (दोनों के बीच कोई संबंध नहीं है), जिसका अर्थ है कि केवल 1-2.25% रोग को संशोधित करने वाले प्रोटीन के बीच ही मादक पदार्थ होने की संभावना है। इसलिए ऐसा प्रतीत होता है कि नए अनदेखे दवा लक्ष्यों की संख्या बहुत सीमित है। यदि प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं को छोटे अणुओं द्वारा बाधित किया जा सकता है तो संभावित रूप से बहुत अधिक प्रतिशत प्रोटीन को मादक बनाया जा सकता है। हालांकि इनमें से अधिकांश अंतःक्रियाएं अंतःक्रिया करने वाले प्रोटीन भागीदारों की अपेक्षाकृत सपाट सतहों के बीच होती हैं और छोटे अणुओं के लिए इन सतहों के साथ उच्च आत्मीयता के साथ बांधना बहुत मुश्किल होता है। इसलिए प्रोटीन पर इस प्रकार के बंधन स्थलों को आम तौर पर अप्रतिरोध्य माना जाता है, लेकिन इन स्थलों को लक्षित करने में कुछ प्रगति (2009 तक) हुई है। कीमोप्रोटोमिक्स तकनीकों ने हाल ही में प्रोटिओम में सहसंयोजक रूप से परिवर्तनीय स्थलों की पहचान के माध्यम से एक मादक लक्ष्य के दायरे का विस्तार किया है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक दवा की खोज