Callystatin A
कैलिस्टैटिन ए द्वितीयक मेटाबोलाइट्स के लेप्टोमाइसिन परिवार का एक पॉलीकेटाइड प्राकृतिक उत्पाद है। इसे पहली बार 1997 में समुद्री स्पंज कैलिस्पोंगिया ट्रुनकाटा से अलग किया गया था जिसे कोबायाशी समूह द्वारा जापान के नागासाकी प्रान्त में गोटो द्वीप समूह से एकत्र किया गया था। तब से इसके पूर्ण विन्यास को स्पष्ट किया गया है और कैलिस्टैटिन ए में मानव एपिडर्मॉइड कार्सिनोमा के. बी. कोशिकाओं (आई. जी. 50 = 10 पी. जी./एम. एल.) और माउस लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया एल. एल. 210 कोशिकाओं (आई. जी. 50 = 20 पी. जी./एम. एल.) के खिलाफ अत्यधिक शक्ति के साथ कवक-रोधी और ट्यूमर-रोधी गतिविधियाँ पाई गई हैं। कोबायाशी और अन्य का अवलोकन करें। 1997 में एसीटोन निष्कर्षण का उपयोग करके समुद्री स्पंज कैलिस्पोंगिया ट्रुनकाटा से अलग कैलिस्टैटिन ए। इस समुद्री स्पंज की खोज जापान में नागासाकी प्रान्त के गोटो द्वीप समूह के पास हुई थी। कोबायाशी ने एक अन्य समुद्री स्पंज स्टेलेटा एसपी से कैलिस्टैटिन ए के अलगाव की भी सूचना दी। और एक अज्ञात समुद्री ट्यूनिकेट, दोनों को कैलिस्पोंगिया ट्रुनकाटा के रूप में एक ही स्थान पर एकत्र किया गया था। यह संभव है कि इन सूक्ष्मजीवों के बीच एक सहजीवी संबंध है जो कैलिस्टैटिन ए के उनके जैव संश्लेषण की व्याख्या कर सकता है। अणुओं के लेप्टोमाइसिन परिवार से संबंधित कैलिस्टैटिन में साइटोटॉक्सिक गुणों वाले कई प्रसिद्ध अणु शामिल हैं। जैसे लेप्टोमाइसिन ए और बी, एंगिनोमाइसिन ए और बी, कज़ुसामाइसिन और लेप्टोफुरानिन ए-डी। इन सभी अणुओं को स्ट्रेप्टोमाइसिज़ एसपी के विभिन्न उपभेदों से अलग किया गया था। और एक आम संरचनात्मक रूपांकन साझा करते हैं जिसमें एक टर्मिनल α, β-असंतृप्त लैक्टोन समूह होता है जो एक लंबी असंतृप्त फैटी एसिड श्रृंखला से जुड़ा होता है जिसमें दो sp3-संकरित कार्बन द्वारा अलग किए गए दो डायने सिस्टम शामिल होते हैं। ऐसा माना जाता है कि यह अत्यधिक संरक्षित संरचनात्मक रूपांकन अणु के फार्माकोफोर के रूप में कार्य करने वाले α, β-असंतृप्त लैक्टोन भाग के साथ जैविक लक्ष्य की पहचान के लिए महत्वपूर्ण है। लेप्टोमाइसिन बी के समान पूर्ण स्टीरियोकेमिस्ट्री को साझा करने के अलावा, कैलिस्टैटिन ए में लेप्टोमाइसिन बी के साथ भी समान जैविक गतिविधि पाई गई। लेप्टोमाइसिन बी और कैलीस्टैटिन ए की ट्यूमर-रोधी गतिविधि उत्पन्न होती है क्योंकि इन एंटीबायोटिक दवाओं द्वारा अवरुद्ध कई एनईएस-कार्गो अणु वे हैं जो प्रसार, विभेदन और विकास, सीखने और स्मृति और हार्मोन क्रिया की सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल होते हैं। इन अणुओं में रेव, एमएपीके/एमईके1, सी-एबीएल, साइक्लिन बी1, एमडीएम2/पी53, आईकेबी, एम. पी. एफ. और पी. के. ए. जैसे नियामक प्रोटीन शामिल हैं। लेप्टोमाइसिन बी की सबसे महत्वपूर्ण भूमिका एनईएस-निर्भर परमाणु निर्यात तंत्र पर इसका अवरोधक प्रभाव है, जिससे यूकेरियोटिक कोशिकाओं में जी1 और जी2 चरणों के दौरान कोशिका चक्र गिरफ्तारी होती है। जंगली-प्रकार की कोशिकाओं में, ल्यूसीन-समृद्ध परमाणु निर्यात संकेत (एन. ई. एस.) के साथ नाभिक में मैक्रोमोलेक्यूल्स को गुणसूत्र क्षेत्र रखरखाव 1 (सी. आर. एम. 1)/निर्यात 1 नामक कैरिओफेरिन प्रोटीन से बांधकर कोशिका द्रव्य में ले जाया जा सकता है। यह सी. आर. एम. 1/एक्सपोर्ट-इन-1/एन. ई. एस.-कार्गो इंटरैक्शन रान-जी. टी. पी. बाइंडिंग द्वारा स्थिर किया जाता है जो एक परिसर बनाता है जो कार्गो को साइटोप्लाज्म तक ले जा सकता है। वहाँ, माल तब छोड़ा जाएगा जब रैन-जी. टी. पी. प्रोटीन को एक साइटोप्लाज्मिक रैन-जी. टी. पी. एस. एंजाइम द्वारा हाइड्रोलाइज्ड करके रैन-जी. डी. पी. बनाया जाएगा। यह कदम परिवहन प्रक्रिया को पूरा करता है और सी. आर. एम. 1/एक्सपोर्ट-इन-1 अधिक कार्गो बाइंडिंग के लिए नाभिक में फिर से प्रवेश करता है। लेप्टोमाइसिन बी और कैलीस्टैटिन ए सहसंयोजक बंधन बनाने के लिए सी. आर. एम. 1/एक्सपोर्टिन 1 के सिस्टीन अवशेष से थियोल समूह के संभावित माइकल-प्रकार के जोड़ से सी. आर. एम. 1/एक्सपोर्टिन 1 की क्रिया को रोकते हैं। यह अंतःक्रिया सी. आर. एम. 1/एक्सपोर्ट-इन-1 को माल अणुओं के एन. ई. एस. को पहचानने और बांधने से रोकती है क्योंकि यह एक ही बंधन स्थल के भीतर होता है। इस प्रकार, नाभिक से बाहर ले जाने के लिए मैक्रोमोलेक्यूल्स वहां जमा होंगे। हालांकि कैलिस्टैटिन ए के जैवसंश्लेषक मार्ग का स्पष्ट रूप से वर्णन नहीं किया गया है, इसकी पॉलीकेटाइड संरचना इंगित करती है कि मार्ग में पॉलीकेटाइड सिंथेस (पीकेएस) एंजाइम कॉम्प्लेक्स शामिल होना चाहिए। सामान्य तौर पर, एक मॉड्यूलर फैशन में, लोडिंग मॉड्यूल में एक एसीटेट प्रारंभिक इकाई को कीटोसिंथेस (केएस) डोमेन द्वारा हर बार दो कार्बन द्वारा बढ़ाया जाता है। एसाइल समूहों को एसाइल वाहक प्रोटीन (ए. सी. पी.) पर एसाइलट्रांसफेरेज (ए. टी.) डोमेन की मदद से लोड किया जाता है। प्रत्येक मॉड्यूल में कीटोरेडक्टेस (केआर), डिहाइड्रेटेज (डीएच) और एनॉयल रिडक्टेस (ईआर) डोमेन के अलग-अलग संयोजन होते हैं जो परिणामी फैटी एसिड श्रृंखला बनाने के लिए दो-कार्बन उप-इकाइयों को संशोधित और तैयार कर सकते हैं। अंतिम मॉड्यूल में एक थियोएस्टेरेस (टी. ई.) डोमेन होता है जो फैटी एसिड श्रृंखला और कोएंजाइम ए को छोड़ने के लिए थियोएस्टर बॉन्ड को हाइड्रोलाइज करता है। इसी तरह, कैलिस्टैटिन ए जैवसंश्लेषण एक एसीटेट इकाई के साथ शुरू होता है और विशिष्ट मॉड्यूल के आधार पर मैलोनेट या मिथाइल मैलोनेट विस्तारक इकाइयों द्वारा विस्तारित होता है। इसका एक अपवाद मॉड्यूल 7 में है जहां एक एथिल मैलोनेट अणु अन्य दो विकल्पों को विस्तारक इकाई के रूप में प्रतिस्थापित करता है। यह माना जाता है कि स्टीरियोकेमिस्ट्री डोमेन की गतिविधि से उत्पन्न होती है और पूर्ण विन्यास समग्र पी. के. एस. परिसर द्वारा निर्दिष्ट किया जाता है। थियोएस्टेरेस डोमेन से एक लंबी फैटी एसिड श्रृंखला के रूप में मुक्त होने के बाद, विशेषता α, β-असंतृप्त लैक्टोन भाग एक लैक्टोनाइजेशन चरण के माध्यम से बनता है जिसके परिणामस्वरूप अंतिम संरचना होती है। 1997 में इसकी खोज के बाद से विभिन्न समूहों द्वारा कैलिस्टैटिन ए के कुल संश्लेषण की सूचना दी गई है। ये कुल संश्लेषण अपने दृष्टिकोण और रणनीतियों में भिन्न होते हैं। लेप्टोमाइसिन पॉलीकेटाइड सिंथेस परमाणु निर्यात संकेत सेलीनेक्सोर-सिंथेटिक परमाणु निर्यात अवरोधक संदर्भ पॉलीकेटाइड एंटीबायोटिक्स कुल संश्लेषण भी देखें।