Selumetinib
सेलुमेटिनिब (), ब्रांड नाम कोसेलुगो के तहत बेचा जाता है, दो साल और उससे अधिक उम्र के बच्चों के इलाज के लिए एक दवा है, जिसमें न्यूरोफिब्रोमैटोसिस टाइप I (एन. एफ.-1) है, जो तंत्रिका तंत्र का एक आनुवंशिक विकार है जिससे तंत्रिकाओं पर ट्यूमर बढ़ता है। यह मुँह से लिया जाता है। आम दुष्प्रभावों में सिरदर्द, पेट दर्द और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट की अन्य समस्याएं, थकान, मांसपेशियों में दर्द, साथ ही शुष्क त्वचा और त्वचा की अन्य समस्याएं शामिल हैं। सेलुमेटिनिब को अप्रैल 2020 में संयुक्त राज्य अमेरिका में और जून 2021 में यूरोपीय संघ में चिकित्सा उपयोग के लिए मंजूरी दी गई थी। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) इसे प्रथम श्रेणी की दवा मानता है। न्यूरोफिब्रोमैटोसिस टाइप I (एन. एफ.-1) वाले लोगों में न्यूरोफिब्रोमा के उपचार के लिए चिकित्सा उपयोग सेलुमेटिनिब का उपयोग किया जाता है। यह प्रोटीन न्यूरोफिब्रोमिन 1 के लिए जीन कोडिंग में उत्परिवर्तन या दोष के कारण होने वाली एक दुर्लभ, प्रगतिशील स्थिति है। एन. एफ.-1 का निदान आमतौर पर प्रारंभिक बचपन में किया जाता है और प्रत्येक 3,000 शिशुओं में से अनुमानित एक में दिखाई देता है। यह त्वचा के रंग में परिवर्तन (पिग्मेंटेशन), तंत्रिका संबंधी और कंकाल संबंधी हानि और जीवन भर सौम्य और घातक ट्यूमर के विकास के लिए जोखिम की विशेषता है। यह विशेष रूप से उन बच्चों के लिए अनुमोदित है जिनके लक्षणात्मक, निष्क्रिय प्लेक्सिफॉर्म न्यूरोफिब्रोमा (पी. एन.) हैं, जो तंत्रिका आवरण (तंत्रिका तंतुओं के आसपास कोटिंग) से जुड़े ट्यूमर हैं और शरीर में कहीं भी बढ़ सकते हैं, जिसमें चेहरा, हाथ-पैर, रीढ़ के आसपास के क्षेत्र और शरीर में गहराई शामिल हैं जहां वे अंगों को प्रभावित कर सकते हैं। एन. एफ.-1 के साथ पैदा होने वाले 30 प्रतिशत से 50 प्रतिशत बच्चों में एक या अधिक पी. एन. विकसित होते हैं। गर्भावस्था पशु अध्ययनों के निष्कर्षों के आधार पर, सेलुमेटिनिब गर्भवती महिला को दिए जाने पर नवजात शिशु को नुकसान पहुंचा सकता है। एफ. डी. ए. स्वास्थ्य देखभाल पेशेवरों को सलाह देता है कि वे प्रजनन आयु की महिलाओं और प्रजनन क्षमता की महिला भागीदारों वाले पुरुषों को सेलुमेटिनिब के साथ उपचार के दौरान और अंतिम खुराक के एक सप्ताह बाद तक प्रभावी गर्भनिरोधक का उपयोग करने के लिए कहें। सामान्य दुष्प्रभावों में सिरदर्द, मतली, उल्टी, पेट दर्द, दस्त, थकान, मांसपेशियों में दर्द (हड्डियों, मांसपेशियों, स्नायुबंधन, टेंडन और नसों को प्रभावित करने वाले शरीर में दर्द), बुखार, सूखी त्वचा, एक्नीफॉर्म रैश (मुँहासे) और अन्य चकत्ते, स्टेमाइटिस (मुंह और होंठों की सूजन), पेरोनीचिया (पैर के नाखून या नाखून को घेरने वाली त्वचा में संक्रमण) और खुजली (खुजली) शामिल हैं। सेलुमेटिनिब गंभीर दुष्प्रभाव भी पैदा कर सकता है जिसमें हृदय की विफलता (इजेक्शन अंश में कमी के रूप में प्रकट होता है, या जब हृदय के बाएं निलय की मांसपेशियां सामान्य रूप से पंप नहीं कर रही होती हैं) और नेत्र विषाक्तता (आंख को तीव्र और पुरानी क्षति) जिसमें रेटिना नस अवरोध, रेटिना वर्णक उपकला अलगाव और बिगड़ी हुई दृष्टि शामिल हैं। सेलुमेटिनिब क्रिएटिनिन फॉस्फोकिनेस (सीपीके) में वृद्धि का कारण भी बन सकता है। सीपीके एक एंजाइम है जो हृदय, मस्तिष्क और कंकाल की मांसपेशियों में पाया जाता है। जब मांसपेशियों के ऊतक क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो सीपीके किसी व्यक्ति के रक्त में रिस जाता है, जो रैबडोमोलिसिस (प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष मांसपेशियों की चोट के कारण कंकाल की मांसपेशियों का टूटना) का संकेत हो सकता है। इसके अलावा, सेलुमेटिनिब कैप्सूल में विटामिन ई होता है, और उपयोगकर्ताओं को रक्तस्राव का खतरा बढ़ जाता है यदि विटामिन ई का उनका दैनिक सेवन अनुशंसित या सुरक्षित सीमा से अधिक हो जाता है। इंटरैक्शन जैसा कि सेलुमेटिनिब को यकृत एंजाइम सीवाईपी3ए4 और सीवाईपी2सी19 द्वारा चयापचय माना जाता है, मध्यम से मजबूत सीवाईपी3ए4 अवरोधकों (जैसे कि अंगूर का रस) और सीवाईपी2सी19 अवरोधक फ्लुकोनाज़ोल का उपयोग सेलुमेटिनिब लेने वाले लोगों के लिए हतोत्साहित किया जाता है। फार्माकोलॉजी मैकेनिज्म ऑफ एक्शन सेलुमेटिनिब एक किनेज अवरोधक है, विशेष रूप से एंजाइम माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज (एमएपीके किनेज या एमईके) उपप्रकार 1 और 2 का एक चयनात्मक अवरोधक है। ये एंजाइम एमएपीके/ईआरके मार्ग का हिस्सा हैं, जो कोशिका प्रसार (यानी, विकास और विभाजन) को नियंत्रित करते हैं और कई प्रकार के कैंसर में अत्यधिक सक्रिय होते हैं। सेलुमेटिनिब की खोज ऐरे बायोफार्मा द्वारा की गई थी और इसे एस्ट्राजेनेका को लाइसेंस दिया गया था। विभिन्न प्रकार के कैंसर के उपचार के लिए इसकी जांच की गई है, जैसे कि गैर-लघु कोशिका फेफड़े का कैंसर (एन. एस. सी. एल. सी.) और थायराइड कैंसर। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) ने सेलुमेटिनिब प्राथमिकता समीक्षा, सफलता चिकित्सा और अनाथ दवा पदनाम के लिए आवेदन प्रदान किया। इसे एक दुर्लभ बाल रोग प्राथमिकता समीक्षा वाउचर के साथ बाल रोग एन. एफ.-1 के उपचार के लिए एक दुर्लभ बाल रोग पदनाम दिया गया था। अप्रैल 2020 में, एन. एफ.-1 वाले बच्चों के इलाज के लिए एफ. डी. ए. द्वारा सेलुमेटिनिब को मंजूरी दी गई थी। यह इस दुर्लभ बीमारी के इलाज के लिए अमेरिका में स्वीकृत पहली दवा है। यह मंजूरी राष्ट्रीय कैंसर संस्थान द्वारा आयोजित उन बच्चों के नैदानिक परीक्षण पर आधारित थी जिनके पास एन. एफ.-1 और निष्क्रिय प्लेक्सिफॉर्म न्यूरोफिब्रोमा (पी. एन. के रूप में परिभाषित जिसे बच्चे को पर्याप्त रुग्णता के जोखिम के बिना पूरी तरह से हटाया नहीं जा सकता था) था। प्रभावकारिता के परिणाम 50 बच्चों में से थे जिन्होंने अनुशंसित खुराक प्राप्त की और परीक्षण के दौरान ट्यूमर के आकार और ट्यूमर से संबंधित रुग्णताओं में परिवर्तन का नियमित मूल्यांकन किया। जब तक रोग की प्रगति नहीं होती या जब तक वे अस्वीकार्य प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं का अनुभव नहीं करते, तब तक बच्चों को दिन में दो बार मौखिक रूप से सेलुमेटिनिब 25 मिलीग्राम/एम2 दिया जाता था। नैदानिक परीक्षण ने समग्र प्रतिक्रिया दर (ओ. आर. आर.) को मापा, जिसे पूर्ण प्रतिक्रिया वाले विषयों के प्रतिशत के रूप में परिभाषित किया गया और जिन लोगों ने एम. आर. आई. पर पी. एन. मात्रा में 20 प्रतिशत से अधिक की कमी का अनुभव किया, जिसकी पुष्टि 3 से 6 महीने के भीतर बाद के एम. आर. आई. पर की गई। ओ. आर. आर. 66 प्रतिशत था और सभी विषयों में आंशिक प्रतिक्रिया थी, जिसका अर्थ है कि किसी भी विषय में ट्यूमर पूरी तरह से गायब नहीं हुआ था। इनमें से 82 प्रतिशत विषयों की प्रतिक्रिया 12 महीने या उससे अधिक समय तक चली। यह परीक्षण संयुक्त राज्य अमेरिका में चार स्थानों पर किया गया था। सेलुमेटिनिब उपचार के दौरान विषयों के लिए अन्य नैदानिक परिणामों में पी. एन. से संबंधित विकृति, लक्षण और कार्यात्मक हानि में परिवर्तन शामिल थे। हालाँकि प्रत्येक पी. एन.-संबंधित रुग्णता (जैसे विरूपण, दर्द, शक्ति और गतिशीलता की समस्याएं, वायुमार्ग संपीड़न, दृष्टि हानि और मूत्राशय या आंत्र शिथिलता) के लिए मूल्यांकन किए गए विषयों के नमूने के आकार छोटे थे, लेकिन पी. एन.-संबंधित लक्षणों या उपचार के दौरान कार्यात्मक कमी में सुधार की प्रवृत्ति दिखाई दी। शोध सेलुमेटिनिब को जी. एन. ए. क्यू. उत्परिवर्तित यूवेल मेलेनोमा कोशिका रेखाओं के विकास को रोकने के लिए भी दिखाया गया है। इसके अलावा, प्रारंभिक परिणाम बताते हैं कि यूवेल मेलेनोमा रोगियों के सेलुमेटिनिब उपचार के परिणामस्वरूप ईआरके फॉस्फोराइलेशन के निरंतर अवरोध के परिणामस्वरूप ट्यूमर सिकुड़ सकता है। एन. एस. सी. एल. सी. में सेलुमेटिनिब के बारे में एक चरण II नैदानिक परीक्षण सितंबर 2011 में पूरा किया गया था; बी. आर. ए. एफ. उत्परिवर्तन के साथ कैंसर के बारे में एक चल रहा है। जुलाई 2015 में, सेलुमेटिनिब एक चरण III परीक्षण परीक्षण में विफल रहा कि क्या दवा ने आंख में उत्पन्न होने वाले मेलेनोमा पर एक अध्ययन में रोगियों के अस्तित्व को काफी लंबा कर दिया। 152-रोगी परीक्षण में, सेलुमेटिनिब और डैकार्बाज़िन का एक संयोजन केवल पुरानी दवा की तुलना में प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता में सुधार करने में विफल रहा। थायराइड कैंसर और केआरएएस पॉजिटिव एनएससीएलसी के लिए अन्य चरण III परीक्षण पंजीकृत किए गए थे। कीमोथेरेपी के लिए सेलुमेटिनिब के संयोजन ने केवल एक महीने के लिए उन्नत केआरएएस-उत्परिवर्ती एनएससीएलसी के साथ 510 रोगियों के परीक्षण में औसत प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता में सुधार किया, जो सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था। नवंबर 2018 में, नाक के पॉलीप ऊतक इन विट्रो के साथ काम करने वाले जांचकर्ताओं ने पी-एमईके1 और पी-ईआरके1 की अभिव्यक्ति को कम करने के लिए एक सहक्रियात्मक प्रभाव का प्रदर्शन किया जब इसे एरिथ्रोमाइसिन के साथ प्रशासित किया गया था। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक एंटीनोप्लास्टिक दवाएं एस्ट्राजेनेका ब्रांड ब्रेकथ्रू थेरेपी ब्रोमोएरेनेस कार्बोक्सिलेट एस्टर क्लोरोबेन्ज़ेन फ्लोरोएरेनेस एम. ई. के. अवरोधक अनाथ दवाएं प्राथमिक अल्कोहल