Genome instability
जीनोम अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता या जीनोमिक अस्थिरता भी) एक सेलुलर वंश के जीनोम के भीतर उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति को संदर्भित करता है। इन उत्परिवर्तनों में न्यूक्लिक एसिड अनुक्रमों, गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था या एन्यूप्लोइडी में परिवर्तन शामिल हो सकते हैं। बैक्टीरिया में जीनोम अस्थिरता होती है। बहुकोशिकीय जीवों में जीनोम अस्थिरता कार्सिनोजेनेसिस के लिए केंद्रीय है, और मनुष्यों में यह कुछ न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों जैसे कि एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस या न्यूरोमस्कुलर रोग मायोटोनिक डिस्ट्रॉफी में भी एक कारक है। जीनोम अस्थिरता के स्रोतों को हाल ही में स्पष्ट किया जाना शुरू हुआ है। बाहरी रूप से होने वाली डी. एन. ए. क्षति की उच्च आवृत्ति जीनोम अस्थिरता का एक स्रोत हो सकती है क्योंकि डी. एन. ए. क्षति मरम्मत में क्षति या त्रुटियों से पहले गलत ट्रांसलेशन डी. एन. ए. संश्लेषण का कारण बन सकती है, जिससे उत्परिवर्तन हो सकता है। जीनोम अस्थिरता का एक अन्य स्रोत डीएनए मरम्मत जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक या म्यूटेशनल कमी हो सकती है। क्योंकि अंतर्जनित (चयापचय के कारण) डी. एन. ए. क्षति बहुत बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के जीनोम में दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है, कोई भी कम डी. एन. ए. मरम्मत संभवतः जीनोम अस्थिरता का एक महत्वपूर्ण स्रोत है। सामान्य जीनोम स्थिति आम तौर पर, किसी दिए गए प्रजाति (पौधे या जानवर) में किसी व्यक्ति की सभी कोशिकाएं गुणसूत्रों की एक स्थिर संख्या दिखाती हैं, जो इस प्रजाति को परिभाषित करने वाले कार्योटाइप के रूप में जानी जाती हैं (विभिन्न जीवों के गुणसूत्रों की संख्या की सूची भी देखें), हालांकि कुछ प्रजातियां बहुत अधिक कार्योटाइपिक परिवर्तनशीलता प्रस्तुत करती हैं। मनुष्यों में, उत्परिवर्तन जो जीनोम के प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र के भीतर एक अमीनो एसिड को बदल देंगे, औसतन केवल 0.35 प्रति पीढ़ी (प्रति पीढ़ी एक से कम उत्परिवर्तित प्रोटीन) पर होते हैं। कभी-कभी, एक स्थिर कार्योटाइप वाली प्रजाति में, यादृच्छिक भिन्नताएँ जो गुणसूत्रों की सामान्य संख्या को संशोधित करती हैं, देखी जा सकती हैं। अन्य मामलों में, संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं (जैसे, गुणसूत्र स्थानान्तरण, विलोपन) जो मानक गुणसूत्र पूरक को संशोधित करते हैं। इन मामलों में, यह संकेत दिया जाता है कि प्रभावित जीव जीनोम अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता, या यहाँ तक कि गुणसूत्र अस्थिरता भी) प्रस्तुत करता है। जीनोम अस्थिरता की प्रक्रिया अक्सर एन्यूप्लोइडी की स्थिति की ओर ले जाती है, जिसमें कोशिकाएं एक गुणसूत्र संख्या प्रस्तुत करती हैं जो प्रजातियों के लिए सामान्य पूरक से अधिक या कम होती है। जीनोम अस्थिरता के कारण डीएनए प्रतिकृति दोष कोशिका चक्र में, डीएनए आमतौर पर प्रतिकृति के दौरान सबसे अधिक असुरक्षित होता है। प्रतिकृति को बाधाओं को दूर करने में सक्षम होना चाहिए जैसे कि बंधे हुए प्रोटीन के साथ क्रोमैटिन को कसकर घाव करना, एकल और दोहरे फंसे हुए ब्रेक जो प्रतिकृति कांटे को रोकने का कारण बन सकते हैं। प्रतिकृति में प्रत्येक प्रोटीन या एंजाइम को डी. एन. ए. की एक सही प्रतिलिपि बनाने के लिए अपना कार्य अच्छी तरह से करना चाहिए। डी. एन. ए. पोलीमरेज़ या डी. एन. ए. लाइगेज़ जैसे प्रोटीनों के उत्परिवर्तन से प्रतिकृति में हानि हो सकती है और स्वतःस्फूर्त गुणसूत्र आदान-प्रदान हो सकते हैं। टेल1 और मेक1 (मनुष्यों में एटीआर, एटीएम) जैसे प्रोटीन एकल और दोहरे फंसे ब्रेक का पता लगा सकते हैं और इसके पतन को रोकने के लिए प्रतिकृति कांटे को स्थिर करने के लिए आरएमआर3 हेलिकेस जैसे कारकों की भर्ती कर सकते हैं। टेल1, एम. ई. सी. 1 और आर. एम. आर. 3 हेलिकेस में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप गुणसूत्र पुनर्संयोजन में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। ए. टी. आर. विशेष रूप से यू. वी. क्षति के परिणामस्वरूप रुके हुए प्रतिकृति कांटे और एकल-फंसे ब्रेक पर प्रतिक्रिया करता है जबकि ए. टी. एम. सीधे दोहरे फंसे ब्रेक पर प्रतिक्रिया करता है। ये प्रोटीन देर से प्रतिकृति उत्पत्ति की आग को रोककर माइटोसिस में प्रगति को भी रोकते हैं जब तक कि फॉस्फोराइलेटिंग सीएचके1 और सीएचके2 द्वारा डीएनए टूटने को ठीक नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एस-चरण में कोशिका को गिरफ्तार करने वाला एक संकेत कैस्केड होता है। सिंगल स्ट्रैंडेड ब्रेक के लिए, प्रतिकृति ब्रेक के स्थान तक होती है, फिर दूसरे स्ट्रैंड को एक डबल स्ट्रैंडेड ब्रेक बनाने के लिए निक किया जाता है, जिसे फिर त्रुटि-मुक्त टेम्पलेट के रूप में बहन क्रोमैटिड का उपयोग करके ब्रेक इंड्यूस्ड रेप्लिकेशन या होमोलॉगस रिकॉम्बिनेशन द्वारा ठीक किया जा सकता है। एस-चरण चौकियों के अलावा, जी1 और जी2 चौकियां अस्थायी डी. एन. ए. क्षति की जांच के लिए मौजूद हैं जो यू. वी. क्षति जैसे उत्परिवर्तन के कारण हो सकती हैं। एक उदाहरण सैक्रोमाइसेस पोम्बे जीन रेड9 है जो विकिरण के कारण होने वाले डीएनए क्षति की उपस्थिति में एस/जी2 चरण के अंत में कोशिकाओं को गिरफ्तार करता है। दोषपूर्ण रेड9 वाली खमीर कोशिकाएं विकिरण के बाद रोकने में विफल रहीं, कोशिका विभाजन जारी रहा और तेजी से मर गईं; जंगली प्रकार रेड9 वाली कोशिकाएं एस/जी2 चरण के अंत में सफलतापूर्वक पकड़ी गईं और व्यवहार्य रहीं। गिरफ्तार की गई कोशिकाएं एस/जी2 चरण में बढ़े हुए समय के कारण जीवित रहने में सक्षम थीं, जिससे डी. एन. ए. मरम्मत एंजाइम पूरी तरह से काम कर सकते थे। नाजुक स्थल जीनोम में ऐसे हॉटस्पॉट होते हैं जहां डी. एन. ए. अनुक्रम डी. एन. ए. संश्लेषण के अवरोध के बाद अंतराल और टूटने की संभावना रखते हैं जैसे कि उपरोक्त चेकप्वाइंट गिरफ्तारी में। इन स्थलों को नाजुक स्थल कहा जाता है, और आमतौर पर अधिकांश स्तनधारी जीनोम में प्राकृतिक रूप से मौजूद हो सकते हैं या उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप शायद ही कभी हो सकते हैं, जैसे कि डीएनए-दोहराव विस्तार। दुर्लभ नाजुक स्थलों से नाजुक एक्स मानसिक मंदता सिंड्रोम, मायोटोनिक डिस्ट्रॉफी, फ्रेडरिक एटैक्सिया और हंटिंगटन रोग जैसी आनुवंशिक बीमारियां हो सकती हैं, जिनमें से अधिकांश डी. एन. ए., आर. एन. ए. या प्रोटीन स्तर पर दोहराव के विस्तार के कारण होती हैं। हालाँकि, हानिकारक प्रतीत होने पर, ये सामान्य नाजुक स्थल खमीर और बैक्टीरिया तक संरक्षित हैं। इन सर्वव्यापी स्थलों की विशेषता ट्रिन्यूक्लियोटाइड रिपीट्स हैं, जो आमतौर पर सी. जी. जी., सी. ए. जी., जी. ए. ए. और जी. सी. एन. हैं। ये ट्रिन्यूक्लियोटाइड पुनरावृत्तियाँ हेयरपिन में बन सकती हैं, जिससे प्रतिकृति बनाने में कठिनाई होती है। प्रतिकृति तनाव के तहत, जैसे कि दोषपूर्ण मशीनरी या आगे डीएनए क्षति, इन नाजुक स्थलों पर डीएनए टूट और अंतराल बन सकते हैं। मरम्मत के रूप में एक बहन क्रोमैटिड का उपयोग करना एक मूर्खतापूर्ण बचाव नहीं है क्योंकि एन और एन + 1 दोहराव की आसपास की डी. एन. ए. जानकारी लगभग समान है, जिससे संख्या में भिन्नता की प्रतिलिपि बनती है। उदाहरण के लिए, सी. जी. जी. की 16वीं प्रति को बहन क्रोमैटिड में सी. जी. जी. की 13वीं प्रति में मैप किया जा सकता है क्योंकि आसपास के डी. एन. ए. दोनों सी. जी. जी. सी. जी. जी. हैं, जिससे अंतिम डी. एन. ए. अनुक्रम में सी. जी. जी. की 3 अतिरिक्त प्रतियां मिलती हैं। प्रतिलेखन-संबंधित अस्थिरता ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन स्थलों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। कोडिंग या गैर-प्रतिलेखित स्ट्रैंड टेम्पलेट स्ट्रैंड की तुलना में अधिक उत्परिवर्तन जमा करता है। यह इस तथ्य के कारण है कि कोडिंग स्ट्रैंड प्रतिलेखन के दौरान एकल-फंसे हुए होते हैं, जो रासायनिक रूप से दोहरे फंसे हुए डीएनए की तुलना में अधिक अस्थिर होते हैं। प्रतिलेखन के विस्तार के दौरान, एक लंबे आर. एन. ए. पोलीमरेज़ के पीछे सुपरकॉयलिंग हो सकती है, जिससे सिंगल-स्ट्रैंडेड ब्रेक हो सकते हैं। जब कोडिंग स्ट्रैंड सिंगल-स्ट्रैंडेड होता है, तो यह स्वयं के साथ संकरण भी कर सकता है, जिससे डीएनए माध्यमिक संरचनाएँ बनती हैं जो प्रतिकृति से समझौता कर सकती हैं। ई. कोलाई में, फ्रेडरिक के अटाक्सिया में पाए जाने वाले जी. ए. ए. ट्रिपल को ट्रांसक्राइब करने का प्रयास करते समय, परिणामी आर. एन. ए. और टेम्पलेट स्ट्रैंड विभिन्न पुनरावृत्तियों के बीच बेमेल लूप बना सकते हैं, जिससे कोडिंग स्ट्रैंड में पूरक खंड अपने स्वयं के लूप बनाने के लिए उपलब्ध हो जाता है जो प्रतिकृति को बाधित करता है। इसके अलावा, डी. एन. ए. की प्रतिकृति और डी. एन. ए. का प्रतिलेखन अस्थायी रूप से स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक ही समय में हो सकते हैं और प्रतिकृति कांटे और आर. एन. ए. पॉलीमरेज़ परिसर के बीच टकराव का कारण बन सकते हैं। एस. सेरेविसिया में, आरआरएम3 हेलिकेस खमीर जीनोम में अत्यधिक प्रतिलेखित जीन में पाया जाता है, जिसे ऊपर वर्णित एक रुकती प्रतिकृति कांटे को स्थिर करने के लिए भर्ती किया जाता है। इससे पता चलता है कि प्रतिलेखन प्रतिकृति के लिए एक बाधा है, जिससे अपरिष्कृत प्रतिकृति कांटे और प्रतिलेखन प्रारंभ स्थल के बीच कम दूरी तक फैले क्रोमैटिन में तनाव बढ़ सकता है, जिससे संभावित रूप से एकल-फंसे डीएनए टूट सकते हैं। खमीर में, प्रोटीन डीएनए प्रतिकृति कांटे की आगे की यात्रा को रोकने के लिए प्रतिलेखन इकाई के 3 'पर बाधाओं के रूप में कार्य करते हैं। आनुवंशिक परिवर्तनशीलता में वृद्धि जीनोम के कुछ हिस्सों में, परिवर्तनशीलता जीवित रहने के लिए आवश्यक है। ऐसा ही एक स्थान आई. जी. जीन है। प्री-बी सेल में, क्षेत्र में सभी वी, डी और जे खंड होते हैं। बी कोशिका के विकास के दौरान, एक विशिष्ट वी, डी और जे खंड को अंतिम जीन बनाने के लिए एक साथ विभाजित करने के लिए चुना जाता है, जिसे आरएजी1 और आरएजी2 पुनर्संयोजन द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है। सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डीमिनेज़ (ए. आई. डी.) तब साइटिडिन को यूरेसिल में परिवर्तित करता है। यूरेसिल आम तौर पर डी. एन. ए. में मौजूद नहीं होता है, और इस प्रकार आधार को हटा दिया जाता है और निक को एक डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक में परिवर्तित कर दिया जाता है जिसे गैर-समरूप अंत जुड़ाव (एन. एच. ई. जे.) द्वारा ठीक किया जाता है। यह प्रक्रिया बहुत त्रुटि-प्रवण है और शारीरिक अतिपरिवर्तन की ओर ले जाती है। यह जीनोमिक अस्थिरता संक्रमण के खिलाफ स्तनधारी जीवित रहने को सुनिश्चित करने में महत्वपूर्ण है। वी, डी, जे पुनर्संयोजन लाखों अद्वितीय बी-कोशिका रिसेप्टर्स को सुनिश्चित कर सकता है; हालाँकि, एन. एच. ई. जे. द्वारा यादृच्छिक मरम्मत भिन्नता का परिचय देती है जो एक रिसेप्टर बना सकती है जो एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ जुड़ सकती है। न्यूरोनल और न्यूरोमस्कुलर रोग में लगभग 200 न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोमस्कुलर विकारों में से 15 का डीएनए मरम्मत मार्गों में से किसी एक में विरासत में मिले या अर्जित दोष या अत्यधिक जीनोटॉक्सिक ऑक्सीडेटिव तनाव से स्पष्ट संबंध है। उनमें से पाँच (ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसम, कॉकेन सिंड्रोम, ट्राइकोथियोडिस्ट्रोफी, डाउन सिंड्रोम और ट्रिपल-ए सिंड्रोम) में डीएनए न्यूक्लियोटाइड एक्ससिशन रिपेयर पाथवे में एक दोष है। सिक्स (एक्सोनल न्यूरोपैथी-1 के साथ स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया, हंटिंगटन रोग, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, डाउन सिंड्रोम और एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस) ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि और डी. एन. ए. को होने वाले नुकसान को संभालने के लिए आधार छेदन मरम्मत मार्ग की अक्षमता के परिणामस्वरूप प्रतीत होता है। उनमें से चार (हंटिंग्टन रोग, विभिन्न स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया, फ्रीडरिच एटैक्सिया और मायोटोनिक डिस्ट्रॉफी प्रकार 1 और 2) में अक्सर डीएनए में दोहराव अनुक्रमों का असामान्य विस्तार होता है, जो संभवतः जीनोम अस्थिरता के कारण होता है। चार (एटैक्सिया-टेलैंजिक्टेसिया, एटैक्सिया-टेलैंजिक्टेसिया जैसे विकार, निजमेगेन ब्रेकेज सिंड्रोम और अल्जाइमर रोग) डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत में शामिल जीन में दोषपूर्ण हैं। कुल मिलाकर, ऐसा लगता है कि ऑक्सीडेटिव तनाव मस्तिष्क में जीनोमिक अस्थिरता का एक प्रमुख कारण है। एक विशेष तंत्रिका संबंधी बीमारी तब उत्पन्न होती है जब एक मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकता है, की कमी होती है, या एक डीएनए मरम्मत मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण होने वाले नुकसान की मरम्मत करता है, की कमी होती है। कैंसर में, जीनोम अस्थिरता परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप हो सकती है। जीनोम अस्थिरता डीएनए या गुणसूत्रों की अतिरिक्त प्रतियों के संचय, गुणसूत्र स्थानान्तरण, गुणसूत्र व्युत्क्रम, गुणसूत्र विलोपन, डीएनए में एकल-स्ट्रैंड टूटना, डीएनए में डबल-स्ट्रैंड टूटना, डीएनए डबल हेलिक्स में विदेशी पदार्थों का अंतःकरण, या डीएनए तृतीयक संरचना में कोई असामान्य परिवर्तन जो या तो डीएनए के नुकसान का कारण बन सकता है, या जीन के मिसेक्सप्रेशन का कारण बन सकता है। कैंसर कोशिकाओं में जीनोम अस्थिरता (साथ ही एन्यूप्लोइडी) की स्थिति आम है, और उन्हें इन कोशिकाओं के लिए एक "पहचान" माना जाता है। इन घटनाओं की अप्रत्याशित प्रकृति भी ट्यूमर कोशिकाओं के बीच देखी गई विषमता में मुख्य योगदानकर्ता है। वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि छिटपुट ट्यूमर (गैर-पारिवारिक) कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण उत्पन्न होते हैं। स्तन या बृहदान्त्र के एक औसत कैंसर में लगभग 60 से 70 प्रोटीन परिवर्तनकारी उत्परिवर्तन हो सकते हैं, जिनमें से लगभग 3 या 4 "चालक" उत्परिवर्तन हो सकते हैं, और शेष "यात्री" उत्परिवर्तन हो सकते हैं। ट्यूमरजनन की प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि द्विगुणित कोशिकाएं जीनोम अखंडता (कार्यवाहक जीन) को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार जीन में उत्परिवर्तन प्राप्त करती हैं, साथ ही उन जीनों में जो सीधे सेलुलर प्रसार (द्वारपाल जीन) को नियंत्रित कर रहे हैं। आनुवंशिक अस्थिरता डी. एन. ए. मरम्मत में कमियों के कारण, या गुणसूत्रों के नुकसान या लाभ के कारण, या बड़े पैमाने पर गुणसूत्र पुनर्गठन के कारण उत्पन्न हो सकती है। आनुवंशिक स्थिरता को खोना ट्यूमर के विकास का समर्थन करेगा, क्योंकि यह उत्परिवर्तकों की पीढ़ी का समर्थन करता है जिन्हें पर्यावरण द्वारा चुना जा सकता है। ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट का डीएनए मरम्मत मार्गों पर एक अवरोधक प्रभाव पड़ता है जो जीनोमिक अस्थिरता में योगदान देता है, जो ट्यूमर के अस्तित्व, प्रसार और घातक परिवर्तन को बढ़ावा देता है। कैंसर के बिना उत्परिवर्तन की कम आवृत्ति मानव जीनोम के प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र, जिन्हें सामूहिक रूप से एक्सोम कहा जाता है, कुल जीनोम का केवल डेढ़ प्रतिशत है। जैसा कि ऊपर बताया गया है, आम तौर पर मनुष्यों में प्रति पीढ़ी (माता-पिता से बच्चे) एक्सोम में औसतन केवल 0.35 उत्परिवर्तन होते हैं। पूरे जीनोम में (गैर-प्रोटीन कोडिंग क्षेत्रों सहित) मनुष्यों में प्रति पीढ़ी केवल लगभग 70 नए उत्परिवर्तन होते हैं। कैंसर में उत्परिवर्तन का कारण कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए क्षति है। उदाहरण के लिए, फेफड़ों के कैंसर के मामले में, डी. एन. ए. क्षति बहिर्जात जीनोटोक्सिक तंबाकू के धुएं में एजेंटों के कारण होती है (जैसे। एक्रोलिन, फॉर्मेल्डिहाइड, एक्रिलोनाइट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसिटाल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन)। अंतर्जात (चयापचय के कारण) डी. एन. ए. क्षति भी बहुत बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के जीनोम में दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है (डी. एन. ए. क्षति (प्राकृतिक रूप से होने वाली) देखें)। बाहरी और अंतर्जनित रूप से होने वाले नुकसान को गलत ट्रांसलेशन संश्लेषण या गलत डीएनए मरम्मत द्वारा उत्परिवर्तन में परिवर्तित किया जा सकता है (जैसे। गैर-समरूप अंत जुड़ाव द्वारा)। इसके अलावा, डी. एन. ए. क्षति डी. एन. ए. मरम्मत के दौरान एपिजेनेटिक परिवर्तनों को भी जन्म दे सकती है। उत्परिवर्तन और एपिजेनेटिक परिवर्तन (एपिमेटेशन) दोनों कैंसर की प्रगति में योगदान कर सकते हैं। कैंसर में बहुत बार उत्परिवर्तन जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के एक्सोम (प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र) में लगभग 3 या 4 चालक उत्परिवर्तन और 60 यात्री उत्परिवर्तन होते हैं। हालांकि, डीएनए के गैर-प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्रों में बहुत अधिक संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। स्तन कैंसर ऊतक नमूने के पूरे जीनोम में डी. एन. ए. अनुक्रम उत्परिवर्तन की औसत संख्या लगभग 20,000 है। एक औसत मेलेनोमा ऊतक नमूने में (जहां मेलेनोमा में उच्च एक्सोम उत्परिवर्तन आवृत्ति होती है) डी. एन. ए. अनुक्रम उत्परिवर्तन की कुल संख्या लगभग 80,000 है। कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति का कारण कैंसर के भीतर कुल जीनोम में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति से पता चलता है कि, अक्सर, एक प्रारंभिक कार्सिनोजेनिक परिवर्तन डीएनए मरम्मत में कमी हो सकती है। डी. एन. ए. बेमेल मरम्मत या समरूप पुनर्संयोजित डी. एन. ए. मरम्मत में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी बढ़ जाती है (कभी-कभी 100 गुना)। इसके अलावा, मनुष्यों में गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था और एन्यूप्लोइडी में वृद्धि डीएनए मरम्मत जीन बी. एल. एम. में दोषपूर्ण है। डी. एन. ए. मरम्मत में कमी स्वयं डी. एन. ए. क्षति को जमा करने की अनुमति दे सकती है, और उन क्षति में से कुछ के बाद त्रुटि-प्रवण पारगमन संश्लेषण उत्परिवर्तन को जन्म दे सकता है। इसके अलावा, इन संचित डी. एन. ए. क्षति की दोषपूर्ण मरम्मत एपिजेनेटिक परिवर्तन या एपिमिटेशन को जन्म दे सकती है। जबकि एक डी. एन. ए. मरम्मत जीन में एक उत्परिवर्तन या एपिम्यूटेशन स्वयं एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, इस तरह की मरम्मत दोष को एक कोशिका में एक यात्री के रूप में साथ ले जाया जा सकता है जब कोशिका एक अतिरिक्त उत्परिवर्तन/एपिम्यूटेशन प्राप्त करती है जो एक प्रसार लाभ प्रदान करती है। इस तरह की कोशिकाएं, दोनों प्रसारकारी लाभों और एक या अधिक डी. एन. ए. मरम्मत दोषों (बहुत अधिक उत्परिवर्तन दर का कारण बनती हैं) के साथ, कैंसर में अक्सर देखे जाने वाले 20,000 से 80,000 कुल जीनोम उत्परिवर्तन को जन्म देती हैं। कैंसर में डी. एन. ए. मरम्मत की कमी शारीरिक कोशिकाओं में, डी. एन. ए. मरम्मत में कमी कभी-कभी डी. एन. ए. मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होती है, लेकिन अक्सर डी. एन. ए. मरम्मत जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमी के कारण होती है। इस प्रकार, 113 कोलोरेक्टल कैंसरों के अनुक्रम में, केवल चार में डी. एन. ए. मरम्मत जीन एम. जी. एम. टी. में शारीरिक मिसेंस उत्परिवर्तन थे, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसरों ने एम. जी. एम. टी. प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण एम. जी. एम. टी. अभिव्यक्ति को कम कर दिया था। एपिजेनेटिक्स लेख में सूचीबद्ध पांच रिपोर्टों ("कैंसर में डीएनए रिपेयर एपिजेनेटिक्स" खंड देखें) ने सबूत प्रस्तुत किए कि 40 प्रतिशत से 90 प्रतिशत के बीच कोलोरेक्टल कैंसर ने एमजीएमटी प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया है। इसी तरह, बेमेल मरम्मत की कमी और डी. एन. ए. मरम्मत जीन पी. एम. एस. 2 अभिव्यक्ति की कमी के रूप में वर्गीकृत कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों में, पी. एम. एस. 2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में पी. एम. एस. 2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में पी. एम. एस. 2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसके युग्मक भागीदार एम. एल. एच. 1 को प्रवर्तक मिथाइलेशन (एम. एल. एच. 1 की अनुपस्थिति में पी. एम. एस. 2 प्रोटीन अस्थिर है) के कारण दबा दिया गया था। पी. एम. एस. 2 अभिव्यक्ति के नुकसान के अन्य 10 मामले संभवतः माइक्रो आर. एन. ए., एम. आई. आर.-155 की एपिजेनेटिक अति अभिव्यक्ति के कारण थे, जो एम. एल. एच. 1 को कम करता है। कैंसर एपिजेनेटिक्स में (खंड डी. एन. ए. मरम्मत जीन में एपिमेटेशन की आवृत्ति देखें), छिटपुट कैंसर में डी. एन. ए. मरम्मत जीन में पाई जाने वाली एपिजेनेटिक कमियों की आंशिक सूची है। इनमें स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन सहित कैंसर में स्थित जीन बी. आर. सी. ए. 1, डब्ल्यू. आर. एन., एफ. ए. एन. सी. बी., एफ. ए. एन. सी. एफ., एम. जी. एम. टी., एम. एल. एच. 1, एम. एस. एच. 2, एम. एस. एच. 4, ई. आर. सी. सी. 1, एक्स. पी. एफ., एन. ई. आई. एल. 1 और ए. टी. एम. में एपिजेनेटिक दोषों की 13-100% के बीच की आवृत्तियाँ शामिल हैं। मूल्यांकन किए गए 49 बृहदान्त्र कैंसरों में से अधिकांश में ई. आर. सी. सी. 1, एक्स. पी. एफ. और/या पी. एम. एस. 2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन एपिजेनेटिक कमियां एक साथ पाई गईं। इनमें से कुछ डी. एन. ए. मरम्मत की कमियां माइक्रो आर. एन. ए. में एपिमेटेशन के कारण हो सकती हैं जैसा कि माइक्रो आर. एन. ए. लेख अनुभाग में संक्षेपित किया गया है जिसका शीर्षक एम. आई. आर. एन. ए., डी. एन. ए. मरम्मत और कैंसर है। जीनोम अस्थिरता के परिणामस्वरूप लिम्फोमा कैंसर आमतौर पर ट्यूमर रिप्रेसर के व्यवधान या ऑन्कोजीन के अनियमित होने के परिणामस्वरूप होता है। यह जानना कि बी-कोशिकाएं विकास के दौरान डी. एन. ए. टूटने का अनुभव करती हैं, लिम्फोमा के जीनोम के बारे में जानकारी दे सकती हैं। कई प्रकार के लिम्फोमा गुणसूत्र स्थानान्तरण के कारण होते हैं, जो डीएनए में टूटने से उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे गलत जुड़ाव हो सकता है। बुर्किट के लिम्फोमा में, सी-माइक, एक ऑन्कोजीन एन्कोडिंग एक प्रतिलेखन कारक, इम्यूनोग्लोबुलिन जीन के प्रवर्तक के बाद एक स्थिति में स्थानांतरित किया जाता है, जिससे सी-माइक प्रतिलेखन का अनियंत्रण होता है। चूँकि इम्यूनोग्लोबुलिन एक लिम्फोसाइट के लिए आवश्यक हैं और एंटीजन का पता लगाने में वृद्धि के लिए अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं, सी-माइक तब भी अत्यधिक व्यक्त किया जाता है, जिससे इसके लक्ष्यों का प्रतिलेखन होता है, जो कोशिका प्रसार में शामिल होते हैं। मेंटल सेल लिम्फोमा को इम्यूनोग्लोबुलिन लोकस में साइक्लिन डी1 के संलयन द्वारा चिह्नित किया जाता है। साइक्लिन डी1 आर. बी., एक ट्यूमर सप्रेसर को रोकता है, जिससे ट्यूमरजेनेसिस होता है। इम्यूनोग्लोबुलिन प्रवर्तक के बी. सी. एल.-2 जीन में स्थानांतरण से फॉलिकुलर लिम्फोमा होता है, जो बी. सी. एल.-2 प्रोटीन के उच्च स्तर को जन्म देता है, जो एपोप्टोसिस को रोकता है। डी. एन. ए.-क्षतिग्रस्त बी-कोशिकाएं अब एपोप्टोसिस से नहीं गुजरती हैं, जिससे आगे उत्परिवर्तन होता है जो चालक जीन को प्रभावित कर सकता है, जिससे ट्यूमरजेनेसिस हो सकता है। ऑन्कोजीन में स्थानांतरण का स्थान ए. आई. डी. के लक्षित क्षेत्रों के संरचनात्मक गुणों को साझा करता है, यह सुझाव देते हुए कि ऑन्कोजीन ए. आई. डी. का एक संभावित लक्ष्य था, जिससे एक डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक हुआ जिसे एन. एच. ई. जे. की मरम्मत के माध्यम से इम्यूनोग्लोबुलिन जीन लोकस में स्थानांतरित किया गया था। उम्र बढ़ने के संदर्भों में गुणसूत्र कैंसर उत्परिवर्तन