ROCK1
आर. ओ. सी. के. 1 एक प्रोटीन सेरीन/थ्रेओनिन किनेज है जिसे रो-संबद्ध, कुंडलित-कुंडल युक्त प्रोटीन किनेज 1 के रूप में भी जाना जाता है। अन्य सामान्य नाम ROKβ और P160ROCK हैं। आर. ओ. सी. के. 1 छोटे जी. टी. पी. एस. आर. एच. ओ. ए. का एक प्रमुख डाउनस्ट्रीम प्रभावक है और एक्टोमायोसिन साइटोस्केलेटन का एक नियामक है जो संकुचन बल उत्पादन को बढ़ावा देता है। आर. ओ. सी. के. 1 कैंसर और विशेष रूप से कोशिका गतिशीलता, मेटास्टेसिस और एंजियोजेनेसिस में एक भूमिका निभाता है। जीन और अभिव्यक्ति आर. ओ. सी. के. 1 उस जीन का नाम भी है जो प्रोटीन आर. ओ. सी. के. 1, एक सेरीन/थ्रेओनिन किनेज को कूटबद्ध करता है। आर. ओ. ओ. ए. के जी. टी. पी.-बद्ध रूप से बंधे होने पर आर. ओ. सी. के. 1 सक्रिय हो जाता है। मानव आर. ओ. सी. के. 1 जीन मानव गुणसूत्र 18 पर 18q11.1 के विशिष्ट स्थान के साथ स्थित है। आधार जोड़ी का स्थान 18,529,703 से शुरू होता है और 18,691,812 bp पर समाप्त होता है और 1354 अमीनो एसिड में परिवर्तित होता है। आर. ओ. सी. के. 1 में एक सर्वव्यापी ऊतक वितरण है, लेकिन उपकोशिकीय रूप से यह माना जाता है कि यह सेंट्रोसोम के साथ कोलोकलाइज़ होता है। यह कोशिका गतिशीलता, ट्यूमर कोशिका आक्रमण और एक्टिन साइटोस्केलेटन संगठन के एक प्रमुख मॉड्यूलेटर के रूप में अपने कार्य के अनुरूप है। चूहों में, आर. ओ. सी. के. 1 फेफड़े, यकृत, प्लीहा, गुर्दे और वृषण में व्यक्त होता है। संरचना और विनियमन आर. ओ. सी. के. 1 संरचना 158 के. डी. ए. के आणविक भार के साथ एक सेरीन/थ्रेओनिन काइनेज है। यह प्रोटीन के एमिनो या एन-टर्मिनस पर स्थित एक उत्प्रेरक किनेज डोमेन (अवशेष 76-338), एक कुंडलित-कुंडल क्षेत्र (अवशेष 425-1100) जिसमें रो-बाइंडिंग डोमेन होता है, और सिस्टीन-समृद्ध डोमेन के साथ एक प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी डोमेन (अवशेष 1118-1317) से बना एक होमोडिमर है। जब एक सब्सट्रेट अनुपस्थित होता है, तो आर. ओ. सी. के. 1 एक स्वतः अवरोधित लूप संरचना होती है। आर. ओ. सी. के. 1 की एंजाइम गतिविधि तब बाधित होती है जब सी-टर्मिनस में प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी और रो-बाइंडिंग डोमेन स्वतंत्र रूप से एन-टर्मिनस किनेज डोमेन से जुड़ते हैं। जब जी. टी. पी.-बद्ध आर. एच. ओ. ए. जैसे सब्सट्रेट कुंडलित-कुंडल डोमेन के आर. एच. ओ.-बाध्यकारी क्षेत्र से जुड़ते हैं, तो एन-टर्मिनस और सी-टर्मिनस के बीच बातचीत बाधित हो जाती है, इस प्रकार प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। एपोप्टोसिस के दौरान कैस्पेस-3 द्वारा सी-टर्मिनल अवरोधक क्षेत्र का दरार भी काइनेज को सक्रिय कर सकता है। आर. एच. ओ. ए. बाइंडिंग द्वारा जारी स्व-निषेध के इस दृष्टिकोण को कम रिज़ॉल्यूशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी डेटा द्वारा चुनौती दी गई है जो आर. ओ. सी. के. को 120 एन. एम. लंबाई का एक संवैधानिक रैखिक डाइमर दिखाता है। इस नए डेटा के अनुसार आर. ओ. सी. के. को आर. ओ. ए. या फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय करने की आवश्यकता नहीं है क्योंकि यह हमेशा सक्रिय रहता है, और क्या आर. ओ. सी. के. अपने सब्सट्रेट को फॉस्फोराइलेट करेगा (जैसे। मायोसिन नियामक प्रकाश श्रृंखला) केवल उनके उपकोशिकीय स्थानीयकरण पर निर्भर करती है। आर. ओ. सी. के. का एक अन्य समरूप है जिसे आर. ओ. सी. के. 2 के रूप में जाना जाता है। आर. ओ. सी. के. 2 2 पी. 24 पर स्थित है और 65 प्रतिशत की समग्र एमिनो एसिड अनुक्रम पहचान के साथ आर. ओ. सी. के. 1 के साथ अत्यधिक समरूप है। रो-बाइंडिंग डोमेन में पहचान 58 प्रतिशत और काइनेज डोमेन में लगभग 92 प्रतिशत है। आर. ओ. सी. के. समरूप दो अलग-अलग पहचाने गए जीनों द्वारा कूटबद्ध किए जाते हैं और सर्वव्यापी रूप से व्यक्त किए जाते हैं। जी. टी. पीज़-आर. एच. ओ. ए. बाइंडिंग आर. ओ. सी. के. 1 की गतिविधि को 1.5-2-fold तक बढ़ा सकती है। आर. एच. ओ. ए. बंधन के बिना, लिपिड जैसे एराकिडोनिक एसिड या स्फिंगोसाइन फॉस्फोरिल्कोलिन आर. ओ. सी. के. 1 गतिविधि को 5 से 6 गुना बढ़ा सकते हैं। ये दोनों लिपिड प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी डोमेन के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, इस प्रकार आरओसीके1 को बाधित करने की इसकी क्षमता को बाधित करते हैं। जी-प्रोटीन आर. एच. ओ. ई. आर. ओ. सी. के. 1 के एन-टर्मिनस से जुड़ता है और आर. एच. ओ. ए. बंधन को रोककर इसकी गतिविधि को रोकता है। छोटे जी-प्रोटीन, जेम और रेड, को आर. ओ. सी. के. 1 कार्य को बांधने और बाधित करने के लिए दिखाया गया है, लेकिन उनकी क्रिया का तंत्र स्पष्ट नहीं है। सबस्ट्रेट्स और इंटरैक्शन आरओसीके1 फॉस्फोराइलेशन साइट आरएक्सएक्सएस/टी या आरएक्सएस/टी पर हैं। 15 से अधिक आरओसीके1 सब्सट्रेट की पहचान की गई है और इन सब्सट्रेट से सक्रिय होने से अक्सर एक्टिन फिलामेंट का निर्माण और साइटोस्केलेटन पुनर्व्यवस्था होती है। एम. वाई. पी. टी.-1 चिकनी मांसपेशियों के संकुचन के लिए एक मार्ग में शामिल है। जब ROCK1 को GTPase RhoA के बंधन द्वारा सक्रिय किया जाता है तो यह कई संकेत कैस्केड का उत्पादन करता है। उदाहरण के लिए, आर. एच. ओ. ए. संवहनी एंडोथेलियल विकास कारक (वी. ई. जी. एफ.) द्वारा सक्रिय डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड में से एक है। आर. ओ. सी. के. 1. वी. ई. जी. एफ. एंडोथेलियल कोशिका सक्रियण और एंजियोजेनेसिस के नकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है। आर. एच. ओ. ए. द्वारा आर. ओ. सी. के. 1 सक्रियण एफ-एक्टिन के स्थिरीकरण, नियामक मायोसिन प्रकाश श्रृंखला (एम. एल. सी.) के फॉस्फोराइलेशन और संकुचन में वृद्धि को भी बढ़ावा देता है, जो ट्यूमर कोशिका प्रवास और मेटास्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह सक्रिय आरओसीके1 एलआईएम किनेज को भी सक्रिय करता है, जो फॉस्फोरिलेट्स कॉफिलिन, इसकी एक्टिन-डिपॉलिमराइजिंग गतिविधि को रोकता है। इस डिपॉलिमराइजेशन के परिणामस्वरूप एक्टिन फिलामेंट्स का स्थिरीकरण होता है और शाखाओं में कमी आती है जो संकुचन को बढ़ावा देती है। कार्डियक ट्रोपोनिन एक अन्य आरओसीके1 सब्सट्रेट है जो फॉस्फोराइलेशन पर कार्डियक मायोसाइट्स में तनाव में कमी का कारण बनता है। आर. ओ. सी. के. 1 पी. टी. ई. एन. फॉस्फोराइलेशन और स्थिरता को विनियमित करके सूजन कोशिका प्रवास के दमनक के रूप में भी कार्य करता है। फंक्शन आर. ओ. सी. के. 1 के शरीर में विभिन्न प्रकार के कार्य होते हैं। यह एक्टिन-मायोसिन संकुचन, स्थिरता और कोशिका ध्रुवीयता का एक प्रमुख नियामक है। ये आकृति विज्ञान के विनियमन, जीन प्रतिलेखन, प्रसार, विभेदन, एपोप्टोसिस और ऑन्कोजेनिक परिवर्तन जैसी कई प्रगति में योगदान करते हैं। अन्य कार्यों में चिकनी मांसपेशियों का संकुचन, एक्टिन साइटोस्केलेटन संगठन, तनाव फाइबर और फोकल आसंजन गठन, न्यूराइट वापस लेना, कोशिका आसंजन और गतिशीलता शामिल हैं। ये कार्य डी. ए. पी. के. 3, जी. एफ. ए. पी., एल. आई. एम. के. 1, एल. आई. एम. के. 2, एम. वाई. एल. 9/एम. एल. सी. 2, पी. एफ. एन. 1 और पी. पी. पी. 1 आर. 12ए के फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय होते हैं। इसके अतिरिक्त, आर. ओ. सी. के. 1 फॉस्फोराइलेट्स एफ. एच. ओ. डी. 1 और एस. आर. सी.-निर्भर गैर-एपोप्टोटिक प्लाज्मा झिल्ली ब्लीबिंग को बढ़ावा देने के लिए इसके साथ सहक्रियात्मक रूप से कार्य करता है। यह सेंट्रोसोम पोजिशनिंग और माइटोसिस से सेंट्रोसोम-निर्भर निकास के लिए भी आवश्यक है। परस्पर क्रिया आर. ओ. सी. के. 1 को एल. आई. एम. के. 1, एम. एल. सी., एम. वाई. पी. टी. 1, पी. एफ. एन. 2 और आर. एच. ओ. ए. के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। नैदानिक महत्व मनुष्यों में, आर. ओ. सी. के. 1 का मुख्य कार्य ऐक्टोमायोसिन संकुचन है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, यह कई समीपस्थ प्रगति में योगदान देता है जैसे कि आकृति विज्ञान, गतिशीलता और कोशिका-कोशिका और कोशिका-मैट्रिक्स आसंजन का विनियमन। इसके अलावा, रॉक काइनेस जीन प्रतिलेखन, प्रसार, विभेदन, एपोप्टोसिस और ऑन्कोजेनिक परिवर्तन सहित अधिक दूरस्थ कोशिकीय प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं। कार्यों की इस विविध श्रृंखला को देखते हुए, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि आर. ओ. सी. के. 1 को कैंसर के कई पहलुओं में शामिल किया गया है। कैंसर में भूमिका हाल के अध्ययनों ने कोशिका गतिशीलता, मेटास्टेसिस और एंजियोजेनेसिस पर विशेष ध्यान देने के साथ कैंसर में आरओसीके1 की भूमिका का पता लगाया है। आर. एच. ओ. ए. जैसे आर. एच. ओ. जी. टी. पीज़ कोशिकाओं में रूपात्मक परिवर्तनों में अत्यधिक शामिल होते हैं। जब एक ट्यूमर आक्रामक से मेटास्टैटिक रूप में बढ़ता है तो इसके लिए आवश्यक है कि वे इन नाटकीय रूपात्मक परिवर्तनों से गुजरें। इसलिए, आर. एच. ओ. ए. और इसके डाउनस्ट्रीम प्रभावक आर. ओ. सी. के. 1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति अक्सर मानव कैंसर में देखी जाती है। ये कैंसर आम तौर पर अधिक आक्रामक और मेटास्टैटिक फेनोटाइप होते हैं। एंडोथेलियल कोशिका प्रवास मार्गों में RhoA और ROCK1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ट्यूमर कोशिकाओं में एंजियोजेनेसिस और मेटास्टैटिक व्यवहार में वृद्धि का कारण बन सकती है। यह सुझाव दिया गया है कि आरओसीके1 या तो एंजियोजेनिक कारकों की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है या आरओसीके1 सक्रियण ट्यूमर की प्लास्टिसिटी को बढ़ाकर एंजियोजेनेसिस की सुविधा प्रदान करता है। कोशिका-कोशिका अंतःक्रियाओं की ताकत को कम करके और ट्यूमर कोशिकाओं की गति में सहायता करके, आरओसीके1 एंडोथेलियल कोशिकाओं को ट्यूमर द्रव्यमान में अधिक आसानी से प्रवेश करने में सक्षम बना सकता है। स्तन कैंसर में अक्सर आर. ओ. सी. के. 1 और आर. एच. ओ. ए. की अत्यधिक अभिव्यक्ति देखी जाती है। सक्रिय आरओसीके1 फॉस्फोराइलेट्स एमएलसी एक्टिन-मायोसिन संकुचन में शामिल है। आर. एच. ओ. ए. फोकल आसंजन काइनेज गतिविधि को भी सक्रिय करता है। एक साथ, ये दोनों मार्ग कैंसर कोशिकाओं के गतिशील और आक्रामक फेनोटाइप का निर्माण करते हैं। स्तन कैंसर में अक्सर कम O2 वाले क्षेत्र होते हैं जो हाइपोक्सिया-प्रेरक कारकों (HIFs) की गतिविधि को बढ़ाते हैं। एच. आई. एफ. को आर. एच. ओ. ए. और आर. ओ. सी. के. 1 के प्रतिलेखन को सक्रिय करने के लिए दिखाया गया है जिससे साइटोस्केलेटल परिवर्तन होते हैं जो आक्रामक कैंसर कोशिका फेनोटाइप को रेखांकित करते हैं। कैंसर चिकित्सा में आर. ओ. सी. के. 1 अवरोधकों का उपयोग कैंसर चिकित्सा में निम्न के लिए किया जा सकता हैः ट्यूमर कोशिकाओं के बजाय स्ट्रोमल को लक्षित करना, आर. ओ. सी. के. को सहवर्ती रूप से अवरुद्ध करना और के-रास संचालित फेफड़ों के कैंसर में प्रोटीजॉम गतिविधि, जो क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया (सी. एम. एल.) आर. ओ. सी. के. 1 जैसे हेमेटोलॉजिकल घातकताओं का इलाज करती है, कैंसर उपचार के लिए आर. ओ. सी. के. 1 अवरोध को मानक चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमोदित नहीं किया गया है। Y27632 और Fasudil ROCK1 अवरोधकों के उदाहरण हैं। दोनों काइनेज सक्रियण स्थल के लिए ए. टी. पी. के साथ प्रतिस्पर्धा करके आर. ओ. सी. के. 1 को रोकते हैं। Y27632 के साथ प्रयोगों से पता चलता है कि यह एक चिकित्सीय एंटीहाइपरटेंसिव एजेंट के रूप में एक आशाजनक उम्मीदवार है। फासुदिल का उपयोग नैदानिक अध्ययनों में संवहनी कार्य में आरओसीके1 की भूमिका को चिह्नित करने के लिए किया गया है और जापान में सबराक्नोइड रक्तस्राव के बाद सेरेब्रल वैसोस्पाज़्म के उपचार के लिए उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। आर. ओ. सी. के. 1 सिग्नलिंग मधुमेह, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग जैसे पार्किंसंस रोग और एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ए. एल. एस.), और फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप सहित कई बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रो किनेज संदर्भ भी देखें आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक आरओसीके1 जानकारी सेल माइग्रेशन गेटवे ईसी 2.7.11 में लिंक के साथ