HNF1A
एच. एन. एफ. 1 होम्योबॉक्स ए (हेपेटोसाइट न्यूक्लियर फैक्टर 1 होम्योबॉक्स ए), जिसे एच. एन. एफ. 1ए के नाम से भी जाना जाता है, गुणसूत्र 12 पर एक मानव जीन है। यह सर्वव्यापी रूप से कई ऊतकों और कोशिका प्रकारों में व्यक्त किया जाता है। इस जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन एक प्रतिलेखन कारक है जो यकृत में अत्यधिक व्यक्त होता है और कई यकृत-विशिष्ट जीनों की अभिव्यक्ति के विनियमन में शामिल होता है। एच. एन. एफ. 1. ए. जीन में उत्परिवर्तन मधुमेह का कारण बनता है। एच. एन. एफ. 1ए जीन में एक एस. एन. पी. भी होता है जो कोरोनरी धमनी रोग के बढ़ते जोखिम से जुड़ा होता है। संरचना जीन एच. एन. एफ. 1. ए. जीन बैंड 12q24.2 पर गुणसूत्र 12 पर रहता है और इसमें 10 एक्सोन होते हैं। यह जीन वैकल्पिक विभाजन के माध्यम से 8 समरूपों का उत्पादन करता है। प्रोटीन यह प्रोटीन एच. एन. एफ. 1 होम्योबॉक्स परिवार से संबंधित है। इसमें 3 कार्यात्मक डोमेन होते हैंः एक एन-टर्मिनल डाइमराइजेशन डोमेन (अवशेष 1-32), एक द्विदलीय डीएनए-बाइंडिंग मोटिफ जिसमें एक असामान्य पी. ओ. यू.-होमोडोमेन (अवशेष 98-280) होता है, और एक सी-टर्मिनल ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन (अवशेष 281-631)। एक लचीला लिंकर (अवशेष 33-97) भी है जो डाइमराइजेशन और डीएनए बाइंडिंग डोमेन को जोड़ता है। डायमेराइजेशन डोमेन के लिए क्रिस्टल संरचनाओं को हल किया गया है, जो एक चार-हेलिक्स बंडल बनाता है जहां दो α हेलिक्स को एक मोड़ से अलग किया जाता है; डीएनए-बाइंडिंग मोटिफ, जो एक हेलिक्स-टर्न-हेलिक्स संरचना बनाता है; और पी. ओ. यू.-होमियोडोमेन, जो तीन α हेलिक्स से बना होता है, जो मोटिफ में निहित होता है। कैनॉनिकल होमियोडोमेन फोल्ड के सापेक्ष दूसरे और तीसरे हेलिक्स के बीच एक विस्तारित लूप डालने के कारण इस होमियोडोमेन को असामान्य माना जाता है। असामान्य सम्मिलन को प्रतिलेखन दक्षता में सुधार के लिए इंटरफेस को स्थिर करने के लिए सोचा जाता है। इस बीच, द्विमितीकरण क्षेत्र एच. एन. एफ.-1α के होमो-और हेटेरोडाइमराइजेशन के लिए जिम्मेदार है। परिणामी डाइमर में एक कठोर "मिनी-जिपर" होता है, जिसमें α-हेलिसेस 1 और 1 'होते हैं, जो एक गैर-कैनॉनिकल तंग मोड़ द्वारा α-हेलिसेस 2 और 2' वाले लचीले सी-टर्मिनल से जुड़ा होता है। फंक्शन एच. एन. एफ.-1α एक प्रतिलेखन कारक है जो एंडोडर्म मूल के अंगों में व्यक्त किया जाता है, जिसमें यकृत, गुर्दे, अग्न्याशय, आंतें, पेट, प्लीहा, थाइमस, वृषण और मानव त्वचा में केराटिनोसाइट्स और मेलेनोसाइट्स शामिल हैं। यह आंतों के उपकला कोशिका विकास और कोशिका वंश भेद को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है। उदाहरण के लिए, वयस्क बी लिम्फोपोइज़िस में एच. एन. एफ. 1ए एक महत्वपूर्ण कोशिका-आंतरिक प्रतिलेखन कारक है। ग्लूकोज चयापचय और मधुमेह में एच. एन. एफ.-1α की भागीदारी की सूचना मिली है, जिसमें अग्नाशय की बीटा-कोशिकाओं में जी. एल. यू. टी. 1 और जी. एल. यू. टी. 2 ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्ति और अग्नाशय के द्वीपों में एंजियोटेंसिन-परिवर्तित करने वाले एंजाइम 2 जीन अभिव्यक्ति में भागीदारी शामिल है। एच. एन. एफ.-1α टाइप II मधुमेह के प्रबंधन में शामिल कई प्रोटीनों के प्रतिलेखन को बढ़ावा दे सकता है जिसमें डाइपेप्टिडाइल पेप्टिडेज-IV (डी. पी. पी.-IV/सी. डी. 26) शामिल है। एच. एन. एफ.-1α अन्य अंगों के विभिन्न चयापचय मार्गों में भी शामिल है, जैसे कि आंतों और गुर्दों में पित्त एसिड ट्रांसपोर्टरों का एक प्रतिलेखन नियामक होना। एच. एन. एफ.-1α यकृत कार्बनिक केटायन ट्रांसपोर्टरों के संवर्धन में शामिल है, जो फार्मास्यूटिकल्स के कुछ वर्गों को ग्रहण करते हैं; इसलिए, इसके कार्य के नुकसान से दवा चयापचय की समस्याएं हो सकती हैं। इसके अलावा, एच. एन. एफ.-1α तीव्र चरण प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, जैसे कि फाइब्रिनोजेन, सी-रिएक्टिव प्रोटीन और इंटरल्यूकिन 1 रिसेप्टर, जो सूजन से जुड़े होते हैं। इसके अलावा, अग्नाशय के ट्यूमर और हेपेटोसेलुलर एडेनोमा में सामान्य आसन्न ऊतकों की तुलना में एच. एन. एफ.-1α का काफी कम स्तर देखा गया, यह सुझाव देते हुए कि एच. एन. एफ.-1α एक संभावित ट्यूमर सप्रेसर भूमिका निभा सकता है। नैदानिक महत्व एच. एन. एफ. 1. ए. उत्परिवर्तन युवा प्रकार 3 की परिपक्वता शुरुआत मधुमेह का कारण बन सकता है, जो "मोनोजेनिक मधुमेह" के रूपों में से एक है, साथ ही हेपेटोसेलुलर एडेनोमा भी हो सकता है। एच. एन. एफ.-1 प्रोटीन डिम्बग्रंथि क्लीयर-सेल कार्सिनोमा में मौजूद होता है। मनुष्यों में, एच. एन. एफ. 1. ए. में उत्परिवर्तन मधुमेह का कारण बनता है जो कम खुराक वाले सल्फोनीलुरिया एजेंटों के प्रति प्रतिक्रिया करता है। एच. एन. एफ. 1. ए. में विषमयुग्म उत्परिवर्तन के कारण मधुमेह मेलिटस के रोगियों में अत्यधिक सल्फोनिल्यूरिया संवेदनशीलता की पहचान मधुमेह रोगियों में एच. एन. एफ. 1. ए. की प्रासंगिकता का एक स्पष्ट उदाहरण प्रस्तुत करती है और कैसे फार्माकोजेनेटिक्स रोगी की देखभाल में योगदान कर सकता है। उदाहरण के लिए, एच. एन. एफ. 1. ए. (जो 30 वर्ष से कम आयु के निदान किए गए सभी मधुमेह मेलिटस मामलों का 3 प्रतिशत है) में उत्परिवर्तन के कारण युवाओं में मधुमेह की परिपक्वता की शुरुआत वाले रोगी सल्फोनिल्यूरिया उपचार के प्रति बेहद संवेदनशील होते हैं और इंसुलिन उपचार को सफलतापूर्वक बंद कर सकते हैं। इसी तरह, एच. एन. एफ. 1. ए. जीन में उत्परिवर्तन के कारण होने वाले मधुमेह के रोगियों को सल्फोनील्यूरिया के हाइपोग्लाइसेमिक प्रभावों के प्रति संवेदनशील बताया गया है। हाइपरग्लाइसेमिया का कारण हाइपोग्लाइसेमिक दवाओं के प्रति प्रतिक्रिया को बदल देता प्रतीत होता है। तदनुसार, एच. एन. एफ.-1α-प्रेरित मधुमेह ने सल्फोनील्यूरिया संवेदनशीलता को चिह्नित किया है। यह फार्माकोजेनेटिक प्रभाव एच. एन. एफ.-1α की कमी के मॉडल के अनुरूप है, और हाइपरग्लाइसेमिया के आनुवंशिक आधार का रोगी प्रबंधन पर प्रभाव पड़ सकता है। एच. एन. एफ. 1. ए. के भीतर सामान्य आनुवंशिक भिन्नता टाइप 2 मधुमेह के विकास के जोखिम और जल्दी शुरू होने वाले मधुमेह नैदानिक मार्कर के बढ़ते प्रवेश से भी जुड़ी हुई है। एच. एन. एफ. 1. ए. जीन सहित 27 लोकियों के संयोजन के आधार पर एक बहु-लोकस आनुवंशिक जोखिम स्कोर अध्ययन ने घटना और आवर्ती कोरोनरी धमनी रोग की घटनाओं दोनों के लिए बढ़े हुए जोखिम वाले व्यक्तियों की पहचान की, साथ ही साथ स्टेटिन चिकित्सा से एक बढ़े हुए नैदानिक लाभ भी। यह अध्ययन एक सामुदायिक समूह अध्ययन (माल्मो आहार और कैंसर अध्ययन) और प्राथमिक रोकथाम समूह (जुपिटर और एएससीओटी) और माध्यमिक रोकथाम समूह (केयर और प्रोव आईटी-टीआईएमआई 22) के चार अतिरिक्त यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों पर आधारित था। अंतःक्रिया एच. एन. एफ. 1. ए. को सी. आर. ई. बी.-बाध्यकारी प्रोटीन और ई. पी. 300, पी. सी. ए. एफ., पी. सी. बी. डी. 1, आर. ए. सी. 3 और एस. आर. सी. के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। हेपेटोसाइट नाभिकीय कारक भी देखें युवा एच. एन. एफ. वर्ग के अन्य होम्योबॉक्सः एच. एन. एफ. 1. बी. एच. एम. बी. ओ. एक्स. 1 संदर्भ आगे पढ़ने के लिए प्रतिलेखन कारक