PDGFRB
प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक रिसेप्टर बीटा एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. में उत्परिवर्तन मुख्य रूप से विकृतियों के क्लोनल इओसिनोफिलिया वर्ग से जुड़े होते हैं। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन मानव गुणसूत्र 5 पर स्थिति q32 (5q32 के रूप में नामित) पर स्थित है और इसमें 25 एक्सोन होते हैं। जीन को ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक और कॉलोनी उत्तेजक कारक 1 रिसेप्टर (जिसे मैक्रोफेज-कॉलोनी उत्तेजक कारक रिसेप्टर भी कहा जाता है) के लिए जीन द्वारा फ़्लैंक किया जाता है, जिनमें से तीनों एक एकल विलोपन उत्परिवर्तन द्वारा एक साथ खो सकते हैं जिससे 5 क्यू-सिंड्रोम का विकास हो सकता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. में अन्य आनुवंशिक असामान्यताएं संभावित रूप से घातक अस्थि मज्जा विकारों के विभिन्न रूपों को जन्म देती हैंः पी. डी. जी. एफ. आर. बी. और कम से कम 30 जीनों में से किसी एक के बीच संलयन का कारण बनने वाले छोटे विलोपन और गुणसूत्र स्थानान्तरण, माइलोप्रोलिफरेटिव नियोप्लाज्म का कारण बन सकते हैं जिसमें आमतौर पर इओसिनोफिलिया, इओसिनोफिल-प्रेरित अंग की चोट, और आक्रामक ल्यूकेमिया की संभावित प्रगति शामिल होती है (झटका देखें)। संरचना पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन एक विशिष्ट रिसेप्टर टायरोसिन किनेज को कूटबद्ध करता है, जो टाइप III टायरोसिन किनेज रिसेप्टर (आर. टी. के.) परिवार से संबंधित है और संरचनात्मक रूप से पांच बाह्य कोशिकीय इम्यूनोग्लोबुलिन जैसे डोमेन, एक एकल झिल्ली-फैलाने वाले हेलिक्स डोमेन, एक इंट्रासेल्युलर जक्सटैम्ब्रेन डोमेन, एक विभाजित टायरोसिन किनेज डोमेन और एक कार्बोक्जिलिक पूंछ द्वारा विशेषता है। लिगेंड की अनुपस्थिति में, पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. एक निष्क्रिय संरचना को अपनाता है जिसमें सक्रियण लूप उत्प्रेरक साइट पर मोड़ता है, सक्रिय साइट को रोकने वाले लूप पर जक्सटामेम्ब्रेन क्षेत्र और काइनेज डोमेन पर कार्बोक्सी-टर्मिनल पूंछ। पी. डी. जी. एफ. के जुड़ने पर रिसेप्टर का डाइमराइजेशन ट्रांस फैशन में नियामक टायरोसिन अवशेषों के ऑटो-फॉस्फोराइलेशन के कारण अवरोधक संरचनाओं को जारी करता है। टायरोसिन अवशेष 857 और 751 पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. के सक्रियण के लिए प्रमुख फॉस्फोराइलेशन स्थल हैं। परिपक्व, ग्लाइकोसिलेटेड पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. प्रोटीन का आणविक द्रव्यमान लगभग 180 के. डी. ए. है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. के सक्रियण के तरीकों के लिए रिसेप्टर की काइनेज गतिविधि के दमन की आवश्यकता होती है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. (पी. डी. जी. एफ.) के लिए लिगेंड पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. डाइमर को इकट्ठा करने के दौरान इसे पूरा करता है। पाँच में से दो पी. डी. जी. एफ. समरूप पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. (पी. डी. जी. एफ.-बी. और पी. डी. जी. एफ.-डी.) को सक्रिय करते हैं। सक्रिय रिसेप्टर फॉस्फोराइलेट्स स्वयं और अन्य प्रोटीन, और इस तरह अंतःकोशिकीय संकेत मार्गों को संलग्न करता है जो प्रवास और प्रसार जैसे सेलुलर प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करते हैं। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. की काइनेज गतिविधि को दबाने और इसलिए इसे सक्रिय करने के पी. डी. जी. एफ.-स्वतंत्र तरीके भी हैं। उदाहरण के लिए, अत्यधिक अभिव्यक्ति या बाह्य कोशिकीय क्षेत्र के खिलाफ निर्देशित एंटीबॉडी के साथ पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. को एक दूसरे के निकट होने के लिए मजबूर करना। वैकल्पिक रूप से, काइनेज डोमेन में उत्परिवर्तन जो एक काइनेज सक्रिय संरचना को स्थिर करते हैं, परिणामस्वरूप संरचनात्मक सक्रियण होता है। पी. डी. जी. एफ. आर. ए. के विपरीत, पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. अप्रत्यक्ष रूप से सक्रिय नहीं किया जा सकता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. रास. जी. ए. पी. की भर्ती करता है और इस तरह रास/पी. आई. 3. के. गतिविधि को कम करता है, जो सक्रियण के इस तरीके के लिए जिम्मेदार फीड-फॉरवर्ड लूप को संलग्न करने के लिए आवश्यक है। फिजियोलॉजी/पैथोलॉजी में भूमिका नॉक आउट चूहों का फेनोटाइप दर्शाता है कि पी. डी. जी. एफ. आर. बी. संवहनी विकास के लिए आवश्यक है, और पी. डी. जी. एफ. आर. बी. भ्रूणजनन के दौरान पी. डी. जी. एफ. आर. बी. को सक्रिय करने के लिए जिम्मेदार है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी., या पी. डी. जी. एफ.-बी. को समाप्त करने से पेरिसाइट्स और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं की संख्या कम हो जाती है, और इस तरह मस्तिष्क, हृदय, गुर्दे, त्वचा और आंख सहित कई अंगों में वास्कुलेचर की अखंडता और/या कार्यक्षमता से समझौता हो जाता है। संवर्धित कोशिकाओं का उपयोग करके किए गए इन विट्रो अध्ययनों से संकेत मिलता है कि एंडोथेलियल कोशिकाएं पी. डी. जी. एफ. का स्राव करती हैं, जो पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए.-अभिव्यक्त करने वाले पेरिसाइट्स की भर्ती करती हैं जो नवजात रक्त वाहिकाओं को स्थिर करती हैं। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. के एकल सक्रिय एलील को आश्रय देने वाले चूहे कई प्रसवोत्तर फेनोटाइप दिखाते हैं जिनमें महाधमनी संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और मस्तिष्क पेरिसाइट्स का कम अंतर शामिल है। इसी तरह, पेरिसाइट्स और मेसेनकाइमल कोशिकाओं से वसा के विभेदन को दबा दिया जाता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. ए. की काइनेज गतिविधि (आमतौर पर सक्रियण) का गलत नियमन कैंसर और हृदय रोग जैसी स्थानिक बीमारियों में योगदान देता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. उत्परिवर्तन 5क्यू-सिंड्रोम मानव गुणसूत्र 5 विलोपन जो तीन आसन्न जीनों को हटा देते हैं, जो ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक, पी. डी. जी. एफ. आर. बी. और कॉलोनी उत्तेजक कारक 1 रिसेप्टर के लिए हैं, गुणसूत्र 5क्यू विलोपन सिंड्रोम (5क्यू-सिंड्रोम) का कारण बनते हैं। यह सिंड्रोम एक अनूठा प्रकार का मायलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम है जिसकी विशेषता एक लंबी बीमारी का कोर्स, ल्यूकेमिया के एक आक्रामक रूप में परिवर्तन की कम दर और एक एनीमिया है जो कई रोगियों में पारंपरिक उपचारों के लिए गहरा, अपवर्तक है (जैसे। आयरन सप्लीमेंट्स, एरिथ्रोपोइटिन), और लाल रक्त कोशिका आधान के रखरखाव की आवश्यकता होती है। इस रोग का इलाज कीमोथेरेपी दवा, लेनालिडोमाइड से किया जाता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. स्थानान्तरण पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन और अन्य गुणसूत्रों पर 30 जीनों में से कम से कम किसी एक के बीच मानव गुणसूत्र स्थानान्तरण से मायलोइड और/या लिम्फोइड नियोप्लाज्म होते हैं जो पी. डी. जी. एफ. आर. ए. के संलयन के कारण होने वाले नियोप्लाज्म के समान होते हैं। एफ. आई. पी. 1 एल. 1 जीन के साथ प्लेटलेट व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर ए या अल्फा-प्रकार-प्लेटलेट व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर) जीन (एफ. आई. पी. 1 एल. 1-पी. डी. जी. एफ. आर. ए. संलयन जीन देखें। इन दुर्लभ उत्परिवर्तनों में से सबसे आम ई. टी. वी. 6 जीन (जिसे ई. टी. एस. संस्करण जीन 6 भी कहा जाता है) के साथ पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन का स्थानान्तरण है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 स्थानान्तरण एक प्रतिलेखन कारक प्रोटीन के लिए ई. टी. वी. 6 जीन कोड जो चूहों में हेमेटोपोइज़िस और विकासशील संवहनी नेटवर्क के रखरखाव के लिए आवश्यक प्रतीत होता है। जीन मानव गुणसूत्र 12 पर पी13 स्थिति में स्थित है, जिसमें 14 एक्सोन होते हैं, और ल्यूकेमिया और जन्मजात फाइब्रोसार्कोमा से जुड़े बड़ी संख्या में गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था में शामिल होने के लिए जाना जाता है। इसके और पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन के बीच स्थानांतरण, जिसे टी (5; 12) (क्यू33; पी13) के रूप में चिह्नित किया गया है, एक पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 संलिप्त जीन उत्पन्न करता है जो एक संलयन प्रोटीन, पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 को कूटबद्ध करता है। यह चिमेरिक प्रोटीन, पी. डी. जी. एफ. आर. बी. प्रोटीन के विपरीतः ए) ई. टी. वी. 6 प्रोटीन के पी. एन. टी. प्रोटीन बाइंडिंग डोमेन द्वारा इसके मजबूर द्विमितीकरण के कारण लगातार सक्रिय पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-मध्यस्थ टायरोसिन किनेज़ है; बी) यूबीक्विटिन-प्रोटीजॉम क्षरण के प्रतिरोध के कारण अत्यधिक स्थिर है; और सी) इसलिए एस. टी. ए. टी. 5, एन. एफ.-के. बी., और बाह्य कोशिकीय संकेत-विनियमित किनेज़ जैसे कोशिका संकेत मार्गों को अत्यधिक उत्तेजित करता है जो कोशिका विकास और प्रसार को बढ़ावा देते हैं। यह निरंतर संकेत, यह माना जाता है, मायलोइड और/या लिम्फोइड नियोप्लाज्म के विकास की ओर ले जाता है जिसमें आमतौर पर रक्त जन्म और ऊतक इओसिनोफिल, इओसिनोफिल-प्रेरित अंग और ऊतक की चोट की संख्या में वृद्धि और ल्यूकेमिया के आक्रामक रूप में संभावित प्रगति शामिल होती है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 संलयन प्रोटीन-प्रेरित नियोप्लाज्म अक्सर उन विशेषताओं के साथ मौजूद होते हैं जो उन्हें क्रोनिक मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, किशोर मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, एटिपिकल या फिलाडेल्फिया गुणसूत्र नकारात्मक क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया, मायलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम, तीव्र मायलोजेनस ल्यूकेमिया, या तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के रूप में वर्गीकृत करते हैं। इस बीमारी को अब विश्व स्वास्थ्य संगठन द्वारा क्लोनल इओसिनोफिलिया के एक रूप के रूप में वर्गीकृत किया गया है। यह महत्वपूर्ण है कि पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 संलयन प्रोटीन-संचालित बीमारी को इसके बहुत अलग उपचार के कारण हाल ही में उद्धृत कई अन्य बीमारियों से निदानात्मक रूप से अलग किया जाए। पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 संलयन प्रोटीन-संचालित बीमारी वाले रोगी अक्सर वयस्क पुरुष होते हैं लेकिन शायद ही कभी बच्चे होते हैं। वे एनीमिया के साथ उपस्थित होते हैं, रक्त ईओसिनोफिल और मोनोसाइट्स में वृद्धि, प्लीहा रोग, और, कम बार, लिम्फैडेनोपैथी। अस्थि मज्जा परीक्षण उपरोक्त रोगों में देखी गई कोशिका संबंधी विशेषताओं को प्रकट कर सकता है। निदान रक्त या अस्थि मज्जा कोशिकाओं की पारंपरिक साइटोजेनेटिक परीक्षा द्वारा किया जा सकता है ताकि पी. डी. जी. एफ. आर. बी. की पुनर्व्यवस्था का परीक्षण करने के लिए फ्लोरोसेंस इन सीटू हाइब्रिडाइजेशन का उपयोग किया जा सके या उपयुक्त न्यूक्लियोटाइड जांच का उपयोग करके फ्यूज्ड एफ. डी. जी. एफ. आर. बी.-ए. टी. वी. 6 फ्लोरोसेंस इन सीटू हाइब्रिडाइजेशन और/या रियल-टाइम पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन का परीक्षण किया जा सके। ये रोगी, समान रूप से दिखाई देने वाले नियोप्लाज्म वाले कई रोगियों के विपरीत, टायरोसिन किनेज़ अवरोधक, इमाटिनिब के लिए अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं। यह दवा अक्सर दीर्घकालिक पूर्ण हेमेटोलॉजिकल और साइटोजेनिक रेमिशन का कारण बनती है जो पुरानी माइलोजेनस ल्यूकेमिया के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली खुराक से काफी कम होती है। इस दवा के लिए प्राथमिक या अर्जित दवा प्रतिरोध बहुत दुर्लभ है। अतिरिक्त सहायक कीमोथेरेपी की आवश्यकता हो सकती है यदि कोई रोगी रोग टायरोसिन किनेज़ अवरोधक चिकित्सा के लिए अनुत्तरदायी है और/या अधिक आक्रामक रोग चरण में आगे बढ़ता है जो क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया के विस्फोट संकट में देखा गया था। अन्य पी. डी. जी. एफ. आर. बी. स्थानान्तरण पी. डी. जी. एफ. आर. बी. जीन को संलयन जीन बनाने के लिए कम से कम 36 अन्य जीनों के साथ संलयन करने के लिए पाया गया है जो चिमेरिक प्रोटीन को कूटबद्ध करते हैं जिन्हें ज्ञात या धारण करने के लिए माना जाता हैः ए) लगातार सक्रिय पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-व्युत्पन्न टायरोसिन किनेज़ गतिविधि; बी) हेमेटोलॉजिकल स्टेम कोशिकाओं के विकास और प्रसार को लगातार प्रोत्साहित करने की क्षमता; और सी) मायलोइड और लिम्फोइड नियोप्लाज्म का कारण बनने की क्षमता जो आमतौर पर लेकिन हमेशा ईओसिनोफिलिया से जुड़े नहीं होते हैं। सभी उदाहरणों में, इन जीन संलयन रोगों को क्लोनल इओसिनोफिलिया के प्रकार माना जाता है, जिसमें अनुशंसित उपचार नियम समान हेमेटोलॉजिकल घातकताओं की तुलना में बहुत अलग होते हैं। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. में संलयन करने वाले जीन, उनके गुणसूत्र स्थान और उनके संलयन जीन का वर्णन करने वाले संकेतन निम्नलिखित तालिका में दिए गए हैं। पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-ई. टी. वी. 6 स्थानान्तरण के समान, ये स्थानान्तरण आम तौर पर इन-फ्रेम होते हैं और संलयन प्रोटीन के लिए उनके पी. डी. जी. एफ. आर. बी.-व्युत्पन्न टायरोसिन किनेज़ के साथ एन्कोड होते हैं जो लगातार सक्रिय होते हैं और इसके मायलोइड और/या लिम्फोइड आश्रय कोशिकाओं के संभावित घातक विकास के लिए जिम्मेदार होते हैं। रोगी आमतौर पर मध्यम आयु वर्ग के पुरुष होते हैं। वे आमतौर पर एनीमिया, इओसिनोफिलिया, मोनोसाइटोसिस और प्लीहा रोग के साथ उपस्थित होते हैं और उनकी बीमारी को क्रोनिक मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, एटिपिकल क्रोनिक मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, किशोर मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, मायलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम, तीव्र मायलोजेनस ल्यूकेमिया, तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया, या टी लिम्फोब्लास्टिक लिम्फोमा के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। निदान स्थिति संकरण में फ्लोरोसेंस द्वारा गुणसूत्र 5 की लंबी भुजा में ब्रेकप्वाइंट का पता लगाने के लिए साइटोजेनेटिक विश्लेषण पर निर्भर करता है। ये रोगी आमतौर पर इमैटिनिब चिकित्सा के लिए अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं। प्राथमिक पारिवारिक मस्तिष्क कैल्सीफिकेशन प्राथमिक पारिवारिक मस्तिष्क कैल्सीफिकेशन (फ़ाहर सिंड्रोम देखें) एक दुर्लभ बीमारी है जिसमें मस्तिष्क में द्विपक्षीय कैल्सीफिकेशन शामिल होता है, मुख्य रूप से बेसल गैन्ग्लिया में, लेकिन विविध न्यूरोलॉजिकल (जैसे कि मस्तिष्क, थैलेमस और ब्रेनस्टेम) वाले रोगियों में सेरिबैलम, थैलेमस और ब्रेनस्टेम भी शामिल होते हैं। आंदोलन विकार, पार्किंसोनिज्म, दौरे, सिरदर्द) और मनोरोग (जैसे। संज्ञानात्मक हानि, मनोदशा विकार, मनोवैज्ञानिक लक्षण, और जुनूनी-बाध्यकारी) गड़बड़ी। कुछ मामलों में, यह रोग पी. डी. जी. एफ. आर. बी. या जीन में कार्य उत्परिवर्तन के स्पष्ट ऑटोसोमल प्रमुख नुकसान से जुड़ा होता है जो एक लिगैंड को कूटबद्ध करता है जो पी. डी. जी. एफ. आर. बी., प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक, पी. डी. जी. एफ. बी. का अनुकरण करता है। पी. डी. जी. एफ. आर. बी. व्यापक रूप से न्यूरॉन्स, कोरियॉइड प्लेक्सस, संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और मानव मस्तिष्क के पेरिसाइट्स, विशेष रूप से बेसल गैन्ग्लिया और डेन्टेट न्यूक्लियस में व्यक्त किया जाता है। यह प्रस्तावित किया गया है कि पी. डी. जी. एफ. आर. बी. के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन रक्त-मस्तिष्क बाधा अखंडता को बनाए रखता है और पी. डी. जी. एफ. आर. बी. रिसेप्टर या इसके लिगैंड, पी. डी. जी. एफ. बी. का नुकसान रक्त-मस्तिष्क बाधा को बाधित करता है, बाद में (पेरी) संवहनी कैल्शियम जमाव को बढ़ावा देता है और इस तरह न्यूरॉन्स की शिथिलता और मृत्यु का कारण बनता है। अंतःक्रिया पी. डी. जी. एफ. आर. बी. को सी. आर. के., केवोलिन 1, जी. आर. बी. 2, एन. सी. के. 1, एन. सी. के. 2, पी. डी. जी. एफ. आर.-α, पी. टी. पी. एन. 11, आर. ए. एस. पी. 21 प्रोटीन सक्रियक 1, एस. एच. सी. 1 और सोडियम-हाइड्रोजन एंटीपोर्टर 3 नियामक 1 के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। टिप्पणियाँ भी देखें विभेदन प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर कोसाकी अतिवृद्धि सिंड्रोम का समूह संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक मानव गुणसूत्र 12 टायरोसिन किनेज़ रिसेप्टर्स पर विभेदन जीन के समूह