Cysteine dioxygenase
सिस्टीन डाइऑक्सीजिनेज (सीडीओ) एक गैर-हीम आयरन एंजाइम है जो एल-सिस्टीन के सिस्टीन सल्फिनिक एसिड (सिस्टीन सल्फिनेट) में परिवर्तन को उत्प्रेरित करता है। सीडीओ सिस्टीन कैटाबोलिज्म में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, सिस्टीन के इंट्रासेल्युलर स्तर को नियंत्रित करता है और सिस्टीन की उपलब्धता में परिवर्तनों का जवाब देता है। इस प्रकार, सी. डी. ओ. अत्यधिक विनियमित होता है और एकाग्रता और दक्षता में बड़े बदलाव से गुजरता है। यह डाइऑक्साइड के सक्रियण द्वारा संबंधित सल्फिनिक एसिड में सिस्टीन का ऑक्सीकरण करता है, हालांकि प्रतिक्रिया का सटीक तंत्र अभी भी स्पष्ट नहीं है। स्तनधारियों में पाए जाने के अलावा, सीडीओ कुछ खमीर और बैक्टीरिया में भी मौजूद है, हालांकि सटीक कार्य अभी भी अज्ञात है। सीडीओ को विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर में फंसाया गया है, जो संभवतः सिस्टीन विषाक्तता से संबंधित है। फंक्शन सी. डी. ओ. सिस्टीन के चयापचय में पहले प्रमुख चरण के लिए जिम्मेदार है। सीडीओ का ऑक्सीकरण सिस्टीन सल्फिनिक एसिड में हो जाता है (जो मुख्य रूप से विवो में आयनिक सल्फिनेट के रूप में मौजूद होता है)। कुल मिलाकर, सीडीओ एक थियोल में डाइऑक्साइड (ओ2) के जोड़ को उत्प्रेरित करता है, जिससे एक सल्फिनिक एसिड का उत्पादन होता है। अधिक विशेष रूप से, सीडीओ गैर-हीम आयरन ऑक्सीजनेज़ के समूह का हिस्सा है जो ऑक्सीजन को एक इलेक्ट्रॉन स्वीकारक के रूप में नियोजित करता है। सिस्टीन सल्फिनिक एसिड को फिर दो अलग-अलग मार्गों के माध्यम से आगे चयापचय किया जाता हैः सल्फिनोएलनिन डिकार्बोक्सिलेस द्वारा डिकार्बोक्सिलेटेड से हाइपोटॉरीन में और हाइपोटॉरीन डिहाइड्रोजनेज द्वारा टॉरिन में ऑक्सीकृत किया जाता है; या एक अनुमानित 3-सल्फिनिलपाइरूवेट मध्यवर्ती में परिवर्तित किया जाता है, जो स्वचालित रूप से पायरूवेट और सल्फाइट में विघटित हो जाता है। सल्फाइट को सल्फाइट ऑक्सीडेस द्वारा सल्फेट में ऑक्सीकृत किया जा सकता है। इस प्रकार सी. डी. ओ. हाइपोटॉरीन/टॉरिन और सल्फाइट/सल्फेट उत्पादन के लिए आवश्यक है। सी. डी. ओ. की भूमिका कोशिका प्रकारों के बीच भिन्न हो सकती है क्योंकि इसका उपयोग या तो मुख्य रूप से टॉरिन या सल्फेट उत्पादन के लिए या सिस्टीन के क्षरण के लिए किया जा सकता है। संरचना सी. डी. ओ. एक 22.5 के. डी. ए. प्रोटीन है जिसमें 200 एमिनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आइसोइलेक्ट्रिक बिंदु (पी. आई.) 5.5 होता है। प्राथमिक संरचना स्तनधारी प्रजातियों के बीच अत्यधिक संरक्षित है, जिसमें म्यूरीन और मानव सीडीओ केवल 16 अवशेषों में भिन्न हैं। सीडीओ क्यूपिन सुपर फैमिली का हिस्सा है, जिसके सदस्यों के पास "जेली-रोल" टोपोलॉजी में 6-स्ट्रैंडेड बीटा-बैरल होता है। प्रोटीन की क्रिस्टल संरचनाएँ 1.5 Å रिज़ॉल्यूशन (माउस) पर प्राप्त की गई हैं। सक्रिय स्थल एक अद्वितीय ज्यामिति प्रदर्शित करता है जहां दो हिस्टिडीन और एक कार्बोक्सिलेट साइड-चेन के विशिष्ट चेहरे के त्रयी के बजाय एक लोहे (II) प्रजाति के लिए समन्वय, तीन हिस्टिडीन लिगेंड लोहे से बंधे होते हैं। इसके अलावा, क्रिस्टल संरचनाएँ एक एकल जल अणु के अलावा लोहे के साथ समन्वित सिस्टीन के एमिनो नाइट्रोजन और थियोलेट सल्फर को दर्शाती हैं (चित्र देखें)। सी. डी. ओ. में सी. आई. एस. 93 और टी. आई. आर. 157 के बीच इंट्रामोलिक्युलर थियोइथर गठन द्वारा बनाया गया एक अद्वितीय आंतरिक कोफैक्टर होता है, जिसे उत्प्रेरण में भाग लेने के लिए अभिनिर्धारित किया जाता है। जब प्रोटीन को पहली बार अलग किया गया था, तो अगरोज जेल पर दो बैंड देखे गए थे, जो क्रमशः कोफैक्टर युक्त प्रोटीन और असंबद्ध "अपरिपक्व" प्रोटीन के अनुरूप थे। क्रासलिंकिंग सीडीओ की दक्षता को दस गुना बढ़ाता है और सिस्टीन के स्तर द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जो सब्सट्रेट (फीडफॉरवर्ड एक्टिवेशन) द्वारा मध्यस्थता किए गए प्रोटीन कोफैक्टर गठन का एक असामान्य उदाहरण है। अभिक्रिया के विवरण को स्पष्ट करने के लिए सक्रिय शोध के बावजूद सी. डी. ओ. तंत्र को अभी भी अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। कुल मिलाकर, प्रतिक्रिया में सिस्टीन में O2 को जोड़ना शामिल है, जो एंजाइम उत्प्रेरण के बिना अनायास होता है। अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टीनिलटाइरोसिन पुल टायरोसिन (आमतौर पर एक इलेक्ट्रॉन दाता, जैसा कि फोटोसिस्टम II में होता है) की ऑक्सीकरण क्षमता को फीनॉल के सापेक्ष ~ 0.5 वी तक कम करता है और इसकी अम्लता को बढ़ाता है। थियोइथर भाग संभवतः एक संरचनात्मक, रेडॉक्स, या, एसिड/बेस भूमिका निभाता है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि टायर157 एंजाइम कार्य (संभवतः एक टायरोसिनिल रेडिकल के रूप में) के लिए आवश्यक है और सीडीओ रूपों में अत्यधिक संरक्षित है। इसके अलावा, शोध से पता चला है कि सिस्टेमाइन, संरचनात्मक रूप से सिस्टीन के समान अणु, सिस्टीन ऑक्सीकरण को बढ़ाता है लेकिन एक सब्सट्रेट नहीं है। कम्प्यूटेशनल और स्पेक्ट्रोस्कोपिक अध्ययनों द्वारा समर्थित एक प्रस्तावित तंत्र में प्रतिक्रियाशील आयरन (III)-सुपरऑक्सो प्रजाति (A) बनाने के लिए एक थियोलेट के साथ O2 बाइंडिंग सिस शामिल है, जो फिर सिस्टीन के बाउंड सल्फर पर हमला करके चार-सदस्यीय रिंग संरचना (B) बनाता है। हेटेरोलिटिक ओ-ओ बॉन्ड विच्छेद तब एक उच्च-वेलेंट आयरन (IV) ऑक्सो मध्यवर्ती (सी) प्रदान करता है, जो दूसरे ऑक्सीजन को सल्फर में स्थानांतरित करता है। सिस्टीन होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए कोशिका में विनियमन सीडीओ को सख्ती से विनियमित किया जाता है। विशेष रूप से, सीडीओ आहार में सिस्टीन की उपलब्धता और प्रोटीन के सेवन में परिवर्तन के प्रति प्रतिक्रिया करता है, कम सिस्टीन स्तर के साथ कम गतिविधि बनाए रखता है और साइटोटॉक्सिसिटी को रोकने के लिए उच्च स्तर पर गतिविधि में वृद्धि करता है। अध्ययनों से पता चला है कि सीडीओ घंटों के भीतर यकृत गतिविधि में नाटकीय वृद्धि प्रदर्शित कर सकता है। कई एंजाइमों के विपरीत, यह मुख्य रूप से प्रतिलेखन (एम. आर. एन. ए. स्तर) के बजाय प्रोटीन कारोबार के स्तर पर विनियमित होता है। उच्च सिस्टीन स्तर यूबीक्विटिनिलेशन को रोकता है, जो प्रोटीसोमल क्षरण की दर को कम करता है। सी. डी. ओ. को वसा ऊतक में भी नियंत्रित किया जाता है, जहां उच्च सिस्टीन स्तर हाइपोटॉरीन/टॉरिन उत्पादन में वृद्धि का कारण बनता है। सी. डी. ओ. के विनियमन में प्रोटीन के परस्पर जुड़े और अपरिपक्व दोनों रूप शामिल होने के बारे में सोचा जाता है। रोग की प्रासंगिकता सिस्टीन चयापचय के लिए इसकी प्रासंगिकता के कारण, सीडीओ गतिविधि में परिवर्तन मनुष्यों में बीमारी का कारण बन सकता है। शोध में पाया गया है कि ऊंचा सिस्टीन साइटोटॉक्सिक, न्यूरोटॉक्सिक और एक्साइटोटॉक्सिक हो सकता है। असामान्य या कमी वाली सीडीओ गतिविधि को अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, संधिशोथ और मोटर न्यूरॉन रोगों से जोड़ा गया है। इन रोगों में, रोगी अवसादग्रस्त सल्फेट के स्तर, उपवास करने वाले सिस्टीन प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि, और बिगड़े हुए सिस्टीन ऑक्सीकरण के अनुरूप अन्य लक्षण प्रदर्शित करते हैं। सी. डी. ओ. की कमी और ग्लोबस पैलिडस में बाद में सिस्टीन संचय को पैंटोथेनेट किनेज से जुड़े न्यूरोडीजनरेशन से जोड़ा गया है। सी. डी. ओ. की अभिव्यक्ति कैंसर कोशिकाओं में बदल जाती है और सी. डी. ओ. 1 (मानव सिस्टीन डाइऑक्सीजिनेज प्रकार I) प्रवर्तक जीन का मिथाइलेशन बृहदान्त्र, स्तन, ग्रासनली, फेफड़े, मूत्राशय और पेट के कैंसर में होता है। सी. डी. ओ. 1 का शांत होना स्तन कैंसर में एक महत्वपूर्ण एपिजेनेटिक घटना है, जिससे सी. डी. ओ. 1 गतिविधि में कमी आती है। विशेष रूप से, सीडीओ1 गतिविधि में कमी से हाइड्रोजन सल्फाइड (एच2एस) में वृद्धि होती है, जो विभिन्न बीमारियों से जुड़ा हुआ है। इन परिणामों से पता चलता है कि सीडीओ1 (मानव सिस्टीन डाइऑक्सीजिनेज प्रकार I) एक ट्यूमर सप्रेसर जीन के रूप में कार्य करता है और संभावित रूप से कैंसर के लिए एक बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है। संदर्भ बाहरी लिंक ईसी 1.13.11