PARP1
पॉली [ए. डी. पी.-राइबोज] पोलीमरेज़ 1 (पी. ए. आर. पी.-1) जिसे एन. ए. डी. + ए. डी. पी.-राइबोसिलट्रांसफेरेज़ 1 या पॉली [ए. डी. पी.-राइबोज़] सिंथेज़ 1 के रूप में भी जाना जाता है, एक एंजाइम है जिसे मनुष्यों में पी. ए. आर. पी. 1 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। यह एंजाइमों के पी. ए. आर. पी. परिवार में सबसे प्रचुर मात्रा में पाया जाता है, जो परिवार द्वारा उपयोग किए जाने वाले एन. ए. डी. + का 90 प्रतिशत है। पी. ए. आर. पी. 1 ज्यादातर कोशिका नाभिक में मौजूद होता है, लेकिन इस प्रोटीन का साइटोसोलिक अंश भी बताया गया था। फंक्शन पी. ए. आर. पी. 1 काम करता हैः पॉली ए. डी. पी. राइबोज (पी. ए. आर.) को संश्लेषित करने के लिए एन. ए. डी. + का उपयोग करके और पी. ए. आर. मोइटीज को प्रोटीन (ए. डी. पी.-राइबोसिलेशन) में स्थानांतरित करके। बी. आर. सी. ए. के संयोजन में, जो दोहरे तारों पर कार्य करता है; पी. ए. आर. पी. परिवार के सदस्य एकल तारों पर कार्य करते हैं; या, जब बी. आर. सी. ए. विफल हो जाता है, तो पी. ए. आर. पी. उन कार्यों को भी संभाल लेता है (डी. एन. ए. मरम्मत के संदर्भ में)। पी. ए. आर. पी. 1 निम्न में शामिल हैः विभेदन, प्रसार और ट्यूमर परिवर्तन डी. एन. ए. क्षति से सामान्य या असामान्य पुनर्प्राप्ति फैन्कोनी एनीमिया में उत्परिवर्तन का स्थल हो सकता है सूजन का प्रेरण। टाइप I मधुमेह का पैथोफिजियोलॉजी। पी. ए. आर. पी. 1 को गैस्ट्रिक कैंसर के विकास और प्रसार में हेलिकोबैक्टर पाइलोरी द्वारा सक्रिय किया जाता है। डी. एन. ए. क्षति मरम्मत में भूमिका पी. ए. आर. पी. 1 पहले उत्तरदाता के रूप में कार्य करता है जो डी. एन. ए. क्षति का पता लगाता है और फिर मरम्मत मार्ग के चयन की सुविधा प्रदान करता है। पी. ए. आर. पी. 1 हिस्टोन के ए. डी. पी.-राइबोसिलेशन द्वारा मरम्मत दक्षता में योगदान देता है जिससे क्रोमैटिन संरचना का अपघटन होता है, और कई डी. एन. ए. मरम्मत कारकों के साथ बातचीत और संशोधन होता है। पी. ए. आर. पी. 1 कई डी. एन. ए. मरम्मत प्रक्रियाओं के विनियमन में शामिल है जिसमें न्यूक्लियोटाइड एक्ससिशन रिपेयर, नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग, माइक्रोहोमोलॉजी-मेडिएटेड एंड जॉइनिंग, होमोलॉगस रिकॉम्बिनेशनल रिपेयर और डी. एन. ए. मिसमैच रिपेयर शामिल हैं। पी. ए. आर. पी. 1 की एकल-फंसे हुए डी. एन. ए. (एस. एस. डी. एन. ए.) टूटने की मरम्मत में भूमिका है। एस. आई. आर. एन. ए. के साथ अंतःकोशिकीय पी. ए. आर. पी. 1 के स्तर को कम करने या छोटे अणुओं के साथ पी. ए. आर. पी. 1 गतिविधि को रोकने से एस. एस. डी. एन. ए. टूटने की मरम्मत कम हो जाती है। पी. ए. आर. पी. 1. की अनुपस्थिति में, जब डी. एन. ए. प्रतिकृति के दौरान इन विच्छेदों का सामना करना पड़ता है, तो प्रतिकृति कांटे और डबल-स्ट्रैंड डी. एन. ए. (डी. एस. डी. एन. ए.) विच्छेद जमा हो जाते हैं। इन डी. एस. डी. एन. ए. विरामों की मरम्मत समरूप पुनर्संयोजन (एच. आर.) मरम्मत के माध्यम से की जाती है, जो एक संभावित त्रुटि-मुक्त मरम्मत तंत्र है। इस कारण से, पी. ए. आर. पी. 1 की कमी वाली कोशिकाएं एक हाइपर-रिकॉम्बीजेनिक फेनोटाइप (जैसे, एच. आर. की बढ़ी हुई आवृत्ति) दिखाती हैं, जिसे पन परख का उपयोग करके चूहों में विवो में भी देखा गया है। इस प्रकार, यदि एच. आर. मार्ग कार्य कर रहा है, तो पी. ए. आर. पी. 1 नल उत्परिवर्ती (पी. ए. आर. पी. 1 कार्य किए बिना कोशिकाएं) एक अस्वास्थ्यकर फेनोटाइप नहीं दिखाती हैं, और वास्तव में, पी. ए. आर. पी. 1 नॉकआउट चूहे कोई नकारात्मक फेनोटाइप नहीं दिखाते हैं और ट्यूमर बनने की कोई बढ़ी हुई घटना नहीं दर्शाते हैं। सूजन पी. ए. आर. पी. 1 में भूमिका ट्यूमर नेक्रोसिस कारक, इंटरल्यूकिन 6 और इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस जैसे प्रोइनफ्लेमेटरी मध्यस्थों के एन. एफ.-के. बी. प्रतिलेखन के लिए आवश्यक है। पी. ए. आर. पी. 1 गतिविधि प्रोइनफ्लेमेटरी मैक्रोफेज में योगदान देती है जो कई ऊतकों में उम्र के साथ बढ़ती है। पी. ए. आर. पी. 1 द्वारा एच. एम. जी. बी. 1 उच्च-गतिशीलता समूह प्रोटीन का ए. डी. पी.-राइबॉयस्लेशन एपोप्टोटिक कोशिकाओं को हटाने से रोकता है, जिससे सूजन बनी रहती है। अस्थमा में पी. ए. आर. पी. 1 सी. डी. 4 + टी-कोशिकाओं, इओसिनोफिल और डेंड्राइटिक कोशिकाओं सहित प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती और कार्य की सुविधा प्रदान करता है। कैंसर में अत्यधिक अभिव्यक्ति पी. ए. आर. पी. 1 अत्यधिक त्रुटि-प्रवण डी. एन. ए. मरम्मत मार्ग माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थ अंत जुड़ाव (एम. एम. ई. जे.) के लिए आवश्यक छह एंजाइमों में से एक है। एम. एम. ई. जे. बार-बार गुणसूत्र असामान्यताओं जैसे विलोपन, स्थानांतरण, व्युत्क्रम और अन्य जटिल पुनर्व्यवस्थाओं से जुड़ा हुआ है। जब पी. ए. आर. पी. 1 को विनियमित किया जाता है, तो एम. एम. ई. जे. बढ़ जाता है, जिससे जीनोम अस्थिरता पैदा होती है। पी. ए. आर. पी. 1 को विनियमित किया जाता है और टायरोसिन किनेज-सक्रिय ल्यूकेमिया में एम. एम. ई. जे. को बढ़ाया जाता है। पी. ए. आर. पी. 1 को तब भी अधिक व्यक्त किया जाता है जब इसके प्रवर्तक क्षेत्र ई. टी. एस. स्थल एपिजेनेटिक रूप से हाइपोमेथाइलेटेड होता है, और यह एंडोमेट्रियल कैंसर, बी. आर. सी. ए.-उत्परिवर्तित डिम्बग्रंथि कैंसर, और बी. आर. सी. ए.-उत्परिवर्तित सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर की प्रगति में योगदान देता है। पी. ए. आर. पी. 1 कई अन्य कैंसरों में भी अधिक प्रकट होता है, जिसमें न्यूरोब्लास्टोमा, एच. पी. वी. संक्रमित ओरोफैरिंजियल कार्सिनोमा, वृषण और अन्य रोगाणु कोशिका ट्यूमर, इविंग सार्कोमा, घातक लिम्फोमा, स्तन कैंसर और बृहदान्त्र कैंसर शामिल हैं। कैंसर में अक्सर एक या अधिक डी. एन. ए. मरम्मत जीन की अभिव्यक्ति में कमी होती है, लेकिन डी. एन. ए. मरम्मत जीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति कैंसर में कम सामान्य है। उदाहरण के लिए, कम से कम 36 डी. एन. ए. मरम्मत एंजाइम, जब रोगाणु रेखा कोशिकाओं में उत्परिवर्तनीय रूप से दोषपूर्ण होते हैं, तो कैंसर (वंशानुगत कैंसर सिंड्रोम) का खतरा बढ़ जाता है। (डीएनए मरम्मत-कमी विकार भी देखें।) इसी तरह, कम से कम 12 डी. एन. ए. मरम्मत जीन अक्सर एक या अधिक कैंसर में एपिजेनेटिक रूप से दमित पाए गए हैं। (एपिजेनेटिकली रिड्यूस्ड डीएनए रिपेयर और कैंसर भी देखें।) आम तौर पर, डी. एन. ए. मरम्मत एंजाइम की कमी अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप बिना मरम्मत वाले डी. एन. ए. क्षति में वृद्धि होती है, जो प्रतिकृति त्रुटियों (ट्रांसलेशन संश्लेषण) के माध्यम से उत्परिवर्तन और कैंसर का कारण बनती है। हालांकि, पी. ए. आर. पी. 1 मध्यस्थता वाली एम. एम. ई. जे. मरम्मत अत्यधिक गलत है, इसलिए इस मामले में, कम अभिव्यक्ति के बजाय अधिक अभिव्यक्ति, स्पष्ट रूप से कैंसर की ओर ले जाती है। बी. आर. सी. ए. 1 और बी. आर. सी. ए. 2 के साथ बातचीत बी. आर. सी. ए. 1 और बी. आर. सी. ए. 2 दोनों एच. आर. मार्ग के कार्य करने के लिए कम से कम आंशिक रूप से आवश्यक हैं। बी. आर. सी. ए. 1 या बी. आर. सी. ए. 2 की कमी वाली कोशिकाओं को पी. ए. आर. पी. 1 अवरोध या नॉक-डाउन के प्रति अत्यधिक संवेदनशील दिखाया गया है, जिसके परिणामस्वरूप बी. आर. सी. ए. 1 और बी. आर. सी. ए. 2 दोनों की कम से कम एक अच्छी प्रति वाली कोशिकाओं के विपरीत एपोप्टोसिस से कोशिका की मृत्यु हो जाती है। कई स्तन कैंसरों में बी. आर. सी. ए. 1 या बी. आर. सी. ए. 2 में उत्परिवर्तन के कारण बी. आर. सी. ए. 1/बी. आर. सी. ए. 2 एच. आर. मरम्मत मार्ग में दोष होते हैं, या मार्ग में अन्य आवश्यक जीन (बाद वाले को "बी. आर. सी. ए. नेस" के साथ कैंसर कहा जाता है)। बी. आर. सी. ए. के साथ ट्यूमर को पी. ए. आर. पी. 1 अवरोधकों के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होने की परिकल्पना की जाती है, और चूहों में यह प्रदर्शित किया गया है कि ये अवरोधक बी. आर. सी. ए. 1/2-की कमी वाले ज़ेनोग्राफ्ट को ट्यूमर बनने से रोक सकते हैं और पहले बी. आर. सी. ए. 1/2-की कमी वाले ज़ेनोग्राफ्ट से बने ट्यूमर को समाप्त कर सकते हैं। कैंसर चिकित्सा में प्रभावशीलता के लिए कैंसर चिकित्सा पी. ए. आर. पी. 1 अवरोधकों के अनुप्रयोग का परीक्षण किया जा रहा है। यह परिकल्पना की गई है कि अवरोधक के प्रति ट्यूमर की उच्च संवेदनशीलता और कार्यशील बी. आर. सी. ए. एच. आर. मार्ग के साथ शेष स्वस्थ कोशिकाओं पर हानिकारक प्रभावों की कमी के कारण पी. ए. आर. पी. 1 अवरोधक बी. आर. सी. ए. के साथ कैंसर के लिए अत्यधिक प्रभावी उपचार साबित हो सकते हैं। यह पारंपरिक कीमोथेरेपी के विपरीत है, जो सभी कोशिकाओं के लिए अत्यधिक विषाक्त हैं और स्वस्थ कोशिकाओं में डी. एन. ए. क्षति को प्रेरित कर सकते हैं, जिससे द्वितीयक कैंसर उत्पन्न हो सकता है। तेरह स्तनधारी प्रजातियों (चूहा, गिनी सुअर, खरगोश, मार्मोसेट, भेड़, सुअर, मवेशी, सुअर चिम्पांजी, घोड़ा, गधा, गोरिल्ला हाथी और आदमी) की पारगम्य मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट रक्त कोशिकाओं में मापी जाने वाली एजिंग पी. ए. आर. पी. गतिविधि (जो मुख्य रूप से पी. ए. आर. पी. 1 के कारण होती है) प्रजातियों के अधिकतम जीवनकाल से संबंधित है। मनुष्यों के रक्त के नमूनों से स्थापित लिम्फोब्लास्टॉइड कोशिका रेखाएँ जो शतायु (100 वर्ष या उससे अधिक उम्र के) थे, उनमें युवा (20 से 70 वर्ष) व्यक्तियों की कोशिका रेखाओं की तुलना में काफी अधिक पी. ए. आर. पी. गतिविधि होती है। वर्नर सिंड्रोम वाले व्यक्तियों में डब्ल्यूआरएन प्रोटीन की कमी होती है, जो एक मानव समय से पहले उम्र बढ़ने का विकार है। पी. ए. आर. पी. 1 और डब्ल्यू. आर. एन. प्रोटीन डी. एन. ए. टूटने के प्रसंस्करण में शामिल एक परिसर का हिस्सा हैं। ये निष्कर्ष दीर्घायु और पी. ए. आर. पी.-मध्यस्थ डी. एन. ए. मरम्मत क्षमता के बीच एक संबंध का संकेत देते हैं। इसके अलावा, पी. ए. आर. पी. प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन के खिलाफ भी कार्य कर सकता है, जो डी. एन. ए. और प्रोटीन को ऑक्सीडेटिव क्षति को रोककर दीर्घायु में योगदान कर सकता है। इन टिप्पणियों से पता चलता है कि पी. ए. आर. पी. गतिविधि स्तनधारी की दीर्घायु में योगदान देती है, जो उम्र बढ़ने के डी. एन. ए. क्षति सिद्धांत के अनुरूप है। पी. ए. आर. पी. 1 टायरोसिल टी. आर. एन. ए. सिंथेटेज (टी. आई. आर. आर. एस.) के साथ अपनी अंतःक्रिया के माध्यम से रेसवेराट्रोल का प्राथमिक कार्यात्मक लक्ष्य प्रतीत होता है। टायरोसिल टी. आर. एन. ए. सिंथेटेज पी. ए. आर. पी. 1 के एन. ए. डी. +-निर्भर ऑटो-पॉली-ए. डी. पी.-राइबोसिलेशन को उत्तेजित करने वाली तनाव स्थितियों के तहत नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है, जिससे पी. ए. आर. पी. 1 के कार्यों को क्रोमैटिन वास्तुशिल्प प्रोटीन से डी. एन. ए. क्षति उत्तरदाता और प्रतिलेखन नियामक में बदल दिया जाता है। पी. ए. आर. पी. 1 के संदेशवाहक आर. एन. ए. स्तर और प्रोटीन स्तर को आंशिक रूप से ई. टी. एस. 1 प्रतिलेखन कारक के अभिव्यक्ति स्तर द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो पी. ए. आर. पी. 1 के प्रवर्तक क्षेत्र में कई ई. टी. एस. 1 बाध्यकारी स्थलों के साथ बातचीत करता है। ई. टी. एस. 1 प्रतिलेखन कारक पी. ए. आर. पी. 1 प्रवर्तक पर अपनी बाध्यकारी साइटों से किस हद तक जुड़ सकता है, यह पी. ए. आर. पी. 1 प्रवर्तक में ई. टी. एस. 1 बाध्यकारी साइटों में सी. पी. जी. द्वीपों की मिथाइलेशन स्थिति पर निर्भर करता है। यदि पी. ए. आर. पी. 1 प्रवर्तक के ई. टी. एस. 1 बाध्यकारी स्थलों में ये सी. पी. जी. द्वीप एपिजेनेटिक रूप से हाइपोमेथाइलेटेड हैं, तो पी. ए. आर. पी. 1 को उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है। वृद्ध मनुष्यों (69 से 75 वर्ष की आयु) की कोशिकाओं में पी. ए. आर. पी. 1 और पी. ए. आर. पी. 2 दोनों जीनों का संरचनात्मक अभिव्यक्ति स्तर युवा वयस्क मनुष्यों (19 से 26 वर्ष की आयु) में उनके स्तर की तुलना में आधा कम हो जाता है। हालाँकि, शतायु (100 से 107 वर्ष की आयु के मनुष्य) में युवा व्यक्तियों के समान स्तरों पर पी. ए. आर. पी. 1 की संरचनात्मक अभिव्यक्ति होती है। शतायु वर्ग में पी. ए. आर. पी. 1 अभिव्यक्ति के इस उच्च स्तर को एच2ओ2 सबलेथल ऑक्सीडेटिव डी. एन. ए. क्षति की अधिक कुशल मरम्मत की अनुमति देने के लिए दिखाया गया था। उच्च डी. एन. ए. मरम्मत दीर्घायु में योगदान करने के लिए सोचा जाता है (उम्र बढ़ने के डी. एन. ए. क्षति सिद्धांत देखें)। ऐसा माना जाता था कि शतायु वर्ग में पी. ए. आर. पी. 1 के उच्च संरचनात्मक स्तर पी. ए. आर. पी. 1 अभिव्यक्ति के परिवर्तित एपिजेनेटिक नियंत्रण के कारण थे। सिर्टुइन 1 और पी. ए. आर. पी. 1 दोनों में एन. ए. डी. + के लिए लगभग समान आत्मीयता है जो दोनों एंजाइमों को गतिविधि के लिए आवश्यक है। लेकिन डी. एन. ए. क्षति पी. ए. आर. पी. 1 के स्तर को 100 गुना से अधिक बढ़ा सकती है, जिससे एस. आई. आर. टी. 1 के लिए बहुत कम एन. ए. डी. + रह जाता है। कोशिका मृत्यु में भूमिका गंभीर डी. एन. ए. क्षति के बाद, पी. ए. आर. पी. 1 के अत्यधिक सक्रियण से कोशिका मृत्यु हो सकती है। प्रारंभ में, एंजाइम के अत्यधिक सक्रियण को एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु से जोड़ा गया था, लेकिन बाद में, पी. ए. आर. पी. 1-मध्यस्थ कोशिका मृत्यु नेक्रोटिक कोशिका मृत्यु की विशेषताओं को दिखाया। प्रारंभिक प्लाज्मा झिल्ली व्यवधान, संरचनात्मक और कार्यात्मक माइटोकॉन्ड्रियल परिवर्तन)। इन निष्कर्षों ने इस्केमिया-रिपर्फ्यूजन चोट के विभिन्न मॉडलों में पी. ए. आर. पी. अवरोधकों और पी. ए. आर. पी. 1 नॉकआउट फेनोटाइप के ऊतक सुरक्षात्मक प्रभावों का प्रदर्शन करने वाली पिछली और बाद की रिपोर्टों के लिए स्पष्टीकरण प्रदान किया। आघात में, हृदय में और आंत में) जहां ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित कोशिका मृत्यु एक केंद्रीय सेलुलर घटना है। बाद में, एपोप्टोसिस प्रेरक कारक (ए. आई. एफ.; एक गलत नाम) की पहचान पी. ए. आर. पी. 1-मध्यस्थ विनियमित नेक्रोटिक कोशिका मृत्यु मार्ग के एक प्रमुख मध्यस्थ के रूप में की गई जिसे पार्थनाटोस कहा जाता है। पादप पी. ए. आर. पी. 1 पौधों में पशु पी. ए. आर. पी. 1 के साथ पर्याप्त समानता के साथ पी. ए. आर. पी. 1 होता है, और डी. एन. ए. क्षति, संक्रमण और अन्य तनावों के लिए पौधों की प्रतिक्रियाओं में पॉली (ए. डी. पी.-राइबोसिल) एशन की भूमिकाओं का अध्ययन किया गया है। दिलचस्प रूप से, अरबीडोप्सिस थालियाना (और संभवतः अन्य पौधों) में, पी. ए. आर. पी. 2 डी. एन. ए. क्षति और जीवाणु रोगजनन के लिए सुरक्षात्मक प्रतिक्रियाओं में पी. ए. आर. पी. 1 की तुलना में अधिक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। पी. ए. आर. पी. 2 संयंत्र पी. ए. आर. पी. नियामक और उत्प्रेरक क्षेत्रों को केवल पी. ए. आर. पी. 1 के साथ मध्यवर्ती समानता के साथ वहन करता है, और पौधे और पशु पी. ए. आर. पी. 1 प्रोटीन के जेड. एन-फिंगर डी. एन. ए. बाध्यकारी रूपांकनों के बजाय एन-टर्मिनल एस. ए. पी. डी. एन. ए. बाध्यकारी रूपांकनों को वहन करता है। परस्पर क्रियाएँ पी. ए. आर. पी. 1 को निम्नलिखित के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया हैः ए. पी. टी. एक्स. एम. वाई. बी. एल. 2. आर. ई. एल. पी. 53. पी. ओ. एल. ए. 1. पी. ओ. एल. ए. 2. एक्स. आर. सी. सी. 1. जेड. एन. एफ. 423. उम्र बढ़ने का डी. एन. ए. क्षति सिद्धांत भी देखें। उम्र बढ़ने से संबंधित एंजाइम उम्र बढ़ने से संबंधित प्रोटीन