IGFBP3
इंसुलिन जैसे विकास कारक-बाध्यकारी प्रोटीन 3, जिसे आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में आई. जी. एफ. बी. पी. 3 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 छह आई. जी. एफ. बाध्यकारी प्रोटीनों (आई. जी. एफ. बी. पी.-1 से आई. जी. एफ. बी. पी.-6) में से एक है जिसमें अत्यधिक संरक्षित संरचनाएं होती हैं और इंसुलिन जैसे विकास कारकों आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2 को उच्च आत्मीयता के साथ बांधती हैं। आई. जी. एफ. बी. पी.-7, जिसे कभी-कभी इस परिवार में शामिल किया जाता है, न तो संरक्षित संरचनात्मक विशेषताओं को साझा करता है और न ही उच्च आई. जी. एफ. आत्मीयता को। इसके बजाय, आई. जी. एफ. बी. पी.-7 आई. जी. एफ. 1. आर. को बांधता है, जो आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2 बंधन को अवरुद्ध करता है, जिसके परिणामस्वरूप एपोप्टोसिस होता है। कार्य आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को पहली बार 1986 में मानव प्लाज्मा में अलग किया गया था, विशेषता दी गई थी और इसकी मात्रा निर्धारित की गई थी। परिसंचरण में, बाह्य कोशिकीय वातावरण में और कोशिकाओं के अंदर इसके अच्छी तरह से प्रलेखित कार्य हैं। यह रक्तप्रवाह में मुख्य आई. जी. एफ. परिवहन प्रोटीन है, जहां यह मुख्य रूप से स्थिर परिसरों में विकास कारकों को वहन करता है जिसमें बाध्यकारी प्रोटीन, या तो आई. जी. एफ.-1 या आई. जी. एफ.-2 होता है, और एक तीसरा प्रोटीन जिसे एसिड-लेबल सबयूनिट या ए. एल. एस. कहा जाता है। माना जाता है कि आई. जी. एफ. को रक्तप्रवाह से ऊतकों तक पहुंचने के लिए, परिसंचारी परिसरों को आंशिक रूप से अलग कर दिया जाता है, संभवतः आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के सीमित प्रोटीयोलिसिस द्वारा बढ़ाया जाता है। आई. जी. एफ.-1/आई. जी. एफ. बी. पी.-3 अनुपात का उपयोग कभी-कभी मानव परिसंचरण में आई. जी. एफ. जैव उपलब्धता के सूचकांक के रूप में किया जाता है, लेकिन यह आई. जी. एफ.-1 को अन्य आई. जी. एफ. बी. पी. के लिए बाध्यकारी बनाता है (इसलिए यह अनुपात सभी छह आई. जी. एफ. बी. पी. की सांद्रता से प्रभावित होता है), और यह तथ्य कि आई. जी. एफ.-2, जो वयस्कों के रक्तप्रवाह में आई. जी. एफ.-1 की तुलना में तीन गुना अधिक प्रचुर मात्रा में है, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के परिसंचरण पर अधिकांश बाध्यकारी स्थलों पर कब्जा कर लेता है। ऊतकों के भीतर, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कई प्रकार की कोशिकाओं द्वारा जारी आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2 को बांध सकता है, और आई. जी. एफ.-1 रिसेप्टर (आई. जी. एफ. 1 आर.) तक उनकी पहुंच को अवरुद्ध कर सकता है, जो दोनों आई. जी. एफ. द्वारा सक्रिय होता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कोशिका-सतह प्रोटीन के साथ भी अंतःक्रिया करता है, जो कोशिका के बाहर से या आंतरिककरण के बाद कोशिका संकेत को प्रभावित करता है, और कोशिका नाभिक में भी प्रवेश करता है जहां यह परमाणु हार्मोन रिसेप्टर्स और अन्य लिगेंड से जुड़ता है। ट्यूमर के भीतर आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के उच्च स्तर कुछ कैंसरों के लिए कैंसर की गंभीरता (या बदतर परिणाम) में वृद्धि से जुड़े होते हैं, लेकिन दूसरों के लिए गंभीरता या बेहतर परिणाम में कमी आती है। मनुष्यों में आई. जी. एफ. बी. पी. 3 जीन विलोपन का कोई मामला सामने नहीं आया है, लेकिन जीन की कमी वाले चूहों में लगभग सामान्य वृद्धि दिखाई देती है। जीन और प्रोटीन संरचना मानव गुणसूत्र 7 पर आई. जी. एफ. बी. पी. 3 जीन (या आई. बी. पी. 3) को 3 'अनुवादित क्षेत्र में 5वें एक्सॉन के साथ चार प्रोटीन-कोडिंग एक्सॉन में व्यवस्थित किया जाता है। यह आई. जी. एफ. बी. पी. 1 जीन के बगल में टेल-टू-टेल अभिविन्यास में स्थित है, जो 20 के. बी. से अलग है। एन्कोडेड प्रोटीन में 27-अवशेष संकेत पेप्टाइड होता है जिसके बाद 264-अवशेष परिपक्व प्रोटीन होता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 अन्य पाँच उच्च-लगाव वाले आई. जी. एफ. बी. पी. और एक 3-डोमेन संरचना के साथ साझा करता हैः एक संरक्षित एन-टर्मिनल डोमेन जिसमें कई इंट्रा-डोमेन डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड के साथ एक सिस्टीन समृद्ध क्षेत्र (12 सिस्टीन अवशेष) होता है, एक आई. जी. एफ. बी. पी. मोटिफ (जी. सी. जी. सी. सी. एक्स. सी.), आई. जी. एफ. बाइंडिंग का प्राथमिक स्थल। एक अत्यधिक परिवर्तनशील केंद्रीय या लिंकर डोमेन (आई. जी. एफ. बी. पी. के बीच केवल 15 प्रतिशत संरक्षण)। एक संरक्षित सी-टर्मिनल डोमेन जिसमें द्वितीयक आई. जी. एफ. बाध्यकारी अवशेष, एक सिस्टीन समृद्ध क्षेत्र (6 सिस्टीन अवशेष), एक 18 अवशेष मूल रूपांकन जो हेपरिन को बांधता है, एसिड लेबिल सबयूनिट (ए. एल. एस.), और एक परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम होता है। लिंकर डोमेन अधिकांश पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन का स्थल है, जिसमें ग्लाइकोसिलेशन, फॉस्फोराइलेशन और सीमित प्रोटीयोलिसिस शामिल हैं। इलेक्ट्रोफोरेटिक विश्लेषण से आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कार्बोहाइड्रेट द्वारा अपने दो या तीन एन-ग्लाइकोसिलेशन स्थलों के अधिभोग के कारण एक द्विगुण के रूप में दिखाई देता है। हाइपोग्लाइकोसिलेटेड आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को लंबे समय तक ग्लूकोज की कमी के बाद देखा जा सकता है। कई प्रोटीज एकल लिंकर-डोमेन स्थलों पर आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को तोड़ने के लिए जाने जाते हैं, और गर्भवती महिलाओं के परिसंचरण में, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 पूरी तरह से प्रोटीयोलाइज्ड है, फिर भी अभी भी आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2 की सामान्य मात्रा को ले जाने में सक्षम है। ऐसा प्रतीत होता है कि दो प्रोटीयोलाइज्ड टुकड़ों के बीच एक सहकारी अंतःक्रिया के कारण प्रोटीयोलिसिस के बाद बंधन क्षमता बनी रहती है, जो एक साथ एक सक्रिय आई. जी. एफ.-बंधन स्थल बनाए रखते हैं। आइ. जी. एफ. बी. पी.-3 एम. आर. एन. ए. के उत्पादन के स्थल और विनियमन की जांच सभी ऊतकों में की जाती है, जिसमें गुर्दे, पेट, नाल, गर्भाशय और यकृत चूहे के ऊतकों में उच्चतम अभिव्यक्ति दिखाते हैं। चूहा यकृत आई. जी. एफ. बी. पी.-3 एम. आर. एन. ए. साइनसॉइडल एंडोथेलियम सहित गैर-पेरेंकाइमल कोशिकाओं में पाया जाता है, लेकिन हेपेटोसाइट्स में नहीं। इसके विपरीत, मानव हेपेटोसाइट्स आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को व्यक्त करते हैं। मानव सीरम में आई. जी. एफ. बी. पी.-3 का स्तर, आई. जी. एफ.-1 की तरह, विकास हार्मोन (जी. एच.) पर निर्भर है; उदाहरण के लिए, सीरम आई. जी. एफ. बी. पी.-3 एक्रोमेगेली में बढ़ता है और जी. एच. की कमी वाले बच्चों में कम होता है। हालांकि, मानव यकृत में आई. जी. एफ. बी. पी.-3 जीन अभिव्यक्ति जी. एच.-स्वतंत्र है। क्योंकि यह आई. जी. एफ.-1 और ए. एल. एस. के साथ परिसर बनाकर मानव सीरम में स्थिर हो जाता है, जो दोनों जी. एच.-निर्भर हैं, सीरम आई. जी. एफ. बी. पी.-3 भी जी. एच. द्वारा विनियमित दिखाई देता है। कुछ गैर-यकृत ऊतकों द्वारा इसका उत्पादन भी सीधे जी. एच.-विनियमित हो सकता है। सीरम आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के लिए प्रतिरक्षा परीक्षण का उपयोग अक्सर बचपन में जी. एच. की कमी के निदान के हिस्से के रूप में किया जाता है। सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किया गया आई. जी. एफ. बी. पी. 3 बहुरूपता, प्रवर्तक क्षेत्र में न्यूक्लियोटाइड-202 पर, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 स्तरों के परिसंचरण से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ है, हालांकि तंत्र स्पष्ट नहीं है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को प्रसारित करने वाले कुछ अध्ययनों में पोषण संबंधी विनियमित भी प्रतीत होता है, हालांकि यह एम. आर. एन. ए. स्तर पर नहीं देखा जा सकता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 की पहचान सीरम के अलावा मानव लिम्फ, निप्पल एस्पिरेट, दूध, एमनियोटिक तरल पदार्थ, कूपिक तरल पदार्थ, वीर्य प्लाज्मा, मूत्र, पेरिटोनियल डायलिसेट, सिनोवियल तरल पदार्थ, आँसू तरल पदार्थ और प्रमस्तिष्कमेरु द्रव में की गई है। कई कारक कोशिकाओं द्वारा आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के उत्पादन को बढ़ाते हैं, जिसमें परिवर्तन विकास कारक-बीटा (टी. जी. एफ. बीटा), ट्यूमर नेक्रोसिस कारक-α, विटामिन डी, रेटिनोइक एसिड, आई. जी. एफ.-1, और कीमोथेरेपी जैसी उत्तेजनाएं शामिल हैं जो ट्यूमर सप्रेसर पी53 को सक्रिय करती हैं। एस्ट्रोजन आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के उत्पादन को रोकता है, और इसका ऊतक स्तर एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ई. आर.)-पॉजिटिव स्तन कैंसर में ई. आर.-नेगेटिव कैंसर की तुलना में कम होता है। अंतःक्रियाएँ परिसंचरण में मुख्य आई. जी. एफ. बी. पी.-3 लिगेंड आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2, और एसिड-लेबल सबयूनिट (ए. एल. एस.) हैं। सीरम प्रोटीन ट्रांसफरिन, फाइब्रोनेक्टिन और प्लास्मिनोजेन को आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को बांधने के लिए भी जाना जाता है। कोशिका और ऊतक वातावरण में कई अन्य अंतःक्रियाओं का वर्णन किया गया है (तालिका देखें)। दो असंबंधित कोशिका-सतह प्रोटीनों को आई. जी. एफ. बी. पी.-3 रिसेप्टर्स के रूप में नामित किया गया हैः कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन रिसेप्टर-संबंधित प्रोटीन 1 (एल. आर. पी. 1), जिसे अल्फा-2-मैक्रोग्लोबुलिन रिसेप्टर या प्रकार वी. टी. जी. एफ. बी. ए. रिसेप्टर के रूप में भी जाना जाता है और ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन टी. एम. ई. एम. 219। माना जाता है कि दोनों एंटीप्रोलिफरेटिव प्रभावों में मध्यस्थता करते हैं। ई. जी. एफ. रिसेप्टर और प्रकार I/प्रकार II टी. जी. एफ. बी. ए. रिसेप्टर प्रणाली के साथ कार्यात्मक अंतःक्रियाओं की भी सूचना मिली है, और अन्य कोशिका-सतह प्रोटीन जैसे कि प्रोटीओग्लाइकैन भी आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को बांधते हैं। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 क्लैथ्रिन-मध्यस्थ और केवोलिन-मध्यस्थ एंडोसाइटोसिस दोनों द्वारा कोशिकाओं में प्रवेश कर सकता है। संभवतः इसमें ट्रांसफेरिन रिसेप्टर शामिल है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कोशिका नाभिक में एक ऐसे तंत्र द्वारा प्रवेश करता है जिसे अपूर्ण रूप से समझा जाता है, लेकिन इसमें आयात-बीटा के साथ इसका बंधन शामिल होता है। नाभिक के भीतर, यह रेटिनोइड एक्स रिसेप्टर, रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर, विटामिन डी रिसेप्टर, पी. पी. ए. आर. जी. एम., और नूर77, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को सीधे बांधकर परमाणु हार्मोन रिसेप्टर गतिविधि को संशोधित कर सकता है और डी. एन. ए. क्षति की मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए नाभिक के भीतर डी. एन. ए.-निर्भर प्रोटीन किनेज के साथ भी बातचीत करता है। कोशिकीय क्रियाएँ आई. जी. एफ. बी. पी.-3 आई. जी. एफ. 1 आर. (जो कोशिका प्रसार को उत्तेजित करता है) को सक्रिय करने के लिए आई. जी. एफ.-1 और आई. जी. एफ.-2 की क्षमता को अवरुद्ध करके कई प्रकार की कोशिकाओं में प्रसाररोधी प्रभाव डालती हैं। उदाहरण के लिए, ग्रासनली उपकला कोशिकाओं में, आई. जी. एफ.-1 उत्तेजना के प्रति प्रतिक्रिया को स्रावित आई. जी. एफ. बी. पी.-3 द्वारा दबा दिया जाता है और जब आई. जी. एफ. बी. पी.-3 को एपिडर्मल विकास कारक द्वारा कम किया जाता है तो बहाल किया जाता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 उन तंत्रों द्वारा कोशिका के कार्य को भी बाधित कर सकता है जो आई. जी. एफ. 1. आर. संकेत पर प्रभाव से स्वतंत्र हैं, यहां तक कि उन कोशिकाओं में भी जिनमें पूरी तरह से आई. जी. एफ. 1. आर. की कमी है। आई. जी. एफ. (या आई. जी. एफ. 1. आर.) स्वतंत्र प्रभावों का अध्ययन आमतौर पर आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के उत्परिवर्ती रूपों का उपयोग करके कम आई. जी. एफ. बाध्यकारी आत्मीयता के साथ किया जाता है। इस प्रकार, कोंड्रोसाइट अग्रदूत कोशिकाओं को अलग करने में आई. जी. एफ. बी. पी.-3-प्रेरित एपोप्टोसिस को एक गैर-आई. जी. एफ. बाध्यकारी आई. जी. एफ. बी. पी.-3 उत्परिवर्ती के साथ समान रूप से देखा जाता है, जो दर्शाता है कि तंत्र में आई. जी. एफ. बंधन शामिल नहीं है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 द्वारा आई. जी. एफ. 1. आर.-स्वतंत्र विकास अवरोध में प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन जैसे कि बैक्स और बैड का प्रेरण शामिल हो सकता है और इसे सेरामाइड्स (प्रो-एपोप्टोटिक लिपिड) द्वारा मध्यस्थता की जा सकती है, या परमाणु हार्मोन रिसेप्टर्स के साथ पोटेंशियेट सेरामाइड एक्शन आई. जी. एफ. बी. पी.-3 की बातचीत से भी कोशिका प्रसार का अवरोध हो सकता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के विशिष्ट विकास-अवरोधक प्रभावों के विपरीत, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 द्वारा कोशिका प्रसार की उत्तेजना भी देखी गई है। यह या तो आई. जी. एफ.-उत्तेजित प्रसार को बढ़ाकर या आई. जी. एफ.-1 की अनुपस्थिति में हो सकता है। एंडोथेलियल कोशिकाओं और स्तनधारी उपकला कोशिकाओं में, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के उत्तेजक प्रभाव में एंजाइम स्फिंगोसाइन किनेज़ का सक्रियण और जैव सक्रिय लिपिड, स्फिंगोसाइन-1-फॉस्फेट का उत्पादन शामिल है, जो ई. जी. एफ. आर. रिसेप्टर को सक्रिय करके विकास को बढ़ावा देता है। कोशिका विकास प्रयोगों, पशु कैंसर मॉडल और महामारी विज्ञान अध्ययनों के आधार पर, ऐसा प्रतीत होता है कि आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कम-प्रवेश ट्यूमर सप्रेसर जीन के रूप में कार्य करता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के अनियंत्रण को कई कैंसरों में शामिल किया गया है। हेपेटोमा और गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर जैसे कुछ कैंसरों में प्रवर्तक हाइपरमेथाइलेशन द्वारा इसके ऊतक अभिव्यक्ति का विनियमन खराब रोगी परिणाम से जुड़ा हो सकता है। हालांकि, कोशिका संवर्धन में देखी जाने वाली आई. जी. एफ. बी. पी.-3 की दोहरी अवरोधक और उत्तेजक भूमिकाओं के अनुरूप, अन्य प्रकार के कैंसर हैं, जैसे कि स्तन कैंसर, अग्नाशय कैंसर और स्पष्ट कोशिका गुर्दे की कोशिका कैंसर जिसमें उच्च ऊतक आई. जी. एफ. बी. पी.-3 अभिव्यक्ति को खराब रोगसूचक विशेषताओं या रोगी परिणाम से जोड़ा गया है। विवो में आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के इन विपरीत प्रभावों को नियंत्रित करने वाले तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। चूंकि आई. जी. एफ. बी. पी.-3 स्वस्थ वयस्कों (आमतौर पर 2-4 मिलीग्राम/एल) के रक्तप्रवाह में प्रचुर मात्रा में होता है, और आई. जी. एफ. और ए. एल. एस. के साथ इसके जटिल गठन से काफी हद तक स्थिर होता है, इसलिए यह संभावना नहीं है कि ट्यूमर से प्राप्त आई. जी. एफ. बी. पी.-3 का परिसंचरण स्तरों पर बड़ा प्रभाव पड़ता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 के स्तर के परिसंचरण को विभिन्न कैंसरों की उपस्थिति या जोखिम या रोगी के परिणामों से जोड़ने वाले कई अध्ययन हुए हैं। लेकिन असंदिग्ध निष्कर्षों की अक्सर कमी रही है। उदाहरण के लिए, उच्च प्लाज्मा आई. जी. एफ. बी. पी.-3 का स्तर महिलाओं में कोलोरेक्टल कैंसर के कम संभावित जोखिम से जुड़ा था। लेकिन पुरुषों और महिलाओं सहित एक अध्ययन में, बृहदान्त्र कैंसर का जोखिम सकारात्मक रूप से प्लाज्मा आई. जी. एफ. बी. पी.-3 से जुड़ा था, जबकि मलाशय के कैंसर के लिए कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं था। एक बड़ी व्यवस्थित समीक्षा ने निष्कर्ष निकाला कि परिसंचारी आई. जी. एफ. बी. पी.-3 स्तरों ने कई कैंसरों के बढ़ते जोखिम के साथ एक मामूली संबंध दिखाया, लेकिन परिणाम साइटों के बीच भिन्न होते हैं। प्रोस्टेट कैंसर के सौम्य से मेटास्टेटिक रोग तक बढ़ने के दौरान आई. जी. एफ. बी. पी.-3 प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है, हालांकि प्रोटीन का उत्पादन पूरी तरह से बंद नहीं होता है। आई. जी. एफ. बी. पी.-3 अभी भी प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं द्वारा (निचले स्तर पर) बनाया जाता है और आसपास के वातावरण में स्रावित होता है। हालांकि, पूर्ण लंबाई, कार्यात्मक प्रोटीन के बजाय, आई. जी. एफ. बी. पी.-3 कटा हुआ पाया जाता है। यह आई. जी. एफ. बी. पी.-3 से जुड़ने वाले आई. जी. एफ. की आत्मीयता को कम करता है, जिससे विकास कारक आई. जी. एफ. 1. आर. को बांधने और कोशिका के अस्तित्व को बढ़ावा देने की अधिक संभावना रखते हैं। तालिकाः आई. जी. एफ. बी. पी.-3 बाध्यकारी भागीदार आई. जी. एफ. बी. पी. 3 को निम्नलिखित के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया हैः ए. डी. ए. एम. 12 ए. डी. ए. एम. 28 सी. ओ. एल. 1 ए. 1 एफ. एन. 1 आई. जी. एफ. ए. एल. एस. आई. जी. एफ. 1, आई. जी. एफ. 2 एच. एस. पी. ए. 5 ह्यूमनिन पी. एल. जी. आर. एक्स. आर. ए. टी. एफ. के. पी. एन. बी. 1 पी. आर. के. डी. सी. ई. जी. एफ. आर. एल. टी. बी. पी. 1 भी देखें। टिप्पणियाँ संदर्भ आगे पढ़ें