Aminopterin
अमीनोप्टेरिन (या 4-अमीनोप्टेरोइक एसिड), फोलिक एसिड का 4-अमीनो व्युत्पन्न, इम्यूनोसप्रेसिव गुणों के साथ एक एंटीनोप्लास्टिक दवा है जिसका उपयोग अक्सर कीमोथेरेपी में किया जाता है। अमीनोप्टेरिन पटेरिन का एक सिंथेटिक व्युत्पन्न है। अमीनोप्टेरिन एंजाइम डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेज के फोलेट बाइंडिंग साइट के लिए प्रतिस्पर्धा करके एक एंजाइम अवरोधक के रूप में काम करता है। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेज के लिए इसकी बाध्यकारी आत्मीयता प्रभावी रूप से टेट्राहाइड्रोफोलेट संश्लेषण को अवरुद्ध करती है। इसके परिणामस्वरूप न्यूक्लियोटाइड अग्रदूतों की कमी और डी. एन. ए., आर. एन. ए. और प्रोटीन संश्लेषण का अवरोध होता है। इसे संयुक्त राज्य अमेरिका में एक अत्यंत खतरनाक पदार्थ के रूप में वर्गीकृत किया गया है जैसा कि यू. एस. की धारा 303 में परिभाषित किया गया है। आपातकालीन योजना और सामुदायिक जानने का अधिकार अधिनियम (42 यू. एस. सी.) 11002), और उन सुविधाओं द्वारा सख्त रिपोर्टिंग आवश्यकताओं के अधीन है जो इसे महत्वपूर्ण मात्रा में उत्पादन, भंडारण या उपयोग करती हैं। येलाप्रगादा सुब्बारो द्वारा खोजी गई इस दवा का उपयोग पहली बार 1947 में सिडनी फार्बर द्वारा ल्यूकेमिया से पीड़ित बच्चों में रोगमुक्ति को प्रेरित करने के लिए किया गया था। अमीनोप्टेरिन का बाद में 1953 से 1964 तक संयुक्त राज्य अमेरिका में लेडरले लैबोरेटरीज (पर्ल रिवर, न्यूयॉर्क) द्वारा बाल चिकित्सा ल्यूकेमिया के संकेत के लिए विपणन किया गया था। निकटता से संबंधित एंटीफोलेट मेथोट्रेक्सेट को इसी अवधि के दौरान कंपनी द्वारा एक साथ विपणन किया गया था। अमीनोप्टेरिन को लेडरले लैबोरेटरीज द्वारा मेथोट्रेक्सेट के पक्ष में पूर्व की विनिर्माण कठिनाइयों के कारण बंद कर दिया गया था। अमीनोप्टेरिन के विपणन की अवधि के दौरान, संयुक्त राज्य अमेरिका में सोरायसिस के 4,000 से अधिक रोगियों का सुरक्षित रूप से इलाज करने के लिए एजेंट का उपयोग ऑफ-लेबल किया गया था, जिससे घावों की नाटकीय सफाई हुई। कैंसर के उपचार में एमिनोप्टेरिन का उपयोग 1950 के दशक में मेथोट्रेक्सेट द्वारा एक कृंतक ट्यूमर मॉडल में बेहतर चिकित्सीय सूचकांक के कारण किया गया था। अब अधिक शुद्ध तैयारी में और विट्रो में बेहतर ट्यूमर कोशिका ग्रहण के प्रयोगशाला साक्ष्य द्वारा समर्थित, एमिनोप्टेरिन की ल्यूकेमिया में नैदानिक परीक्षणों में मेथोट्रेक्सेट के लिए संभावित रूप से बेहतर एंटीफोलेट के रूप में जांच की जा रही है। यौगिक को 1960 के दशक और उससे पहले एक गर्भपात के रूप में खोजा गया था, लेकिन यह जन्मजात विकृतियों से जुड़ा था। इसी तरह की जन्मजात असामान्यताओं को मेथोट्रेक्सेट के साथ प्रलेखित किया गया है, और सामूहिक रूप से उनके टेराटोजेनिक प्रभाव भ्रूण एमिनोप्टेरिन सिंड्रोम के रूप में जाने जाते हैं। जब एंटीफोलेट्स के संपर्क में न आने पर विसंगतियों का एक समान समूह दिखाई देता है तो इसे बिना एमिनोप्टेरिन के एमिनोप्टेरिन जैसे सिंड्रोम के रूप में जाना जाता है। एक कृंतकनाशक के रूप में अमीनोप्टेरिन के उपयोग का संदर्भ (अर्थात। चूहा जहर) अमेरिकी साइनामिड कंपनी को जारी किए गए 1951 के पेटेंट से संबंधित है जिसे आमतौर पर मर्क मैनुअल सहित विभिन्न संदर्भ पाठ्यपुस्तकों द्वारा उद्धृत किया जाता है, हालांकि चूहेनाशक के रूप में एमिनोप्टेरिन का उपयोग बाद में विवादित था। अणु की तैयारी जटिल और महंगी है। यह प्रकाश और गर्मी द्वारा क्षरण के कारण पर्यावरण में भी अस्थिर है। चूहेनाशक के रूप में इसके उपयोग के साथ अमिनोप्टेरिन का स्पष्ट रूप से गलत संबंध संभवतः 1951 में अमेरिकी साइनामिड कंपनी (तब लेडरले लैबोरेटरीज की होल्डिंग कंपनी) को जारी किए गए पेटेंट से जुड़ा है जिसे आमतौर पर विभिन्न संदर्भ पाठ्यपुस्तकों द्वारा उद्धृत किया जाता है। जब चूहों को मौखिक रूप से दिया जाता है तो अमीनोप्टेरिन की एकल खुराक एल. डी. एल. ओ. 2.5 मिलीग्राम/कि. ग्रा. होती है। अमीनोप्टेरिन का व्यापक रूप से सेल कल्चर के लिए चयन मीडिया (जैसे एच. ए. टी. माध्यम) में उपयोग किया जाता है, विशेष रूप से हाइब्रिडोमा के विकास में, जो मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का स्राव करते हैं। 2007 में प्रभाव मेनू फूड्स रिकॉल 23 मार्च, 2007 को, ए. बी. सी. न्यूज़ ने बताया कि एमिनोप्टेरिन 2007 मेनू फूड्स पालतू खाद्य संदूषण घटना से जुड़ा रसायन था। इस घटना के परिणामस्वरूप प्रभावित खाद्य पदार्थों को बड़े पैमाने पर वापस बुलाया गया। न्यूयॉर्क राज्य के कृषि आयुक्त पैट्रिक हूकर और कॉर्नेल विश्वविद्यालय के पशु चिकित्सा महाविद्यालय के डीन डॉ. डोनाल्ड स्मिथ ने उसी दिन जारी एक बयान में एमिनोप्टेरिन के लिंक की पुष्टि की थी। 27 मार्च को, ए. एस. पी. सी. ए. पशु जहर नियंत्रण केंद्र ने चिंता व्यक्त की कि समस्या को अभी तक पूरी तरह से समझा नहीं जा सकता है और अन्य दूषित पदार्थ शामिल हो सकते हैं, यह देखते हुए कि "दूषित खाद्य पदार्थों से प्रभावित बिल्लियों में नैदानिक संकेत पूरी तरह से एमिनोप्टेरिन युक्त चूहे के जहर के अंतर्ग्रहण के अनुरूप नहीं हैं।" 30 मार्च को यह व्यापक रूप से बताया गया था कि संयुक्त राज्य अमेरिका के खाद्य और औषधि प्रशासन ने गेहूं के लस में मेलामाइन पाया था जिसका उपयोग पालतू जानवरों के खाद्य पदार्थों में किया जाता था। इन्हीं रिपोर्टों में कहा गया है कि एफ. डी. ए. गेहूं के ग्लूटेन में एमिनोप्टेरिन के प्रमाण खोजने में विफल रहा था। ओंटारियो, कनाडा में गुएल्फ विश्वविद्यालय में किए गए परीक्षणों में कुछ पालतू जानवरों के भोजन के नमूनों में एमिनोप्टेरिन का पता चला, लेकिन केवल प्रति अरब भागों या प्रति खरब भागों की सांद्रता में, लक्षण देखने के लिए बहुत कम मात्रा में पाया गया। एक्सपोजर और उपचार मनुष्यों में एक्सपोजर के लक्षणों में शामिल हैंः मतली उल्टी एनोरेक्सिया वजन घटाना ठंड बुखार स्टेमाइटिस-मौखिक म्यूकोसा ग्रसनीशोथ की सूजन-ग्रसनी एरिथेमेटस चकत्ते की सूजन-त्वचा पर लाल चकत्ते हाइपरपिग्मेंटेशन-साफ सोरियाटिक घावों से जुड़े वर्णक में वृद्धि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव गुर्दे की विफलता-उच्च खुराक में आवश्यक रूप से गर्भवती महिलाओं में सहवर्ती ल्यूकोवोरिन बचाव गर्भपात को शामिल करते हुए एमिनोप्टेरिन की सुपरलेथल खुराक को एंटीडोट ल्यूकोवोरिन (जिसे फोलिनिक एसिड के रूप में भी जाना जाता है) से बचाया जा सकता है, जो फोलिक एसिड का एक कम रूप है जो डायहाइड्रो को दरकिनार करता है। एमिनोप्टेरिन विषाक्तता को बचाने के लिए चूहों, कुत्तों और मनुष्यों में ल्यूकोवोरिन का उपयोग किया गया है। ल्यूकोवोरिन बचाव एक चिकित्सीय पैंतरेबाज़ी है जिसे जानबूझकर एंटीफोलेट्स के साथ ट्यूमरनाशक दवा की सांद्रता प्राप्त करने के लिए नियोजित किया जाता है जो अन्यथा रोगी के लिए घातक होगी। मनुष्यों में, औसतन 70 किलोग्राम वयस्क में 10 मिलीग्राम एमिनोप्टेरिन से कम की अधिक मात्रा में ल्यूकोवोरिन बचाव में कम से कम 20 मिलीग्राम (10 मिलीग्राम/एम 2) की प्रारंभिक ल्यूकोवोरिन खुराक शामिल होनी चाहिए, जो अंतःशिरा (अधिमानतः), या मौखिक रूप से दी जानी चाहिए। 20 मिलीग्राम (जिसे मौखिक रूप से लिया जा सकता है) की बाद की खुराक 6 घंटे के अंतराल पर दी जानी चाहिए जब तक कि हेमेटोलॉजिकल असामान्यताओं में सुधार न हो जाए। मनुष्यों में बड़े पैमाने पर एमिनोप्टेरिन की अधिक मात्रा (यानी। औसतन 70 किलोग्राम वयस्क में 40 मिलीग्राम एएमटी), 100 मिलीग्राम (50 मिलीग्राम/एम2) की प्रारंभिक ल्यूकोवोरिन खुराक के साथ संपर्क किया जाना चाहिए, अंतःशिरा रूप से दिया जाना चाहिए और 6 घंटे के अंतराल पर जारी रहना चाहिए जब तक कि हेमेटोलॉजिकल असामान्यताओं में सुधार नहीं हो जाता (संभवतः 8-12 पाठ्यक्रम या अधिक)। इसके अतिरिक्त, सीरम क्रिएटिनिन में वृद्धि के रूप में प्रकट होने वाली प्रतिवर्ती एमिनोप्टेरिन-मध्यस्थ नेफ्रोटॉक्सिसिटी को रोकने के लिए और जो दवा के उन्मूलन में और देरी करता है, बड़े पैमाने पर एमिनोप्टेरिन की अधिक मात्रा के मामलों में मूत्र क्षारीकरण और मात्रा विस्तार पर विचार किया जाना चाहिए, विशेष रूप से जो औसतन 70 किलोग्राम वयस्क मानव में 100 मिलीग्राम एएमटी से अधिक शामिल हैं। यदि एमिनोप्टेरिन की अधिक मात्रा का संदेह है तो संबंधित एंटीफोलेट मेथोट्रेक्सेट, मौखिक सक्रिय लकड़ी का कोयला, और खारा कैथार्टिक या सोर्बिटोल के ज्ञात एंटरोहेपेटिक साइक्लिंग के अनुरूप उत्सर्जन को बढ़ावा दे सकता है। हालांकि, ल्यूकोवोरिन के साथ बचाव उपचार की रीढ़ बनना चाहिए। विटामिन फोलिक एसिड कम फोलेट्स के लिए एक ऑक्सीकृत अग्रदूत है जो डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस में नाकाबंदी के ऊपर की ओर है, और ल्यूकोवोरिन की तुलना में एंटीफोलेट्स के विषाक्त प्रभावों के लिए एक बहुत ही कमजोर प्रतिकार के रूप में पहचाना जाता है जो तीव्र नशा के मामलों में उपयोग के लिए अनुचित है। मिनीच एट अल। मोंग्रेल कुत्तों को त्वचा के नीचे एमिनोप्टेरिन और फोलिक एसिड के साथ एक साथ यह परीक्षण करने के लिए खुराक दी गई कि क्या फोलिक एसिड जानवरों को एमिनोप्टेरिन की घातकता और विषाक्तता से बचा सकता है, कुत्तों को 7 से 12 दिनों के लिए प्रत्येक दिन 0.020,0.046,0.044 को 0.088 तक बढ़ाया गया, और 0.097 मिलीग्राम/किलोग्राम एमिनोप्टेरिन दिया गया। फोलिक एसिड को 200:1 से 800:1 के एमिनोप्टेरिन के वजन अनुपात में दिया गया था। सभी जानवर बच गए। इसके विपरीत, फोलिक एसिड के बिना 0.041 मिलीग्राम/किग्रा/दिन x 6 दिनों की मात्रा में एमिनोप्टेरिन दिए गए जानवरों की मृत्यु हो गई। इस प्रकार, जब फोलिक एसिड और एमिनोप्टेरिन का अनुपात 200:1 और अधिक था, तो सभी विषय आहार पर जीवित रहे जो अन्यथा सभी विषयों के लिए समान रूप से घातक होते। इसी तरह के प्रभाव कृंतक प्रजातियों में भी देखे गए हैं, जहां फोलिक एसिड द्वारा बचाव की सीमा काफी संकीर्ण थी और एमिनोप्टेरिन के संबंध में प्रशासन के समय (एमिनोप्टेरिन से 1 घंटे पहले इष्टतम) पर अत्यधिक निर्भर थी। फोलिक एसिड प्रशासन और बचाव के बीच अस्थायी संबंध की व्याख्या विटामिन को विवो में कम रूपों में परिवर्तित करने के लिए आवश्यक समय की अवधि के रूप में की गई है। संदर्भ बेंजामाइड्स एंटीफोलेट्स स्तनधारी डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस अवरोधक पशु चिकित्सा विष विज्ञान फोलेट्स