E3 binding protein
ई3 बाइंडिंग प्रोटीन जिसे पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज प्रोटीन एक्स घटक के रूप में भी जाना जाता है, माइटोकॉन्ड्रियल एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में पी. डी. एच. एक्स. जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। ई3 बाइंडिंग प्रोटीन पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स का एक घटक है जो केवल यूकेरियोट्स में पाया जाता है। इस जीन में दोष पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज की कमी का एक कारण है जिसके परिणामस्वरूप शैशवावस्था और प्रारंभिक बचपन में न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन और लैक्टिक एसिडोसिस होता है। यह प्रोटीन एंटीमिटोकॉन्ड्रियल एंटीबॉडी के लिए एक मामूली प्रतिजन भी है। ये ऑटोएंटिबॉडी प्राथमिक पित्त कोलांगाइटिस के लगभग 95 प्रतिशत रोगियों में मौजूद होते हैं, जो यकृत की एक ऑटोइम्यून बीमारी है। प्राथमिक पित्त कोलांगाइटिस में, सक्रिय टी लिम्फोसाइट्स पित्त नली में उपकला कोशिकाओं पर हमला करते हैं और उन्हें नष्ट कर देते हैं जहां यह प्रोटीन असामान्य रूप से वितरित और अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। प्राथमिक पित्त कोलांगाइटिस अंततः यकृत की विफलता की ओर ले जाता है। संरचना मानव पी. डी. एच. एक्स. जीन द्वारा कूटबद्ध एम. आर. एन. ए. की लंबाई लगभग ढाई के. बी. है, और मुख्य रूप से मानव कंकाल और हृदय की मांसपेशियों के ऊतकों में व्यक्त की जाती है। जीन को मनुष्यों में 11वें गुणसूत्र में स्थानीयकृत किया गया है, जिसका विशिष्ट स्थान 11p1.3 है। मानव पी. डी. एच. एक्स. जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन, जिसे ई. 3 बाइंडिंग प्रोटीन (ई. 3. बी. पी.) के रूप में भी जाना जाता है, पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स का हिस्सा है, जो सेलुलर श्वसन के लिए एक आवश्यक कॉम्प्लेक्स है जो पायरूवेट के एसिटाइल-सी. ओ. ए. में निर्जलीकरण को उत्प्रेरित करता है। पूरा परिसर 9.5 एमडीए आकार का है, और इसे 60-अमेरिकी के रूप में वर्णित किया गया है, जिसका अर्थ है कि पूरे परिसर को बनाने के लिए 60 से अधिक घटकों को इकट्ठा किया गया है। ये उप-इकाइयाँ कई प्रजातियों में संरक्षित हैं, क्योंकि इस परिसर का कार्य सभी यूकेरियोट्स के लिए ए. टी. पी. के उत्पादन के लिए आवश्यक है। ई3 बाइंडिंग प्रोटीन सीधे डायहाइड्रोलिपोआमाइड ट्रांसएसिटिलेस (ई2) कोर के साथ बातचीत करता है, इसे परिसर में लंगर डालता है। ई3बीपी अपने सी-टर्मिनल आई 'डोमेन द्वारा ई2 के आई डोमेन को बांधता है। E2.E3BP की संरचना को 60 ई2 प्लस लगभग 12 ई3बीपी माना गया था, हालांकि, संतुलन अवसादन और छोटे कोण एक्स-रे प्रकीर्णन अध्ययनों से पता चला है कि ई3बीपी/ई2 बाध्यकारी परिसर का द्रव्यमान अकेले ई2 उप-इकाई की तुलना में कम है। इसके अतिरिक्त, इन अध्ययनों से पता चला है कि ई3 पी. डी. एच. परिसर के केंद्रीय डोडेकाहेड्रोन के बाहर E2.E3BP से जुड़ता है, और यह अंतःक्रिया ई1 उप-इकाई के लिए एक कम बाध्यकारी आत्मीयता पैदा करती है। एक साथ, ये डेटा एक प्रतिस्थापन मॉडल का समर्थन करते हैं, जिसमें छोटी ई3बीपी उप-इकाइयाँ 60-मीटर पूरे परिसर में जोड़ने के बजाय ई2 उप-इकाइयों को प्रतिस्थापित करती हैं। विशिष्ट मॉडल ई2 के 12 आई डोमेन को ई3बीपी के 12 आई डोमेन द्वारा प्रतिस्थापित किया जा रहा है, जिससे 6 आयामी किनारों का निर्माण होता है जो सममित रूप से डोडेकाहेड्रॉन संरचना में स्थित होते हैं। ई3बीपी इसी तरह ई3 से जुड़ता है, जिसमें लिंकर क्षेत्र होते हैं जो एक ई3-बाइंडिंग डोमेन और एक लिपोइल डोमेन को जोड़ते हैं। परिसर की क्रिस्टलोग्राफी से पता चला है कि E3BD भी E3 से जुड़ता है, हालांकि कोई महत्वपूर्ण संरचनात्मक परिवर्तन नहीं होता है। इस बंधन में, दो E3 उप-इकाइयाँ बंधन स्थल बनाने के लिए एक साथ आती हैं। इससे यह भी पता चला है कि ई3बीपी में अवशेष हैं जो ई3 घटक के दो गुना अक्ष के पार संपर्क में आते हैं; इसका मतलब है कि ई3 होमोडिमर पर इस प्रतिक्रिया के लिए एक बाध्यकारी स्थल है। E3BD/E3 इंटरफेस पर केंद्रीय अवशेषों को बदलना परिधीय अवशेषों को बदलने की तुलना में बंधन को बहुत अधिक प्रभावित करता है। यह डेटा एक "हॉट स्पॉट" के अस्तित्व के सिद्धांत की पुष्टि करता है। विशेष रूप से, ई3बीपी के बाध्यकारी क्षेत्र के भीतर तीन हाइड्रोफोबिक अवशेष हैं-प्रो133, प्रो154 और इले157-जो दोनों ई3 पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं की सतह के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। यह अंतःक्रिया कई आयनिक और हाइड्रोजन बन्धों द्वारा महत्वपूर्ण रूप से स्थिर होती है जो केंद्रीय हाइड्रोफोबिक पैच से सटे तीन अंतःक्रियाशील पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं के अवशेषों के बीच होती हैं। ई3बीपी के बाध्यकारी टुकड़े के अनुरूप लचीलेपन की कमी और ई3 इंटरफेस के साथ पूरक अमीनो एसिड मिलान के कारण यह विशिष्टता सबसे अधिक होने की संभावना है। कार्य पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज (पी. डी. एच.) परिसर माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में स्थित है और पाइरूवेट के एसिटाइल कोएंजाइम ए में परिवर्तन को उत्प्रेरित करता है। पी. डी. एच. परिसर इस प्रकार ग्लाइकोलाइसिस को साइट्रिक एसिड चक्र से जोड़ता है। पी. डी. एच. परिसर में तीन उत्प्रेरक उप-इकाइयाँ, ई1, ई2 और ई3, दो नियामक उप-इकाइयाँ, ई1 काइनेज और ई1 फॉस्फेट, और एक गैर-उत्प्रेरक उप-इकाई, ई3 बाइंडिंग प्रोटीन (ई3बीपी) होती हैं। यह जीन E3 बाइंडिंग प्रोटीन सबयूनिट को कूटबद्ध करता है; जिसे पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स के घटक X के रूप में भी जाना जाता है। यह प्रोटीन ई3 को पी. डी. एच. परिसर के ई2 कोर से जोड़ता है। नैदानिक महत्व पी. डी. एच. एक्स. जीन में उत्परिवर्तन को पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज की कमी के एक रूप का कारण माना गया है। पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज की कमी शरीर में लैक्टिक एसिड नामक रसायन के निर्माण और विभिन्न प्रकार की तंत्रिका संबंधी समस्याओं की विशेषता है। इस स्थिति के संकेत और लक्षण आमतौर पर जन्म के तुरंत बाद दिखाई देते हैं, और वे प्रभावित व्यक्तियों के बीच व्यापक रूप से भिन्न हो सकते हैं। सबसे आम विशेषता लैक्टिक एसिड (लैक्टिक एसिडोसिस) का संभावित रूप से जानलेवा निर्माण है, जो मतली, उल्टी, सांस लेने में गंभीर समस्या और असामान्य दिल की धड़कन का कारण बन सकता है। पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज की कमी वाले लोगों को आमतौर पर तंत्रिका संबंधी समस्याएं भी होती हैं। अधिकांश ने मानसिक क्षमताओं और मोटर कौशल जैसे बैठने और चलने के विकास में देरी की है। अन्य तंत्रिका संबंधी समस्याओं में बौद्धिक अक्षमता, दौरे, कमजोर मांसपेशियों की टोन (हाइपोटोनिया), खराब समन्वय और चलने में कठिनाई शामिल हो सकती है। कुछ प्रभावित व्यक्तियों में असामान्य मस्तिष्क संरचनाएं होती हैं, जैसे कि मस्तिष्क के बाएं और दाएं हिस्सों को जोड़ने वाले ऊतक का अविकसित होना (कॉर्पस कोलोसम), मस्तिष्क के बाहरी हिस्से का नष्ट होना (एट्रोफी) जिसे सेरेब्रल कॉर्टेक्स के रूप में जाना जाता है, या मस्तिष्क के कुछ हिस्सों पर क्षतिग्रस्त ऊतक (घाव) के पैच। गंभीर स्वास्थ्य प्रभावों के कारण, पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज की कमी वाले कई व्यक्ति पिछले बचपन में जीवित नहीं रहते हैं, हालांकि कुछ किशोरावस्था या वयस्कता तक जीवित रह सकते हैं। जबकि इस कमी के परिणामस्वरूप मुख्य रूप से पी. डी. एच. परिसर की ई1 अल्फा उप-इकाई में उत्परिवर्तन होता है, पी. डी. एक्स. 1 जीन में कुछ उत्परिवर्तनों की पहचान की गई है। इस जीन की विशिष्ट जांच ने एक समरूप अवस्था में 78del85 और 965del59 उत्परिवर्तनों की पहचान की है, जबकि व्यक्तियों में कोई PDHX mRNA व्यक्त नहीं होने के कारण कुछ उत्परिवर्तनों की पहचान नहीं की जा सकी है। अन्य मामलों में, यह बताया गया है कि एक संपूर्ण एक्सॉन, एक्सॉन 10, को सकल विलोपन उत्परिवर्तन के कारण हटा दिया गया था; इसके लिए तंत्र को एक गलत जोड़ी माना गया है, क्योंकि जीन के भीतर एक सटीक प्रत्यक्ष पुनरावृत्ति, सीसीएसीटीजी है। अन्य बड़े विलोपन (3900 बी. पी. से अधिक) की सूचना मिली है। ई2 उप-इकाई के साथ समन्वय में ई3बीपी को एंटीमिटोकॉन्ड्रियल एंटीबॉडी और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए एक माध्यमिक प्रतिजन भी दिखाया गया है। इस प्रोटीन के लिए ऑटोएंटिबॉडी प्राथमिक पित्त सिरोसिस वाले अधिकांश रोगियों में मौजूद होते हैं, जो एक पुरानी, प्रगतिशील कोलेस्टैटिक यकृत रोग है जो आमतौर पर मध्यम आयु वर्ग की महिलाओं को प्रभावित करता है और अंततः यकृत की विफलता की ओर ले जाता है। अंतःक्रियात्मक मार्ग मानचित्र संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन