(+)-CPCA
(+)-सी. पी. सी. ए. (नोकेन, 3α-कार्बोमेथोक्सी-4β-(4-क्लोरोफिनाइल)-एन-मिथाइलपाइपरिडाइन उर्फ सी. टी. डी. पी. 31,446) संरचना में पेथिडाइन (एक ओपिओइड जिसमें एन. डी. आर. आई. क्रियाएं होती हैं) और आर. टी. आई.-31 के समान एक उत्तेजक दवा है, लेकिन नोकेन में आर. टी. आई.-31 के ट्रोपेन कंकाल के दो-कार्बन पुल का अभाव है। इस यौगिक को पहली बार कोकीन के विकल्प के रूप में विकसित किया गया था। इस समय के बाद से कई प्रतिस्थापित फिनाइलपाइपरिडिन व्युत्पन्न की खोज की गई है, जो गतिविधि प्रोफाइल और संभावित अनुप्रयोगों की एक श्रृंखला के साथ व्युत्पन्न का एक बड़ा परिवार बनाने के लिए मिथाइलफेनिडेट, मेपरिडिन और मोडाफिनिल जैसे अन्य समान अणुओं के साथ मूल नोकेन संरचना का संकरण करती है। यह अनुसंधान का एक महत्वपूर्ण क्षेत्र है, जिसमें बहुत काम चल रहा है, और दर्जनों नए यौगिक विकसित किए गए हैं, हालांकि कोई भी अभी तक बाजार में नहीं आया है। नोकेन परिवार में पिपेरिडीन आधारित कोकीन नकलों का एक विविध वर्गीकरण शामिल है। मूल यौगिक नोकेन को लत के इलाज के लिए कोकीन के लिए एक विकल्प दवा विकसित करने के प्रयास में विकसित किया गया था, और पशु मॉडल में कोकीन के विकल्प के रूप में पाया गया था, जबकि इसके दुरुपयोग की क्षमता काफी कम थी। पृष्ठभूमि हालांकि कोज़िकोव्स्की ने 1998 में क्लोरीन के साथ यौगिक की सूचना दी थी, लेकिन प्लाटी ने इससे पहले सादे फिनाइल की सूचना दी थी। हालाँकि इन यौगिकों के उत्पादन के नए तरीके मौजूद हैं, लेकिन पृष्ठभूमि आरेकोलाइन रसायन विज्ञान से उपजी है। ई. जी. पेरोक्सेटिन (पैक्सिल) और फेमोक्सेटिन भी सी. एन. एस. रसायनों के इस क्षेत्र से हैं। ये सेरोटोनिन आधारित अवसादरोधी, पैक्सिल एन-नॉरमिथाइल के मामले में भी ग्रंथों के अनुसार कुछ एसिटाइलकोलिनर्जिक हैं। कोज़िकोव्स्की की शिक्षाओं से लत के इलाज के लिए आगे नोकेन व्युत्पन्न विकसित किए गए थेः स्मिथ विशेष रूप से कहते हैं कि नोकेन का ब्यूटाइरोफेनोन एनालॉग एक सक्रिय एजेंट है, साथ ही साथ थेलिमाइड प्रकार के एल्किलामिनो एजेंटों को निर्दिष्ट करता है। आगे का समर्थन एक स्केल-अप प्रक्रिया प्रदान करता है जो आरेकोलाइन पर भी निर्भर करता है, जो विषाक्त और पहले से ही सक्रिय औषधीय नमक हैः पीटर मैल्टज़र द्वारा तैयार किया गया केटानसेरिन एनालॉग संश्लेषण की एक पूरी तरह से अलग पद्धति का उपयोग करता हैः वही प्रक्रिया वर्षों पहले जीएसके1360707एफ के लिए नियोजित की गई थी, और इससे पहले आर. टी. आई. डायरीलोट्रोपेन से जाना जाता था। इस प्रकार, ये विधियाँ अब कला में अच्छी तरह से जानी जाती हैं और आवश्यक रूप से प्रारंभिक सामग्री के रूप में आरेकोलाइन के उपयोग पर निर्भर नहीं हैं। उदाहरण के लिए वार्नर-लैम्बर्ट बटलर संश्लेषण एक 4-फेनिलनिकोटिनिक एसिड प्रारंभिक सामग्री का उपयोग करता हैः उद्धृत की को 3 ', 4'-डाइक्लोरो एडवोकेसी थ्यू विधि 3 ', 4'-डाइक्लोरोफिनाइल द्वारा सुधारने की विधि अब कला में अच्छी तरह से जानी जाती है और भारी पेटेंट है। पिपेरिडाइन-ब्रासोफेंसिन पिपेरिडाइन-टेसोफेंसिन रिटालिन, मेपरिडाइन, सेरट्रेलिन इंडैट्रेलिन डाइक्लोरोइसोप्रेनालिन सिबुट्रामाइनः मैजिन्डोल डाइक्लोरोपेन ट्रामाडोल अमिटिफैडाइन डाइक्लोफेंसिन जे. एन. जे.-7925476 वेनलाफैक्सिन फार्माकोलॉजी जैसे कोकीन, (-)-सिस-सी. पी. सी. ए. और (+)-सी. पी. सी. ए. डोपामाइन ट्रांसपोर्टर से जुड़ता है और डोपामाइन के सेवन को रोकता है, कृन्तकों में मोटर गतिविधि को उत्तेजित करता है और भेदभाव परीक्षणों में कोकीन के लिए पूरी तरह से विकल्प है। (-)-सिस-सी. पी. सी. ए. या (+)-सी. पी. सी. ए. के साथ प्रीट्रीटमेंट चूहों में कोकीन भेदभावपूर्ण उत्तेजना को बढ़ाता है। हालांकि, कई अंतर हैं; पिपेरिडिन व्युत्पन्न के लोकोमोटर उत्तेजक प्रभाव कोकीन द्वारा प्रेरित लोगों की तुलना में बहुत कम हैं, और (-)-cis-CCPCA या (+)-CCPCA के साथ चूहों का पूर्व उपचार करने से कोकीन प्रेरित ऐंठन में वृद्धि नहीं होती है, और वास्तव में कोकीन प्रेरित लोकोमोटर उत्तेजना में कमी आती है। (-)-सिस-सी. पी. सी. ए. आइसोमर का कोकीन के लिए समान सुदृढ़ीकरण प्रभाव होता है जैसा कि चूहों में निश्चित-अनुपात स्व-प्रशासन परीक्षणों द्वारा दिखाया गया है, लेकिन (+)-सी. पी. सी. ए. में एक सपाट खुराक-प्रतिक्रिया वक्र है, और इसी तरह जबकि (-)-सिस-सी. पी. सी. ए. और कोकीन में "दंडित प्रतिक्रिया" (? स्व-प्रशासन परीक्षण, (+)-सी. पी. सी. ए. का ब्रेक प्वाइंट अन्य किसी भी दवा की तुलना में कम था। लोकोमोटर और मेथामफेटामाइन भेदभाव परीक्षणों में (+)-सी. पी. सी. ए. की आम तौर पर कम प्रभावकारिता एस. ई. आर. टी. के सापेक्ष डी. ए. टी. के लिए दो आइसोमरों की अंतर चयनशीलता के परिणामस्वरूप हो सकती है। अर्थात्, यदि अधिकतम प्रभावकारिता के लिए सेरोटोनिन रिसेप्टर सक्रियण आवश्यक है, तो (-)-सिस-सी. पी. सी. ए. और (+)-सी. पी. सी. ए. के बीच एस. ई. आर. टी. संबंध का अंतर अवलोकन किए गए औषध विज्ञान में अंतर के लिए लेखांकन में एक सहायक भूमिका निभा सकता है। टी. एम. पी. (मिथाइलफेनिडेट) जैसी कैटेकोलामाइन चयनात्मक दवाओं में अच्छी दुरुपयोग क्षमता होने की सूचना है, इसलिए यह अनुमान लगाना आसान नहीं है कि (+)-सी. पी. सी. ए. एक मजबूत आत्म-प्रशासन प्रवृत्ति को क्यों लुभाता नहीं है। एक संभावित व्याख्या यह हो सकती है कि नोकेन अधिमानतः डी. ए. टी. से जुड़ा हुआ है, इस मामले में यह कोकीन से कुछ अलग व्यवहार करने की उम्मीद की जाएगी। किसी प्रकार का कोलिनर्जिक प्रभाव भी प्रतिकूल हो सकता है। उदाहरण के लिए, बेंजट्रॉपिन एनालॉग की मस्केरिनिक गतिविधि उनकी सुदृढ़ीकरण क्षमता को सीमित करने के लिए जानी जाती है। आयन-चैनल गतिविधि एक अन्य कारक है जिसका उपयोग औषध विज्ञान में कुछ अंतरों को समझाने के लिए किया जा सकता है। यह संभव है कि सिग्मा रिसेप्टर गतिविधि कोकीन और इन पिपेरिडीन नकलों (आर. मात्सुमोटो, एट अल) के बीच कुछ अंतर के लिए भी जिम्मेदार हो सकती है। 2001, (पिंग और तेरूओ, 2003 रेव)। सिग्मा रिसेप्टर्स कोकीन, अन्य मनो उत्तेजक जैसे मिथाइलफेनिडेट, मेथामफेटामाइन (ई. गुयेन, आदि) के लिए विशिष्ट नहीं हैं। 2005), और फेनसाइक्लिडाइन भी इस तंत्रिका लक्ष्य से जुड़े हुए हैं। इस रिसेप्टर की बढ़ती समझ ने हाल ही में एक नए एडी की सूचना दी जो इसके फार्माकोलॉजी के आसपास आधारित है। संक्षेप में, (+)-सी. पी. सी. ए. में कृन्तकों में लोकोमोटर गतिविधि बढ़ाने में कोकीन की तुलना में कम शक्ति और प्रभावकारिता है। (+)-सी. पी. सी. ए. केवल आंशिक मेथामफेटामाइन जैसे भेदभावपूर्ण उत्तेजना प्रभाव पैदा करने का प्रबंधन करता है, हालांकि यह पूरी तरह से कोकीन-प्रशिक्षित जानवरों में कोकीन जैसा है। (+)-सी. पी. सी. ए. में कोकीन की तुलना में कम सुदृढ़ीकरण क्षमता है जैसा कि चूहों में निश्चित और प्रगतिशील अनुपात IV स्व-प्रशासन परीक्षणों द्वारा मूल्यांकन किया गया है, इसके सुदृढ़ीकरण प्रभावों की पुष्टि रीसस बंदरों द्वारा की गई है। इसके अलावा, (+)-सी. पी. सी. ए. खुराक निर्भर रूप से कोकीन-प्रेरित गति का विरोध करती है और कोकीन की कम खुराक के भेदभावपूर्ण उत्तेजना प्रभावों को प्रबल करती है। (+)-सी. पी. सी. ए., कोकीन के विपरीत, कोकीन-प्रेरित ऐंठन को नहीं बढ़ाता है। इन परिणामों से पता चलता है कि (+)-सी. पी. सी. ए. पूरी तरह से कोकीन के कुछ व्यवहार संबंधी कार्यों की नकल करता है, जबकि दूसरों में एक कमजोर आंशिक एगोनिस्ट की तरह काम करता है, जिसमें गति में कोकीन-प्रेरित वृद्धि को कम करने और कृन्तकों में एक सकारात्मक सुदृढ़ीकरण एजेंट के रूप में काम करने की क्षमता शामिल है। इस प्रकार, (+)-सी. पी. सी. ए. की कोकीन की लत के उपचार में संभावित उपयोगिता हो सकती है, और यह मूल्यवान औषधीय जानकारी भी प्रदान करता है, जो कोकीन के कार्य तंत्र की हमारी समझ को आगे बढ़ाता है, क्योंकि यह अन्य संबंधित डी. ए. आर. आई. अणुओं से मौलिक अंतर प्रदर्शित करता है। संश्लेषण के रसायन विज्ञान मार्ग आरेकोलाइन मार्ग मिथाइलगोनिडाइन से शुरू होने वाले आर. टी. आई.-31 के लिए समान है। ट्रुडेल सही प्रक्रिया के लिए आधार तैयार करते हैं जिसे तब एसकेएफ द्वारा भारी पेटेंट कराया गया था। पेटेंट की गई विधियों ने वार्ड और क्रो एस. के. एफ. की विधि में सुधार की सूचना दीः प्लाटी और क्लार्क के काम के पहले के ऐतिहासिक प्रयासों की तुलना में 3 सैद्धांतिक सुधारः विलायक अपोलर है जबकि ग्रिगनार्ड अभिकर्मक बनाने के लिए विलायक को ईथर होना चाहिए, जिसे संयुग्म संयोजन से पहले हटा दिया जाता है। ग्रिगनार्ड अभिकर्मक के निर्माण के लिए तापमान रिफ्लक्स होना चाहिए जबकि संयुग्म संयोजन के लिए तापमान को प्रशीतित करने की आवश्यकता होती है। सी. यू. सी. एल. की एक उत्प्रेरक मात्रा कठोर जोड़ पर नरम को प्रोत्साहित कर सकती है। एस्टर और एमाइन संशोधन नए एन-और 3α-संशोधित नोकेन अनुरूपों की एक श्रृंखला को संश्लेषित किया गया और चूहों में उनकी एस. एन. डी. आर. आई. गतिविधि और व्यवहार संबंधी गुणों के लिए परीक्षण किया गया। मोनोमाइन ट्रांसपोर्टरों के लिए एक पूर्व निर्धारित शक्ति और चयनात्मकता के साथ लिगेंड की तर्कसंगत डिजाइन इन लक्ष्यों की 3 डी संरचना के बारे में ज्ञान की कमी से बाधित होती है। ऐसे मामलों में जहां एक लक्षित प्रोटीन में बाइंडिंग साइट की 3डी संरचना अच्छी तरह से परिभाषित नहीं है, जैसा कि मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टर प्रोटीन के मामले में है, कोई भी फार्माकोफोर विकसित करने के लिए लिगैंड-आधारित डिजाइन कर सकता है। अर्थात्, औषधीय रूप से समान यौगिकों की एक श्रृंखला के संरचनात्मक गुणों का अध्ययन करके, कोई भी फार्माकोफोर के संबंध में परिकल्पना बना सकता है। माना जाता है कि अधिकांश शक्तिशाली ट्रोपेन-आधारित अवरोधक, कोका सहित, ट्रांसपोर्टर बाइंडिंग साइट के साथ कम से कम 3 प्रमुख अंतःक्रियाएँ करते हैंः मूल नाइट्रोजन पर एक आयनिक या एच-बंधन अंतःक्रिया, एस्टर समूह का एक द्विध्रुव-द्विध्रुव या एच-बंधन अंतःक्रिया, और एक लिपोफिलिक बाइंडिंग पॉकेट के साथ एरिल समूह की अंतःक्रिया। इस मॉडल का उपयोग एक नए पिपेरिडीन-आधारित डी. ए. टी. अवरोधक के डिजाइन के लिए सफलतापूर्वक किया गया था, जो निर्माण के लिए आर्थिक रूप से किफायती है। यद्यपि (+)-सी. पी. सी. ए. के इन विवो चयापचय में भी एन-डिमाइथाइलेशन शामिल होने की संभावना है, संबंधित मुक्त एसिड के लिए चयापचय, सभी मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टरों पर एक यौगिक को निष्क्रिय देने के लिए, संभवतः विवो में प्रमुख मार्ग होगा। यह तर्क दिया गया था कि एस्टेरेस क्रिया के माध्यम से चयापचय को एस्टर समूह को एक बायोआइसोस्टेरिक समूह के साथ बदलकर टाला जा सकता है जो चयापचय क्षरण के लिए अधिक स्थिर है। पिछले अध्ययनों में, यह पाया गया था कि ऑक्सैडियाजोल, हालांकि गतिविधि में कोकीन की तरह है, चयापचय की धीमी दर के कारण काफी लंबी अवधि की क्रिया प्रदर्शित करता है। सामान्य तौर पर, संबंधित एन-मिथाइल यौगिकों के सापेक्ष, नॉरपाइपरिडाइन ने एस. ई. आर. टी./एन. ई. टी. में एक बढ़ी हुई गतिविधि का प्रदर्शन किया और डी. ए. टी. में केवल मामूली परिवर्तन हुए। कोकीन, एस्टर 1ए, अल्कोहल 2ए और नॉरस्टर 1बी के बीच एक दिलचस्प अंतर यह है कि बाद के दो यौगिक चूहों में लोकोमोटर गतिविधि परीक्षणों में कोकीन की तुलना में काफी लंबे समय तक काम करते हैं। हालांकि अल्कोहल 2ए और ऑक्सैडियाजोल 3ए जैसे यौगिकों से लंबे समय तक कार्रवाई की उम्मीद की जाती है, जिनमें 3α एस्टर समूह की कमी होती है और इसलिए चयापचय करना अधिक कठिन होता है, लेकिन नॉरस्टर 1बी के लिए इसकी उम्मीद नहीं की जाती है, क्योंकि 3α एस्टर समूह को कोकीन और 1ए के एस्टर समूह की तरह ही आसानी से हाइड्रोलाइज किया जाना चाहिए। एन-डिमाइथाइलेशन का एक अन्य परिणाम 1बी की प्रारंभिक अवसादकारी क्रिया है जिसके बाद विलंबित लोकोमोटर उत्तेजना होती है, जो जी. ए. बी. ए. रिसेप्टर्स या एम. जी. एल. यू. 5 के साथ बातचीत के कारण हो सकती है। 3β-प्रतिस्थापित नोकेन लिगैंड डिजाइन एक पूर्व अध्ययन में, यह पाया गया कि 3α-एमिडो और भारी 3α-ऑक्सैडियाजॉयल नोकेन लिगैंड, जो एस्टर कार्यात्मक समूह के सापेक्ष अधिक स्थिरता रखते हैं, और इसलिए संभावित उपचारों के रूप में अधिक आकर्षक हैं, निष्क्रिय हैं। इस परिणाम ने इस परिकल्पना को जन्म दिया कि पिपेरिडीन रिंग की 3α-स्थिति के निकटता में डी. ए. टी. और एन. ई. टी. का बंधन स्थल कॉम्पैक्ट है और 3-प्रतिस्थापित 1,2,4-ऑक्सैडियाजोलिल समूहों जैसे भारी, स्टेरिक रूप से अवरोधित प्रतिस्थापनों को समायोजित नहीं कर सकता है। यह तर्क दिया गया था कि एक मिथिलीन स्पेसर की शुरूआत परिणामी अणुओं पर बेहतर मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टर बाइंडिंग आत्मीयता प्रदान करेगी। सी2-सी3 यौगिकों के सी1 यौगिकों की तुलना में अधिक सक्रिय होने के संभावित कारणों में से एक यह है कि सी2-सी3 लिगेंडों के अधिक लचीले 3α-उपांग में मौजूद ध्रुवीय समूह बाइंडिंग साइट के साथ प्रतिकूल बातचीत से बचने में सक्षम है। इसी कारण से सी2-सी3 श्रृंखला में उपांग अधिक निकटता से हो सकता है, लेकिन सटीक रूप से नहीं, अधिक सक्रिय एसएस आधारित लिगेंड के बंधन मोड की नकल कर सकता है, और संभवतः ट्रोपेन आधारित यौगिकों में भी स्थानांतरित हो सकता है। सी1 और सी2-सी3 श्रृंखला के बीच के अंतर को बेहतर ढंग से समझने के लिए, यौगिकों को ऊर्जा को न्यूनतम किया गया और डब्ल्यू. आई. एन.-35,428 पर लचीले ढंग से अधिरोपित किया गया। परिणामी आच्छादन से पता चलता है कि केवल C2-C3 लिगेंड एक संरचना को अपनाने में सक्षम हैं जिसमें 3α-प्रतिस्थापन का ध्रुवीय समूह WIN35428 में 2β-ध्रुवीय समूह के निकटवर्ती स्थिति पर कब्जा कर लेता है। नोकेनः सल्फर उपांग यौगिक 16ई फार्माकोफोर कोकीन और फेनिलट्रोपेन के लिए आम तौर पर मान्यता प्राप्त फार्माकोफोर मॉडल में मूल नाइट्रोजन और सी-2 प्रतिस्थापन के एस्टर समूह के दो इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन और सी-3 एरिल समूह का एक हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन शामिल है। इस मॉडल को इस निष्कर्ष के कारण विवादित किया गया है कि कुछ यौगिकों में न तो मूल एन और न ही एस्टर समूह एम. ए. आर. की उच्च बंधन आत्मीयता और अवरोध के लिए आवश्यक था। इसके बजाय, सी-2 कार्बन के आसपास एक हाइड्रोफोबिक पॉकेट का अस्तित्व प्रस्तावित किया गया था। हालांकि, कैरोल और अन्य ने बाद के अध्ययन में सी-2 बीटा-स्थिति में एक स्थिरविद्युत अंतःक्रिया के लिए और सबूत प्रदान किए। डी. ए. टी. बाइंडिंग साइट के लिए प्रस्तावित अन्य मॉडलों में 3β-प्रतिस्थापित फेनिलट्रोपेन एनालॉग के लिए एक रैखिक फैशन बाइंडिंग पॉकेट और 3α-प्रतिस्थापित पिपेरिडीन रिंग से लगभग 5.5-10 Å दूर एक निषिद्ध शंक्वाकार क्षेत्र शामिल है। ध्यान देने योग्य रूप से, डायमेरिक पिपेरिडीन-आधारित एस्टर और एमाइड्स के डी. ए. टी. में उच्च शक्ति ने सुझाव दिया कि दो पिपेरिडीन इकाइयों को मिलाकर लचीला लिंकर अपने अभिविन्यास को समायोजित करने और बंधन स्थल के साथ प्रतिकूल बातचीत से बचने में सक्षम था। साक्ष्य की इन सभी पंक्तियों से पता चलता है कि डी. ए. टी. बाइंडिंग साइट प्रस्तावित फार्माकोफोर मॉडल की तुलना में बहुत अधिक जटिल है। डी. ए. टी. बाध्यकारी स्थल के विवरण को उजागर करने के प्रयास में, कई 3डी-क्यू. एस. ए. आर. अध्ययन किए गए। फेनिलट्रोपेन पर केंद्रित कई क्यू. एस. ए. आर./सी. ओ. एम. एफ. ए. अध्ययनों ने निष्कर्ष निकाला कि ट्रोपेन रिंग के 3 बीटा-प्रतिस्थापन के आसपास के क्षेत्रों में नकारात्मक स्थिरविद्युत क्षमता में वृद्धि और फेनिल रिंग की पैरा-स्थिति ने एम. ए. टी. को रोकने में उच्च शक्ति का समर्थन किया। राइट एट अल। डी. ए. टी. से जुड़ने और डी. ए. के पुनः ग्रहण को रोकने में ट्रोपेन के 3β-प्रतिस्थापन की भूमिका का अध्ययन किया। उनके कोम्फा मॉडल ने संकेत दिया कि 3β-प्रतिस्थापन बंधन स्थल बैरल के आकार का है और हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन बंधन में एक प्रमुख योगदान देता है, जो न्यूमैन एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए 3α-प्रतिस्थापन ट्रोपेन एनालॉग्स के अध्ययन के अनुरूप है। न्यूमैन और सह-लेखकों ने एन-प्रतिस्थापित ट्रोपेन का भी अध्ययन किया और निष्कर्ष निकाला कि डी. ए. टी. के साथ एन-प्रतिस्थापन की स्टेरिक अंतःक्रिया बाध्यकारी आत्मीयता के लिए एक प्रमुख कारक है। कोकीन अनुरूप 1-मिथाइल-3-प्रोपाइल-4-(पी-क्लोरोफिनाइल) पिपेरिडीन एन, ओ-डाइमिथाइल-4-(2-नेफ्थाइल) पिपेरिडीन-3-कार्बोक्सिलेट जेजेड-IV-10 और अन्य मोडाफिनिल संकर 4-फ्लोरोपेथिडीन और अन्य पेथिडीन (मेपरिडीन) अनुरूपों की सूची भी देखें। नेट चयनात्मक। कंप्यूटर। संदर्भ उत्तेजक क्लोरोएरेनेस 4-फेनिलपाइपरिडाइन कार्बोक्सिलेट एस्टर मिथाइल एस्टर