STAT1
सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (STAT1) का सक्रियक एक प्रतिलेखन कारक है जिसे मनुष्यों में STAT1 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। यह स्टेट प्रोटीन परिवार का सदस्य है। कार्य सभी एस. टी. ए. टी. अणु रिसेप्टर से जुड़े काइनेस द्वारा फॉस्फोरिलेटेड होते हैं, जो होमो-या हेटेरोडाइमर बनाकर सक्रियण, द्विमितीकरण का कारण बनते हैं और अंत में प्रतिलेखन कारकों के रूप में काम करने के लिए नाभिक में स्थानांतरित होते हैं। विशेष रूप से एस. टी. ए. टी. 1 को कई लिगेंडों जैसे कि इंटरफेरॉन अल्फा (आई. एफ. एन. ए.), इंटरफेरॉन गामा (आई. एफ. एन. जी.), एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ई. जी. एफ.), प्लेटलेट व्युत्पन्न ग्रोथ फैक्टर (पी. डी. जी. एफ.), इंटरल्यूकिन 6 (आई. एल.-6), या आई. एल.-27 द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। टाइप I इंटरफेरॉन (IFN-α, IFN-β) रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं, काइनेस, फॉस्फोरिलेट के माध्यम से संकेत देते हैं और जैक काइनेस TYK2 और JAK1 और STAT1 और STAT2 को भी सक्रिय करते हैं। एस. टी. ए. टी. अणु डिमर बनाते हैं और आई. एस. जी. एफ. 3जी/आई. आर. एफ.-9 से जुड़ते हैं, जो इंटरफेरॉन नियामक कारक 9 के साथ इंटरफेरॉन उत्तेजित जीन कारक 3 कॉम्प्लेक्स है। यह STAT1 को नाभिक में प्रवेश करने की अनुमति देता है। एस. टी. ए. टी. 1 की कई जीन अभिव्यक्तियों में महत्वपूर्ण भूमिका है जो कोशिका के जीवित रहने, व्यवहार्यता या रोगजनक प्रतिक्रिया का कारण बनती है। दो संभावित प्रतिलेख हैं (वैकल्पिक विभाजन के कारण) जो STAT1 के 2 समरूपों को कूटबद्ध करते हैं। STAT1α, प्रोटीन का पूर्ण-लंबाई वाला संस्करण, मुख्य सक्रिय समरूप है, जो STAT1 के अधिकांश ज्ञात कार्यों के लिए जिम्मेदार है। STAT1b, जिसमें प्रोटीन के सी-टर्मिनस का एक हिस्सा नहीं है, का कम अध्ययन किया गया है, लेकिन विभिन्न रूप से STAT1 के सक्रियण को नकारात्मक रूप से विनियमित करने या IFN-γ-निर्भर ट्यूमर-रोधी और संक्रमण-रोधी गतिविधियों में मध्यस्थता करने के लिए बताया गया है। STAT1 या तो प्रकार I, प्रकार II, या प्रकार III इंटरफेरॉन द्वारा संकेत के कारण जीन को विनियमित करने में शामिल है। आई. एफ. एन.-जी. एम. उत्तेजना के जवाब में, एस. टी. ए. टी. 1 एस. टी. ए. टी. 3 के साथ होमोडिमर या हेटेरोडाइमर बनाता है जो जी. ए. एस. (इंटरफेरॉन-गामा-सक्रिय अनुक्रम) प्रवर्तक तत्व से जुड़ता है; या तो आई. एफ. एन.-α या आई. एफ. एन.-β उत्तेजना के जवाब में, एस. टी. ए. टी. 1 एस. टी. ए. टी. 2 के साथ एक हेटेरोडाइमर बनाता है जो आई. एस. आर. ई. (इंटरफेरॉन-उत्तेजित प्रतिक्रिया तत्व) प्रवर्तक तत्व को बांध सकता है। दोनों ही मामलों में, प्रवर्तक तत्व के बंधन से आई. एस. जी. (इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन) की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है। एस. टी. ए. टी. 1 की अभिव्यक्ति को लहसुन में एक यौगिक डायलिल डाइसल्फ़ाइड के साथ प्रेरित किया जा सकता है। एस. टी. ए. टी. 1 अणु में एस. टी. ए. टी. 1 उत्परिवर्तन के उत्परिवर्तन कार्य का लाभ (जी. ओ. एफ.) या कार्य का नुकसान (एल. ओ. एफ.) हो सकते हैं। वे दोनों अलग-अलग फेनोटाइप और लक्षण पैदा कर सकते हैं। जी. ओ. एफ. और एल. ओ. एफ. दोनों उत्परिवर्तनों में बार-बार होने वाले सामान्य संक्रमण अक्सर होते हैं। मनुष्यों में STAT1 विशेष रूप से मजबूत शुद्धिकरण चयन के तहत रहा है जब आबादी शिकार और इकट्ठा होने से खेती में स्थानांतरित हो गई है, क्योंकि यह रोगजनक स्पेक्ट्रम में बदलाव के साथ चला गया है। कार्य का नुकसान STAT1 कार्य का नुकसान, इसलिए STAT1 की कमी के कई रूप हो सकते हैं। दो मुख्य आनुवंशिक हानि हैं जो इंटरफेरॉन प्रकार I और III के प्रति प्रतिक्रिया का कारण बन सकती हैं। सबसे पहले STAT1 की ऑटोसोमल रिसेसिव आंशिक या यहां तक कि पूर्ण कमी भी हो सकती है। यह इंट्रासेल्युलर बैक्टीरियल रोगों या वायरल संक्रमण का कारण बनता है और खराब आई. एफ. एन. ए, बी, जी और आई. एल. 27 प्रतिक्रियाओं का निदान किया जाता है। आंशिक रूप में रक्त सीरम में आई. एफ. एन. जी. का उच्च स्तर भी पाया जा सकता है। जब पूरे रक्त से परीक्षण किया जाता है, तो मोनोसाइट्स आई. एल.-12 उत्पादन के साथ बी. सी. जी. और आई. एफ. एन. जी. खुराक का जवाब नहीं देते हैं। पूर्ण अप्रभावी रूप में एंटी-वायरल और एंटीमाइकोटिकल दवा के लिए बहुत कम प्रतिक्रिया होती है। दूसरा, आंशिक STAT1 की कमी एक ऑटोसोमल प्रमुख उत्परिवर्तन भी हो सकती है; फेनोटाइपिक रूप से खराब IFNG प्रतिक्रियाओं का कारण बनती है और रोगियों को चयनात्मक इंट्रासेल्युलर बैक्टीरियल रोगों (MSMD) से पीड़ित करती है। 90 के दशक में तैयार किए गए नाकआउट चूहों में, सीडी4 + और सीडी25 + नियामक टी-कोशिकाओं की कम मात्रा और लगभग कोई आई. एफ. एन. ए., बी. और जी. प्रतिक्रिया नहीं पाई गई, जिससे परजीवी, वायरल और जीवाणु संक्रमण होते हैं। मनुष्य में एसटीएटी1 की कमी का पहला रिपोर्ट किया गया मामला एक ऑटोसोमल प्रमुख उत्परिवर्तन था और रोगियों में माइकोबैक्टीरियल संक्रमण की प्रवृत्ति दिखाई दे रही थी। एक अन्य मामला ऑटोसोमल रिसेसिव रूप के बारे में बताया गया था। 2 संबंधित रोगियों में एक होमोजाइगस मिसेंस STAT1 उत्परिवर्तन था जो बिगड़ा हुआ स्प्लिसिंग का कारण बना, इसलिए परिपक्व प्रोटीन में एक दोष था। आई. एफ. एन. ए. और आई. एफ. एन. जी. दोनों के लिए रोगियों की प्रतिक्रिया आंशिक रूप से क्षतिग्रस्त हो गई थी। वैज्ञानिकों का अब दावा है कि अप्रभावी एसटीएटी1 की कमी प्राथमिक प्रतिरक्षात्मक कमी का एक नया रूप है और जब भी कोई रोगी अचानक, गंभीर और अप्रत्याशित जीवाणु और वायरल संक्रमण से पीड़ित होता है, तो उसे संभावित रूप से एसटीएटी1 की कमी माना जाना चाहिए। इंटरफेरॉन दो प्रतिलेखन सक्रियक के गठन को प्रेरित करते हैंः गामा-सक्रियण कारक (जी. ए. एफ.) और इंटरफेरॉन-उत्तेजित गामा कारक 3 (आई. एस. जी. एफ. 3)। अस्पष्टीकृत माइकोबैक्टीरियल रोग वाले दो असंबंधित रोगियों में माइकोबैक्टीरियल लेकिन वायरल रोग की संवेदनशीलता से जुड़ा एक प्राकृतिक विषमयुग्म जर्मलाइन STAT1 उत्परिवर्तन पाया गया। इस उत्परिवर्तन के कारण जी. ए. एफ. और आई. एस. जी. एफ. 3 के सक्रियण में कमी आई, लेकिन यह एक सेलुलर फेनोटाइप के लिए प्रमुख था और दूसरे के लिए अप्रभावी था। इसने जी. ए. एफ. के परमाणु संचय को बाधित किया लेकिन इंटरफेरॉन द्वारा उत्तेजित कोशिकाओं में आई. एस. जी. एफ. 3 के नहीं, जिसका अर्थ है कि जी. ए. एफ. द्वारा मानव इंटरफेरॉन के एंटीमाइकोबैक्टीरियल लेकिन एंटीवायरल प्रभावों की मध्यस्थता नहीं की जाती है। हाल ही में, दो रोगियों की पहचान होमोजाइगस एसटीएटी-1 उत्परिवर्तन के साथ की गई है, जिन्होंने बी. सी. जी. टीकाकरण के बाद प्रसारित बीमारी और घातक वायरल संक्रमण दोनों विकसित किए हैं। इन रोगियों में उत्परिवर्तन के कारण स्टेट-1 की पूरी तरह से कमी हो गई और इसके परिणामस्वरूप जी. ए. एफ. और आई. एस. जी. एफ. 3 दोनों के गठन की कमी हो गई। क्रोनिक म्यूकोक्यूटेनियस कैंडिडिआसिस (सी. एम. सी.) वाले रोगियों में पहली बार कार्य उत्परिवर्तन का लाभ पाया गया था। यह बीमारी अपने लक्षणों के साथ त्वचा के लगातार संक्रमण, श्लेष्मा-मौखिक या जननांग और नाखूनों के संक्रमण के रूप में कैंडिडा, ज्यादातर कैंडिडा अल्बिकन्स के कारण होती है। सी. एम. सी. अक्सर प्राथमिक प्रतिरक्षात्मक कमी के कारण हो सकता है। सी. एम. सी. के रोगी अक्सर जीवाणु संक्रमण (ज्यादातर स्टैफिलोकोकस ऑरियस) से भी पीड़ित होते हैं, श्वसन प्रणाली और त्वचा के संक्रमण से भी पीड़ित होते हैं। इन रोगियों में हम ज्यादातर हर्पीसविरिडे के कारण होने वाले वायरल संक्रमण भी पा सकते हैं, जो त्वचा को भी प्रभावित करते हैं। माइकोबैक्टीरियल संक्रमण अक्सर माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस या पर्यावरणीय बैक्टीरिया के कारण होते हैं। टाइप 1 मधुमेह, साइटोपेनिया, थाइमस का प्रतिगमन या प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस जैसे ऑटोइम्यून लक्षण भी बहुत आम हैं। जब टी-कोशिका की कमी होती है, तो ये ऑटोइम्यून डिसीज बहुत आम होते हैं। सी. एम. सी. को हाइपर इम्यूनोग्लोबुलिन ई सिंड्रोम (हाइपर-आई. जी. ई.) और ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्राइन सिंड्रोम टाइप I के रोगियों में एक सामान्य लक्षण के रूप में भी बताया गया था। सी. एम. सी. रोगियों में टी-कोशिकाओं का उत्पादन करने वाले आई. एल.-17ए के निम्न स्तर के कारण एक इंटरल्यूकिन 17ए भूमिका की सूचना मिली थी। विभिन्न जीनोमिक और आनुवंशिक विधियों की खोज के साथ, कि STAT1 के कार्य उत्परिवर्तन का विषमयुग्म लाभ आधे से अधिक CMC मामलों का कारण है। यह उत्परिवर्तन कुंडलित-कुंडल डोमेन, डोमेन जो डीएनए, एन-टर्मिनल डोमेन या एसएच2 डोमेन को बांधता है, में दोष के कारण होता है। इसके कारण नाभिक में असंभव डीफॉस्फोराइलेशन के कारण फॉस्फोराइलेशन में वृद्धि होती है। ये प्रक्रियाएँ इंटरफेरॉन अल्फा या बीटा, इंटरफेरॉन गामा या इंटरल्यूकिन 27 जैसे साइटोकिन्स पर निर्भर हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, इंटरल्यूकिन 17ए का निम्न स्तर देखा गया, इसलिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के टीएच17 ध्रुवीकरण को बाधित कर दिया। एस. टी. ए. टी. 1........................................ आम वायरल और बैक्टीरियल संक्रमणों के अलावा, इन रोगियों में स्वप्रतिरक्षा या यहां तक कि कार्सिनोमा भी विकसित होता है। विभिन्न लक्षणों और प्रतिरोधों के कारण उपचार खोजना बहुत जटिल है, जे. ए. के./एस. टी. ए. टी. मार्ग के अवरोधक जैसे कि रुक्सोलिटिनिब का परीक्षण किया जा रहा है और इन रोगियों के लिए उपचार का एक संभावित विकल्प है। एस. टी. ए. टी. 1 को बी. आर. सी. ए. 1, सी-जुन, सी. डी. 117, सी. आर. ई. बी.-बाइंडिंग प्रोटीन, कैल्सीट्रियोल रिसेप्टर, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर, फैनकोनी एनीमिया, कॉम्प्लिमेंटेशन ग्रुप सी, जी. एन. बी. 2 एल. 1, आई. एफ. एन. ए. आर. 2, आई. आर. एफ. 1, आई. एस. जी. एफ. 3जी इंटरल्यूकिन 27 रिसेप्टर, अल्फा सबयूनिट, एम. सी. एम. 5, रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य, पी. आई. ए. एस. 1, पी. आर. के. सी. डी., पी. टी. के. 2, प्रोटीन किनेज आर., एस. टी. ए. टी. 2, एस. टी. ए. टी. 3 संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक जीन अभिव्यक्ति प्रतिरक्षा प्रणाली प्रोटीन प्रतिलेखन कारक संकेत पारगमन