Phenyltropane
फेनिलट्रोपेन (पी. टी.) को मूल रूप से कोकीन की लत और निर्भरता को कम करने के लिए विकसित किया गया था। सामान्य तौर पर ये यौगिक प्लास्मलेमल मोनोएमाइन रीपटेक ट्रांसपोर्टर के अवरोधक के रूप में कार्य करते हैं। यह शोध पिछले कुछ दशकों से आगे तक फैला हुआ है, और हाल के दिनों में अपनी गति पकड़ ली है, जिससे कई फेनिलट्रोपेन पैदा हुए हैं क्योंकि कोकीन एनालॉग में अनुसंधान व्यसन के इलाज के लिए रुचि प्राप्त करता है। फेनिलट्रोपेन यौगिकों की खोज शुरू में आर. क्लार्क और अन्य लोगों द्वारा की गई थी। शोध के दौरान कोकीन के उत्तेजक गुणों को इसके दुरुपयोग और निर्भरता दायित्व से अलग करने का प्रयास करना। बनाए जाने वाले पहले सरल फेनिलट्रोपेन (डब्ल्यू. आई. एन. 35065-2 और डब्ल्यू. आई. एन. 34,428) को केवल β-आइसोमरों के लिए व्यवहार संबंधी परीक्षणों में सक्रिय दिखाया गया था। संबंधित αβ-आइसोमर्स की गतिविधि निराशाजनक थी। बाद में यह दिखाया गया कि डब्ल्यू. आई. एन. 35065-2 और डब्ल्यू. आई. एन. 34,428 ज्यादातर डोपामाइन चयनात्मक पुनः ग्रहण अवरोधक हैं जो नॉरपेनेफ्रिन ट्रांसपोर्टर (एन. ई. टी.) और सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर (एस. ई. आर. टी.) में कुछ अवशिष्ट क्रियाओं के साथ हैं। न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन सुदृढ़ीकरण क्रिया दवाओं की व्याख्या के लिए एक प्रमुख उम्मीदवार है। यह स्पष्ट नहीं है कि एन. ई. टी. किस हद तक कोकीन (एक एस. एन. डी. आर. आई.) के सुदृढ़ीकरण कार्यों में शामिल है। पशु अध्ययनों से पता चलता है कि एस. ई. आर. टी. को रोकने से कोकीन का सेवन कम हो सकता है। बंदरों और चूहों पर पशु अध्ययनों ने कोकीन के साथ-साथ फेनिलट्रोपेन एनालॉग की स्व-प्रशासन प्रवृत्ति का आकलन करने की कोशिश की है। अक्सर एक सत्र की शुरुआत से पहले एनालॉग दिए जाते हैं यह देखने के लिए कि क्या वे कोकीन लीवर की प्रतिक्रिया को दबा सकते हैं। अधिकांश एनालॉग उन तरीकों से व्यवहार करते हैं जिन्हें डी. आर. आई. के लिए विशिष्ट माना जा सकता है। विशेष रूप से, वे लोकोमोटर गतिविधि को प्रोत्साहित करते हैं, और भोजन के सापेक्ष कोकीन के सेवन में गैर-चयनात्मक कमी का कारण बनते हैं। उस खुराक पर जो कोकीन के सेवन को कम कर सकती है, अधिकांश एनालॉग को उच्च डी. ए. टी. अधिभोग की आवश्यकता होती है। इसका मतलब यह होगा कि एगॉनिस्टों को उस खुराक पर व्यवहार रूप से सक्रिय होने की आवश्यकता होगी जो कोकीन की लालसा में कमी ला सकती है। अधिकांश एनालॉग आसानी से कोकीन का स्थान ले लेंगे, हालांकि अधिकांश फार्माकोकाइनेटिक कारकों के कारण प्रति सत्र कई लीवर प्रतिक्रियाओं को प्राप्त नहीं करते हैं। चूँकि ये एगोनिस्ट सुदृढीकरण के रूप में कार्य करते हैं, इसलिए उनके दुरुपयोग दायित्व को लेकर एक स्पष्ट चिंता है। फिर भी, एक धीमी शुरुआत, लंबी अवधि का उग्रवादी एक उचित दृष्टिकोण की तरह लगता है। फेनिलट्रोपेन का व्यापक रूप से नशीली दवाओं की लत के पशु अध्ययनों में उपयोग किया जाता है क्योंकि वे उत्तेजक गुणों और कोकीन के सुदृढ़ीकरण प्रभावों को साझा करते हैं, लेकिन उच्च शक्ति के साथ, कम गैर-विशिष्ट बंधन जो कोकीन से जुड़े हृदय विषाक्तता से बचाता है। आर. टी. आई.-336 फेनिलट्रोपेन का एक दिलचस्प उदाहरण है जिसे कोकीन की लत के इलाज के संदर्भ में खोजा जा रहा है। आर. टी. आई.-336 एक डी. आर. आई. है और इस प्रकार विशेष रूप से डी. ए. टी. को लक्षित करता है जो कोकीन के नशे की लत के गुणों के लिए जिम्मेदार है। हालाँकि एन. ई. टी. अवरोध और एसिटाइलकोलिनर्जिक क्रियाओं के लिए एक भूमिका हो सकती है, स्पष्ट रूप से यह डी. ए. है जो महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर है। डोपामाइन नॉरएड्रेनालाईन का एक जैविक अग्रदूत है। डी. ए. टायरोसिन से बनाया जाता है, जो एक गैर-आवश्यक अमीनो एसिड है क्योंकि इसे फिनाइललैनिन से बनाया जा सकता है। मेथामफेटामाइन बनाने की अधिक प्रमाणित आदत कम प्रबलित एम्फेटामाइन की तुलना में अधिक सेरोटोनर्जिक होती है। अधिकांश आधुनिक शोध से पता चलता है कि 5-एच. टी. मनो उत्तेजक की लत बनाने की क्षमता के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है, यह नहीं कह रहा है कि एस. आर. आई. गुणों को फायदेमंद नहीं माना जा सकता है। वास्तव में, उपरोक्त बात रोथमैन द्वारा संबंधित अणुओं के पी. ए. एल.-287 कार्यक्रम के तहत एजेंटों को मुक्त करने के लिए साबित की गई थी। कुछ दिलचस्प बात यह थी कि हालांकि आर. टी. आई.-112 के सुदृढीकरण की कमी का कारण अब अच्छी तरह से स्थापित हो गया है, निकटता से संबंधित आर. टी. आई.-111 उन तरीकों से व्यवहार करने में सक्षम था जो कोकीन जैसे गैर-चयनात्मक एस. एन. डी. आर. आई. के लिए विशिष्ट हो सकते हैं। नेट की भूमिका पूरी तरह से हानिकारक नहीं है। ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट्स पर रोथमैन के एक हालिया पेपर में, उन्होंने स्थापित किया कि एम्फ़ैटेमिन जैसे रिलीज़रों के लिए, भेदभाव उत्तेजना डी. ए. रिलीज की तुलना में एन. ई. रिलीज द्वारा अधिक सटीक रूप से निर्धारित की जाती है। यह तर्क डी. ए. के महत्व के खिलाफ एक मामले को कम नहीं करता है, लेकिन यह सुझाव देता है कि सामान्य रूप से कैटेकोलामाइन महत्वपूर्ण है। मिथाइलफेनिडेट के मामले में सटीक अनुपात 50:50 है। हालांकि डेसीप्रामाइन और एटमॉक्सेटिन विश्वसनीय रूप से स्व-प्रशासित नहीं हैं, जबकि अधिकांश चयनात्मक डी. आर. आई. हैं। एस. एस. आर. आई. स्व-प्रशासित भी नहीं होते हैं। इसलिए, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि इन न्यूरोट्रांसमीटरों के कोकीन और संबंधित उत्तेजक पदार्थों की लत बनाने वाले गुणों में शामिल होने की संभावना नहीं है। फिर भी, वे अभी भी व्यवहार रूप से सक्रिय हैं और उन प्रभावों में योगदान देंगे जो ऐसी दवाएं उनके उपयोगकर्ताओं में उत्पन्न करती हैं। ट्रांसपोर्टरों के बीच वचनबद्धता ध्यान में रखने योग्य है। मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टर अपने "देशी" न्यूरोट्रांसमीटर के अलावा अन्य न्यूरोट्रांसमीटर का परिवहन कर सकते हैं। एक उदाहरण के रूप में, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में जहां डी. ए. टी. की संख्या कम होती है, डी. ए. का परिवहन ज्यादातर एन. ई. टी. द्वारा किया जाता है। इसलिए, एटोमॉक्सेटिन जैसे चुनिंदा एनआरआई नेट नाकाबंदी के माध्यम से इस मस्तिष्क क्षेत्र में सुपरसेलुलर (सिनेप्टिक) डीए की सांद्रता बढ़ाने में सक्षम हैं। एस. ई. आर. टी. और एन. ई. टी. आत्मीयता को समाप्त करना इस संदर्भ में वांछनीय है कि ये आणविक लक्ष्य उपचार कार्यक्रम के लक्ष्यों के लिए कम प्रासंगिक हैं, जो कोकीन के सेवन को कम करना है। यह स्पष्ट रूप से देखा जा सकता है कि आर. टी. आई.-336 में कोकीन की तुलना में कम चयापचय रूप से अस्थिर साइटें हैं, और इसलिए इसकी अवधि लंबी है। बाइंडिंग लिगेंड इन यौगिकों का उपयोग मुख्य रूप से वैज्ञानिक अनुसंधान में किया जाता है, क्योंकि मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टरों के लिए उनकी उच्च बाइंडिंग आत्मीयता, और विभिन्न बाइंडिंग विशिष्टताओं के साथ उपलब्ध रेडियोलेबल्ड फेनिलट्रोपेन यौगिकों की विस्तृत श्रृंखला उन्हें मस्तिष्क में विभिन्न मोनोएमाइन ट्रांसपोर्टरों के वितरण के मानचित्रण के लिए बहुत उपयोगी बनाती है। कुछ फेनिलट्रोपेन व्युत्पन्नों पर पार्किंसंस रोग और अल्जाइमर रोग, अवसाद जैसी स्थितियों के उपचार में चिकित्सा उपयोग के लिए भी शोध किया गया है, और उनके मजबूत भूख दबाने वाले प्रभाव उन्हें मोटापे के उपचार में वजन घटाने की सुविधा के लिए आशाजनक उम्मीदवार बनाते हैं। संरचना-गतिविधि संबंध ट्रांसपोर्टर चयनात्मकता यौगिकों को प्रत्येक एमएटी-डोपामाइन, नॉरएड्रेनालाईन और सेरोटोनिन ट्रांसपोर्टर के लिए एक स्पष्ट चयनात्मकता के साथ जाना जाता है। फेनिलट्रोपेन-आधारित "एस. एन. डी. आर. आई". एक और संभावना है। आइसोमर्स अध्ययन करते हैं नीचे दिखाए गए सभी टेबल और ग्राफ एफ. आई. सी. आदि द्वारा प्रकाशित एक लेख से हैं। 2004 में। संक्षेप में निम्नलिखित अवलोकन किए जा सकते हैंः ट्रोपरिल, डब्ल्यू. आई. एन. 35428 और आर. टी. आई.-32 अपर्याप्त रूप से शक्तिशाली हैं। यह अवलोकन मुख्य रूप से इस तथ्य पर आधारित है कि 100 मिलीग्राम/किलोग्राम पर ट्रोपेरिल और डब्ल्यू. आई. एन. 35428 दोनों ही ऐंठन पैदा करते हैं। ट्विस्ट-बोट आइसोमर सभी मामलों में अपर्याप्त रूप से शक्तिशाली होते हैं। ट्रांस आइसोमर्स (अल्फा, बीटा) बहुत कमजोर होते हैं और वास्तव में खतरनाक हो सकते हैं और मृत्यु का कारण बन सकते हैं। आर. टी. आई.-55, हालांकि अत्यधिक शक्तिशाली है, फिर भी 100 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर मृत्यु का कारण बनता है। आर. टी. आई.-229 पर विचार करने की सलाह दी जाती है। आर. टी. आई.-31 डी. ए. टी. के लिए सबसे शक्तिशाली आइसोमर है और 100 मिलीग्राम/किग्रा की अधिक मात्रा की स्थिति में भी (सापेक्ष पैमाने पर) "सुरक्षित" था। आर. टी. आई.-51 भी एक "अच्छा" यौगिक लगता है, हालाँकि इसका संश्लेषण आर. टी. आई.-31 की तुलना में थोड़ा अधिक कठिन है। आर. टी. आई.-51 आर. टी. आई.-31 की तुलना में डी. ए. टी. के लिए कम चयनात्मक है और इसका एस. ई. आर. टी. से भी सराहनीय लगाव है। MAT बाध्यकारी संबंध LMA, D. D. और जी. बी. यह भी देखें-संबंधित यौगिकों में एक विविध एरिल टुकड़ा होता है, जैसे नैफ्थाइल, या एक विविध ट्रोपेन टुकड़ा जैसे एक्सचेंज हेटेरोआटम, ट्रॉप-2-इनेस, क्विन्यूक्लिडाइन, पिपेरिडाइन। संदर्भ ट्रोपेन्स सेरोटोनिन-नॉरपेनेफ्रिन-डोपामाइन रीपटेक अवरोधक उत्तेजक पदार्थ निर्भरता