Inhibitor of apoptosis
एपोप्टोसिस के अवरोधक प्रोटीन का एक समूह है जो मुख्य रूप से आंतरिक मार्ग पर कार्य करता है जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को अवरुद्ध करता है, जो अक्सर उत्परिवर्तित या अनुचित रूप से विनियमित होने पर कोशिका के लिए कैंसर या अन्य प्रभाव पैदा कर सकता है। इनमें से कई अवरोधक कैस्पेस को अवरुद्ध करने का कार्य करते हैं, जो सिस्टीन प्रोटीज का एक परिवार है जो एपोप्टोसिस में एक अभिन्न भूमिका निभाता है। इनमें से कुछ अवरोधकों में बी. सी. एल.-2 परिवार, वायरल अवरोधक सी. आर. एम. ए. और आई. ए. पी. शामिल हैं। एपोप्टोसिस, या क्रमादेशित कोशिका मृत्यु, कई बहुकोशिकीय जीवों द्वारा उपयोग की जाने वाली एक अत्यधिक विनियमित प्रक्रिया है। किसी भी विनियमित प्रक्रिया की तरह, एपोप्टोसिस विभिन्न रासायनिक कारकों द्वारा सक्रियण या अवरोध के अधीन है। एपोप्टोसिस दो मुख्य मार्गों के माध्यम से शुरू किया जा सकता है; बाहरी और आंतरिक मार्ग। बाह्य मार्ग में ज्यादातर बाह्य कोशिकीय संकेत शामिल होते हैं जो कोशिका झिल्ली में रिसेप्टर्स को बांधकर और कोशिका के बाहर से संकेत भेजकर अंतःकोशिकीय एपोप्टोसिस तंत्र को ट्रिगर करते हैं। आंतरिक मार्गों में मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रिया के माध्यम से आंतरिक कोशिका संकेत शामिल थे। बी. सी. एल.-2 परिवार प्रोटीन का बी. सी. एल.-2 परिवार या तो एपोप्टोसिस को रोक सकता है या बढ़ावा दे सकता है और सदस्यों को बी. सी. एल.-2 समरूप डोमेन बी. एच. 1, बी. एच. 2, बी. एच. 3 और बी. एच. 4 द्वारा चिह्नित किया जाता है। प्रोटीन में डोमेन के संयोजन एपोप्टोसिस प्रक्रिया में इसकी भूमिका निर्धारित करते हैं। एपोप्टोसिस को रोकने वाले परिवार के सदस्यों में बी. सी. एल.-2, बी. सी. एल.-एक्स. एल. और बी. सी. एल.-डब्ल्यू शामिल हैं, जिनके पास सभी चार डोमेन हैं। बी. सी. एल.-2 एंटी-एपोप्टोटिक सदस्यों में से सबसे प्रसिद्ध है, और इसे ऑन्कोजीन के रूप में वर्गीकृत किया गया है। अध्ययनों से पता चला है कि बी. सी. एल.-2 ऑन्कोजीन दो तरीकों से एपोप्टोसिस को रोक सकता है; या तो सीधे कैस्पेस के सक्रियण को नियंत्रित करके, या उन चैनलों को बाधित करके जो प्रोपोप्टोटिक कारकों को माइटोकॉन्ड्रिया छोड़ने से रोकते हैं। कोशिका में गतिविधि कैस्पेस के सक्रियण के संबंध में, सी. एलिगेंस में सी. डी.-9 नामक एक जीन मौजूद है जो कोशिका की मृत्यु से बचाता है जो बी. सी. एल.-2 परिवार का एक हिस्सा है। सी. ई. डी.-9 एक प्रोटीन को कूटबद्ध करता है जो संरचनात्मक रूप से बी. सी. एल.-2 के समान है जो एक अन्य प्रोटीन सी. ई. डी.-4 से जुड़ता है, जो मनुष्यों में ए. पी. ए. एफ.-1 का एक समरूप है, और इसे कैस्पेस सी. ई. डी.-3 को सक्रिय करने से रोकता है, जो कोशिका को मारने के लिए आवश्यक है। मनुष्यों में ए. पी. ए. एफ.-1 वास्तव में बी. सी. एल.-2 के साथ बातचीत नहीं करता है; बल्कि यह साइटोक्रोम सी द्वारा सक्रिय होता है, जिसका माइटोकॉन्ड्रिया से मुक्त होना बी. सी. एल.-2 द्वारा नियंत्रित होता है। बी. ए. एक्स. और बी. ए. के. बी. सी. एल.-2 परिवार के मल्टीडोमेन प्रोएपोप्टोइक सदस्य हैं जो क्रमशः साइटोसोल और माइटोकॉन्ड्रिया में स्थित हैं। कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाली कई उत्तेजनाओं के सक्रिय होने के बाद, बीएएक्स भी माइटोकॉन्ड्रिया में चला जाता है जहां यह अपने कार्यों को करता है। बी. सी. एल.-2 और बी. सी. एल.-एक्स. एल. को माइटोकॉन्ड्रिया में बी. एच. 3 डोमेन अणुओं को अलग करने के लिए पाया गया है, जो बी. ए. एक्स. और बी. ए. के. के सक्रियण को रोकता है। सी. आर. एम. ए. सी. आर. एम. ए., या साइटोकिन प्रतिक्रिया परिवर्तक ए, एक काउपॉक्स सर्पिन है जो कैस्पेस 1,6 और 8 को रोकता है, इन कैस्पेसों के साथ परिसर बनाता है जो उन्हें अपने एपोप्टोटिक कार्यों को करने में असमर्थ बनाता है। काउपॉक्स एक ऑर्थोपॉक्स वायरस है जो विशिष्ट कैस्पेस के अवरोध और सूजन प्रतिक्रियाओं और एपोप्टोसिस को रोककर उनके जीवित रहने और संक्रमण की संभावना को बढ़ाता है। कैस्पेस 1 को रोककर, जिसे इंटरल्यूकिन 1 बीटा परिवर्तित एंजाइम (आईसीई) के रूप में भी जाना जाता है, सीआरएमए साइटोकिन्स इंटरल्यूकिन 1 बीटा को बनने से रोकता है, जो एक सूजन प्रतिक्रिया को रोकता है। हालांकि मुक्त तैरता हुआ सी. आर. एम. ए. अपेक्षाकृत अस्थिर है, यह कैस्पेस 1 से जुड़ने के बाद अविश्वसनीय रूप से स्थिर हो जाता है, जिससे एक अपरिवर्तनीय स्थिर परिसर बनता है। कैस्पेज़ 8 3,6 और 7 नंबर वाले "निष्पादक" कैस्पेज़ को सक्रिय करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है। कैस्पेस 8 को रोककर, सी. आर. एम. ए. अन्य कैस्पेस को कभी भी सक्रिय होने से रोकता है। कैस्पेस 8 का अवरोध मृत्यु रिसेप्टर्स के रूप में जाने जाने वाले टी. एन. एफ. सुपर परिवार के सदस्य के बंधन द्वारा कोशिका मृत्यु संकेतों को भी रोकता है, जो कैस्पेस 8 के माध्यम से एपोप्टोसिस के लिए संकेत है। सर्पिन आम तौर पर एक आत्मघाती सब्सट्रेट अवरोध तंत्र द्वारा सेरीन प्रोटीज को रोकते हैं, जिसमें सर्पिन एक एसाइल एंजाइम मध्यवर्ती बनाने के लिए संरचना में भारी परिवर्तन से गुजरता है। प्रोटीज का एक प्रतिक्रियाशील केंद्र लूप सर्पिन के केंद्रीय बीटा लूप से बंधा होता है, जो प्रोटीज को एक ऐसी स्थिति में फंसाता है जहां यह अब अपने उत्प्रेरक कार्यों को करने में सक्षम नहीं है। अध्ययनों से पता चला है कि सी. आर. एम. ए. सिस्टीन प्रोटीज कैस्पेस को रोकने के लिए सेरीन प्रोटीज के सर्पिन अवरोध के अनुरूप एक विधि का उपयोग करता है। एपोप्टोसिस प्रोटीन के अवरोधक (आई. ए. पी.) कार्यात्मक और संरचनात्मक रूप से संबंधित प्रोटीन का एक परिवार है जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) के अंतजनन अवरोधक के रूप में कार्य करता है। सभी आई. ए. पी. की एक सामान्य विशेषता एक से तीन प्रतियों में बी. आई. आर. (बैकुलोवायरस आई. ए. पी. रिपीट, एक ~ 70 एमिनो एसिड डोमेन) की उपस्थिति है। मानव आई. ए. पी. परिवार में 8 सदस्य होते हैं, और आई. ए. पी. समरूपों की पहचान कई जीवों में की गई है। पहचान किए गए आई. ए. पी. के पहले सदस्य बैकुलोवायरस आई. ए. पी., सी. पी.-आई. ए. पी. और ओ. पी.-आई. ए. पी. से थे, जो एक तंत्र के रूप में कैस्पेस को बांधते हैं और रोकते हैं जो मेजबान में इसके कुशल संक्रमण और प्रतिकृति चक्र में योगदान देता है। बाद में, पांच और मानव आई. ए. पी. की खोज की गई जिसमें एक्स. आई. ए. पी., सी. आई. ए. पी. 1, सी-आई. ए. पी. 2, एन. ए. आई. पी., लिविन और सर्वाइविन शामिल थे। सबसे अच्छी विशेषता वाला आई. ए. पी. एक्स. आई. ए. पी. है, जो कैस्पेस-9, कैस्पेस-3 और कैस्पेस-7 को बांधता है, जिससे उनकी सक्रियता बाधित होती है और एपोप्टोसिस को रोका जा सकता है। इसके अलावा सी. आई. ए. पी. 1 और सी. आई. ए. पी. 2 को कैस्पेस को बांधते हुए दिखाया गया है, हालांकि आई. ए. पी. आणविक स्तर पर यांत्रिक रूप से एपोप्टोसिस को कैसे रोकते हैं, यह पूरी तरह से समझा नहीं गया है। प्रोएपोप्टोटिक उत्तेजनाओं के बाद माइटोकॉन्ड्रिया से निकलने वाले डी. आई. ए. बी. एल. ओ. (एस. एम. ए. सी.) और एच. टी. आर. ए. 2. (ओ. एम. आई.) प्रोटीन से जुड़कर एक्स. आई. ए. पी. की गतिविधि अवरुद्ध हो जाती है। 2000 के दशक के मध्य से, अंतर्जात आई. ए. पी. लिगैंड एस. एम. ए. सी. के छोटे अणु नकलों के विकास में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है। 2013 में प्रकाशित एक हालिया उदाहरण पेप्टिडोमिमेटिक्स के संश्लेषण और परीक्षण का वर्णन करता है जिसकी संरचना परिपक्व स्मैक के एन-टर्मिनस में मौजूद एवीपीआई टेट्रापेप्टाइड आईएपी बाइंडिंग मोटिफ पर आधारित है। इन पेप्टिडोमिमेटिक यौगिकों को विशेष रूप से लिविन के लिए उनके असाधारण उच्च स्तर के बंधन के लिए जाना जाता था, जो महत्वपूर्ण आई. ए. पी. परिवार के सदस्यों में से एक है जो अभी तक दवा की खोज के दृष्टिकोण से बहुत अधिक ध्यान प्राप्त नहीं कर पाए हैं। एल. सी. एल. 161 एक ऐसी दवा है जो आई. ए. पी. का विरोध करके कैंसर कोशिका की मृत्यु को बढ़ावा देती है। नैदानिक परीक्षण जारी हैं, लेकिन उन्हें मिश्रित प्रतिक्रिया मिली है। एक चरण I नैदानिक परीक्षण ने निर्धारित किया कि एल. सी. एल. 161 उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों के उपचार में अच्छी तरह से सहन किया जाता है, हालांकि उन्होंने उल्टी, मतली, थकान और भूख की कमी का अनुभव किया। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि एल. सी. एल. 161 ने जीवित रहने को कम कर दिया और एम. वाई. सी.-संचालित लिम्फोमा में उपयोग किए जाने पर एंडोटॉक्सिक सदमे को बढ़ावा दिया। अन्य नैदानिक परीक्षण अभी भी दवाओं की प्रभावकारिता निर्धारित करने के लिए नामांकन कर रहे हैं। बी. सी. एल.-2 कैस्पेज़ सी. आई. ए. पी. 1 सी. आई. ए. पी. 2 इनहिबिटर ऑफ एपोप्टोसिस डोमेन सर्वाइविन एक्स. आई. ए. पी. संदर्भ बाहरी लिंक पेप्टिडेस और उनके अवरोधकों के लिए एम. ई. आर. ओ. पी. एस. ऑनलाइन डेटाबेसः I32.002 कोशिका जीव विज्ञान