PHLPP
पी. एच. एल. पी. पी. आइसोफॉर्म (पी. एच. डोमेन और ल्यूसीन समृद्ध दोहराए जाने वाले प्रोटीन फॉस्फेट) प्रोटीन फॉस्फेट, पी. एच. एल. पी. पी. 1 और पी. एच. एल. पी. पी. 2 की एक जोड़ी है, जो ए. के. टी. सेरीन-थ्रेओनिन काइनेस (ए. के. टी. 1, ए. के. टी. 2, ए. के. टी. 3) और पारंपरिक/नोवेल प्रोटीन काइनेस सी (पी. के. सी.) आइसोफॉर्म के महत्वपूर्ण नियामक हैं। पी. एच. एल. पी. पी. कैंसर कोशिकाओं में विकास कारक-प्रेरित संकेत को अवरुद्ध करने की क्षमता के कारण कई प्रकार के कैंसर में ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य कर सकता है। ए. के. टी. में पी. एच. एल. पी. पी. डीफॉस्फोराइलेट्स सेर-473 (हाइड्रोफोबिक मोटिफ), इस प्रकार आंशिक रूप से काइनेज को निष्क्रिय कर देता है। इसके अलावा, पी. एच. एल. पी. पी. प्रोटीन काइनेज सी परिवार के पारंपरिक और नए सदस्यों को उनके हाइड्रोफोबिक रूपांकनों पर डीफॉस्फोरिलेट करता है, जो पी. के. सी. बी. आई. आई. में सेर-660 के अनुरूप है। डोमेन संरचना पी. एच. एल. पी. पी. फॉस्फेट के पी. पी. एम. परिवार का एक सदस्य है, जिसे अपनी गतिविधि के लिए मैग्नीशियम या मैंगनीज की आवश्यकता होती है और [ओकाडाइक एसिड] सहित अधिकांश सामान्य फॉस्फेट अवरोधकों के प्रति असंवेदनशील होते हैं। पी. एच. एल. पी. पी. 1 और पी. एच. एल. पी. पी. 2 की एक समान डोमेन संरचना है, जिसमें एक अनुमानित रास एसोसिएशन डोमेन, एक प्लेकस्ट्रिन होमोलॉजी डोमेन, ल्यूसीन-समृद्ध दोहराव की एक श्रृंखला, एक पी. पी. 2. सी. फॉस्फेट डोमेन और एक सी-टर्मिनल पी. डी. जेड. लिगैंड शामिल हैं। पी. एच. एल. पी. पी. 1 में दो स्प्लाइस प्रकार हैं, पी. एच. एल. पी. पी. 1α और पी. एच. एल. पी. पी. 1β, जिनमें से पी. एच. एल. पी. पी. 1β लगभग डेढ़ किलोबेस जोड़े से बड़ा है। पी. एच. एल. पी. पी. 1α, जो विशेषता वाला पहला पी. एच. एल. पी. पी. आइसोफॉर्म था, में रास एसोसिएशन डोमेन सहित प्रोटीन के एन-टर्मिनल हिस्से का अभाव है। पी. एच. एल. पी. पी. की डोमेन संरचना इसके सब्सट्रेट को डीफॉस्फोरिलेट करने की क्षमता को प्रभावित करती है। पी. एच. डोमेन की कमी वाला पी. एच. एल. पी. पी. निर्माण पी. के. सी. फॉस्फोराइलेशन को कम करने में असमर्थ है, जबकि पी. डी. जेड. लिगैंड की कमी वाला पी. एच. एल. पी. पी. ए. के. टी. फॉस्फोराइलेशन को कम करने में असमर्थ है। पी. एच. एल. पी. पी. परिवार में फॉस्फेट, पी. एच. एल. पी. पी. 1 और पी. एच. एल. पी. पी. 2 को सीधे डीफॉस्फोराइलेट दिखाया गया है, और इसलिए सक्रियण के लिए आवश्यक दो महत्वपूर्ण फॉस्फोराइलेशन स्थलों में से एक पर, अलग-अलग ए. के. टी. आइसोफॉर्म को निष्क्रिय कर देते हैंः सेरीन 473। पी. एच. एल. पी. पी. 2 ए. के. टी. 1 और ए. के. टी. 3 को डीफॉस्फोरिलेट करता है, जबकि पी. एच. एल. पी. पी. 1 ए. के. टी. 2 और ए. के. टी. 3 के लिए विशिष्ट है। पी. एच. एल. पी. पी. की कमी का विकास कारक-प्रेरित ए. के. टी. फॉस्फोराइलेशन पर प्रभाव पड़ता प्रतीत होता है। जब पी. एच. एल. पी. पी. 1 और पी. एच. एल. पी. पी. 2 दोनों को एस. आई. आर. एन. ए. का उपयोग करके नीचे गिरा दिया जाता है और एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर का उपयोग करके कोशिकाओं को उत्तेजित किया जाता है, तो सेरिन 473 और थ्रेओनिन 308 (पूर्ण ए. के. टी. सक्रियण के लिए आवश्यक अन्य साइट) दोनों पर पीक ए. के. टी. फॉस्फोराइलेशन नाटकीय रूप से बढ़ जाता है। मनुष्यों में, ए. के. टी. परिवार में तीन जीन हैंः ए. के. टी. 1, ए. के. टी. 2 और ए. के. टी. 3। ये एंजाइम सेरीन/थ्रेओनिन-विशिष्ट प्रोटीन काइनेज परिवार () के सदस्य हैं। ए. के. टी. 1 कोशिकीय उत्तरजीविता मार्गों और एपोप्टोटिक प्रक्रियाओं के अवरोध में शामिल है। ए. के. टी. 1 प्रोटीन संश्लेषण मार्गों को प्रेरित करने में भी सक्षम है, और इसलिए सेलुलर मार्गों में एक प्रमुख संकेत प्रोटीन है जो कंकाल की मांसपेशियों के अतिसंवेदनशीलता और सामान्य ऊतक विकास की ओर ले जाता है। चूँकि यह एपोप्टोसिस को अवरुद्ध कर सकता है, और इस तरह कोशिका के जीवित रहने को बढ़ावा दे सकता है, ए. के. टी. 1 को कई प्रकार के कैंसर में एक प्रमुख कारक के रूप में शामिल किया गया है। ए. के. टी. (जिसे अब ए. के. टी. 1 भी कहा जाता है) की पहचान मूल रूप से परिवर्तित रेट्रोवायरस, ए. के. टी. 8 में ऑन्कोजीन के रूप में की गई थी। इंसुलिन संकेत मार्ग में ए. के. टी. 2 महत्वपूर्ण है। यह ग्लूकोज परिवहन को प्रेरित करने के लिए आवश्यक है। ए. के. टी. 1 और ए. के. टी. 2 के लिए इन अलग-अलग भूमिकाओं को चूहों का अध्ययन करके प्रदर्शित किया गया था जिसमें ए. के. टी. 1 या ए. के. टी. 2 जीन को हटा दिया गया था, या "नॉक आउट" किया गया था। एक चूहे में जो ए. के. टी. 1 के लिए शून्य है लेकिन ए. के. टी. 2 के लिए सामान्य है, ग्लूकोज होमियोस्टेसिस अप्रभावित है, लेकिन जानवर छोटे होते हैं, जो विकास में ए. के. टी. 1 की भूमिका के अनुरूप होते हैं। इसके विपरीत, जिन चूहों में ए. के. टी. 2 नहीं होता है, लेकिन सामान्य ए. के. टी. 1 होता है, उनमें वृद्धि की कमी हल्की होती है और वे एक मधुमेह फेनोटाइप (इंसुलिन प्रतिरोध) प्रदर्शित करते हैं, जो इस विचार के अनुरूप है कि ए. के. टी. 2 इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग पाथवे के लिए अधिक विशिष्ट है। ए. के. टी. 3. की भूमिका कम स्पष्ट है, हालांकि यह मुख्य रूप से मस्तिष्क में व्यक्त की जाती है। यह बताया गया है कि ए. के. टी. 3 की कमी वाले चूहों का मस्तिष्क छोटा होता है। पी. डी. के. 1 और पी. डी. के. 2 द्वारा ए. के. टी. का फॉस्फोराइलेशन एक बार पी. आई. पी. 3 के बंधन के माध्यम से झिल्ली में सही ढंग से स्थित होने के बाद, ए. के. टी. को इसके सक्रिय करने वाले काइनेस, फॉस्फोइनोसाइटाइड-निर्भर काइनेस 1 (पी. डी. के. 1) और पी. डी. के. 2 द्वारा फॉस्फोराइलेटेड किया जा सकता है। सेरीन 473, हाइड्रोफोबिक मोटिफ, एक एम. टी. ओ. आर. सी. 2-निर्भर तरीके से फॉस्फोरिलेटेड है, जिससे कुछ जांचकर्ताओं को यह परिकल्पना करने के लिए प्रेरित करता है कि एम. टी. ओ. आर. सी. 2 लंबे समय से वांछित पी. डी. के. 2 अणु है। थ्रीओनिन308, सक्रियण लूप, पी. डी. के. 1 द्वारा फॉस्फोरिलेटेड है, जो पूर्ण ए. के. टी. सक्रियण की अनुमति देता है। सक्रिय ए. के. टी. तब अपनी काइनेज गतिविधि के माध्यम से अपने असंख्य सब्सट्रेट को सक्रिय या निष्क्रिय कर सकता है। इसलिए पी. एच. एल. पी. पी. पी. डी. के. 1 और पी. डी. के. 2 का विरोध करते हैं, क्योंकि वे पी. डी. के. 2 फॉस्फोरिलेट करने वाली जगह को डीफॉस्फोरिलेट करते हैं। प्रोटीन काइनेज सी पी. एच. एल. पी. पी. 1 और 2 का फॉस्फोराइलेशन भी प्रोटीन काइनेज सी (पी. के. सी.) परिवार के दो वर्गों के हाइड्रोफोबिक रूपांकनों को डीफॉस्फोराइलेट करता हैः पारंपरिक पी. के. सी. और नए पी. के. सी.। (पी. के. सी. के तीसरे वर्ग, जिन्हें एटिपिकल के रूप में जाना जाता है, में हाइड्रोफोबिक मोटिफ पर एक फॉस्फो-मिमेटिक होता है, जो उन्हें पी. एच. एल. पी. पी. के प्रति असंवेदनशील बनाता है।) काइनेस के पी. के. सी. परिवार में 10 समरूप होते हैं, जिनकी विभिन्न दूसरे संदेशवाहकों के प्रति संवेदनशीलता उनकी डोमेन संरचना द्वारा निर्धारित की जाती है। पारंपरिक पी. के. सी. को कैल्शियम और डायसिलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग के दो महत्वपूर्ण मध्यस्थ हैं। नए पी. के. सी. डायसिलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय होते हैं लेकिन कैल्शियम द्वारा नहीं, जबकि असामान्य पी. के. सी. दोनों द्वारा सक्रिय नहीं होते हैं। पी. के. सी. परिवार, ए. के. टी. की तरह, कोशिका के अस्तित्व और गतिशीलता में भूमिका निभाता है। अधिकांश पी. के. सी. समरूप एंटी-एपोप्टोटिक होते हैं, हालांकि पी. के. सी. डी. (एक नया पी. के. सी. समरूप) कुछ प्रणालियों में प्रो-एपोप्टोटिक है। हालाँकि पी. के. सी. में ए. के. टी. के समान ही फॉस्फोराइलेशन स्थल हैं, लेकिन इसका विनियमन काफी अलग है। पी. के. सी. संरचनात्मक रूप से फॉस्फोराइलेटेड होता है, और इसकी तीव्र गतिविधि को झिल्ली से एंजाइम के बंधन द्वारा नियंत्रित किया जाता है। पी. एच. एल. पी. पी. द्वारा हाइड्रोफोबिक मोटिफ पर पी. के. सी. का फॉस्फोराइलेशन पी. के. सी. को दो अन्य स्थलों (सक्रियण लूप और टर्न मोटिफ) पर फॉस्फोराइलेट करने की अनुमति देता है। यह बदले में पी. के. सी. को क्षरण के प्रति संवेदनशील बनाता है। इस प्रकार, पी. एच. एल. पी. पी. अभिव्यक्ति या गतिविधि में लंबे समय तक वृद्धि पी. के. सी. फॉस्फोराइलेशन और स्थिरता को रोकती है, जिससे समय के साथ पी. के. सी. के कुल स्तर कम हो जाते हैं। कैंसर जांचकर्ताओं ने परिकल्पना की है कि पी. एच. एल. पी. पी. आइसोफॉर्म कई कारणों से कैंसर में भूमिका निभा सकते हैं। सबसे पहले, पी. एच. एल. पी. पी. 1 और 2 के लिए आनुवंशिक लोकी कोडिंग आमतौर पर कैंसर में खो जाती है। पी. एच. एल. पी. पी. 1,18q21.33 सहित क्षेत्र आमतौर पर बृहदान्त्र कैंसर में विषमयुग्मता (एल. ओ. एच.) के नुकसान से गुजरता है, जबकि 16q22.3, जिसमें पी. एच. एल. पी. पी. 2 जीन शामिल है, स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर, विल्म्स ट्यूमर, प्रोस्टेट कैंसर और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा में एल. ओ. एच. से गुजरता है। दूसरा, कैंसर कोशिका रेखाओं में पी. एच. एल. पी. पी. की प्रयोगात्मक अति अभिव्यक्ति एपोप्टोसिस को कम करती है और प्रसार को बढ़ाती है, और स्थिर बृहदान्त्र और ग्लियोब्लास्टोमा कोशिका रेखाएं पी. एच. एल. पी. पी. 1 को अधिक व्यक्त करती हैं जो ज़ेनोग्राफ्ट मॉडल में ट्यूमर के गठन में कमी दिखाती हैं। हाल के अध्ययनों से यह भी पता चला है कि बी. सी. आर.-ए. बी. एल., क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया (सी. एम. एल.) के लिए जिम्मेदार संलयन प्रोटीन, पी. एच. एल. पी. पी. 1 और पी. एच. एल. पी. पी. 2 के स्तर को कम करता है, और पी. एच. एल. पी. पी. के स्तर में कमी सी. एम. एल. कोशिका लाइनों में ग्लीवेक सहित बी. सी. आर.-ए. बी. एल. अवरोधकों की प्रभावकारिता में हस्तक्षेप करती है। अंत में, ए. के. टी. और पी. के. सी. दोनों को ट्यूमर प्रमोटर के रूप में जाना जाता है, यह सुझाव देते हुए कि उनका नकारात्मक नियामक पी. एच. एल. पी. पी. ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य कर सकता है। संदर्भ ईसी 3.1 संकेत पारगमन