STAT5
ट्रांसक्रिप्शन 5 (STAT5) का सिग्नल ट्रांसड्यूसर और एक्टिवेटर दो अत्यधिक संबंधित प्रोटीन, STAT5A और STAT5B को संदर्भित करता है, जो प्रोटीन के सात सदस्यीय STAT परिवार का हिस्सा हैं। हालांकि STAT5A और STAT5B अलग-अलग जीन द्वारा कूटबद्ध हैं, अमीनो एसिड स्तर पर प्रोटीन 90 प्रतिशत समान हैं। एस. टी. ए. टी. 5 प्रोटीन साइटोसोलिक सिग्नलिंग और विशिष्ट जीन की अभिव्यक्ति में मध्यस्थता करने में शामिल हैं। एबर्रेंट स्टेट5 गतिविधि को मानव कैंसर की एक विस्तृत श्रृंखला से निकटता से जुड़ा हुआ दिखाया गया है, और इस असामान्य गतिविधि को शांत करना औषधीय रसायन विज्ञान में सक्रिय अनुसंधान का एक क्षेत्र है। सक्रियण और कार्य कार्यात्मक होने के लिए, STAT5 प्रोटीन को पहले सक्रिय किया जाना चाहिए। यह सक्रियण ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स से जुड़े काइनेस द्वारा किया जाता हैः कोशिका के बाहर इन ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स से जुड़ने वाले लिगेंड काइनेस को सक्रिय करते हैं; उत्तेजित काइनेस रिसेप्टर पर एक विशिष्ट टायरोसिन अवशेष के लिए एक फॉस्फेट समूह को जोड़ते हैं; STAT5 फिर अपने SH2 डोमेन (नीचे चित्रित STAT डोमेन) का उपयोग करके इन फॉस्फोरिलेटेड-टायरोसिन से जुड़ जाता है; बंधे STAT5 को फिर काइनेस द्वारा फॉस्फोरिलेटेड किया जाता है, प्रोटीन के C-टर्मिनस पर विशेष टायरोसिन अवशेषों पर होने वाला फॉस्फोराइलेशन; फॉस्फोराइलेशन STAT5 को रिसेप्टर से अलग करने का कारण बनता है; फॉस्फोराइलेटेड STAT5 अंततः बनता जाता है। इस द्विमितीकरण के लिए एक बार फिर STAT5 प्रोटीन के SH2 डोमेन का उपयोग किया जाता है। STAT5 होमो-टेट्रामर भी बना सकता है, आमतौर पर हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज EZH2 के साथ मिलकर, और एक प्रतिलेखन दमनक के रूप में कार्य करता है। बाईं ओर चित्रित सक्रियण मार्ग में, शामिल लिगैंड एक साइटोकिन है और सक्रियण में भाग लेने वाला विशिष्ट काइनेज जेएके है। आयामीकृत STAT5 प्रोटीन के सक्रिय रूप का प्रतिनिधित्व करता है, जो नाभिक में स्थानांतरण के लिए तैयार है। एक बार नाभिक में, डिमर STAT5 प्रतिक्रिया तत्वों से जुड़ते हैं, जो जीन के विशिष्ट सेटों के प्रतिलेखन को प्रेरित करते हैं। नियंत्रित कोशिका वृद्धि और विभाजन, या कोशिका प्रसार क्रमादेशित कोशिका मृत्यु, या एपोप्टोसिस कोशिका विशेषज्ञता, या विभेदन और सूजन से निपटने वाले जीनों के लिए STAT5 डाइमर द्वारा जीन अभिव्यक्ति का विनियमन देखा गया है। सक्रिय STAT5 डायमर, हालांकि, अल्पकालिक होते हैं और डायमर को तेजी से निष्क्रिय करने के लिए बनाया जाता है। निष्क्रियता एक सीधे मार्ग द्वारा की जा सकती है, उदाहरण के लिए पी. आई. ए. एस. या एस. एच. पी.-2 जैसे फॉस्फेट का उपयोग करके फॉस्फेट समूहों को हटाया जा सकता है, या एक अप्रत्यक्ष मार्ग द्वारा, जिसमें साइटोकिन सिग्नलिंग को कम करना शामिल है। एस. टी. ए. टी. 5 और कैंसर एस. टी. ए. टी. 5 को कैंसर कोशिकाओं में संवैधानिक रूप से फॉस्फोराइलेटेड पाया गया है, जिसका अर्थ है कि प्रोटीन हमेशा अपने सक्रिय रूप में मौजूद रहता है। यह निरंतर सक्रियण या तो उत्परिवर्तन द्वारा या कोशिका संकेत की असामान्य अभिव्यक्तियों द्वारा लाया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप STAT5 से प्रभावित जीन के लिए प्रतिलेखन के सक्रियण का खराब विनियमन या नियंत्रण की पूरी कमी होती है। इससे इन जीनों की निरंतर और बढ़ी हुई अभिव्यक्ति होती है। उदाहरण के लिए, उत्परिवर्तन से एंटी-एपोप्टोटिक जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हो सकती है, जिसके उत्पाद सक्रिय रूप से कोशिका की मृत्यु को रोकते हैं। इन उत्पादों की निरंतर उपस्थिति कोशिका को कैंसरग्रस्त होने के बावजूद संरक्षित करती है, जिससे कोशिका अंततः घातक हो जाती है। उपचार के दृष्टिकोण रचनात्मक रूप से फॉस्फोराइलेटेड STAT5 के साथ कैंसर कोशिकाओं के उपचार के प्रयासों में STAT5 गतिविधि का अप्रत्यक्ष और प्रत्यक्ष अवरोध दोनों शामिल हैं। जबकि अप्रत्यक्ष अवरोध में अधिक औषधीय कार्य किया गया है, इस दृष्टिकोण से कोशिकाओं में विषाक्तता बढ़ सकती है और इसके परिणामस्वरूप गैर-विशिष्ट प्रभाव भी हो सकते हैं, दोनों को प्रत्यक्ष अवरोध द्वारा बेहतर तरीके से नियंत्रित किया जाता है। अप्रत्यक्ष अवरोध एसटीएटी5 से जुड़े काइनेस को लक्षित करता है, या प्रोटीज को लक्षित करता है जो प्रोटीन की अंतिम कटाई करते हैं। विभिन्न अवरोधकों को विभिन्न काइनेस को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया हैः बी. सी. आर./ए. बी. एल. का निषेध दवाओं के कामकाज का आधार है जैसे कि एफ. एल. टी. 3 का इमैटिनिब निषेध जे. ए. के. 2 का लेस्टार्टिनिब निषेध दवा सी. वाई. टी. 387 द्वारा किया जाता है, जो पूर्व नैदानिक परीक्षणों में सफल रहा और वर्तमान में नैदानिक परीक्षणों से गुजर रहा है। एस. टी. ए. टी. 5 गतिविधि का प्रत्यक्ष अवरोध छोटे अणु अवरोधकों का उपयोग करता है जो एस. टी. ए. टी. 5 को डी. एन. ए. से ठीक से जुड़ने से रोकते हैं या उचित द्विमितीकरण को रोकते हैं। डी. एन. ए. बाइंडिंग का अवरोध आर. एन. ए. हस्तक्षेप, एंटीसेंस ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड और छोटे हेयरपिन आर. एन. ए. का उपयोग करता है। दूसरी ओर, उचित द्विमितीकरण का अवरोध, एसएच2 क्षेत्र को लक्षित करने वाले छोटे अणुओं के उपयोग से लाया जाता है। बाद के क्षेत्र में दवा के विकास पर हाल का काम विशेष रूप से प्रभावी साबित हुआ है। संदर्भ जीन अभिव्यक्ति प्रतिरक्षा प्रणाली प्रोटीन प्रतिलेखन कारक संकेत पारगमन