CD40 (protein)
विभेदन का समूह 40, सीडी40 एक प्रकार I ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जो प्रतिजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं पर पाया जाता है और उनके सक्रियण के लिए आवश्यक है। टीएच कोशिकाओं पर सीडी154 (सीडी40एल) का सीडी40 से बंधन एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को सक्रिय करता है और विभिन्न प्रकार के डाउनस्ट्रीम प्रभावों को प्रेरित करता है। इसके अलावा यह विभिन्न गैर-हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है; सक्रिय सीडी4 + टी कोशिकाएं मुख्य रूप से अपने लिगैंड सीडी154, डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी), बी कोशिकाओं, मैक्रोफेज, शास्त्रीय और गैर-शास्त्रीय मोनोसाइट्स सहित एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं, प्लेटलेट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं सहित विभिन्न गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाओं और कई प्रकार की ट्यूमर कोशिकाओं पर प्रदर्शित करती हैं। इस जीन को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन ऑटोसोमल रिसेसिव हाइपर-आई. जी. एम. इम्यूनोडेफिशिएंसी का कारण हैं। 1950 के दशक के अंत और 1980 के दशक के मध्य के बीच, कई प्रतिरक्षा विज्ञान प्रयोगशालाओं ने मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (एम. ए. बी. एस.) को निर्धारित करने और हेमेटोपोएटिक कोशिका विभेदन के विभिन्न चरणों में व्यक्त रिसेप्टर्स को परिभाषित करने के लिए नई हाइब्रिडमा तकनीक का उपयोग करना शुरू किया। प्रयोग का आधार विभेदन प्रतिजन के खिलाफ माउस एम. ए. बी. एस. का उत्पादन करने का एक प्रयास था जिसका उपयोग लिम्फोसाइट विभेदन और विभिन्न कार्यात्मक कोशिका उपसमुच्चय के चरणों का वर्णन करने के लिए किया जा सकता था। प्रयोग विधि करते समय वे एक एम. ए. बी. एस. बनाने के लिए उपयोग करते थे जिसे अब सी. डी. 40 कहा जाता है जो बी कोशिकाओं का एक सतह रिसेप्टर है जो एक बाध्यकारी लिगैंड द्वारा पॉलीक्लोनली रूप से सक्रिय किया जा सकता है। इसके अलावा, बी कोशिकाओं में सीडी40 संकेत मार्ग की कई विशेषताओं और उद्देश्यों को सीडी40 लिगैंड (सीडी154) का पता लगाने के लिए निर्धारित किया गया था जिसे टी कोशिका सतह अणु के रूप में निर्धारित किया गया था जो बी कोशिकाओं के संपर्क पर निर्भर विभेदन को प्रेरित करने में सक्षम है। इस जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन रिसेप्टर टी. एन. एफ.-रिसेप्टर सुपरफ़ैमिली का सदस्य है। यह रिसेप्टर टी सेल-डिपेंडेंट इम्यूनोग्लोबुलिन क्लास स्विचिंग, मेमोरी बी सेल डेवलपमेंट और जर्मीनल सेंटर फॉर्मेशन सहित विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा और सूजन प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थता करने के लिए आवश्यक पाया गया है। ए. टी.-हुक प्रतिलेखन कारक ए. के. एन. ए. को इस रिसेप्टर और इसके लिगैंड की अभिव्यक्ति को समन्वित रूप से विनियमित करने के लिए सूचित किया जाता है, जो समरूपी कोशिका अंतःक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है। इस रिसेप्टर और इसके लिगैंड की अंतःक्रिया अमाइलॉइड-बीटा-प्रेरित माइक्रोग्लियल सक्रियण के लिए आवश्यक पाई जाती है, और इस प्रकार इसे अल्जाइमर रोग रोगजनन में एक प्रारंभिक घटना माना जाता है। इस जीन एन्कोडिंग के अलग-अलग समरूपों के दो वैकल्पिक रूप से विभाजित प्रतिलेख रूपों की सूचना दी गई है। कोशिकाओं पर विशिष्ट प्रभाव मैक्रोफेज में, सक्रियण के लिए प्राथमिक संकेत Th1 प्रकार CD4 T कोशिकाओं से IFN-γ है। द्वितीयक संकेत टीएच1 कोशिका पर सीडी40एल (सीडी154) है जो मैक्रोफेज कोशिका सतह पर सीडी40 को बांधता है। नतीजतन, मैक्रोफेज अपनी सतह पर अधिक सी. डी. 40 और टी. एन. एफ. रिसेप्टर्स व्यक्त करता है जो सक्रियण के स्तर को बढ़ाने में मदद करता है। सक्रियण में वृद्धि के परिणामस्वरूप मैक्रोफेज में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और नाइट्रिक ऑक्साइड सहित शक्तिशाली सूक्ष्मजीवनाशक पदार्थों का प्रेरण होता है, जिससे अंतर्ग्रहित सूक्ष्मजीव का विनाश होता है। बी कोशिका सहायक टी कोशिकाओं को प्रतिजन प्रस्तुत कर सकती है। यदि एक सक्रिय टी कोशिका बी कोशिका द्वारा प्रस्तुत पेप्टाइड को पहचानती है, तो टी कोशिका पर सीडी40एल बी कोशिका के सीडी40 रिसेप्टर से जुड़ जाता है, जिससे बी कोशिका सक्रिय हो जाती है। टी कोशिका आईएल-2 का भी उत्पादन करती है, जो सीधे बी कोशिकाओं को प्रभावित करती है। इस शुद्ध उत्तेजना के परिणामस्वरूप, बी कोशिका विभाजन, एंटीबॉडी आइसोटाइप स्विचिंग और प्लाज्मा कोशिकाओं में विभेदन से गुजर सकती है। अंतिम परिणाम एक बी कोशिका है जो एक एंटीजेनिक लक्ष्य के खिलाफ विशिष्ट एंटीबॉडी का बड़े पैमाने पर उत्पादन करने में सक्षम है। इन प्रभावों के लिए प्रारंभिक प्रमाण थे कि सीडी40 या सीडी154 की कमी वाले चूहों में, बहुत कम वर्ग परिवर्तन या अंकुरण केंद्र का गठन होता है, और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं गंभीर रूप से बाधित होती हैं। सीडी40 की अभिव्यक्ति विविध है। सीडी40 संरचनात्मक रूप से डेंड्राइटिक कोशिकाओं, बी कोशिकाओं और मैक्रोफेज सहित एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है। यह एंडोथेलियल कोशिकाओं, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट और उपकला कोशिकाओं द्वारा भी व्यक्त किया जा सकता है। सामान्य कोशिकाओं पर अपनी व्यापक अभिव्यक्ति के अनुरूप, सीडी40 ट्यूमर कोशिकाओं की एक विस्तृत श्रृंखला पर भी व्यक्त किया जाता है, जिसमें गैर-हॉजकिन और हॉजकिन के लिम्फोमा, मायलोमा और कुछ कार्सिनोमा शामिल हैं जिनमें नासोफैरेन्क्स, मूत्राशय, गर्भाशय ग्रीवा, गुर्दे और अंडाशय शामिल हैं। सीडी40 अस्थि मज्जा में बी कोशिका अग्रदूतों पर भी व्यक्त किया जाता है, और इस बात के कुछ प्रमाण हैं कि सीडी40-सीडी154 अंतःक्रियाएं बी कोशिका हेमेटोपोइज़िस के नियंत्रण में भूमिका निभा सकती हैं। अंतःक्रिया CD40 (प्रोटीन) को TRAF2, TRAF3, TRAF6, TRAF5 और TTRAP के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। टी. आर. ए. एफ. 4 परिवार के शेष सदस्य, अर्थात् टी. आर. ए. एफ. 4, सकारात्मक रूप से सी. डी. 40 संकेत को नियंत्रित करते हैं, लेकिन अप्रत्यक्ष रूप से सी. डी. 40 के साथ बातचीत करते हैं। सीडी40 सीडी40एल के साथ भी अंतःक्रिया करता है, प्रतिरक्षा सिनेप्स को उत्तेजित करने में सीडी40 की भूमिका के कारण जब सीडी40एल के साथ यह अंतःक्रिया होती है तो एंटीजन विशिष्ट टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए डेंड्राइटिक कोशिकाओं को सक्रिय करता है। यह प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी जटिल अणुओं के अप्रेगुलेशन के माध्यम से होता है जो सह-उत्तेजक अणु सीडी86/सीडी80 की अभिव्यक्ति में वृद्धि करते हैं, और डेंड्राइटिक कोशिका सतह पर टी. एन. एफ. सुपरफेमिली लिगैंड्स के अप्रेगुलेशन के साथ-साथ इंटरल्यूकिन-12 (आई. एल.-12) के स्राव के माध्यम से होता है, जो सीडी8 + टी कोशिका सक्रियण को बढ़ावा देता है। इसके अलावा सी. डी. 40/सी. डी. 40. एल. अंतःक्रिया ट्यूमर कोशिका प्रतिरक्षात्मक कोशिका मृत्यु (आई. सी. डी.), ए. पी. सी. सक्रियण, प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एम. एच. सी.) अणुओं के नियमन के माध्यम से ट्यूमर प्रतिरक्षात्मकता, प्रोइनफ्लेमेटरी कारक उत्पादन, सी. डी. 4 + और सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं का सह-उत्तेजना, और टी-सेल लिसिस के लिए ट्यूमर कोशिका संवेदनशीलता को बढ़ाकर एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को उकसाती है। इसके अलावा सीडी40/सीडी40एलजी अक्ष सामान्य परिस्थितियों में प्रतिरक्षा कोशिका कारोबार और होमियोस्टेसिस के लिए महत्वपूर्ण है। इसकी परिकल्पना की गई है क्योंकि कोशिका प्रसार का निकटतम संबंध सीडी40एलजी और प्रो-एपोप्टोटिक मार्कर बीएएक्स के साथ है और यह अक्ष बी कोशिका सक्रियण और प्रसार को बढ़ावा देने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, बी-टी कोशिका प्रतिरक्षा कैंसर में एक दवा लक्ष्य के रूप में एंटीजन प्रस्तुति सीडी40 के साथ समन्वयित होती है सीडी40 अणु कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा के लिए एक संभावित लक्ष्य है। एंटी-सीडी40 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी प्रभावी कोशिकाओं द्वारा कैंसर कोशिकाओं की हत्या को रोकने में मदद कर सकते हैं। इसी तरह, सीडी40 के बंधन से कुछ ट्यूमर कोशिकाओं में कोशिका की मृत्यु हो सकती है, क्योंकि यह सभी लिम्फोइड घातकताओं और कई कार्सिनोमा में व्यक्त किया जाता है। डेंड्राइटिक कोशिका सक्रियण के माध्यम से एक एंटी-ट्यूमर टी-सेल प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए एगोनिस्टिक एंटी-सीडी40 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके कई पूर्ण और चल रहे नैदानिक परीक्षण हैं। पिछले 20 वर्षों में, कैंसर पशु मॉडल में परिवर्तनशीलता को प्रोत्साहित करने के कारण नैदानिक परीक्षणों में कई मानव सीडी40 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी विकसित और मूल्यांकन किए गए हैं। एगोनिस्टिक एंटी सीडी-40-एब्स को सीडी40 को क्रॉस-लिंकिंग करके सीडी40एल की नकल करने के लिए डिज़ाइन किया गया है और इस तरह से डीसी की परिपक्वता को बढ़ावा देना और उनकी एंटीजन प्रस्तुति क्षमता को बढ़ाना है। इससे ट्यूमर एंटीजन-विशिष्ट साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं में वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप ट्यूमर उन्मूलन हो सकता है। दूसरी ओर, प्रीक्लिनिकल प्रभावकारिता का अभी तक नैदानिक सेटिंग में परीक्षण नहीं किया गया है, और इनमें से कोई भी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी प्रारंभिक परीक्षण चरणों से आगे नहीं बढ़ी है। विषाक्तता के कारण, सीडी40 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग उप-इष्टतम खुराक तक सीमित रहा है, जिसके परिणामस्वरूप अपर्याप्त प्रतिरक्षा सक्रियण और एंटीट्यूमर गतिविधि होती है। हाल ही में, एगोनिस्टिक सीडी40 थेरेपी को प्रीक्लिनिकल ग्लियोमा मॉडल में टी सेल साइटोटॉक्सिसिटी को कम करने के लिए दिखाया गया है, और वास्तव में प्रतिरक्षा चेकप्वाइंट नाकाबंदी की प्रभावकारिता को प्रभावित करता है। यह संभवतः इन मॉडलों में से अधिकांश के उच्च उत्परिवर्तन बोझ के कारण है, जो उन्हें मानव ग्लियोमा की तुलना में प्रतिरक्षा जांच बिंदु नाकाबंदी के लिए बेहतर प्रतिक्रिया देने का कारण बनता है, लेकिन फिर भी इम्यूनोमॉड्यूलेटरी थेरेपी में अनुसंधान के लिए प्रासंगिक जानकारी है। हाइपर आई. जी.-एम. इम्यूनोडेफिशिएंसी और सी. डी. 40 हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम एक प्राथमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी विकार है जिसकी विशेषता इम्यूनोग्लोबुलिन (आई. जी.) एम. के सीरम स्तर में कमी और आई. जी. जी., आई. जी. ए. और आई. जी. ई. के ऊंचे स्तर हैं। सी. डी. 40 हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम के विकास में शामिल है क्योंकि यह बी कोशिकाओं के सक्रियण और विभेदन में एक सह-उत्तेजक अणु के रूप में कार्य करता है, जो इम्यूनोग्लोबुलिन के उत्पादन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम में, सी. डी. 40 सिग्नलिंग में शामिल जीन में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप बिगड़ी हुई बी कोशिका सक्रियण और विभेदन होता है, जिससे आई. जी. एम. के उत्पादन में कमी आती है और अन्य इम्यूनोग्लोबुलिन के उत्पादन में वृद्धि होती है। नतीजतन, हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम वाले व्यक्ति संक्रमणों की एक विस्तृत श्रृंखला के प्रति अतिसंवेदनशील होते हैं और उनमें ऑटोइम्यून रोगों और कैंसर का खतरा बढ़ जाता है। वर्तमान में, हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम के उपचार में लापता इम्यूनोग्लोबुलिन के प्रतिस्थापन के साथ-साथ प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ावा देने और संक्रमण को रोकने के लिए अन्य उपचार शामिल हैं। हाइपर-आई. जी. एम. सिंड्रोम में सी. डी. 40 की भूमिका को बेहतर ढंग से समझने और इस विकार के लिए नए उपचार विकसित करने के लिए शोध जारी है। सी. डी. 40 और दवा विकास सी. डी. 40 कैंसर, ऑटोइम्यून रोगों और पुरानी सूजन सहित विभिन्न बीमारियों के इलाज के लिए दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक लक्ष्य है। सीडी40 को लक्षित करके, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करना और रोगों से लड़ने के लिए शरीर की क्षमता को बढ़ाना संभव है। उदाहरण के लिए, सीडी40 संकेत को अवरुद्ध करने वाली दवाओं ने अतिसक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाकर ऑटोइम्यून रोगों, जैसे कि संधिशोथ के इलाज में अच्छा प्रदर्शन किया है। दूसरी ओर, सीडी40 संकेत को सक्रिय करने वाली दवाओं ने ट्यूमर कोशिकाओं के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देकर कैंसर के इलाज में प्रभावकारिता दिखाई है। सीडी40 पुरानी सूजन के विकास में भी भूमिका निभाता है, और दवाओं के साथ सीडी40 को लक्षित करने में क्रोहन रोग और अल्सरेटिव कोलाइटिस जैसी बीमारियों का इलाज करने की क्षमता होती है। कुल मिलाकर, सीडी40 रोगों की एक विस्तृत श्रृंखला के इलाज के लिए दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। संदर्भ बाहरी लिंक पी. डी. बी.-के. बी. मानव ट्यूमर नेक्रोसिस कारक रिसेप्टर सुपरफेमिली सदस्य 5 (सी. डी. 40) के लिए पी. डी. बी. में उपलब्ध सभी संरचना जानकारी का अवलोकन प्रदान करता है।