Exemestane
एक्जेमेस्टेन, अरोमासिन ब्रांड नाम के तहत बेची जाने वाली दवा है जिसका उपयोग स्तन कैंसर के इलाज के लिए किया जाता है। यह एरोमाटेज़ अवरोधक के रूप में जाने जाने वाले एंटीएस्ट्रोजेन के वर्ग का सदस्य है। कुछ स्तन कैंसर को बढ़ने के लिए एस्ट्रोजन की आवश्यकता होती है। उन कैंसरों में एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ई. आर.) होते हैं, और इन्हें ई. आर. पॉजिटिव कहा जाता है। इन्हें एस्ट्रोजन-प्रतिक्रियाशील, हार्मोनल-प्रतिक्रियाशील या हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव भी कहा जा सकता है। अरोमाटेज़ एक एंजाइम है जो एस्ट्रोजन को संश्लेषित करता है। अरोमाटेज़ अवरोधक एस्ट्रोजन के संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं। यह एस्ट्रोजन के स्तर को कम करता है और कैंसर के विकास को धीमा कर देता है। एस्ट्रोजन-रिसेप्टर पॉजिटिव प्रारंभिक स्तन कैंसर वाली रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं के सहायक उपचार के लिए चिकित्सा उपयोग एक्जेमेस्टेन का संकेत दिया जाता है, जिन्हें दो से तीन साल तक टैमॉक्सिफेन मिला है और लगातार पांच साल तक सहायक हार्मोनल थेरेपी पूरी करने के लिए इसे अपनाया जाता है। यू. एस. एफ. डी. ए. ने अक्टूबर 1999 में मंजूरी दी थी। रजोनिवृत्ति के बाद महिलाओं में उन्नत स्तन कैंसर के उपचार के लिए भी एक्जेमेस्टेन का संकेत दिया जाता है, जिनकी बीमारी टैमॉक्सिफेन थेरेपी के बाद आगे बढ़ी है। हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर वाली रजोनिवृत्ति से पहले की महिलाओं के लिए, डिम्बग्रंथि दमन और टैमॉक्सिफेन की तुलना में डिम्बग्रंथि दमन और एरोमाटेज़ अवरोधक एक्समेस्टेन के साथ सहायक उपचार, एक नया उपचार विकल्प प्रदान करता है जो पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करता है। टेक्सट और एस. ओ. एफ. टी. परीक्षणों ने टैमॉक्सिफेन और डिम्बग्रंथि दमन समूह की तुलना में एक्समेस्टेन और डिम्बग्रंथि दमन के साथ इलाज किए गए रोगियों में बेहतर रोग मुक्त उत्तरजीविता का प्रदर्शन किया। डिम्बग्रंथि दमन प्राप्त करने वाली प्रीमेनोपॉज़ल महिलाओं को अब एक एरोमाटेज़ अवरोधक से लाभ हो सकता है, दवाओं का एक वर्ग जो अब तक केवल रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं के लिए अनुशंसित किया गया है। रजोनिवृत्ति से पहले की महिलाओं में दवा को प्रतिबंधित किया जाता है, जिसमें निश्चित रूप से गर्भवती और स्तनपान कराने वाली महिलाएं शामिल हैं। दुष्प्रभाव सबसे आम दुष्प्रभाव (10 प्रतिशत से अधिक रोगियों) गर्म चमक और पसीना हैं, जो एस्ट्रोजन की कमी के कारण एक्समेस्टेन के कारण होते हैं, और अनिद्रा, सिरदर्द और जोड़ों में दर्द भी होता है। मतली और थकान मुख्य रूप से उन्नत स्तन कैंसर के रोगियों में देखी जाती है। अरोमासिन प्राप्त करने वाले लगभग 20 प्रतिशत रोगियों में लिम्फोसाइट्स में कभी-कभार कमी देखी गई है, विशेष रूप से पहले से मौजूद लिम्फोपेनिया वाले रोगियों में। एक्जेमेस्टेन में फॉर्मेस्टेन के समान एंड्रोजेनिक गुण होते हैं और ये मुँहासे और वजन बढ़ने जैसे एंड्रोजेनिक दुष्प्रभाव पैदा कर सकते हैं, हालांकि ये आम तौर पर दवा की सुपरथेराप्यूटिक खुराक से जुड़े होते हैं। कम से कम 32 गुना (800 मिलीग्राम) तक की एक खुराक, साथ ही 24 गुना (600 मिलीग्राम) सामान्य दैनिक खुराक के साथ निरंतर चिकित्सा अच्छी तरह से सहन की जाती है। मनुष्यों में कोई जानलेवा ओवरडोज ज्ञात नहीं है, लेकिन केवल 2000 से 4000 गुना खुराक (शरीर की सतह क्षेत्र में समायोजित) के साथ पशु अध्ययनों में। अंतःक्रिया एक्जेमेस्टेन का चयापचय यकृत एंजाइम सीवाईपी3ए4 द्वारा किया जाता है। जबकि सी. वाई. पी. 3ए4 अवरोधक केटोकोनाज़ोल का नैदानिक परीक्षण में एक्स्मेस्टेन के स्तर पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा, मजबूत सी. वाई. पी. 3ए4 प्रेरक रिफाम्पिसिन ने एक्स्मेन्स्टेन के स्तर को लगभग आधे (ए. यू. सी.-54 प्रतिशत, एक खुराक के लिए सी. एम. ए. एक्स.-41 प्रतिशत) में महत्वपूर्ण रूप से कटौती की, जो संभावित रूप से इसकी प्रभावशीलता से समझौता करता है। अन्य 3ए4 प्रेरक जैसे कि कार्बामाजेपाइन और सेंट जॉन्स वॉर्ट के समान प्रभाव होने की उम्मीद है। इस प्रभाव की नैदानिक प्रासंगिकता की जांच नहीं की गई है। एस्ट्रोजेन संभवतः एक्समेस्टेन की प्रभावशीलता को कम करता हैः यह आमतौर पर शरीर के एस्ट्रोजन संश्लेषण को एक्समेस्टेन के साथ कम करने और फिर एस्ट्रोजन को फार्मास्यूटिकल्स के साथ प्रतिस्थापित करने के लिए प्रति-उत्पादक होगा। फार्माकोलॉजी फार्माकोडायनामिक्स एक्जेमेस्टेन एक मौखिक स्टेरॉयडल एरोमाटेज़ अवरोधक है जिसका उपयोग रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में शल्य चिकित्सा और/या विकिरण के अलावा ईआर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में किया जाता है। एस्ट्रोजन का मुख्य स्रोत रजोनिवृत्ति से पहले की महिलाओं में अंडाशय है, जबकि रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में शरीर के अधिकांश एस्ट्रोजन का उत्पादन परिधीय ऊतकों में एरोमाटेज़ एंजाइम द्वारा एंड्रोजन को एस्ट्रोजन में परिवर्तित करने के माध्यम से किया जाता है। स्तन की तरह वसा ऊतक) और मस्तिष्क में कई साइटें। एस्ट्रोजन इन परिधीय ऊतकों में एरोमाटेस एंजाइम की क्रियाओं के माध्यम से स्थानीय रूप से उत्पादित होता है जहां यह स्थानीय रूप से कार्य करता है। रजोनिवृत्ति के बाद महिलाओं के साथ-साथ पुरुषों में कोई भी परिसंचारी एस्ट्रोजन एस्ट्रोजन के स्थानीय चयापचय से बचने और परिसंचरण तंत्र में प्रवेश करने का परिणाम है। एक्जेमेस्टेन प्रकार I का एक अपरिवर्तनीय, स्टेरॉयडल एरोमाटेज़ निष्क्रियक है, जो संरचनात्मक रूप से प्राकृतिक सब्सट्रेट 4-एंड्रोस्टेनेडियोन से संबंधित है। यह एरोमाटेज़ एंजाइम के लिए एक गलत सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है, और इसे एक मध्यवर्ती में संसाधित किया जाता है जो एंजाइम के सक्रिय स्थल से अपरिवर्तनीय रूप से जुड़ जाता है जिससे यह निष्क्रिय हो जाता है, एक प्रभाव जिसे "आत्महत्या अवरोध" के रूप में भी जाना जाता है। संरचनात्मक रूप से एंजाइम लक्ष्यों के समान होने से, एक्समेस्टेन स्थायी रूप से एंजाइमों से जुड़ जाता है, जिससे वे एंड्रोजन को एस्ट्रोजन में परिवर्तित करने से रोकते हैं। एनास्ट्रोज़ोल और लेट्रोज़ोल जैसे टाइप II एरोमाटेज़ अवरोधक, इसके विपरीत, स्टेरॉयड नहीं हैं और एरोमाटेज़ के हीम के साथ हस्तक्षेप करके काम करते हैं। युवा वयस्क पुरुषों पर किए गए एक अध्ययन में पाया गया कि एक्समेस्टेन के लिए एस्ट्रोजन दमन दर एस्ट्रैडियोल (ई2) के लिए 35 प्रतिशत से एस्ट्रोन (ई1) के लिए 70 प्रतिशत तक भिन्न थी। फार्माकोकाइनेटिक्स एक्जेमेस्टेन जल्दी से आंत से अवशोषित हो जाता है, लेकिन यकृत में एक मजबूत फर्स्ट-पास प्रभाव से गुजरता है। स्तन कैंसर के रोगियों में 1.25 घंटे के बाद और स्वस्थ विषयों में 1.25 घंटे के बाद रक्त प्लाज्मा की उच्चतम सांद्रता तक पहुंच जाती है। अधिकतम एरोमाटेज़ अवरोध दो से तीन दिनों के बाद होता है। अवशोषित पदार्थ का 90 प्रतिशत प्लाज्मा प्रोटीन से बंधा होता है। यकृत एंजाइम सी. वाई. पी. 3ए. 4 स्थिति 6 में मिथिलीडीन समूह का ऑक्सीकरण करता है, और 17-केटो समूह (पाँच-सदस्यीय रिंग पर) को एल्डो-केटो रिडक्टेस द्वारा एक अल्कोहल में कम किया जाता है। परिणामी चयापचयों में से 40 प्रतिशत मूत्र के माध्यम से और 40 प्रतिशत मल के माध्यम से एक सप्ताह के भीतर उत्सर्जित हो जाते हैं। मूल पदार्थ मूत्र में उत्सर्जन का केवल 1 प्रतिशत होता है। अंतिम अर्ध-जीवन 24 घंटे है। रसायन विज्ञान एक्जेमेस्टेन को रासायनिक रूप से 6-मिथाइलिनेंड्रोस्टा-1,4-डायिन-3,17-डायोन के रूप में जाना जाता है। एरोमाटेज़ अवरोधक फॉर्मेस्टेन और एटामेस्टेन की तरह, एक्मेस्टेन एक स्टेरॉयड है जो संरचनात्मक रूप से 4-एंड्रोस्टेनेडियोन के समान है, जो एरोमाटेज़ का प्राकृतिक सब्सट्रेट है। यह प्राकृतिक पदार्थ से केवल स्थिति 6 में मिथिलीडीन समूह और स्थिति 1 में एक अतिरिक्त दोहरे बंधन द्वारा अलग किया जाता है। प्योर एक्समेस्टेन एक सफेद से सफेद पाउडर है जो डी. एम. एस. ओ. में कम से कम 20 मिलीग्राम/एमएल तक घुलनशील है। ऑप्टिकल रोटेशन [α] D + 250 से 300° (प्रति ग्राम/100 सेमी 3 और 589 एनएम तरंग दैर्ध्य पर दशमलव) है। समाज और संस्कृति प्रदर्शन वृद्धि एक्जेमेस्टेन का उपयोग डोपिंग में ल्यूटिनिज़िंग हार्मोन (एल. एच.) और कूप उत्तेजक हार्मोन (एफ. एस. एच.) के स्तर को बढ़ाने के लिए किया गया है, जो बदले में महिला यौन हार्मोन पर पुरुष के अनुपात को बढ़ाता है और इसलिए प्रदर्शन में सुधार करता है। यह दवा टेस्टोस्टेरोन डोपिंग के कारण अत्यधिक एरोमाटेस उत्पादन के बाद गाइनेकोमास्टिया के साथ-साथ वसा और पानी के प्रतिधारण का भी प्रतिकार करती है। अन्य एरोमाटेज़ अवरोधकों के साथ, एक्समेस्टेन विश्व डोपिंग रोधी एजेंसी की प्रतिबंधित पदार्थों की सूची में है। एक बड़े अच्छी तरह से डिज़ाइन किए गए परीक्षण में प्रारंभिक चरण एस्ट्रोजन रिसेप्टर-पॉजिटिव/अज्ञात रिसेप्टर स्थिति स्तन के साथ रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं के उपचार में 2-3 वर्षों की सहायक चिकित्सा के लिए ओरल एक्समेस्टेन 25 मिलीग्राम/दिन का अनुसंधान आम तौर पर 5 वर्षों के निरंतर सहायक टैमॉक्सिफेन की तुलना में अधिक प्रभावी था। ओपन-लेबल टीम परीक्षण से प्रारंभिक डेटा ने 2009 में टैमॉक्सिफेन के साथ एक्समेस्टेन की तुलना करते हुए संकेत दिया कि एक्समेस्टेन 25 मिलीग्राम/दिन रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में प्रारंभिक चरण के स्तन कैंसर के प्राथमिक सहायक उपचार में भी प्रभावी है। 2011 में अंतरिम चरण III परीक्षण के परिणामों से पता चला कि उन्नत स्तन कैंसर के खिलाफ एक्स्मेस्टेन थेरेपी में एवरोलिमस को जोड़ने से अकेले एक्स्मेस्टेन थेरेपी की तुलना में प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता में काफी सुधार हो सकता है। 2011 में एक चरण III परीक्षण की सूचना दी गई थी, जिसमें निष्कर्ष निकाला गया था कि रजोनिवृत्ति के बाद महिलाओं में स्तन कैंसर के बढ़ते जोखिम में एक्समेस्टेन के उपयोग ने आक्रामक स्तन कैंसर की घटनाओं को कम कर दिया। 4, 560 महिलाओं में, 35 महीनों के बाद, 25 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर एक्समेस्टेन के प्रशासन के परिणामस्वरूप प्लेसबो की तुलना में स्तन कैंसर के जोखिम में 65 प्रतिशत की कमी आई; वार्षिक घटना दर क्रमशः 0.19% और 0.55% थी (खतरे का अनुपातः 0.35; 95 प्रतिशत CI [<ID2]; p = 0.002)। संदर्भ बाहरी लिंक अरोमासिन आधिकारिक वेबसाइट अरोमासिन एंड्रोजन और एनाबॉलिक स्टेरॉयड एंड्रॉस्टेन एरोमाटेस अवरोधक डिकेटोन एनांटिओप्योर दवाएं हार्मोनल एंटीनोप्लास्टिक दवाएं फाइजर ब्रांड की जानकारी निर्धारित कर रही है