Torcetrapib
टॉरसेट्रेपिब (सीपी-529,414, फाइजर) एक दवा थी जिसे हाइपरकोलेस्टेरोलेमिया (कोलेस्ट्रॉल के बढ़े हुए स्तर) के इलाज और हृदय रोग को रोकने के लिए विकसित किया जा रहा था। इसका विकास 2006 में रोक दिया गया था जब चरण III के अध्ययनों में एटोरवास्टैटिन (लिपिटर) और टॉरसेट्रेपिब के संयोजन को प्राप्त करने वाले उपचार समूह में अत्यधिक सभी कारणों से मृत्यु दर दिखाई दी थी। चिकित्सा उपयोग टॉरसेट्रापिब पहले से ही स्टेटिन दवा लेने वालों में हृदय रोग या मृत्यु के जोखिम को कम करने के लिए नहीं पाया गया है। तंत्र टॉरसेट्रेपिब कोलेस्टेरिलेस्टर ट्रांसफर प्रोटीन (सी. ई. टी. पी.) को रोककर (सी. ई. टी. पी. अवरोधक के रूप में) कार्य करता है, जो आम तौर पर कोलेस्ट्रॉल को एच. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल से बहुत कम घनत्व या कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वी. एल. डी. एल. या एल. डी. एल.) में स्थानांतरित करता है। इस प्रक्रिया के अवरोध के परिणामस्वरूप उच्च एच. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल का स्तर होता है और एल. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम हो जाता है। हार्वर्ड हार्ट लेटर के अनुसारः "एच. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल एक बार की तुलना में बहुत अधिक जटिल पदार्थ बन रहा है। एक प्रकार के कण के बजाय, एच. डी. एल. कोलेस्ट्रॉल विभिन्न कणों का एक परिवार है। हालाँकि इन सभी में लिपिड (वसा), कोलेस्ट्रॉल और प्रोटीन होते हैं जिन्हें एपोलिपोप्रोटीन कहा जाता है, कुछ प्रकार गोलाकार होते हैं जबकि अन्य डोनट के आकार के होते हैं। कुछ प्रकार के एच. डी. एल. एल. एल. डी. एल. और धमनी की दीवारों से कोलेस्ट्रॉल को तोड़ने में बहुत अच्छे होते हैं, जबकि अन्य प्रकार कोलेस्ट्रॉल के प्रति उदासीन होते हैं, और कुछ तो कोलेस्ट्रॉल को गलत तरीके से स्थानांतरित करते हैं-एल. डी. एल. और कोशिकाओं के विकास में संश्लेषण में पहला कदम पी-क्लोरोट्राइफ्लोरिल्टोल्यूइन के लिए एमिनेशन की हाल ही में बनाई गई प्रतिक्रिया थी, एक प्रतिक्रिया जो एम. आई. टी. में डॉ. स्टीफन बुचवाल्ड द्वारा बनाई गई थी। दवा का विकास 1990 के आसपास शुरू हुआ; इसे पहली बार 1999 में मनुष्यों में प्रशासित किया गया था, और 2005 में आयरलैंड में उत्पादन पैमाने पर निर्माण शुरू हुआ। फाइजर ने पहले घोषणा की थी कि टॉरसेट्रेपिब को फाइजर के स्टेटिन, एटोरवास्टैटिन (लिपिटर) के साथ संयोजन में बेचा जाएगा; हालाँकि, मीडिया और चिकित्सक की आलोचना के बाद, फाइजर ने बाद में टॉरसेट्रेपिब को लिपिटर से स्वतंत्र रूप से बेचने की योजना बनाई थी। नैदानिक परीक्षण 2004 के एक परीक्षण (19 विषय, गैर-यादृच्छिक) से पता चला कि टॉरसेट्रेपिब एक अतिरिक्त स्टैटिन के साथ और उसके बिना एच. डी. एल. को बढ़ा सकता है और एल. डी. एल. को कम कर सकता है। नौ चरण III अध्ययन पूरे किए गए। अध्ययन की प्रारंभिक समाप्ति 2 दिसंबर, 2006 को फाइजर ने इसके उपयोग से जुड़े "मृत्यु दर और हृदय संबंधी घटनाओं के असंतुलन" के कारण टॉरसेट्रापिब के तीसरे चरण के परीक्षण को बंद कर दिया। यह एक अचानक और अप्रत्याशित घटना थी और 30 नवंबर, 2006 के अंत में फाइजर के मुख्य कार्यकारी जेफ किंडलर को उद्धृत किया गया था, "यह हमारी पीढ़ी के सबसे महत्वपूर्ण यौगिकों में से एक होगा।" समाप्त परीक्षण में, टॉरसेट्रेपिब और एटोरवास्टेटिन लेने वाले रोगियों बनाम अकेले एटोरवास्टेटिन लेने वाले रोगियों में मौतों में 60 प्रतिशत की वृद्धि देखी गई। फाइजर ने सभी रोगियों को तुरंत दवा लेना बंद करने की सलाह दी। छह अध्ययन जल्दी समाप्त कर दिए गए थे। पूरा किए गए अध्ययनों में से एक में पाया गया कि यह सिस्टोलिक रक्तचाप को बढ़ाता है और निष्कर्ष निकाला कि "टॉरसेट्रेपिब ने इस या अन्य अध्ययनों में कोई नैदानिक लाभ नहीं दिखाया, और आगे विकसित नहीं किया जाएगा।" तीसरे चरण के विकास में लाने के लिए दवा की कीमत 800 मिलियन डॉलर से अधिक है। संश्लेषण आहार कोलेस्ट्रॉल को आंत से अवशोषित करने के लिए एस्टरिफाइड करने की आवश्यकता होती है। एंजाइम, कोलेस्टेराइलेस्टर ट्रांसफर प्रोटीन (सी. ई. टी. पी.), फिर कोलेस्ट्रॉल के अवशोषण को पूरा करता है। इन पेप्टाइड्स की क्रिया में हस्तक्षेप करने वाली दवाएं कोलेस्ट्रॉल के अंतर्जात उत्पादन को रोकने वाले स्टैटिन की क्रिया को पूरक बनाकर कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम करने में सहायता करेंगी। सी. ई. टी. पी. अवरोधक टॉरसेट्रेपिब (8) मनुष्यों में कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम करने में बहुत प्रभावी साबित हुआ; यह दवा न केवल कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एल. डी. एल. और वी. एल. डी. एल.) को कम करती है बल्कि उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एच. डी. एल.) के स्तर को भी बढ़ाती है। यह एजेंट, जिसके पास प्रतिकूल सुरक्षा रिपोर्टों के कारण बाजार में केवल एक संक्षिप्त समय था, टेट्राहाइड्रोक्विनोलिन तैयार करने के लिए एक असामान्य विधि को चित्रित करने के लिए यहां शामिल किया गया है। बेंजोट्रियाज़ोल (2) की उपस्थिति में प्रोपैनल के साथ ट्राइफ्लोरोमेथाइलानिलिन (1) की प्रतिक्रिया अमिनल (3) प्रदान करती है। विनाइल कार्बामेट (4) के साथ (3) के संघनन से बेंजोट्रियाज़ोल टुकड़े के निष्कासन के साथ टेट्राहाइड्रोक्विनोलिन रिंग (5) प्राप्त होता है। रिंग नाइट्रोजन को फिर एथिल क्लोरोफॉर्मेट (6) के साथ एसिलेशन द्वारा इसके एथिल कार्बामेट के रूप में संरक्षित किया जाता है। 4 स्थिति पर नाइट्रोजन पर बेंजाइल कार्बामेट फ़ंक्शन को प्राथमिक एमाइन को वहन करने के लिए पैलेडियम पर अमोनियम फॉर्मेट के साथ कमी करके हटा दिया जाता है; इस यौगिक को फिर 2R, 4S आइसोमर (7) को वहन करने के लिए इसके डाइबेंजाइल टार्ट्रेट नमक के रूप में हल किया जाता है। सोडियम ट्राइएसिटोक्सीबोरोहाइड्राइड की उपस्थिति में बिस-ट्राइफ्योरोमेथाइल बेंजाल्डिहाइड के साथ अपवर्तक एमिनेशन के बाद मिथाइल क्लोरोफॉर्मेट के साथ एसिलेशन टॉरसेट्रेपिब (8) के संश्लेषण को पूरा करता है। सी. ई. टी. पी. अवरोधक एनासेट्रापिब, सी. ई. टी. पी. अवरोधक जो मर्क डाल्सेट्रापिब, सी. ई. टी. पी. अवरोधक द्वारा विकसित किया जा रहा है, जो नैदानिक परीक्षणों में भी विफल रहा संदर्भ टिप्पणियाँ बाहरी लिंक मेडस्केप/हार्टवायरः टॉरसेट्रापिब टॉरपीडोएडः मृत्यु दर का बढ़ा हुआ जोखिम, हृदय संबंधी घटनाएं विकास को समाप्त करती हैं। सी. ई. टी. पी. अवरोधकों के बारे में नवीनतम समाचार कार्बामेट प्रायोगिक दवाएं हाइपोलिपिडेमिक एजेंट ट्राइफ्लोरोमेथिल यौगिक फाइजर ब्रांड क्विनोलिन ने दवाओं को छोड़ दिया