Omigapil
ओमीगैपिल (टी. सी. एच. 346 या सी. जी. पी. 3466) एक दवा है जिसे नोवार्टिस द्वारा विकसित किया गया था और पार्किंसंस रोग (पी. डी.) और एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ए. एल. एस.) के इलाज में मदद करने की इसकी क्षमता के लिए नैदानिक परीक्षणों में परीक्षण किया गया था। पीडी और एएलएस के लिए विकास लाभ की कमी के कारण समाप्त कर दिया गया है, लेकिन संथेरा फार्मास्यूटिकल्स ने जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (सीएमडी) के उपचार के लिए विकास के लिए यौगिक खरीदा है। ओमिगापिल को पहली बार सिबा-गीगी, बासेल, स्विट्जरलैंड में संश्लेषित किया गया था। संतेरा फार्मास्युटिकल्स ने तब से सीएमडी के लिए ओमीगैपिल और प्रीक्लिनिकल परीक्षणों का उत्पादन अपने हाथ में ले लिया है। मई 2008 में, ओमिगापिल को नैदानिक परीक्षण शुरू करने के लिए अनाथ पदनाम दिया गया था। लैमिनिन-α2 की कमी वाले जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (एम. डी. सी. 1ए) और कोलेजन VI से संबंधित मायोपैथी वाले बच्चों के लिए दवा के उपयुक्त फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल को निर्धारित करने के लिए 2012 की दूसरी छमाही में फार्माकोकाइनेटिक परीक्षण शुरू होने वाले हैं। संथेरा फार्मास्युटिकल्स चरण 1 नैदानिक परीक्षण का उपयोग यह निर्धारित करने के लिए करेगी कि क्या दवा सुरक्षित है और बच्चों में उसी फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल के साथ कार्य करती है जैसा कि यह वयस्कों में करती है। आसन्न नैदानिक परीक्षण संयुक्त राज्य अमेरिका में नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर एंड स्ट्रोक/नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनएनडीसीएस/एनआईएनडीएस) (बेथेस्डा, मैरीलैंड) और यूनाइटेड किंगडम में ग्रेट ऑरमंड स्ट्रीट अस्पताल (यूसीएल) में होगा। क्रिया तंत्र ओमिगैपिल एंजाइम ग्लिसराल्डेहाइड 3-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (जी. ए. पी. डी. एच.) और एस. आई. ए. एच. 1 के माध्यम से क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) को रोकता है। ग्लाइकोटिक हाउसकीपिंग एंजाइम जी. ए. पी. डी. एच. की मध्यस्थता न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस द्वारा की जाती है। एक बार नाइट्रिक ऑक्साइड द्वारा सक्रिय होने के बाद, जी. ए. पी. डी. एच. यूबीक्विटिन लाइगेज एस. आई. ए. एच. 1 से जुड़ जाता है, और इसे नाभिक में ले जाया जाता है जहां यह एसिटिलेशन और बाद के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए एसिटाइलट्रांसफरेसेस पी300/सी. बी. पी. को सक्रिय करता है। जी. ए. पी. डी. एच. प्रोएपोप्टोटिक जीन जैसे पी53, पी53 अप्रेगुलेटेड मॉड्यूलेटर ऑफ एपोप्टोसिस (पी. यू. एम. ए.), और पी21 के साथ-साथ अन्य संबंधित लक्ष्यों को लक्षित करता है। केमोजेनेटिक अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ओमिगापिल एस-नाइट्रोसिलेशन के माध्यम से जी. ए. पी. डी. एच. सक्रियण को रोककर इस प्रोपोप्टोटिक सिग्नलिंग कैस्केड को रोकता है, जो बदले में एस. आई. ए. एच. 1 के बंधन और नाभिक में स्थानांतरण को रोकता है (चित्र देखें)। जी. ए. पी. डी. एच. पर कई बाध्यकारी उद्धरण सुझाए गए हैं। ओमीगैपिल को मूल रूप से संरचनात्मक रूप से सेलेगिलिन (एल-डिप्रेनिल) के समान अणु के रूप में विकसित किया गया था, जो एक मोनोएमाइन ऑक्सीडेस अवरोधक (एम. ए. ओ.) है जो एम. ए. ओ. प्रकार बी. एंजाइम को अवरुद्ध करता है, फिर भी ओमीगैपिल किसी भी प्रकार के एम. ए. ओ. को नहीं रोकता है। सेलेगिलिन पार्किंसंस रोग के उपचार के रूप में समस्याग्रस्त साबित हुआ है क्योंकि यह (मेथ) एम्फेटामाइन में चयापचय होता है, जो प्रतिकूल प्रभावों को जन्म देता है। ओमीगैपिल की त्रि-चक्रीय प्रकृति के कारण, दवा को एम्फ़ैटेमिन व्युत्पन्न में चयापचय नहीं किया जा सकता है। ओमीगैपिल सेल्जिलिन जैसे पार्किंसंस रोग के सेलुलर और कृंतक मॉडल में एक न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में कार्य करता है, लेकिन इसकी न्यूरोप्रोटेक्टिव क्रिया विवो और इन विट्रो अध्ययनों दोनों में सेल्जिलिन की तुलना में 100 गुना अधिक शक्तिशाली है। फार्माकोकाइनेटिक्स ओमिगापिल रक्त मस्तिष्क बाधा से गुजर सकता है और ओमिगापिल मोनो-मैलेट नमक के रूप में मौखिक जैव उपलब्धता है। अध्ययनों ने कृंतक और प्राइमेट मॉडल दोनों के लिए एक घंटी के आकार की खुराक-प्रतिक्रिया वक्र का प्रदर्शन किया है। रीसस बंदर खुराक को 0.014 और 0.14 मिलीग्राम/किग्रा उपचर्म के बीच अनुकूलित किया गया था। पार्किंसंस रोग के लिए मानव परीक्षणों में, प्रतिदिन 0.5,2.5 और 10 मिलीग्राम की खुराक पर विचार किया गया, जिसके परिणामस्वरूप 70 किलोग्राम व्यक्ति के लिए प्रतिदिन 0.3 से 3 मिलीग्राम की खुराक सीमा का चयन किया गया। दुर्भाग्य से ओमीगैपिल के लिए एक बायोमार्कर स्थापित नहीं किया गया है, जिसका अर्थ है कि नैदानिक परीक्षण विशेष रूप से मस्तिष्क के संपर्क को मापने के लिए एक मान्य बायोमार्कर के बजाय दवा वितरण को मापने के लिए रक्त प्लाज्मा के स्तर पर निर्भर करते हैं। पशु मॉडल में प्रभावकारिता यौगिक ने एपोप्टोटिक न्यूरोनल मृत्यु के विभिन्न मॉडल के साथ-साथ न्यूरोडीजनरेशन के कृंतक और गैर-कृंतक पशु मॉडल में कोशिका-बचाव प्रभाव प्रदर्शित किए। ओमिगैपिल इन विट्रो पीसी12 कोशिकाओं को रोटेनोन विषाक्तता, बीटा-एमिलॉइड विषाक्तता, पोषण वापसी और लैक्टासिस्टिन से बचाता है। इसके अतिरिक्त, ओमिगैपिल चूहे के कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में एनएमडीए और कैनेट रिसेप्टर एक्साइटोटॉक्सिसिटी के साथ-साथ सेरिबेलर ग्रैन्यूल कोशिकाओं में साइटोसिन एराबिनोसाइड (एआरए सी) से विषाक्तता को रोक सकता है। ओमिगैपिल चूहे के ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स को एएमपीए रिसेप्टर एक्साइटोटॉक्सिसिटी और चूहे के भ्रूण मेसेंसेफेलिक (मिडब्रेन) डोपामिनर्जिक कोशिकाओं को एमपीपी +/एमपीटीपी द्वारा विषाक्तता से भी बचाता है। मानव न्यूरोब्लास्टोमा (पी. ए. जे. यू.) कोशिकाओं में, ओमीगैपिल रोटेनोन और जी. ए. पी. डी. एच. अति अभिव्यक्ति से विषाक्तता को भी रोक सकता है। ओमिगैपिल की सक्रिय सांद्रता सीमा लगभग 10−12 एम से 10−5 एम तक है, जिसमें अधिकतम लगभग 10−9 एम है। ओमिगैपिल चेहरे के मोटर न्यूरॉन एक्सोटॉमी पशु मॉडल के साथ-साथ प्रगतिशील मोटर न्यूरोनोपैथी, एम. पी. टी. पी.-प्रेरित निग्रोस्ट्रिएटल अपक्षय, और ऑक्सीडोपामाइन-प्रेरित न्यूरोनल चोट के माउस मॉडल में न्यूरोडीजेनेरेशन को रोकता है। ओमीगैपिल पार्किंसंस रोग के लक्षणों की नकल करने के लिए एम. पी. टी. पी. के साथ इलाज किए गए बंदरों में निग्रोस्ट्रिएटल डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की मृत्यु को भी रोकता है। जबकि ओमीगैपिल उच्च जोखिम वाली कोशिकाओं के लिए क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को रोकने और पार्किंसंस के लक्षणों से जुड़े सहवर्ती मोटर घाटे के बिगड़ने को रोकने में सक्षम था, ओमीगैपिल एम. पी. टी. पी. बंदरों में पहले से मौजूद पार्किंसंस के लक्षणों को उलटने में असमर्थ था। नैदानिक परीक्षण पार्किंसंस रोग और ए. एल. एस. ऊपर उल्लिखित पूर्व नैदानिक परिणामों के आधार पर, पार्किंसंस रोग और एम्योट्रोफिक पार्श्व स्क्लेरोसिस दोनों के लिए नैदानिक परीक्षण चलाए गए थे, लेकिन ओमीगैपिल दोनों बीमारियों के लिए अप्रभावी साबित हुआ। यह स्पष्ट नहीं है कि प्रयोगशाला अध्ययनों और नैदानिक अध्ययनों के बीच परिणामों में विसंगति पशु मॉडल में रोग के अनुचित रोगजनन मॉडलिंग, अध्ययन दवा की अपर्याप्त खुराक, असंवेदनशील नैदानिक अंतिम बिंदु, या रोगी आबादी में असामान्य नमूने से है या नहीं। हालांकि, दवा को मानव उपयोग के लिए सुरक्षित होने के लिए निर्धारित किया गया था, जिसमें कोई उल्लेखनीय गंभीर दुष्प्रभाव नहीं था। शोध जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी ओमिगापिल जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (सीएमडी) के लक्षणों को कम कर सकता है। इस दुर्लभ लेकिन घातक शिशु रोग में गंभीर नवजात हाइपोटोनिया ("फ्लापी इन्फेंट सिंड्रोम") से लेकर परिधीय न्यूरोपैथी, खड़े होने या चलने में असमर्थता, श्वसन संकट और अंततः प्रारंभिक जीवन में समय से पहले मृत्यु तक के लक्षण हैं। सी. एम. डी. के अधिकांश मामले लैमिनिन-211 प्रोटीन की एक उप-इकाई लैमिनिन-α2 में आनुवंशिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप होते हैं, जो कंकाल और हृदय की मांसपेशियों में तहखाने की झिल्ली और मांसपेशियों के फाइबर के बीच एक आवश्यक यांत्रिक कड़ी के रूप में कार्य करता है। इसका परिणाम मांसपेशियों में गिरावट और परिधीय तंत्रिकाओं का डिमाइलिनेशन है। लैमिनिन-α2 की कमी वाले जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (एम. डी. सी. 1ए) के माउस मॉडल को मांसपेशियों में एपोप्टोसिस के अवरोध, शरीर के वजन में कमी और कंकाल विरूपण में कमी, लोकोमोटिव गतिविधि में वृद्धि और प्रारंभिक मृत्यु दर से सुरक्षा के साथ ओमीगैपिल के लिए सकारात्मक प्रतिक्रिया देने के लिए पाया गया। इसके अलावा, एम. डी. सी. 1ए चूहों में बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स अणु मिनी-एग्रिन की अत्यधिक अभिव्यक्ति के साथ युग्मित होने पर ओमिगैपिल को मांसपेशियों के कार्य और ताकत में सुधार करने में और भी अधिक प्रभावी पाया गया। ओमीगैपिल मिनी-एग्रिन ओवरएक्सप्रेशन के साथ मिलकर एक दोहरे उपचार के रूप में काम करता है जो यांत्रिक भार वहन क्षमता को बढ़ाता है और एम. डी. सी. 1ए चूहों में मांसपेशियों के पुनर्जनन में सुधार करता है। यह देखते हुए कि मानव विषयों में कंकाल की मांसपेशियों को मिनी-एग्रीन प्रशासन के लिए तकनीक अभी तक उपलब्ध नहीं है, ओमीगैपिल मानव नैदानिक परीक्षणों के लिए तैयार है ताकि सीएमडी की मध्यस्थता में मदद मिल सके। ओमिगापिल पार्किंसंस रोग और ए. एल. एस. के लिए व्यापक नैदानिक परीक्षण जांच से गुजरा है, जो इंगित करता है कि दवा जन्मजात मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के लिए नैदानिक परीक्षण शुरू करने के लिए सुरक्षित है। अवसाद की जांच इन विट्रो में केटामाइन जैसी तेजी से काम करने वाली अवसादरोधी दवाओं के संदर्भ में की गई है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक संथेरा फार्मास्युटिकल्स ड्रग्स जो तंत्रिका तंत्र पर काम करती हैं अनाथ दवाएं प्रोपार्जिल यौगिक