Discovery and development of triptans
ट्रिप्टन्स एक ऐसा शब्द है जिसका उपयोग आमतौर पर माइग्रेन-रोधी दवाओं के एक वर्ग के लिए किया जाता है जो चयनात्मक 5-हाइड्रॉक्सीट्रिप्टामाइन/सेरोटोनिन1बी/1डी (5-एचटी1बी/1डी) एगोनिस्ट हैं। माइग्रेन एक जटिल बीमारी है जो लगभग 15 प्रतिशत आबादी को प्रभावित करती है और अत्यधिक अक्षम कर सकती है। ट्रिप्टन्स के एर्गोटामाइन और डायहाइड्रोएर्गोटामाइन पर फायदे हैं, जैसे कि चयनात्मक फार्माकोलॉजी, अच्छी तरह से स्थापित सुरक्षा रिकॉर्ड और साक्ष्य-आधारित निर्धारित निर्देश। इसलिए अक्सर माइग्रेन में ट्रिप्टन्स को प्राथमिकता दी जाती है। 1972 में ग्लैक्सो में एक नई माइग्रेन-रोधी दवा की खोज शुरू हुई। 1960 के दशक में किए गए अध्ययनों से पता चला कि 5-एच. टी., एर्गोटामाइन और नॉरएड्रेनालाईन से वैसोकंस्ट्रिकशन माइग्रेन के हमलों को कम कर सकता है। शोध से यह भी पता चला है कि माइग्रेन के दौरान प्लेटलेट 5-एचटी का स्तर कम हो जाता है। चूंकि एक दवा के रूप में उपयोग किए जाने वाले 5-एच. टी. के लिए बहुत सारे दुष्प्रभाव हैं, इसलिए वैज्ञानिकों ने 5-एच. टी. रिसेप्टर्स के लिए एक अधिक विशिष्ट एगोनिस्ट की खोज और विकास करने के लिए 5-एच. टी. के रिसेप्टर्स पर शोध शुरू किया। 5-एच. टी. रिसेप्टर्स और उनके प्रभाव पर शोध ने 5-एच. टी. के कई प्रकारों और उपप्रकारों की खोज की। ए. एच. 24167 ने एक अन्य प्रकार के 5-एच. टी. रिसेप्टर्स पर एगोनिस्ट प्रभाव के कारण वैसोकंस्ट्रिकशन के बजाय एक वासोडिलेशन प्रभाव दिखाया जिसे बाद में 5-एच. टी. 7 नाम दिया गया। ए. एच. 25086 दूसरा यौगिक था जिसे विकसित किया गया था और एक नसबंदी प्रभाव दिखाया गया था, लेकिन प्रति मौखिक जैव उपलब्धता कम होने के कारण इसे दवा के रूप में जारी नहीं किया गया था। निरंतर शोध ने पहली ट्रिप्टन दवा, सुमात्रिप्टन की खोज की, जिसमें वैसोकंस्ट्रिकशन प्रभाव के साथ-साथ बेहतर मौखिक जैव उपलब्धता भी थी। सुमात्रिप्टन को पहली बार 1991 में नीदरलैंड में लॉन्च किया गया था और 1993 के दौरान संयुक्त राज्य अमेरिका में उपलब्ध हो गया था। 5-एच. टी. 1 रिसेप्टर्स के लिए ट्रिप्टन्स विशिष्ट और चयनात्मक एगोनिस्ट हैं। सुमात्रिप्टन 5-एच. टी. 1. डी. रिसेप्टर्स, ज़ोलमिट्रिप्टन, रिज़ाट्रिप्टन, नारात्रिप्टन, अल्मोट्रिप्टन, और फ्रोवाट्रिप्टन 5-एच. टी. 1. बी./1. डी. से जुड़ता है और इलेक्ट्रिप्टन 5-एच. टी. 1. बी./1. डी./1. एफ. रिसेप्टर्स से जुड़ता है। ऐसा माना जाता है कि ट्रिप्टन्स वैसोकंस्ट्रिकशन के माध्यम से अपने प्रभाव डालते हैं, जिससे मस्तिष्क रक्त प्रवाह को प्रभावित किए बिना कैरोटिड धमनी परिसंचरण में कमी आती है, परिधीय न्यूरोनल अवरोध, या ट्राइजेमिनोसर्विकल कॉम्प्लेक्स के दूसरे क्रम के न्यूरॉन्स के माध्यम से संचरण का अवरोध होता है। रिसेप्टर 5-एच. टी. रिसेप्टर 5-एच. टी. 3 को छोड़कर सभी जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर (जी. पी. सी. आर.) हैं जो एक लिगैंड गेटेड आयन चैनल है। माइग्रेन में शामिल होने वाले रिसेप्टर्स 5-HT1B, 5-HT1D और 5-HT1F रिसेप्टर्स पाए गए हैं। 5-एच. टी. 1. बी. मेनिन्जियल धमनियों में पाए जाते हैं, 5-एच. टी. 1. बी. की पीड़ा कपाल की नसों में नसों के संकुचन का कारण बनती है। 5-एच. टी. 1. डी. रिसेप्टर्स मुख्य रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सी. एन. एस.) में त्रिकोणीय तंत्रिका में स्थित होते हैं। वे संवहनी चिकनी मांसपेशियों में भी पाए जाते हैं, जो संकुचन में मध्यस्थता करते हैं। 5-एच. टी. 1. डी. रिसेप्टर्स का एगोनिज्म सूजन प्रेरित करने वाले तंत्रिका उत्तेजक की रिहाई को कम करता है। रिसेप्टर में लिगैंड के बंधन में योगदान करने वाले अमीनो एसिड एस्पार्टिक एसिड (ए. एस. पी.), फेनिललैनिन (पी. ई.), सेरीन (एस. ई. आर.), थ्रेओनिन (टी. आर.), ट्रिप्टोफैन (टी. आर. पी.) और टायरोसिन (टी. आर.) हैं। यह दिखाया गया है कि मनुष्यों में 5-HT1B और 5-HT1D रिसेप्टर्स दोनों में एक बहुत ही समान अमीनो एसिड संरचना होती है जो बाध्यकारी गुणों में समानताओं को प्रदर्शित करती है। डिजाइन सभी ट्रिप्टन में न्यूरोट्रांसमीटर 5-एचटी के समान एक इंडोल संरचना होती है। क्लासिक ट्रिप्टन संरचना में इंडोल रिंग पर साइड चेन होती है, और इंडोल संरचना से समान दूरी पर एक बुनियादी नाइट्रोजन होता है। ट्रिप्टन का मुख्य संरचनात्मक अंतर सल्फोनामाइड की स्थिति और उससे जुड़ी पार्श्व श्रृंखला है (चित्र 1 और तालिका 1 देखें)। रिजाट्रिप्टन और ज़ोलमिट्रिप्टन में सल्फोनामाइड के बजाय क्रमशः एक ट्राइज़ोल और 2-ऑक्साज़ोलिडोन होता है। क्लासिक संरचना का एक अन्य अपवाद इलेक्ट्रिप्टन पर देखा जाता है जहां इंडोल रिंग से जुड़ी नाइट्रोजन-एल्किल श्रृंखला को डाइमिथाइल-पायरोलिडीन से बदल दिया जाता है, और नैराट्रिप्टन में जहां नाइट्रोजन-एल्किल श्रृंखला को 1-मिथाइल-पिपेरिडीन रिंग से बदल दिया जाता है। फ्रोवाट्रिप्टन साइड चेन में से एक इंडोल के साथ एक अतिरिक्त रिंग बनाता है, जिसके परिणामस्वरूप एक कार्बाज़ोल रिंग सिस्टम होता है। 5-HT1B/D फार्माकोफोर 5-HT1B और 5-HT1D रिसेप्टर्स को बहुत समान माना जाता है, वे अमीनो एसिड समरूपता साझा करते हैं और उनके लिगेंड समान बंधन गुणों को उजागर करते हैं इस प्रकार उनके पास समान फार्माकोफोर होते हैं। इन रिसेप्टर्स लिगैंड्स के लिए फार्माकोफोर मॉडल गुणात्मक है और महत्वपूर्ण समूहों की सापेक्ष स्थितियों को परिभाषित करता है। इसे निम्नलिखित पाँच मुख्य विशेषताओं के साथ परिभाषित किया गया हैः एक सुगंधित समूह (आमतौर पर इंडोल), प्रोटोनेटेड एमाइन (हाइड्रोजन बॉन्ड का दाता), हाइड्रोजन बॉन्ड का स्वीकारकर्ता, अतिरिक्त हाइड्रोजन बॉन्ड साइट (दाता और स्वीकारकर्ता दोनों) और दोनों हाइड्रोजन बॉन्ड साइटों के बीच स्थित हाइड्रोफोबिक क्षेत्र, चित्र 2 देखें। मुख्य बंधन बिंदु प्रोटोनेटेड एमाइन और हाइड्रोजन बॉन्ड साइट होने का निष्कर्ष निकाला गया था। यह देखा गया कि यौगिकों की इस श्रृंखला में एगोनिज्म के लिए इंडोल में दोहरा बंधन क्षेत्र आवश्यक था। चित्र 3 से पता चलता है कि 5-एचटी1डी एगोनिस्ट के सी और एन से जुड़े अनुरूपों के साथ विभिन्न दवाएं फार्माकोफोर में कैसे फिट होती हैं। आकृति पर चिह्नित स्थल आत्मीयता के लिए जिम्मेदार हैं। फार्माकोफोर को एम्फीपैथिक के रूप में चिह्नित किया जा सकता है, जिसका अर्थ है कि संरचना में हाइड्रोफोबिक और हाइड्रोफिलिक दोनों समूह हैं। ट्रिप्टन की प्रासंगिक संरचनात्मक विशेषताओं और रिसेप्टर ट्रिप्टन संरचनाओं के लिए बंधन को 5-एचटी की संरचना से 5-एचटी रिसेप्टर्स के लिए आत्मीयता प्राप्त करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, इसलिए समान इंडोल संरचना। इंडोल कोर के हेक्सेन पर हाइड्रॉक्सिल समूह (-OH) और 5-HT पर स्थिति C3 पर एल्किल-एमाइन साइड चेन को अन्य यौगिकों, जैसे सल्फोनामाइड या एज़ोल-रिंग संरचित व्युत्पन्न और विभिन्न एमाइन-एल्किल साइड चेन के साथ प्रतिस्थापित किया गया है। एक विद्युत-नकारात्मक समूह रिसेप्टर की जेब में Thr के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बना सकता है। इंडोल संरचना के हेक्सेन वलय से जुड़े सल्फोनामाइड व्युत्पन्न में विद्युत-नकारात्मक गुण होते हैं, साथ ही साथ क्रमशः रिजैट्रिप्टन और ज़ोलमिट्रिप्टन पर ट्राइज़ोल और 2-ऑक्साज़ोलिडोन होते हैं। यह यौगिक की बंधन क्षमता और प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है, विशेष रूप से 5-HT1D रिसेप्टर के साथ। 5-HT1D रिसेप्टर के लिए सुमात्रिप्टन के बंधन का एक योजनाबद्ध चित्र चित्र 4 में देखा जा सकता है। एक अध्ययन से पता चला है कि सुमात्रिप्टन रिसेप्टर के बंधन स्थल में बेहतर फिट बैठता है जब प्रोटोनेटेड नाइट्रोजन परमाणु के साथ साइड चेन को इंडोल संरचना के ऊपर वापस मोड़ दिया जाता है। यह संरेखण सल्फोनामाइन में नाइट्रोजन और बंधन स्थल में सेर 138 के बीच हाइड्रोजन बंधन में योगदान देता है। यह सल्फोनामाइन और Thr202 के ऑक्सीजन के बीच हाइड्रोजन बंधन के गठन के लिए भी अनुकूल है। बाइंडिंग साइट की जेब में अन्य बंधन ट्रिप्टन की इंडोल संरचना के पेंटीन रिंग में नाइट्रोजन परमाणु और एमिनो एसिड Ser352 के साथ होता है। एगोनिस्ट की यह ऊर्जावान रूप से अनुकूल स्थिति बंधन स्थल में अन्य सेर के साथ लिगैंड के अतिरिक्त बंधन के लिए संभव बनाती है, साथ ही बंधन स्थल की जेब में फे और एगोनिस्ट के इंडोल के बीच अतिरिक्त लंगर डालती है। फे और ट्रिप्टन का बंधन इंडोल और एमिनो एसिड के π स्टैकिंग इंटरैक्शन के कारण होता है और इस इंटरैक्शन पर एक अतिरिक्त प्रभाव एमिनो एसिड ल्यूसीन (ल्यू; चित्र 4 में नहीं दिखाया गया है) के फैलाव प्रभाव के कारण होता है। एमिनो एसिड टीआरपी343 और टायर346 दोनों में अपनी सुगंधित संरचनाओं में इलेक्ट्रॉन समृद्ध π-प्रणालियाँ होती हैं। बाइंडिंग साइट में अपनी स्थिति के साथ वे ट्रिप्टन पर स्थिति C3 पर साइड चेन के प्रोटोनेटेड नाइट्रोजन परमाणु के चारों ओर एक प्रकार का सुगंधित पिंजरा बनाते हैं (यह नाइट्रोजन परमाणु शारीरिक स्थिति में प्रोटोनेटेड होता है), और इस तरह आयन बंधन को स्थिर करता है जो नाइट्रोजन परमाणु ने एस्पार्टिक एसिड पर कार्बोक्सिलेट के साथ बनाया है। आसपास के अमीनो एसिड की साइड चेन नाइट्रोजन परमाणु के बंधन पर प्रभाव डाल सकती हैं, मुख्य रूप से तीन फे नाइट्रोजन परमाणु से बंधे मिथाइल समूहों को प्रभावित कर सकते हैं (चित्र 4 में नहीं दिखाया गया है)। एलेट्रिप्टन में रिसेप्टर के लिए उच्च आत्मीयता होती है, जो शायद संरचना के भारी प्रतिस्थापन का परिणाम है। एमाइन को शारीरिक पी. एच. स्थिति में प्रोटोनेट किया जाता है, जिससे बेहतर अवशोषण होता है। एगोनिस्ट की ग्रहण दर इस बात पर निर्भर करती है कि R2 में एमाइन प्राथमिक, माध्यमिक या तृतीयक है या नहीं, लेकिन बाद वाला सबसे अच्छा परिणाम देता प्रतीत होता है। आर1 प्रतिस्थापन के लिए एक इलेक्ट्रॉन समृद्ध सल्फोनामाइड समूहों और एमाइड समूह ने रिसेप्टर बाइंडिंग और गतिविधि में सर्वोत्तम परिणाम दिखाए हैं। यह देखा गया है कि एक संबंध अवशोषण और आणविक आकार के बीच है इसलिए बड़े हाइड्रोफिलिक अणुओं में खराब अवशोषण होता है। ट्रिप्टन की तेजी से मौखिक जैव उपलब्धता बनाए रखने के लिए एक छोटा आर1 प्रतिस्थापन आवश्यक है। इंडोल संरचना पर स्थिति C2 पर एक इलेक्ट्रॉन-खींचने वाले समूह या बड़े समूह को रखने से 5-HT एगोनिस्ट को एक विरोधी में परिवर्तित कर दिया जाता है। ऐसा इसलिए माना जाता है क्योंकि इंडोल रिंग बाइंडिंग साइट के सुगंधित हिस्से पर कब्जा करने में असमर्थ है। सूत्रीकरण के गुण सुमात्रिप्टन इस वर्ग की अग्रणी दवा थी। दूसरी पीढ़ी के ट्रिप्टन जैसे ज़ोलमिट्रिप्टन, नारात्रिप्टन, रिज़ाट्रिप्टन, अल्मोट्रिप्टन, एलेट्रिप्टन और फ्रोवाट्रिप्टन जल्द ही उपलब्ध हो गए। अलग-अलग ट्रिप्टन अलग-अलग फॉर्मूलेशन और अलग-अलग ताकत में उपलब्ध हैं (तालिका 2 देखें)। उन्हें त्वचीय इंजेक्शन, मौखिक गोलियाँ, मौखिक रूप से विघटित करने वाली गोलियाँ, नाक स्प्रे और गुदा पूरक के रूप में तैयार किया गया है। त्रिप्टन की वितरण प्रणाली कार्रवाई की शुरुआत में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। रोगियों के लिए माइग्रेन रोधी दवा का चयन उनके लक्षणों पर निर्भर करता है। पहला चयनात्मक 5-HT1B/1D एगोनिस्ट, सुमात्रिप्टन, पहले एक उपचर्म इंजेक्शन के रूप में संश्लेषित किया गया था, फिर एक मौखिक गोलियों के रूप में और हाल ही में एक नाक स्प्रे के रूप में, यह कुछ देशों में पूरक के रूप में भी उपलब्ध है। त्वचीय इंजेक्शन तेजी से बढ़ते माइग्रेन के हमले को रोकने का सबसे तेज़ तरीका है। सूमाट्रिप्टन नाक स्प्रे गोलियों की तुलना में कार्रवाई की तेजी से शुरुआत प्रदान करता है लेकिन यह 2 घंटे में एक समान सिरदर्द प्रतिक्रिया पैदा करता है। कुछ रोगी नाक से स्प्रे करना पसंद करते हैं क्योंकि यह गोलियों की तुलना में अधिक तेजी से काम करता है और इसके उतने प्रतिकूल प्रभाव नहीं होते हैं जितना कि त्वचीय इंजेक्शन। नाक का छिड़काव हालांकि सभी रोगियों के लिए उपयुक्त नहीं है, क्योंकि कुछ रोगियों को खराब स्वाद और प्रतिक्रिया की निरंतरता की कमी का अनुभव होता है। ज़ोलमिट्रिप्टन को सुमात्रिप्टन की तुलना में अधिक लिपोफिलिक यौगिक बनाने की रणनीति के साथ विकसित किया गया था, जिसमें तेजी से अवशोषण और रक्त मस्तिष्क की बाधा को पार करने की बेहतर क्षमता थी। यह गोलियों के रूप में, मौखिक रूप से विघटित होने वाली गोलियों के रूप में और कुछ देशों में नाक स्प्रे के रूप में उपलब्ध है। रिज़ाट्रिप्टन गोलियों और मौखिक रूप से विघटित करने वाली गोलियों के रूप में उपलब्ध है, लेकिन नरात्रिप्टन, अल्मोट्रिप्टन, एलेट्रिप्टन और फ्रोवाट्रिप्टन अभी केवल गोलियों में उपलब्ध हैं। एक विशिष्ट एंजाइम अभी तक रिपोर्ट नहीं किया गया है। अमेरिकी खाद्य और औषधि प्रशासन (एफ. डी. ए.) ने 15 अप्रैल, 2008 को एक नई दवा को मंजूरी दी, जो सुमात्रिप्टन 85 मिलीग्राम और नैप्रोक्सेन 500 मिलीग्राम (एन. एस. ए. आई. डी.) का संयोजन है। ट्रिप्टन और एन. एस. ए. आई. डी. माइग्रेन में शामिल अलग-अलग तंत्र पर काम करते हैं और इसलिए एक साथ दिए जाने पर बेहतर उपचार प्रदान कर सकते हैं। जब नई दवाएँ विकसित की जाती हैं तो फार्माकोकाइनेटिक्स फार्माकोकाइनेटिक गुण (तालिका 3 देखें) महत्वपूर्ण होते हैं। रोगी सिरदर्द से राहत पाने के लिए तेजी से कार्रवाई शुरू करने की मांग करते हैं। अपेक्षाकृत कम टी. एम. ए. एक्स., अच्छी जैव उपलब्धता और लिपोफिलिसिटी फार्माकोकाइनेटिक गुण हैं जो कार्रवाई की तेजी से शुरुआत से जुड़े हुए हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि रक्त मस्तिष्क बाधा को पार करने की अच्छी क्षमता और अपेक्षाकृत लंबे समय तक अंतिम उन्मूलन अर्ध-जीवन के परिणामस्वरूप सिरदर्द की पुनरावृत्ति की कम घटना हो सकती है। सुमात्रिप्टन और रिजाट्रिप्टन पहले पास यकृत चयापचय से गुजरते हैं और इसके परिणामस्वरूप कम जैव उपलब्धता होती है। टी1/2 = उन्मूलन अर्ध-जीवन; टी. एम. ए. एक्स. = अधिकतम प्लाज्मा दवा सांद्रता तक पहुँचने का समय; सी. एल. आर. = गुर्दे की निकासी; LogDpH7.4 = पी. एच. 7.4 पर लिपोफिलिसिटी का माप। बढ़ती संख्या अधिक घुलनशीलता का संकेत देती है; वी. डी. = वितरण की मात्रा एम = पुरुष; एफ = महिला भविष्य अनुसंधान अधिकांश ट्रिप्टन 1990 के दशक में विकसित और पेश किए गए थे। आगे के अध्ययनों ने कार्रवाई की बेहतर अवधि, प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल के साथ नए ट्रिप्टन के विकास के संबंध में बहुत अधिक उम्मीद नहीं दिखाई है। इसलिए, यह संभावना नहीं है कि आगे के बदलाव विकसित किए जाएंगे और नई माइग्रेन-रोधी दवाओं में कार्रवाई का एक और तंत्र होने की संभावना है। संदर्भ ट्रिप्टन्स ट्रिप्टन्स, की खोज और विकास