Stichodactyla toxin
स्टिकोडैक्टिला टॉक्सिन (एस. एच. के., एस. एच. के. टी.) समुद्री एनीमोन स्टिकोडैक्टिला हेलियांथस से एक 35-अवशेष मूल पेप्टाइड है जो कई पोटेशियम चैनलों को अवरुद्ध करता है। संबंधित पेप्टाइड्स प्रोटीन डोमेन का एक संरक्षित परिवार बनाते हैं जिसे एस. एच. के. टी. डोमेन के रूप में जाना जाता है। परिवार का एक और अच्छी तरह से अध्ययन किया गया विष बुनोडोसोमा ग्रैनुलिफेरा से बीजीके है। एस. एच. के.-186 या डलाज़ाटाइड नामक एस. एच. के. का एक एनालॉग ऑटोइम्यून रोगों के लिए एक चिकित्सीय के रूप में मानव परीक्षणों में है। स्टिकोडैक्टिला हेलियांथस समुद्री एनीमोन की एक प्रजाति है जो स्टिकोडैक्टिलिडे परिवार से संबंधित है। हेलियांथस ग्रीक शब्द हेलिओस से आया है जिसका अर्थ है सूर्य, और एंथोस का अर्थ है फूल, जो प्रजाति के सामान्य नाम "सन एनीमोन" से मेल खाता है। यह अस्थिर है और अपने प्राथमिक शिकारी, कताईदार झींगा मछलियों के खिलाफ रक्षा के लिए शक्तिशाली न्यूरोटॉक्सिन का उपयोग करता है। जहर में, अन्य घटकों के अलावा, कई आयन चैनल-ब्लॉकिंग पेप्टाइड्स होते हैं। 1995 में, ओल्गा कास्टेनेडा और एवर्ट कार्लसन के नेतृत्व में एक समूह ने एस. हेलियांथस से 35-अवशेष पेप्टाइड को अवरुद्ध करने वाले एक पोटेशियम चैनल, एस. एच. के. को अलग किया। उसी वर्ष, विलियम केम और उनके सहयोगी माइकल पेनिंगटन ने एस. एच. के. को संश्लेषित और मोड़ दिया, और दिखाया कि यह न्यूरोनल और लिम्फोसाइट वोल्टेज-निर्भर पोटेशियम चैनलों को अवरुद्ध करता है। 1996 में, रे नॉर्टन ने एस. एच. के. की त्रि-आयामी संरचना निर्धारित की। 2005-2006 में, जॉर्ज चांडी, क्रिस्टीन बीटन और माइकल पेनिंगटन ने Kv1.3 के चुनिंदा अवरोधक, ShK-170 और ShK-186 (ShK-L5) विकसित किए। एसएचके-186, जिसे अब डलाज़ाटाइड कहा जाता है, को ऑटोइम्यून रोग के लिए पहले-इन-मैन Kv1.3 अवरोधक के रूप में शॉन इडोनाटो और एरिक टारचा द्वारा 2015-2017 में मानव परीक्षणों के लिए उन्नत किया गया था। संरचना एस. एच. के. तीन डाइसल्फ़ाइड पुलों द्वारा क्रॉस-लिंक्ड हैः सी. आई. एस. 3-सी. आई. एस. 35, सी. आई. एस. 12-सी. आई. एस. 28, और सी. आई. एस. 17-सी. आई. एस. 32। एस. एच. के. की समाधान संरचना से दो छोटे α-हेलिक्स का पता चलता है जिसमें अवशेष 14-19 और 21-24 शामिल हैं; एन-टर्मिनल आठ अवशेष एक विस्तारित संरचना को अपनाते हैं, जिसके बाद इंटरलॉकिंग मोड़ की एक जोड़ी होती है जो 310 हेलिक्स से मिलती-जुलती होती है; सी-टर्मिनल सी. आई. एस. 35 अवशेष सी. आई. एस. 3 के साथ एक डाइसल्फ़ाइड बंधन के माध्यम से लगभग सिर से पूंछ की चक्रीय संरचना बनाता है। एस. एच. के. और एस. एच. के. क्षेत्रों के जातिजनित संबंध मई 2018 तक ई. एम. बी. एल. के एस. एम. ए. आर. टी. डेटाबेस में 1797 प्रोटीन (1 से 8 डोमेन/प्रोटीन) में एस. एच. के. के संरचनात्मक समानता वाले 3345 प्रोटीन क्षेत्रों को सूचीबद्ध किया गया है, जिनमें से कई कृमि कैनरहाबैडिटिस एलिगेंस और जहरीले सांपों में हैं। इनमें से अधिकांश डोमेन मेटालोपेप्टिडेस में हैं, जबकि अन्य प्रोलाइल 4-हाइड्रॉक्सिलेस, टायरोसिनेस, पेरोक्सीडेस, ऑक्सीडोरिडक्टेस, या एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर जैसे डोमेन, थ्रोम्बोस्पॉन्डिन-टाइप रिपीट्स, या ट्रिप्सिन जैसे सेरीन प्रोटीज डोमेन वाले प्रोटीन में हैं। एस. एच. के. जैसे डोमेन वाले एकमात्र मानव प्रोटीन एम. एम. पी.-23 (मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज 23) और एम. एफ. ए. पी.-2 (माइक्रोफाइब्रिल से जुड़े ग्लाइकोप्रोटीन 2) हैं। चैनल लक्ष्य एस. एच. के. पेप्टाइड नैनोमोलर से पिकोमोलर शक्ति के साथ पोटेशियम (के +) आयन चैनलों Kv1.1, Kv1.3, Kv1.6, Kv3.2 और KCa3.1 को अवरुद्ध करता है, और एच. ई. आर. जी. (Kv11.1) कार्डियक पोटेशियम चैनल पर इसका कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। न्यूरोनल Kv1.1 चैनल और टी लिम्फोसाइट Kv1.3 चैनल एस. एच. के. द्वारा सबसे अधिक बाधित होते हैं। के + चैनल एस. एच. के. में बाइंडिंग कॉन्फ़िगरेशन और इसके अनुरूप चैनल छिद्र के अवरोधक हैं। वे चैनल छिद्र के बाहरी प्रवेश द्वार पर उथले 'वेस्टिब्यूल' के साथ बातचीत करके के + चैनल टेट्रामर में सभी चार उप-इकाइयों से जुड़ते हैं। ये पेप्टाइड्स दो प्रमुख अंतःक्रियाओं द्वारा बाहरी वेस्टिब्यूल में लंगर डाले जाते हैं। पहला लाइज़ 22 है, जो "एक बोतल में कॉर्क" की तरह चैनल के छिद्र में निकलता है और चैनल के छिद्र के माध्यम से पोटेशियम आयनों के मार्ग को अवरुद्ध करता है। दूसरा पड़ोसी टायर 23 है, जो लाइज़ 22 के साथ मिलकर चैनल ब्लॉक के लिए आवश्यक "कार्यात्मक डायड" बनाता है। कई के + चैनल-ब्लॉकिंग पेप्टाइड्स में लाइसिन का एक डायड और एक पड़ोसी सुगंधित या एलिफैटिक अवशेष होता है। कुछ के + चैनल-ब्लॉकिंग पेप्टाइड्स में कार्यात्मक डायड की कमी होती है, लेकिन इन पेप्टाइड्स में भी एक लाइसिन भौतिक रूप से चैनल को अवरुद्ध करता है, चाहे पेप्टाइड अनुक्रम में लाइसिन की स्थिति कुछ भी हो। अतिरिक्त अंतःक्रियाएँ बाहरी प्रकोष्ठ में एस. एच. के. और उसके अनुरूपों को लंगर डालती हैं और शक्ति और चयनात्मकता में योगदान देती हैं। उदाहरण के लिए, एस. एच. के. में ए. आर. जी. 11 और ए. आर. जी. 29 माउस Kv1.3 बाहरी वेस्टिब्यूल (मानव Kv1.3 में ए. एस. पी. 433 के अनुरूप) में निकटवर्ती उप-इकाइयों में दो ए. एस. पी. 386 अवशेषों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। Kv1.3 चैनल को अवरुद्ध करने वाले एनालॉग न्यूरोनल Kv1.1 चैनल और अन्य निकट संबंधित चैनलों पर Kv1.3 चैनल के लिए विशिष्टता बढ़ाने के लिए कई SHK एनालॉग बनाए गए हैं। ShK-Dap22: यह पहला एनालॉग था जिसने Kv1.3 के लिए कुछ हद तक विशिष्टता दिखाई। एस. एच. के. के छिद्र सहित लाइसिन 22 को एस. एच. के.-डी. ए. पी. 22 में डायमिनोप्रोपियोनिक एसिड (डी. ए. पी.) द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। डैप एक गैर-प्राकृतिक लाइसिन एनालॉग है जिसकी पार्श्व श्रृंखला की लंबाई (सी. ए. से 2.5 Å) लाइसिन (6.3 Å) की तुलना में कम होती है। डी. ए. पी. 22 लाइसिन 22 के विपरीत बाहरी वेस्टिब्यूल में अवशेषों के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो चैनल के चयनात्मकता फिल्टर के साथ परस्पर क्रिया करता है। नतीजतन, बाहरी वेस्टिब्यूल में एस. एच. के. और एस. एच. के.-डैप22 के अभिविन्यास काफी अलग हैं। एस. एच. के.-डी. ए. पी. 22 पूर्ण-कोशिका पैच क्लैंप प्रयोगों में निकटता से संबंधित चैनलों पर Kv1.3 के लिए 20 गुना चयनात्मकता प्रदर्शित करता है, लेकिन संतुलन बंधन परख में यह एस. एच. के. के लगभग समान शक्ति के साथ Kv1.1-Kv1.2 हेटेरोटेट्रामर्स को बांधता है, जिसकी भविष्यवाणी होमोटेट्रामेरिक Kv1.1 या Kv1.2 <आई. डी. 2 के अध्ययन से नहीं की गई हैः एक हाइड्रोफिलिक ए. ई. ई. ए. लिंकर (2-एमिनोइथोक्सी-2-एथॉक्सी एसिटिक एसिड; मिनी-पी. ई. जी.) के माध्यम से पेप्टाइड के एन-टर्मिनस में एक फ्लोरोसिन को जोड़ना जिसके परिणामस्वरूप एक पेप्टाइड, एस. एच. के.-एफ. 6. सी. ए. (फ्लोरोस एस. एच. के. के एन-टर्मिनस के लिए ए. ई. ई. ए. लिंकर के माध्यम से एक टेट्रामीथाइलहोडामाइन या एक बायोटिन की संलग्नक ने Kv1.1 पर Kv1.3 के लिए विशिष्टता में वृद्धि नहीं की। एस. एच. के.-एफ. 6. सी. ए. की बढ़ी हुई विशिष्टता को आवेश में अंतर से समझाया जा सकता हैः एफ. 6. सी. ए. नकारात्मक रूप से आवेशित है; टेट्रामीथाइलहोडामाइन सकारात्मक रूप से आवेशित है; और बायोटिन तटस्थ है। अन्य अनुरूपों के साथ बाद के अध्ययनों से पता चलता है कि नकारात्मक रूप से आवेशित एफ6सीए संभवतः Kv1.3 चैनल के बुर्ज पर अवशेषों के साथ बातचीत करता है जैसा कि एस. एच. के.-192 और एस. एच. के.-ई. डब्ल्यू. एस. एस. के लिए दिखाया गया है। एस. एच. के.-170, एस. एच. के.-186, एस. एच. के.-192 और एस. एच. के.-ई. डब्ल्यू. एस. एस.: एस. एच. के.-एफ. 6. सी. ए. के आधार पर, अतिरिक्त अनुरूप बनाए गए। ए. ई. ई. ए. लिंकर के माध्यम से एस. एच. के. के एन-टर्मिनस के साथ एल-फॉस्फोटाइरोसिन को जोड़ने के परिणामस्वरूप संबंधित चैनलों पर Kv1.3 के लिए 100-1000-गुना विशिष्टता के साथ एक पेप्टाइड, एस. एच. के.-170 हुआ। एस. एच. के.-186 (ए. के. ए. एसएल5; ए. के. ए. दलाजेटाइड) एस. एच. के.-170 के समान है, सिवाय इसके कि सी-टर्मिनल कार्बोक्सिल को एक एमाइड द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। एस. एच. के.-186 69 पी. एम. के आई. सी. 50 के साथ Kv1.3 को अवरुद्ध करता है और एस. एच. के.-170 के रूप में निकटता से संबंधित चैनलों पर Kv1.3 के लिए समान विशिष्टता प्रदर्शित करता है। एस. एच. के.-170 और एस. एच. के.-186 का एल-फॉस्फोटाइरोसिन तेजी से विवो में डीफॉस्फोराइलेटेड हो जाता है जो एक एनालॉग, एस. एच. के.-198 उत्पन्न करता है, जिसमें Kv1.3 के लिए कम विशिष्टता होती है। इस समस्या को दूर करने के लिए, एस. एच. के.-192 और एस. एच. के.-ई. डब्ल्यू. एस. एस. विकसित किए गए थे। एस. एच. के.-192 में, एन-टर्मिनल एल-फॉस्फोटाइरोसिन को एक गैर-हाइड्रोलाइजेबल पैरा-फॉस्फोनिफेलनिन (पी. पी. ए.) द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है, और मेट 21 को गैर-प्राकृतिक एमिनो एसिड नॉरलुसिन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है ताकि मेथियोनिन ऑक्सीकरण से बचा जा सके। एस. एच. के.-ई. डब्ल्यू. एस. एस. में, ए. ई. ई. ए. लिंकर और एल-फॉस्फोटाइरोसिन को अवशेष ग्लूटामिक एसिड (ई), ट्रिप्टोफैन (डब्ल्यू) और दो सेरीन (एस) द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। एस. एच. के.-192 और एस. एच. के.-ई. डब्ल्यू. एस. एस. दोनों संबंधित चैनलों पर Kv1.3 के लिए अत्यधिक विशिष्ट हैं। एस. एच. के.-के18एः Kv1.3 और Kv1.1 पर डॉकिंग और आणविक गतिशीलता सिमुलेशन के बाद अम्ब्रेला सैंपलिंग सिमुलेशन ने चयनात्मक Kv1.3 अवरोधक एस. एच. के.-के18ए का मार्ग प्रशस्त किया। परजीवी कीड़ों में एस. एच. के. से संबंधित पेप्टाइड्सः ए. सी. के. 1, हुकवर्म एन्सिलोस्टोमा कैनिनम और एन्सिलोस्टोमा सेलेनिकम से एक 51-अवशेष पेप्टाइड, और बी. एम. के. 1, फाइलेरियल कृमि ब्रुगिया मलायी से एक मेटालोप्रोटीज का सी-टर्मिनल डोमेन, एस. एच. के. के समान पेचदार संरचनाओं को अपनाता है। ए. सी. के. 1 और बी. एम. के. 1 नैनोमोलर-माइक्रोमोलर सांद्रता पर Kv1.3 चैनलों को अवरुद्ध करते हैं, और वे सरल और केंद्रीय स्मृति टी कोशिका उपसमुच्चय को प्रभावित किए बिना चूहे प्रभावक स्मृति टी कोशिकाओं को दबा देते हैं। इसके अलावा, वे मानव टी कोशिकाओं द्वारा आई. एफ. एन.-जी. उत्पादन को दबाते हैं और वे त्वचा-होमिंग प्रभावक स्मृति टी कोशिकाओं के कारण होने वाली विलंबित प्रकार की अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया को रोकते हैं। टेलाडोरसाजिया सर्कसिंक्टा एक आर्थिक रूप से महत्वपूर्ण परजीवी है जो भेड़ और बकरियों को संक्रमित करता है। टी. सी. के. 6, सी-टर्मिनल एस. एच. के.-संबंधित क्षेत्र के साथ एक 90-अवशेष प्रोटीन, इस परजीवी के श्लेष्म निवास लार्वा चरण के दौरान विनियमित होता है। टी. सी. के. 6 भेड़ टी कोशिकाओं द्वारा थैप्सिगार्गिन-प्रेरित आई. एफ. एन.-जी. उत्पादन के मामूली दमन का कारण बनता है, यह सुझाव देते हुए कि परजीवी म्यूकोसल टी कोशिकाओं को संशोधित करके प्रतिरक्षा चोरी के लिए इस प्रोटीन का उपयोग करता है। अपने कम आणविक द्रव्यमान के कारण परिसंचारी अर्ध-जीवन का विस्तार, एस. एच. के. और इसके अनुरूप तेजी से गुर्दे के उन्मूलन के लिए प्रवण हैं। चूहों में, एस. एच. के.-186 के लिए आधा जीवन ~ 6 मिनट और एस. एच. के.-198 के लिए ~ 11 मिनट है, जिसकी निकासी दर ~ 950 मिली/किग्रा. मिनट है। बंदरों में, अर्ध-जीवन एस. एच. के.-186 के लिए ~ 12 मिनट और एस. एच. के.-198 के लिए ~ 46 मिनट है, जिसकी निकासी दर ~ 80 मिली/किग्रा. मिनट है। एस. एच. के. का पी. ई. गाइलेशनः एस. एच. के. एनालॉग, एस. एच. के. [क्यू16के] में पॉलीइथाइलीन ग्लाइकोल (पी. ई. जी.) के संयोजन ने इसके आणविक द्रव्यमान को बढ़ाया और इस तरह गुर्दे की निकासी को कम कर दिया और चूहों में प्लाज्मा अर्ध-जीवन को 15 घंटे और साइनोमोलगस बंदरों में 64 घंटे तक बढ़ा दिया। पी. ई. गाइलेशन प्रतिरक्षात्मकता को भी कम कर सकता है और एक पेप्टाइड को प्रोटीयोलिसिस और निष्क्रिय सतहों पर गैर-विशिष्ट अवशोषण से बचा सकता है। PEGylated ShK [Q16K] ने चूहों में गोद लेने-हस्तांतरण प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफैलोमाइलिटिस को रोका, जो मल्टीपल स्क्लेरोसिस के लिए एक मॉडल है। एस. एच. के. का बड़े प्रोटीन में संयोजनः पेप्टाइड्स के परिसंचारी अर्ध-जीवन को बड़े प्रोटीन या प्रोटीन डोमेन में जोड़कर लंबा किया जा सकता है। एक संयोजी एस. एच. के. पेप्टाइड पुस्तकालय की जांच करके, नए अनुरूपों की पहचान की गई, जो आई. जी. जी. 1-एफ. सी. के सी-टर्मिनल से जुड़ने पर पिकोमोलर शक्ति को बनाए रखते हैं, प्रभावी रूप से विवो विलंबित प्रकार अतिसंवेदनशीलता में दबाए जाते हैं और लंबे समय तक परिसंचारी अर्ध-जीवन का प्रदर्शन करते हैं। तेजी से प्लाज्मा निकासी के बावजूद लंबे समय तक प्रभावः चूहों और गिलहरी बंदरों में एस. एच. के.-186 के 111-इन-डोटा-संयुग्म के साथ एस. पी. ई. सी. टी./सी. टी. इमेजिंग अध्ययनों से पता चला कि इंजेक्शन स्थल से धीरे-धीरे रिलीज होती है और रक्त का स्तर क्रमशः 2 और 7 दिनों के लिए चैनल अवरुद्ध करने वाली खुराक से ऊपर होता है। मानव परिधीय रक्त टी कोशिकाओं पर किए गए अध्ययनों से पता चला है कि एस. एच. के.-186 का संक्षिप्त संपर्क साइटोकिन प्रतिक्रियाओं को दबाने के लिए पर्याप्त था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एस. एच. के.-186, अपने छोटे परिसंचारी अर्ध-जीवन के बावजूद, एक लंबे समय तक चिकित्सीय प्रभाव डाल सकता है। चूहों में, पेप्टाइड ऑटोइम्यून रोगों के पशु मॉडल में बीमारी के इलाज में प्रभावी है जब इसे दिन में एक बार से लेकर 3 दिनों में एक बार दिया जाता है। मनुष्यों में, सप्ताह में दो बार त्वचीय इंजेक्शन प्लाक सोरायसिस के रोगियों में बीमारी को ठीक करने के लिए पर्याप्त हैं। पेप्टाइड वितरण एस. एच. के. और इसके अनुरूपों का कम आणविक द्रव्यमान, उनके उच्च आइसोइलेक्ट्रिक बिंदुओं के साथ मिलकर, यह संभावना नहीं है कि इन पेप्टाइड्स को मौखिक प्रशासन के बाद पेट या आंत से अवशोषित किया जाएगा। उप-भाषाई वितरण एक संभावना है। एक फ्लोरोसेंट एस. एच. के. एनालॉग को म्यूकोडेसिव चिटोसन-आधारित जेल के साथ या उसके बिना, प्रवेश बढ़ाने वाले सेट्रिमाइड के साथ या उसके साथ उपभाषीय प्रशासन के बाद औषधीय सांद्रता पर रक्त प्रवाह में अवशोषित किया गया था। फेफड़ों के माध्यम से, या त्वचा के पार, या आई ड्रॉप के रूप में पेप्टाइड का एयरोसोल के रूप में वितरण भी संभावनाएं हैं। टी कोशिका कार्य का मॉड्यूलेशन टी कोशिका-सक्रियण के दौरान, कैल्शियम स्टोर-संचालित सी. आर. ए. सी. चैनलों (कैल्शियम रिलीज एक्टिवेटेड चैनल) के माध्यम से लिम्फोसाइट्स में प्रवेश करता है जो ओ. आर. ए. आई. और स्टिम प्रोटीन के एक परिसर के रूप में बनता है। अंतःकोशिकीय कैल्शियम में वृद्धि एक संकेत कैस्केड की शुरुआत करती है जो साइटोकिन उत्पादन और प्रसार में समाप्त होती है। टी कोशिकाओं में Kv1.3 के + चैनल और कैल्शियम-सक्रिय KCa3.1 के + चैनल एक प्रतिसंतुलन कैटायन प्रवाह प्रदान करके सीआरएसी के माध्यम से कोशिका द्रव्य में कैल्शियम के प्रवेश को बढ़ावा देते हैं। Kv1.3 का अवरोध टी कोशिकाओं की झिल्ली क्षमता को विध्रुवीकृत करता है, कैल्शियम संकेत और आईएल-2 उत्पादन को दबाता है, लेकिन आईएल2-रिसेप्टर अभिव्यक्ति को नहीं। Kv1.3 अवरोधकों का सक्रियण मार्गों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है जो अंतःकोशिकीय कैल्शियम में वृद्धि से स्वतंत्र हैं (जैसे। एंटी-सीडी28, आईएल-2)। Kv1.3 और KCa3.1 चैनलों की अभिव्यक्ति टी कोशिका सक्रियण और स्मृति टी कोशिकाओं में विभेदन के दौरान भिन्न होती है। जब निष्कपट टी कोशिकाएँ और केंद्रीय स्मृति टी कोशिकाएँ (टी. सी. एम.) सक्रिय होती हैं तो वे Kv1.3 संख्याओं में महत्वपूर्ण परिवर्तन के बिना KCa3.1 अभिव्यक्ति को प्रति कोशिका ~ 500 तक नियंत्रित करती हैं। इसके विपरीत, जब अंतिम रूप से विभेदक प्रभावक स्मृति उपसमुच्चय (टी. ई. एम., टी. ई. एम. आर. ए. [टी प्रभावक स्मृति पुनः व्यक्त करने वाली सी. डी. 45. आर. ए.]) सक्रिय होते हैं, तो वे KCa3.1 में परिवर्तन के बिना Kv1.3 को प्रति कोशिका 1500 तक बढ़ाते हैं। Kv1.3 चैनल संख्या बढ़ जाती है और KCa3.1 चैनल संख्या कम हो जाती है क्योंकि टी कोशिकाएं क्रोनिक रूप से सक्रिय होती हैं। इस विभेदक अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप, KCa3.1 चैनलों के अवरोधक अधिमानतः सरल और TCM कोशिकाओं के कार्य को दबा देते हैं, जबकि SHK और इसके अनुरूप जो चुनिंदा रूप से Kv1.3 चैनलों को रोकते हैं, अधिमानतः क्रोनिकली एक्टिवेटेड इफेक्टर मेमोरी T कोशिकाओं (TEM, TEMRA) के कार्य को दबा देते हैं। एम्जेन में बड़ी संख्या में एस. एच. के. अनुरूप विकसित किए गए हैं जो टी कोशिकाओं द्वारा इंटरल्यूकिन-2 और इंटरफेरॉन गामा उत्पादन को दबा देते हैं। Kv1.3 अवरोधकों का यह अवरोधक प्रभाव आंशिक और उत्तेजना शक्ति पर निर्भर है, मजबूत एंटी-सीडी3/सीडी28 उत्तेजना के तहत टी कोशिकाओं पर कम अवरोधक प्रभावकारिता के साथ। दीर्घकालिक रूप से सक्रिय सीडी28नल प्रभावक स्मृति टी कोशिकाएँ स्वप्रतिरक्षी रोगों में संलिप्त होती हैं (जैसे। ल्यूपस, क्रोन रोग, संधिशोथ, मल्टीपल स्क्लेरोसिस)। इन दीर्घकालिक रूप से सक्रिय टी कोशिकाओं में Kv1.3 चैनलों का अवरोध कैल्शियम संकेत, साइटोकिन उत्पादन (इंटरफेरॉन गामा, इंटरल्यूकिन-2, इंटरल्यूकिन 17) और कोशिका प्रसार को दबा देता है। प्रभावी स्मृति टी कोशिकाएँ जो सीडी28 + होती हैं, वे Kv1.3 अवरोधकों द्वारा दमन के लिए अपवर्तक होती हैं जब वे एंटी-सीडी3 और एंटी-सीडी28 एंटीबॉडी द्वारा सह-उत्तेजित होती हैं, लेकिन अकेले एंटी-सीडी3 एंटीबॉडी द्वारा उत्तेजित होने पर दमन के प्रति संवेदनशील होती हैं। विवो में, एस. एच. के.-186 एक सूजन विलंबित प्रकार की अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया के स्थान पर प्रभावक-स्मृति टी कोशिकाओं को लकवाग्रस्त कर देता है और इन टी कोशिकाओं को सूजन वाले ऊतक में सक्रिय होने से रोकता है। इसके विपरीत, एस. एच. के.-186 लिम्फ नोड्स में और उसके भीतर सरल और टी. सी. एम. कोशिकाओं की गति और गतिशीलता को प्रभावित नहीं करता है, सबसे अधिक संभावना है क्योंकि ये कोशिकाएं KCa3.1 चैनल को व्यक्त करती हैं और इसलिए Kv1.3 नाकाबंदी के प्रभाव से संरक्षित होती हैं। माइक्रोग्लिया Kv1.3 पर प्रभाव माइक्रोग्लियल सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एस. एच. के.-223, एस. एच. के.-186 का एक एनालॉग, माइक्रोग्लिया द्वारा लिपोपॉलीसेकेराइड (एल. पी. एस.) प्रेरित फोकल आसंजन गठन को कम करता है, माइक्रोग्लियल माइग्रेशन के एल. पी. एस.-प्रेरित अवरोध को उलट देता है, और प्रोटीन 1 (ई. एच. डी. 1) युक्त ई. एच. डोमेन के एल. पी. एस.-प्रेरित अप्रेगुलेशन को रोकता है, जो माइक्रोग्लिया तस्करी में शामिल एक प्रोटीन है। अल्जाइमर प्लेक में माइक्रोग्लिया में बढ़ी हुई Kv1.3 अभिव्यक्ति की सूचना दी गई थी। अल्जाइमर रोग के प्रबंधन में Kv1.3 अवरोधकों का उपयोग हो सकता है, जैसा कि एक प्रूफ-ऑफ-कॉन्सेप्ट अध्ययन में बताया गया है जिसमें एक छोटे अणु Kv1.3 ब्लॉकर (PAP-1) ने AD के माउस मॉडल में अल्जाइमर रोग जैसी विशेषताओं को कम किया। मानव रोगों के पशु मॉडल में अनुरूपों की प्रभावशीलता प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफैलोमाइलिटिस (ई. ए. ई.), मल्टीपल स्क्लेरोसिस एस. एच. के., एस. एच. के.-डैप22, एस. एच. के.-170 और पी. ई. जी. लाइलेटेड एस. एच. के.-क्यू16के के लिए एक मॉडल, लुईस चूहों में दत्तक-हस्तांतरण ई. ए. ई. को रोकता है, जो मल्टीपल स्क्लेरोसिस का एक मॉडल है। चूंकि मल्टीपल स्क्लेरोसिस एक रिलैप्सिंग-रिमिटिंग बीमारी है, इसलिए डी. ए. (डार्क एगोटी) चूहों में एक रिलैप्सिंग-रिमिटिंग ई. ए. ई. मॉडल में एस. एच. के.-186 और एस. एच. के.-192 का मूल्यांकन किया गया। दिन में एक बार से लेकर तीन दिनों में एक बार दिए जाने पर दोनों ने बीमारी को रोका और इलाज किया। इस प्रकार, Kv1.3 अवरोधक मल्टीपल स्क्लेरोसिस के चूहे मॉडल में बीमारी के इलाज में प्रभावी होते हैं जब अकेले प्रशासित किए जाते हैं, और KCa3.1 चैनलों की प्रतिपूरक अति-अभिव्यक्ति द्वारा चिकित्सीय प्रभावशीलता से समझौता नहीं किया जाता है। प्रिस्टेन-प्रेरित गठिया (पी. आई. ए.), संधिशोथ एस. एच. के.-186 के लिए एक मॉडल पी. आई. ए. के इलाज में प्रभावी था जब इसे हर दिन या वैकल्पिक दिनों में दिया जाता था। इस मॉडल में KV1.3 का एक बिच्छू विष अवरोधक भी प्रभावी था। इन दोनों अध्ययनों में, अकेले Kv1.3 की नाकाबंदी बीमारी को ठीक करने के लिए पर्याप्त थी और KCa3.1 की एक साथ नाकाबंदी आवश्यक नहीं थी जैसा कि सुझाव दिया गया है। एटोपिक डर्मेटाइटिस के चूहे मॉडल मध्यम से गंभीर एटोपिक डर्मेटाइटिस (एडी) वाले रोगियों से त्वचा के घावों में अधिकांश घुसपैठ करने वाली टी-कोशिकाएं Kv1.3 के उच्च स्तर को व्यक्त करती हैं, यह सुझाव देते हुए कि Kv1.3 के अवरोधक एडी के इलाज में प्रभावी हो सकते हैं। ओवल्बुमिन-प्रेरित विलंबित प्रकार की अतिसंवेदनशीलता और ऑक्साज़ोलोन-प्रेरित डर्मेटाइटिस को एटोपिक डर्मेटाइटिस का मॉडल माना जाता है। एस. एच. के., एस. एच. के.-170, एस. एच. के.-186, एस. एच. के.-192 और एस. एच. के.-आई. जी. जी.-एफ. सी. सभी ओवल्बुमिन-प्रेरित विलंबित प्रकार अतिसंवेदनशीलता मॉडल में प्रभावी थे, जबकि एस. एच. के.-198 का एक सामयिक सूत्रीकरण ऑक्साज़ोलोन-प्रेरित डर्मेटाइटिस के इलाज में प्रभावी था। यहां तक कि जहां KCa3.1 चैनलों द्वारा मुआवजे को ओवर-राइड KV1.3 ब्लॉक करने की सूचना दी गई थी, वहीं अकेले एस. एच. के. ने 3 में से 2 अध्ययनों में विलंबित प्रकार की अतिसंवेदनशीलता को काफी हद तक दबा दिया, हालांकि मामूली रूप से। सोरायसिस सोरायसिस त्वचा की एक गंभीर ऑटोइम्यून बीमारी है जो दुनिया भर में कई लोगों को पीड़ित करती है। सुधार रोग में हाल के जीवविज्ञान की सफलता के बावजूद, अभी भी सोरायसिस के लिए सुरक्षित और प्रभावी दवाओं की खोज की जा रही है। KV1.3 अवरोधक (SHK, PAP-1) सोरायसिफॉर्म (सोरायसिस जैसे) SCID (गंभीर संयुक्त इम्यूनोडेफिशिएंसी) माउस मॉडल में बीमारी का इलाज करने के लिए रिपोर्ट किए गए हैं। प्लाक सोरायसिस के रोगियों में चरण 1 बी प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक अध्ययन में, एस. एच. के.-186 को सप्ताह में दो बार (30 या 60 मिलीग्राम/खुराक/रोगी) त्वचीय इंजेक्शन द्वारा प्रशासित किया जाता है, जिससे उनके पी. ए. एस. आई. (सोरायसिस क्षेत्र और गंभीरता सूचकांक) में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी के साथ सुधार हुआ। इन रोगियों ने कई सूजन मार्करों के कम प्लाज्मा स्तर और परिधीय रक्त स्मृति टी कोशिकाओं पर टी कोशिका सक्रियण मार्करों की अभिव्यक्ति में कमी का भी प्रदर्शन किया। आहार-प्रेरित मोटापा और वसायुक्त यकृत रोग मोटापा और मधुमेह विश्व स्तर पर प्रमुख स्वास्थ्य समस्याएं हैं। इन उपापचयी रोगों के लिए सुरक्षित दवाओं की आवश्यकता है। आहार-प्रेरित मोटापे के एक माउस मॉडल में, एस. एच. के.-186 ने कैलोरी सेवन में वृद्धि के नकारात्मक प्रभावों का मुकाबला किया। यह वजन बढ़ाने, वसा और वसायुक्त यकृत को कम करता है; कोलेस्ट्रॉल, चीनी, एचबीए1सी, इंसुलिन और लेप्टिन के रक्त स्तर को कम करता है; और परिधीय इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ाता है। Kv1.3 जीन के आनुवंशिक विलोपन का समान प्रभाव होता है, जो दर्शाता है कि SHK-186 का प्रभाव Kv1.3 नाकाबंदी के कारण होता है। एस. एच. के.-186 के चिकित्सीय लाभों में कम से कम दो तंत्र योगदान करते हैं। उच्च कैलोरी आहार ने भूरे रंग के वसा ऊतकों में Kv1.3 अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। Kv1.3 को अवरुद्ध करके, एस. एच. के.-186 ने ग्लूकोज ग्रहण को दोगुना कर दिया और फैटी एसिड, ग्लाइकोलाइसिस, फैटी एसिड संश्लेषण और ब्राउन फैट द्वारा प्रोटीन 1 अभिव्यक्ति के बीटा-ऑक्सीकरण में वृद्धि की। ब्राउन फैट सक्रियण के परिणामस्वरूप, ऑक्सीजन की खपत और ऊर्जा व्यय में वृद्धि हुई। मोटापा आहार ने यकृत में Kv1.3 अभिव्यक्ति को भी प्रेरित किया, और SHK-186 ने यकृत में ऊर्जा और लिपिड चयापचय में गहरा परिवर्तन किया। एस. एच. के., इसके अनुरूप या अन्य Kv1.3 अवरोधकों का उपयोग उच्च कैलोरी आहार के नकारात्मक परिणामों को नियंत्रित करने में हो सकता है। उत्तेजना और संज्ञाहरण सामान्य संज्ञाहरण के तंत्र में कई आणविक लक्ष्य और मार्ग शामिल होते हैं जिन्हें पूरी तरह से समझा नहीं जाता है। सेवोफ्लूरेन एक सामान्य एनेस्थेटिक है जिसका उपयोग सर्जरी के दौरान सामान्य एनेस्थीसिया को प्रेरित करने के लिए किया जाता है। लगातार सेवोफ्लूरेन के संपर्क में आने वाले चूहे चेतना के नुकसान के सूचकांक के रूप में अपना सही प्रतिवर्त खो देते हैं। इन चूहों में, केंद्रीय मध्य थैलेमिक नाभिक (सी. एम. टी.) में एस. एच. के. का सूक्ष्म जलसेक कृन्तकों में सेवोफ्लूरेन-प्रेरित संज्ञाहरण को उलट देता है। एस. एच. के.-उपचारित चूहों ने लगातार सेवोफ्लूरेन के संपर्क में रहने के बावजूद खुद को पूरी तरह से ठीक कर लिया (चेतना बहाल)। मस्तिष्क के पड़ोसी क्षेत्रों में एस. एच. के.-माइक्रोइंफ्यूजन का यह प्रभाव नहीं पड़ा। सेवोफ्लूरेन ने सी. एम. टी. में पोटेशियम धाराओं को बढ़ाया, जबकि एस. एच. के. और एस. एच. के.-186 ने इस प्रभाव का मुकाबला किया। इन अध्ययनों से पता चलता है कि सी. एम. टी. में एस. एच. के.-संवेदनशील के + चैनल संज्ञाहरण के दौरान उत्तेजना को दबाने के लिए महत्वपूर्ण हैं। चिकित्सीय मस्तिष्क विकिरण के बाद मस्तिष्क की क्षति को रोकना मस्तिष्क विकिरण का उपयोग सिर, गर्दन और मस्तिष्क के ट्यूमर के इलाज के लिए किया जाता है, लेकिन इस उपचार में तंत्रिका संबंधी चोट का एक महत्वपूर्ण खतरा होता है। चोट, आंशिक रूप से, न्यूरॉन्स के माइक्रोग्लिया और माइक्रोग्लिया-मध्यस्थ क्षति के सक्रियण के कारण होती है। विकिरण-प्रेरित मस्तिष्क की चोट के लिए न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचार अभी भी सीमित हैं। मस्तिष्क विकिरण के एक माउस मॉडल में, एस. एच. के.-170 ने न्यूरोलॉजिकल कमी को उलट दिया, और माइक्रोग्लिया को दबाकर विकिरण-प्रेरित मस्तिष्क की चोट से न्यूरॉन्स की रक्षा की। एस. एच. के. और इसके अनुरूप एस. एच. के. और एस. एच. के.-डैप22 एस. एच. के. पेप्टाइड की विषाक्तता चूहों में कम होती है। एस. एच. के. 10 से 100 मिलीग्राम/किलोग्राम शरीर के वजन पर ऑटोइम्यून रोगों के इलाज में प्रभावी है। इसकी औसत लकवाग्रस्त खुराक लगभग 25 मिलीग्राम/किलोग्राम शरीर के वजन (250-2500 औषधीय खुराक से अधिक) की होती है। चूहों में चिकित्सीय सुरक्षा सूचकांक 75 गुना से अधिक है। एस. एच. के.-डैप22 ने कम विषाक्तता प्रोफ़ाइल प्रदर्शित की। 1 मिलीग्राम खुराक ने चूहों में किसी भी अति सक्रियता, दौरे या मृत्यु दर को प्रेरित नहीं किया। एस. एच. के.-डी. ए. पी. 22 के लिए औसत लकवाग्रस्त खुराक लगभग 200 मिलीग्राम/कि. ग्रा. शरीर के वजन (2000-20000 औषधीय खुराक से अधिक) है। PEGylated ShK [Q16K] ने कई महीनों की अवधि में बंदरों में कोई प्रतिकूल विषाक्तता नहीं दिखाई। एस. एच. के.-186/डलाज़ाटाइड एस. एच. के.-186 भी चूहों में कम विषाक्तता प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करता है। चूहों में 4 सप्ताह से अधिक समय तक उपचर्म इंजेक्शन द्वारा एस. एच. के.-170 या एस. एच. के.-186 (100 माइक्रोग्राम/किग्रा/दिन) के दैनिक सेवन से रक्त गणना, रक्त रसायन विज्ञान या ऊतकीय विकृति विज्ञान में कोई परिवर्तन नहीं होता है। केवल टी. ई. एम. और टी. ई. एम. आर. ए. कोशिकाओं को दबाने के कारण, एस. एच. के.-186 ने चूहों में इन्फ्लूएंजा वायरस और क्लैमाइडियल संक्रमण के लिए सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से समझौता नहीं किया, सबसे अधिक संभावना है क्योंकि नादान और टी. सी. एम. कोशिकाएं Kv1.3 नाकाबंदी से अप्रभावित हैं और प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं स्थापित करती हैं। एस. एच. के.-186 खराब प्रतिरक्षात्मक है और चूहों में एंटी-एस. एच. के. एंटीबॉडी को बार-बार पेप्टाइड नहीं देता है। ऐसा संभवतः इसलिए है क्योंकि पेप्टाइड की डाइसल्फ़ाइड-बंधी संरचना एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं द्वारा प्रसंस्करण और एंटीजन प्रस्तुति में बाधा डालती है। एस. एच. के.-186 मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज 23 में एस. एच. के. जैसे डोमेन के साथ अनुक्रम और संरचनात्मक समानता भी साझा करता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली यह मान सकती है कि यह शरीर में एक सामान्य प्रोटीन है। एस. एच. के.-186 गैर-मानव नरवानरों में सुरक्षित था। स्वस्थ मानव स्वयंसेवकों में चरण 1 ए और 1 बी परीक्षणों में, एस. एच. के.-186 को अच्छी तरह से सहन किया गया था, कोई ग्रेड 3 या 4 प्रतिकूल प्रभाव या प्रयोगशाला असामान्यताएं नोट नहीं की गईं, और दवा के संपर्क की अनुमानित सीमा हासिल की गई। सबसे आम प्रतिकूल घटनाएं अस्थायी हल्के (ग्रेड 1) हाइपोएस्थेसिया और हाथों, पैरों या पेरीऑरल क्षेत्र से जुड़े पेरेस्थेसिया थीं। हल्की मांसपेशियों में ऐंठन, दांतों की संवेदनशीलता और इंजेक्शन स्थल पर दर्द भी देखा गया। एस. एच. के. जैसे प्रोटीन एम. एम. पी.-23 एम. एम. पी.-23 के कार्य जस्ता और कैल्शियम पर निर्भर मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज के परिवार से संबंधित हैं। यह एक एन-टर्मिनल प्रोडोमेन द्वारा कोशिका झिल्ली में लंगर डाला जाता है, और इसमें तीन बाह्य कोशिकीय डोमेन होते हैंः उत्प्रेरक मेटालोप्रोटीज डोमेन, एस. एच. के. डोमेन और इम्यूनोग्लोबुलिन जैसे कोशिका आसंजन अणु (आई. जी.-सी. ए. एम.) डोमेन। प्रोडोमेन वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनल KV1.3 को पकड़ता है, लेकिन एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में निकटता से संबंधित KV1.2 चैनल को नहीं। चिमेरास के साथ अध्ययनों से पता चलता है कि प्रोडोमेन एस5 ट्रांसमेम्ब्रेन सेगमेंट से सी टर्मिनस तक KV1.3 क्षेत्र के साथ परस्पर क्रिया करता है। प्रोडोमेन के एन. एम. आर. अध्ययनों से एक एकल ट्रांस-झिल्ली अल्फा-हेलिक्स का पता चलता है, जो झिल्ली की सतह से जुड़े एक जक्स्टा-झिल्ली अल्फा-हेलिक्स के लिए एक छोटे लिंकर से जुड़ा होता है। प्रोडोमेन प्रोटीन (के. सी. एन. ई. 1, के. सी. एन. ई. 2, के. सी. एन. ई. 4) के साथ स्थलवैज्ञानिक समानता साझा करता है जो पोटेशियम चैनलों को स्रावी मार्ग में फंसाने के लिए जाना जाता है, जो चैनल विनियमन के एक साझा तंत्र का सुझाव देता है। एमएमपी-23 का उत्प्रेरक डोमेन अन्य मेटालोप्रोटीज में उत्प्रेरक डोमेन के साथ संरचनात्मक समरूपता प्रदर्शित करता है, और संभवतः एक एंडोपेप्टिडेस के रूप में कार्य करता है। एम. एम. पी.-23 का एस. एच. के. डोमेन उत्प्रेरक डोमेन के तुरंत बाद आता है और एक छोटे प्रोलाइन-समृद्ध लिंकर द्वारा आई. जी. सी. ए. एम. डोमेन से जुड़ा होता है। यह समुद्री एनीमोन विषाक्त पदार्थों और आई. सी. आर.-सी. आर. आई. एस. पी. क्षेत्रों के साथ जातिजनित संबंध साझा करता है, जो समुद्री एनीमोन बुनोडोसोमा ग्रैनुलिफेरा से बी. जी. के. विष के समान है। यह एस. एच. के. क्षेत्र नैनोमोलर से निम्न माइक्रोमोलर सीमा में वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों (KV1.6 KV1.3 KV1.1 = KV3.2> Kv1.4, घटती शक्ति में) को अवरुद्ध करता है। मानव टी कोशिकाओं के सक्रियण के दौरान कैल्शियम संकेत को बनाए रखने के लिए KV1.3 की आवश्यकता होती है। प्रोडोमेन के माध्यम से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में KV1.3 को फंसाकर, और एसएचके डोमेन के साथ KV1.3 चैनल को अवरुद्ध करके, एमएमपी-23 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान अत्यधिक टी कोशिका सक्रियण को कम करने के लिए एक प्रतिरक्षा जांच बिंदु के रूप में काम कर सकता है। समर्थन में, मेलेनोमा कैंसर कोशिकाओं में एमएमपी-23 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स को कम करती है, और कैंसर की पुनरावृत्ति और प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता की छोटी अवधि से जुड़ी होती है। हालांकि, मेलेनोमा में, एमएमपी-23 की अभिव्यक्ति Kv1.3 अभिव्यक्ति के साथ संबंधित नहीं है, यह सुझाव देते हुए कि मेलेनोमा में एमएमपी-23 का हानिकारक प्रभाव इसके Kv1.3 चैनल-मॉड्यूलेटिंग फ़ंक्शन से जुड़ा नहीं हो सकता है। एम. एम. पी.-23 का सी-टर्मिनल आई. जी. सी. ए. एम. डोमेन प्रोटीन-प्रोटीन और प्रोटीन-लिपिड अंतःक्रियाओं में मध्यस्थता करने के लिए जाने जाने वाले प्रोटीन में आई. जी. सी. ए. एम. डोमेन के साथ अनुक्रम समानता साझा करता है। सीडीओएन, सीडीओ का मानव भाई, आरओबीओ1-4, हेमिसेन्टिन, एनसीएएम1 और एनसीएएम2)। संक्षेप में, एमएमपी-23 के चार क्षेत्र विवो में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने के लिए सहक्रियात्मक रूप से काम कर सकते हैं। एम. ए. बी. 7. पुरुष कैनोरहाबैडिटिस एलिगेंस कृमियों में, एम. ए. बी. 7 () नामक प्रोटीन की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप विकृत संवेदी किरणें होती हैं जो संभोग के लिए आवश्यक होती हैं। इन नर कीड़ों में एम. ए. बी. 7 का प्रवेश सामान्य संवेदी किरणों के सामान्य विकास को बहाल करता है। एस. एच. के. डोमेन की कमी वाले एम. ए. बी. 7 प्रोटीन का परिचय संवेदी किरणों के दोष को ठीक नहीं करता है, जो संवेदी किरण विकास में एम. ए. बी. 7 के एस. एच. के.-डोमेन के लिए एक भूमिका का सुझाव देता है। एच. एम. पी. 2 और पी. एम. पी. 1 एच. एम. पी. 2 और पी. एम. पी.-1 निडेरियन हाइड्रा वल्गरिस और जेलीफ़िश पोडोकोराइन कार्निया से एस्टैसिन मेटालोप्रोटीनेस हैं जिनमें उनके सी-टर्मिनल पर एस. एच. के. जैसे डोमेन होते हैं। इन दोनों एस. एच. के.-डोमेन में के + चैनल ब्लॉक के लिए आवश्यक महत्वपूर्ण छिद्र-युक्त लाइसिन होता है। एच. एम. पी. 2 हाइड्रा के पैर के पुनर्जनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जबकि पी. एम. पी.-1 जेली मछली के खाने वाले अंग में पाया जाता है और एस. एच. के.-डोमेन शिकार को निगलने के बाद लकवाग्रस्त कर सकता है। सी. आर. आई. एस. पी. अधिक दूर से संबंधित सिस्टीन-समृद्ध स्रावी प्रोटीन (सी. आर. आई. एस. पी.) हैं, जिनमें एस. एच. के. जैसे 'सिस्टीन-समृद्ध डोमेन' के साथ-साथ एक बड़ा सी. ए. पी. जैसा 'पैथोजेनेसिस संबंधित 1' डोमेन होता है। ये प्रोटीन स्तनधारी प्रजनन के साथ-साथ कुछ सांपों के जहर में भी शामिल होते हैं। माना जाता है कि दोनों ही मामलों में, तंत्र में आयन चैनल गतिविधि का अवरोध शामिल है। संदर्भ बाहरी लिंक आयन चैनल विषाक्त पदार्थ न्यूरोटॉक्सिन सिस्टीन-समृद्ध प्रोटीन