Glutamate–glutamine cycle
जैव रसायन में, ग्लूटामेट-ग्लूटामाइन चक्र एक चक्रीय चयापचय मार्ग है जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में न्यूरोट्रांसमीटर ग्लूटामेट की पर्याप्त आपूर्ति बनाए रखता है। न्यूरॉन्स उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर ग्लूटामेट या ग्लूकोज से अवरोधक जी. ए. बी. ए. को संश्लेषित करने में असमर्थ होते हैं। अंतःकोशिकीय डिब्बों के भीतर ग्लूटामेट और ग्लूटामाइन पूल की खोजों ने न्यूरॉन्स और एस्ट्रोसाइट्स के बीच काम करने वाले ग्लूटामेट-ग्लूटामाइन चक्र के सुझाव दिए। ग्लूटामेट/जी. ए. बी. ए.-ग्लूटामाइन चक्र एक चयापचय मार्ग है जो न्यूरॉन्स से ग्लूटामेट या जी. ए. बी. ए. की रिहाई का वर्णन करता है जिसे फिर एस्ट्रोसाइट्स (गैर-न्यूरोनल ग्लियल कोशिकाओं) में ले जाया जाता है। बदले में, एस्ट्रोसाइट्स ग्लूटामाइन छोड़ते हैं जिसे ग्लूटामेट या जी. ए. बी. ए. के संश्लेषण के अग्रदूत के रूप में उपयोग करने के लिए न्यूरॉन्स में लिया जाता है। ग्लूटामेट का उत्पादन प्रारंभ में, एक ग्लूटामेटर्जिक सिनेप्स में, न्यूरोट्रांसमीटर ग्लूटामेट न्यूरॉन्स से निकलता है और सिनेप्टिक दरार में ले जाया जाता है। सिनेप्स में रहने वाले ग्लूटामेट को तीन तरीकों में से एक में तेजी से हटाया जाना चाहिएः पोस्टसिनेप्टिक डिब्बे में लेना, प्रीसिनेप्टिक डिब्बे में फिर से लेना, या तीसरे, गैर-न्यूरोनल डिब्बे में लेना। पोस्टसिनेप्टिक न्यूरॉन्स सिनेप्स से थोड़ा ग्लूटामेट निकालते हैं। प्रीसिनेप्टिक न्यूरॉन्स में सक्रिय पुनः ग्रहण होता है, लेकिन यह तंत्र एस्ट्रोसाइटिक परिवहन की तुलना में कम महत्वपूर्ण प्रतीत होता है। एस्ट्रोसाइट्स परिवहनित ग्लूटामेट का दो तरीकों से निपटान कर सकते हैं। वे इसे रक्त केशिकाओं में निर्यात कर सकते थे, जो एस्ट्रोसाइट पैर प्रक्रियाओं से जुड़े होते हैं। हालांकि, इस रणनीति के परिणामस्वरूप प्रणाली से कार्बन और नाइट्रोजन का शुद्ध नुकसान होगा। एक वैकल्पिक दृष्टिकोण ग्लूटामेट को एक अन्य यौगिक में परिवर्तित करना होगा, अधिमानतः एक गैर-न्यूरोएक्टिव प्रजाति। इस दृष्टिकोण का लाभ यह है कि न्यूरोनल ग्लूटामेट को बाह्य कोशिकीय तरल पदार्थ के माध्यम से ट्रांसमीटर की तस्करी के जोखिम के बिना बहाल किया जा सकता है, जहां ग्लूटामेट न्यूरोनल विध्रुवीकरण का कारण बनता है। एस्ट्रोसाइट्स आसानी से ग्लूटामाइन सिंथेटेज मार्ग के माध्यम से ग्लूटामेट को ग्लूटामाइन में परिवर्तित कर देते हैं और बाह्य कोशिकीय स्थान में छोड़ देते हैं। ग्लूटामाइन को प्रीसिनेप्टिक टर्मिनलों में ले जाया जाता है और फॉस्फेट-सक्रिय ग्लूटामिनेस (एक माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम) द्वारा ग्लूटामेट में चयापचय किया जाता है। ग्लूटामेट जिसे प्रीसिनेप्टिक टर्मिनल में संश्लेषित किया जाता है, उसे ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर, वीजीएलयूटी द्वारा सिनेप्टिक पुटिकाओं में पैक किया जाता है। एक बार जब पुटिका निकल जाती है, तो ग्लूटामेट को उत्तेजक एमिनो-एसिड ट्रांसपोर्टर (ई. ए. ए. टी.) द्वारा सिनेप्टिक दरार से हटा दिया जाता है। यह ग्लूटामेट की उचित आपूर्ति बनाए रखने के लिए सिनेप्टिक टर्मिनलों और ग्लियल कोशिकाओं को एक साथ काम करने की अनुमति देता है, जिसे साइट्रिक एसिड चक्र में एक मध्यवर्ती 2-ऑक्सोग्लूटेरेट के ट्रांसामिनेशन द्वारा भी उत्पादित किया जा सकता है। हाल के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल साक्ष्य बताते हैं कि सक्रिय सिनेप्स को विशिष्ट परिस्थितियों में उत्तेजक न्यूरोट्रांसमिशन बनाए रखने के लिए प्रीसिनेप्टिक रूप से स्थानीयकृत ग्लूटामाइन ग्लूटामेट चक्र की आवश्यकता होती है। अन्य प्रणालियों में, यह सुझाव दिया गया है कि न्यूरॉन्स के पास समझौता किए गए ग्लूटामेट-ग्लूटामाइन साइक्लिंग से निपटने के लिए वैकल्पिक तंत्र हैं। जी. ए. बी. ए. जी. ए. बी. एर्जिक सिनेप्स में, चक्र को जी. ए. बी. ए.-ग्लूटामाइन चक्र कहा जाता है। यहाँ न्यूरॉन्स द्वारा लिए गए ग्लूटामाइन को ग्लूटामेट में परिवर्तित किया जाता है, जिसे फिर ग्लूटामेट डिकार्बोक्सिलेस (जी. ए. डी.) द्वारा जी. ए. बी. ए. में चयापचय किया जाता है। रिलीज होने पर, जी. ए. बी. ए. को जी. ए. बी. ए. ट्रांसपोर्टरों के माध्यम से एस्ट्रोसाइट्स में लिया जाता है और फिर जी. ए. बी. ए. ट्रांसामिनेज़ और सक्सिनेट-सेमियलडिहाइड डिहाइड्रोजनेज़ की संयुक्त क्रियाओं द्वारा सक्सिनेट में कैटाबोलाइज़ किया जाता है। ग्लूटामाइन को टी. सी. ए. चक्र के माध्यम से सक्सीनेट से संश्लेषित किया जाता है, जिसमें ऑक्सालोएसेटेट और एसिटाइल-सी. ओ. ए. बनाने वाले साइट्रेट की संघनन प्रतिक्रिया शामिल है। फिर α-केटोग्लूटेरेट और ग्लूटामेट का संश्लेषण होता है, जिसके बाद ग्लूटामेट को फिर से GAD द्वारा GABA में चयापचय किया जाता है। जी. ए. बी. एर्जिक न्यूरॉन्स को ग्लूटामाइन की आपूर्ति कम महत्वपूर्ण है, क्योंकि ये न्यूरॉन्स अपने ग्लूटामेटर्जिक समकक्षों अमोनिया होमियोस्टेसिस की तुलना में जारी किए गए न्यूरोट्रांसमीटर के पुनः ग्रहण का एक बड़ा अनुपात प्रदर्शित करते हैं। जब ग्लूटामेट या जी. ए. बी. ए. के एक अणु को एस्ट्रोसाइट्स में ग्लूटामाइन में परिवर्तित किया जाता है, तो अमोनिया का एक अणु अवशोषित हो जाता है। इसके अलावा, ग्लूटामेट या जी. ए. बी. ए. के प्रत्येक अणु के लिए सिनेप्स से एस्ट्रोसाइट्स में साइकिल किया जाता है, न्यूरॉन्स में अमोनिया का एक अणु उत्पन्न होता है। इस अमोनिया को स्पष्ट रूप से न्यूरॉन्स से बाहर और डिटॉक्सिफिकेशन के लिए वापस एस्ट्रोसाइट्स में ले जाना होगा, क्योंकि एक बढ़ी हुई अमोनिया सांद्रता का कई सेलुलर कार्यों पर हानिकारक प्रभाव पड़ता है और यह न्यूरोसाइकियाट्रिक और न्यूरोलॉजिकल लक्षणों (खराब स्मृति, कम ध्यान अवधि, नींद-वेक व्युत्क्रम, मस्तिष्क शोफ, इंट्राक्रैनियल उच्च रक्तचाप, दौरे, अक्षमता और कोमा) का कारण बन सकता है। परिवहन और विषहरण यह दो अलग-अलग तरीकों से हो सकता हैः अमोनिया स्वयं केवल फैल सकता है (एन. एच. 3 के रूप में) या बाह्य कोशिकीय स्थान के अंदर और बाहर कोशिका झिल्ली के पार (एन. एच. 4 + के रूप में) ले जाया जा सकता है, या वाहक अणुओं (एमिनो एसिड) से युक्त एक शटल प्रणाली को नियोजित किया जा सकता है। निश्चित रूप से, अमोनिया लिपिड झिल्ली में फैल सकता है, और यह दिखाया गया है कि अमोनिया को के +/सीएल-सह-वाहक द्वारा ले जाया जा सकता है। एमिनो एसिड शटल और अमोनिया का परिवहन चूंकि कोशिका झिल्ली में मुक्त अमोनिया का प्रसार और परिवहन कोशिका के पीएच स्तर को प्रभावित करेगा, इसलिए न्यूरोनल और एस्ट्रोसाइटिक डिब्बे के बीच अमोनिया के परिवहन का अधिक आकर्षक और विनियमित तरीका एक एमिनो एसिड शटल के माध्यम से है, जिसमें से दो हैंः ल्यूसीन और एलेनिन। अमीनो एसिड ग्लूटामाइन की विपरीत दिशा में चलता है। अमीनो एसिड की विपरीत दिशा में, एक संबंधित अणु का परिवहन किया जाता है; एलेनिन के लिए यह अणु लैक्टेट है; ल्यूसीन के लिए, α-केटोइसोकाप्रोएट। न्यूरॉन्स में ग्लूटामेट डिहाइड्रोजनेज एंजाइम प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में तय किए गए अमोनिया को शाखा-श्रृंखला एमिनो एसिड ल्यूसीन बनाने के लिए α-केटोइसोकाप्रोएट में परिवर्तित किया जाता है, जिसे एस्ट्रोसाइट्स में निर्यात किया जाता है, जहां प्रक्रिया को उलट दिया जाता है। α-ketoisocaproate को दूसरी दिशा में ले जाया जाता है। एलनाइन न्यूरॉन्स में उत्पादित अमोनिया को ग्लूटामेट बनाने के लिए ग्लूटामेट-डिहाइड्रोजनेज प्रतिक्रिया द्वारा α-केटोग्लूटेरेट में स्थिर किया जाता है, फिर एलनाइन बनाने के लिए लैक्टेट-व्युत्पन्न पायरूवेट में एलनाइन एमिनोट्रांसफरेज़ द्वारा ट्रांसमिनेट किया जाता है, जिसे एस्ट्रोसाइट्स को निर्यात किया जाता है। एस्ट्रोसाइट्स में, इस प्रक्रिया को फिर उलट दिया जाता है, और लैक्टेट को दूसरी दिशा में ले जाया जाता है। विकार और स्थितियाँ कई रिपोर्ट प्रकाशित की गई हैं जो इंगित करती हैं कि ग्लूटामेट/जी. ए. बी. ए.-ग्लूटामाइन चक्र विभिन्न प्रकार के तंत्रिका संबंधी विकारों और स्थितियों में प्रभावित होता है। मिर्गी के साथ मानव विषयों से स्क्लेरोटिक हिप्पोकैम्पस ऊतक की बायोप्सी ने ग्लूटामेट-ग्लूटामाइन साइक्लिंग में कमी दिखाई है। एक अन्य विकृति जिसमें ग्लूटामेट/जी. ए. बी. ए.-ग्लूटामाइन चक्र से समझौता किया जा सकता है, वह है अल्जाइमर रोग; एन. एम. आर. स्पेक्ट्रोस्कोपी ने अल्जाइमर रोग के रोगियों में ग्लूटामेट न्यूरोट्रांसमिशन गतिविधि और टी. सी. ए. साइक्लिंग दर में कमी दिखाई। मस्तिष्क में हाइपरएमोनीमिया, जो आमतौर पर प्राथमिक यकृत रोग की एक माध्यमिक जटिलता के रूप में होता है और जिसे हेपेटिक एन्सेफैलोपैथी के रूप में जाना जाता है, एक ऐसी स्थिति है जो मस्तिष्क में ग्लूटामेट/जीएबीए-ग्लूटामाइन साइक्लिंग को प्रभावित करती है। ऑटिज्म में वर्तमान शोध ऑटिस्टिक स्पेक्ट्रम विकारों में ग्लूटामेट, ग्लूटामाइन और/या जी. ए. बी. ए. के लिए संभावित भूमिकाओं को भी इंगित करता है। मिर्गी के उपचार में, जी. ए. बी. ए. ट्रांसपोर्टरों और जी. ए. बी. ए. मेटाबोलाइजिंग एंजाइम जी. ए. बी. ए.-ट्रांसामिनेज़ दोनों को लक्षित करने वाली विगाबैट्रिन जैसी दवाओं का विपणन किया गया है, जो औषधीय लक्ष्यों के रूप में न्यूरोट्रांसमीटर साइक्लिंग सिस्टम के लिए सिद्धांत का प्रमाण प्रदान करते हैं। हालांकि, ग्लूटामेट परिवहन और चयापचय के संबंध में, ऐसी कोई दवा विकसित नहीं की गई है, क्योंकि ग्लूटामेटर्जिक सिनेप्स प्रचुर मात्रा में हैं, और न्यूरोट्रांसमीटर ग्लूटामेट चयापचय में एक महत्वपूर्ण चयापचय है, जो हस्तक्षेप को प्रतिकूल प्रभावों में सक्षम बनाता है। अब तक, ग्लूटामेटर्जिक प्रणाली पर निर्देशित अधिकांश दवा विकास औषधीय लक्ष्यों के रूप में आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स पर केंद्रित प्रतीत होता है, हालांकि जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स वर्षों से अधिक ध्यान आकर्षित कर रहे हैं। संदर्भ आणविक जीव विज्ञान