Pompilidotoxin
पोम्पिलिडोटॉक्सिन (पी. एम. टी. एक्स.) विषाक्त पदार्थ हैं जो केवल कई एकान्त ततैया के जहर में पाए जा सकते हैं। इस तरह का ततैया शिकार को आक्रामक रूप से पकड़ने के लिए अपने जहर का उपयोग करता है और मनुष्यों के लिए अपेक्षाकृत हानिरहित है। यह सामाजिक कीड़ों के बिल्कुल विपरीत है जो अपने जहर से अपनी और अपने उपनिवेशों की रक्षा करते हैं। पोम्पिलिडोटॉक्सिन का उत्पादन करने वाले ततैया पोम्पिलिने उप-परिवार का हिस्सा हैं जिसमें पचास ज्ञात जीनस समूह होते हैं जिनमें से केवल दो समूह विष का उत्पादन करने के लिए जाने जाते हैं। दोनों समूह अलग-अलग प्रकार का उत्पादन करते हैं। जापान में रहने वाले एकल ततैया में न्यूरोटॉक्सिन के एक सर्वेक्षण के बाद 1997 में कोन्नो et.al द्वारा एक पोम्पिलिडोटॉक्सिन संस्करण की पहली सूचना दी गई थी। उन्होंने इस विष को शुद्ध और संश्लेषित किया, जिसे अब एकल मकड़ी ततैया (एनोप्लियस समरियेंसिस) से α-पॉम्पिलिडोटॉक्सिन कहा जाता है। दूसरा, निकटता से संबंधित संस्करण, β-पॉम्पिलिडोटॉक्सिन, कोन्नो et.al द्वारा पाया गया था। एक साल बाद 1998 में एक और एकान्त ततैया (बेटोज़ोनेलस मैक्युलिफ्रॉन्स) में इस साल कोन्नो et.al। इन विषाक्त पदार्थों की संरचना और कार्य पर भी ठोस प्रकाश डाला। एनोप्लियस समरियेंसिस को पूर्व-एशिया, पूर्व और मध्य यूरोप और रूस में रिपोर्ट किए गए मामलों के साथ दुनिया भर में रहने के लिए जाना जाता है। यह एक दंश पीड़ित के तंत्रिका तंत्र पर कार्य करने के लिए α-PMTX का उत्पादन करता है। इस तरह वे मकड़ियों की एक विस्तृत श्रृंखला को लकवाग्रस्त कर सकते हैं जिन्हें फिर ततैया के घोंसले में खींचा जाएगा जो जमीन में स्थित है, पौधे के तने की गुहा में, या मिट्टी से बना है। मकड़ी का ततैया लकवाग्रस्त मकड़ियों पर अपने अंडे देता है ताकि अंडे देने वाले लार्वा जीवित शिकार को खा सकें। मकड़ियों के शिकार के अलावा, बेटोज़ोनेलस मैक्युलिफ्रॉन ततैया भी विभिन्न प्रकार के कीड़ों का शिकार करते हैं। इस वंश के जानवर α-PMTX और β-PMTX दोनों का उपयोग करते हैं। आज तक, ततैया केवल चीन और जापान में ही पाया गया है। संरचना और प्रतिक्रियाशीलता α-PMTX की संरचना में 13 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं जिनका अनुक्रम आर्ग-इले-लिस-इले-ग्लाई-ल्यू-फे-एस्प-ग्लेन-ल्यू-सेर-लिस-ल्यू-NH2 होता है। α-PMTX की स्थिति 12 पर लाइसिन अवशेष के आर्जिनिन के साथ प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप β-PMTX होता है। यह एकल अमीनो एसिड अंतर शक्ति में अंतर के लिए जिम्मेदार प्रतीत होता है, क्योंकि β-PMTX लॉबस्टर न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों में α-PMTX की तुलना में पांच गुना अधिक शक्तिशाली प्रतीत होता है। स्थान 1,3 और 12 पर तीन मूल अवशेषों का स्थान विष क्रिया के लिए महत्वपूर्ण पाया गया। यौगिक की लंबाई भी इसके कार्य के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होती है। मानव वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल 1.1 (hNaV1.1) के लिए गतिविधि और मानव Na + चैनलों के अन्य आइसोफॉर्म जैसे hNaV1.2-1.7 पर चयनात्मकता के संबंध में संरचना-गतिविधि संबंध (SAR) को समझने के लिए अमीनो एसिड अनुक्रम में परिवर्तनों को लागू करके α-और β-PMTX के अनुरूपों को संश्लेषित किया गया है। 3डी मॉडलों ने सुझाव दिया है कि β-PMTX अपने ग्लाई-5 अवशेषों की सहायता से एक किंक संरचना को अपना सकता है और इसके नकारात्मक रूप से आवेशित एएसपी-8 और सकारात्मक रूप से आवेशित अवशेषों आर्ग-1 और/या लाइस-3 के बीच इलेक्ट्रोस्टैटिक बातचीत द्वारा आगे स्थिर किया जाता है। इसने इस परिकल्पना को जन्म दिया कि ग्लाई-5 के आधार पर एक β-मोड़ जैसी संरचना, क्योंकि यह सबसे स्टेरिक रूप से लचीला अमीनो एसिड है, औषधीय रूप से सक्रिय संरचना की एक महत्वपूर्ण विशेषता हो सकती है। इसका परीक्षण ग्लाई-5 को अन्य (β-) मोड़-अनुकूल अवशेषों के साथ बदलकर किया गया था, लेकिन इस परिवर्तन को बर्दाश्त नहीं किया गया था। आर्ग-1, लाइस-3 और एएसपी-8 अवशेषों को आपस में बदलकर यह देखने के लिए कि क्या उनकी स्थिति सोडियम चैनल बाइंडिंग या माध्यमिक संरचना के गठन के लिए आवश्यक है, निष्क्रिय पेप्टाइड्स प्राप्त किए गए थे जो सुझाव देते हैं कि इन अवशेषों की सही स्थिति गतिविधि के लिए महत्वपूर्ण है। इसे कम लचीला बनाने के लिए किंक संरचना में डाइसल्फ़ाइड बंधनों की शुरूआत ने निष्क्रिय पेप्टाइड्स को भी जन्म दिया क्योंकि वे संरचनात्मक परिवर्तनों के प्रति बहुत संवेदनशील प्रतीत होते थे। हालांकि, एक पेप्टाइड जहां लाइस-3 को अधिक बुनियादी आर्ग अवशेष के साथ बदल दिया गया था, ने बेहतर गतिविधि दिखाई। यह टिप्पणियों के आधार पर तैयार किया गया था कि न्यूरोनल सोडियम चैनलों में कुछ अम्लीय अवशेष बंधन के लिए महत्वपूर्ण हैं और α-PMTX से मूल अवशेष Lys-3 को हटाने को सहन नहीं किया गया था, जबकि अम्लीय अवशेष एएसपी-8 को हटा दिया गया था। के3आर (लाइसिन-3 से आर्जिनिन) और एस11एल (सेरीन-11 से ल्यूसिन) उत्परिवर्तनों को मिलाकर, एक उच्च गतिविधि भी प्राप्त की जा सकती है। अन्य विषाक्त पदार्थों में लिपोफिलिक अवशेष जो सोडियम चैनलों को अवरुद्ध करते हैं, उन्हें न्यूरोनल सोडियम चैनलों के साइट 3 पर बांधने के लिए महत्वपूर्ण माना गया है। इसके अतिरिक्त, यह पाया गया कि β-PMTX के Phe-7 को अधिक लिपोफिलिक अमीनो गैर-प्राकृतिक अमीनो एसिड जैसे 1-नाल और 2-नाल के साथ बदलने से गतिविधि में वृद्धि हुई, जबकि ध्रुवीय अवशेष के साथ प्रतिस्थापन से गतिविधि का पूर्ण नुकसान हुआ। यह ज़हर विष और सोडियम चैनल के बीच बातचीत में मध्यस्थता करने में अंतर्जात फी-7 अवशेष की एक आवश्यक भूमिका का सुझाव देता है। भले ही पी. एम. टी. एक्स. में सोडियम चैनलों पर कार्य करने वाले अन्य विषाक्त पदार्थों के साथ कोई संरचनात्मक समरूपता नहीं है, जैसे कि समुद्री एनीमोन विषाक्त पदार्थ या बिच्छू विषाक्त पदार्थ, इन विषाक्त पदार्थों के कुछ हिस्से सोडियम चैनलों के रिसेप्टर साइट के साथ बातचीत करने के लिए समान संरचनाएँ दिखाते हैं। संश्लेषण हालांकि पोम्पिलिडोटॉक्सिन को एकल ततैया के जहर से निकाला जा सकता है, जहां उन्हें मानक प्रोटीन संश्लेषण मार्गों के माध्यम से बनाया जाता है, उन्हें एफ. एम. ओ. सी. रसायन विज्ञान का उपयोग करके चरणबद्ध ठोस-चरण जोड़ विधि जैसे सिंथेटिक मार्गों के माध्यम से भी प्राप्त किया जा सकता है। क्रिया का तंत्र जहर ततैया के डंक के माध्यम से शरीर में प्रवेश करने के बाद, यह रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है, जहां यह रक्त में पतला हो जाएगा और जीव के माध्यम से वितरित किया जाएगा। पोम्पिलिडोटॉक्सिन सोडियम चैनलों को लक्षित करते हैं, इसलिए विष रक्तप्रवाह द्वारा वितरण के माध्यम से अपने लक्षित स्थलों तक पहुंचता है। सहारा et.al द्वारा शोध। (2000) ने सुझाव दिया है कि α-PMTX वोल्टेज गेटेड सोडियम चैनलों के तेजी से निष्क्रिय होने के लिए आवश्यक संरचनात्मक परिवर्तनों को धीमा या अवरुद्ध कर सकता है। इससे अंतःकोशिकीय सोडियम की सांद्रता बढ़ जाती है। वे अनुमान लगाते हैं कि यह प्रभाव सोडियम चैनल की बाह्य कोशिकीय सतह पर न्यूरोटॉक्सिन रिसेप्टर साइट 3 के समान तत्वों के साथ α-PMTX बंधन के कारण हो सकता है। α-PMTX अवरोधक पोस्टसिनेप्टिक क्षमता (IPSPs) और उत्तेजक पोस्टसिनेप्टिक क्षमता (EPSPs) दोनों को बढ़ाता है। मकड़ी का अंतिम पक्षाघात लंबे समय तक झिल्ली के विध्रुवीकरण के कारण होता है, जो ई. पी. एस. पी. द्वारा प्रेरित होता है। हालांकि, जब पी. एम. टी. एक्स. जैसे चैनल ब्लॉकर द्वारा तेजी से निष्क्रियता को धीमा या अवरुद्ध किया जाता है, तो झिल्ली ठीक से पुनःध्रुवीकृत नहीं होगी, बल्कि इसके बजाय एक विध्रुवीकृत स्थिति में रहेगी। लंबे समय तक चलने वाले विध्रुवीकरण से पक्षाघात हो जाता है। कोन्नो et.al द्वारा एक अध्ययन। (2001) ने पाया है कि β-PMTX में सकारात्मक रूप से आवेशित अमीनो एसिड संभवतः सोडियम चैनल के D4S3-S4 लूप पर Glu-1616 साइट से जुड़ते हैं। यह इंगित करता है कि पी. एम. टी. एक्स. के सकारात्मक आवेश विषाक्त पदार्थों का एक महत्वपूर्ण हिस्सा हैं, क्योंकि वे संभवतः विष और सोडियम चैनल के बीच इलेक्ट्रोस्टैटिक बंधन में शामिल हैं। पोम्पिलिडोटॉक्सिन न्यूरोनल और कार्डियक सोडियम चैनलों के बीच अंतर करते हैं, जिसमें वे केवल न्यूरोनल सोडियम चैनलों से जुड़ते हैं। प्रभावकारिता और दुष्प्रभाव तंत्रिका संबंधी प्रक्रियाओं पर पतले पंखों वाले कीट-जहर के तीव्र प्रभाव के विपरीत, इन हाइमेनोप्टेरन कीड़ों के कुछ विषाक्त पदार्थों का उपयोग चिकित्सा के क्षेत्र में किया जाता है। यूरोपीय शहद मधुमक्खी (एपिस मेलिफेरा) से टर्टियापिन-क्यू में एक उदाहरण पाया जा सकता है जिसका उपयोग दर्द, मल्टीपल स्क्लेरोसिस (एमएस) और संधिशोथ के उपचार में किया जाता है। मकड़ी का ततैया भी एक हाइमेनोप्टेरन कीट है लेकिन इसके पोम्पिलिडोटॉक्सिन वर्तमान में किसी भी मौजूदा दवा से जुड़े नहीं हैं। इसलिए इन यौगिकों के लिए भी कोई संकेत नहीं हैं। पी. एम. टी. एक्स. की चिकित्सा क्षमता पर अतीत में विचार किया गया है लेकिन कोई लाभ नहीं हुआ है। केवल न्यूरोनल गतिविधि को बढ़ाने के लिए उनकी संभावित विशेषता को 1998 में हर्ष et.al द्वारा पहले ही रद्द कर दिया गया है, जिन्होंने प्रयोगात्मक रूप से पाया कि α-PMTX चूहे के कॉर्टिकल न्यूरॉन्स की गतिविधि को अपरिवर्तनीय रूप से और तुरंत प्रशासन पर बाधित कर सकता है। विष की अप्रत्याशितता और विष पर जानकारी में अभी भी बड़ा अंतर, इसे चिकित्सा में अनुवादित नहीं होने में योगदान देता है। हालाँकि, भले ही पोम्पिलिडोटॉक्सिन का उपयोग दवाओं के रूप में नहीं किया जाता है, लेकिन वे एक बड़ा चिकित्सा मूल्य रखते हैं। यह मूल्य इस तथ्य से सामने आता है कि 13 एमिनो एसिड का यह न्यूरोटॉक्सिन अपने साथी सोडियम चैनल-विशिष्ट पॉलीपेप्टाइड विषाक्त पदार्थों की तुलना में बहुत छोटा है। उदाहरण के लिए, पोम्पिलिडोटॉक्सिन पारंपरिक रूप से अध्ययन किए गए समुद्री एनीमोन विष की तुलना में बहुत छोटे होते हैं जिसमें 46 से 49 एमिनो एसिड होते हैं, या 60 से 65 अवशेषों का α-बिच्छू विष होता है। पोम्पिलिडोटॉक्सिन की छोटी लंबाई का तात्पर्य है कि रिसेप्टर बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण अमीनो एसिड का पता लगाना पोम्पिलिडोटॉक्सिन पर आधारित अध्ययनों में आसान होगा। इसके अतिरिक्त, सोडियम रिसेप्टर के लिए α-बिच्छू या समुद्री एनीमोन विष के बंधन में तीन से चार अतिरिक्त डाइसल्फ़ाइड बंधन बनाने की एक जटिल प्रणाली भी शामिल है। पोम्पिलिडोटॉक्सिन ऐसे बंधन नहीं बना सकते हैं। इस प्रकार पोम्पिलिडोटॉक्सिन अपनी संक्षिप्त और सरल संरचना के कारण सोडियम चैनलों के विभिन्न समरूपों के अनुसंधान, वर्गीकरण और विशेषता के लिए एक विशेष लाभ प्रदान करते हैं। उनका उपयोग पहले से ही सोडियम चैनलों के क्रिया तंत्र में न्यूरोनल अनुसंधान और रिसेप्टर कार्यों के लक्षण वर्णन के लिए किया जा चुका है। सोडियम चैनलों के काम करने के बारे में अधिक जानने से स्वास्थ्य सेवा में बहुत योगदान मिल सकता है क्योंकि सोडियम चैनल में परिवर्तन तंत्रिका संबंधी विकारों की एक बड़ी श्रृंखला से जुड़े होते हैं। लगातार सोडियम धाराएं विशेष रूप से मिर्गी और एमएस के कुछ रूपों में भाग ले रही हैं। इसके अलावा, β-PMTX स्वयं एक मिर्गी-प्रेरक एजेंट होने के रूप में जुड़ा हुआ है क्योंकि यह न्यूरोनल उत्तेजना को बढ़ाने में कठोर रूप से काम करता है और मिर्गी में सोडियम धाराओं की भूमिका में अंतर्दृष्टि प्रदान करने के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण होने के रूप में पहचाना गया है। इस प्रकार, भले ही पोम्पिलिडोटॉक्सिन का उपयोग दवाओं के रूप में नहीं किया जाता है और इसलिए इसका कोई प्रभावी या प्रतिकूल प्रभाव नहीं होता है, वे अप्रत्यक्ष रूप से रोगी के कल्याण में सुधार के लिए एक शोध मॉडल के रूप में चिकित्सकीय रूप से मूल्यवान हैं। विषाक्तता मकड़ी ततैया का पोम्पिलिडे परिवार अपने शक्तिशाली और दर्दनाक डंक के लिए जाना जाता है जिसका उपयोग अराक्निड्स को लकवाग्रस्त करने के लिए किया जाता है। सामाजिक ततैया अपनी रानी और कॉलोनी के लिए किसी भी खतरे पर आसानी से हमला करते हैं और मनुष्यों के साथ चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण घटनाओं के लिए जिम्मेदार एकमात्र प्रकार के कीड़े हैं। हालाँकि, पी. एम. टी. एक्स. एकल मकड़ी ततैया द्वारा उत्पादित होते हैं और चूंकि एकल ततैया के पास रक्षा करने के लिए एक कॉलोनी नहीं होती है, इसलिए आम तौर पर मनुष्य इन ततैया द्वारा डंक नहीं लगाए जाते हैं। पी. एम. टी. एक्स. आई. ए. आर. सी. द्वारा सूचीबद्ध नहीं है, जो बताता है कि मनुष्यों के लिए कार्सिनोजेनेसिटी का कोई संकेत नहीं है, मनुष्यों पर पी. एम. टी. एक्स. के प्रभावों के बारे में अन्य जानकारी वर्तमान में उपलब्ध नहीं है। हालाँकि, ऐसा माना जाता है कि मनुष्यों और अराक्निड्स के बीच न्यूरोलॉजिकल सेटअप में अंतर के कारण इसका मनुष्यों पर कोई बड़ा प्रभाव नहीं पड़ेगा। जो ज्ञात है वह यह है कि मकड़ी के ततैया द्वारा डंक मारने से स्थानीय दर्द और सूजन होती है, और कुछ लोगों को डंक से एलर्जी हो सकती है जो खतरनाक हो सकती है। एलर्जी प्रतिक्रिया के अलावा मकड़ी ततैया के डंक के लक्षणों का इलाज ठंडे संपीड़न से किया जा सकता है। भले ही मनुष्यों को आमतौर पर इन ततैया से डंक नहीं लगेगा, लेकिन ऐसे वैज्ञानिक हैं जिन्होंने जानबूझकर पीएमटीएक्स-उत्पादक मकड़ी ततैया के समान मकड़ी ततैया को उकसाया, ताकि इन कीड़ों से होने वाले दर्द पर शोध के लिए इन जानवरों द्वारा उन्हें डंक मारा जा सके। इन व्यक्तियों के कारण, यह ज्ञात है कि हालांकि मकड़ी ततैया का जहर उनके आर्थ्रोपोड शिकार में पक्षाघात का कारण बनता है, वे तीव्र दर्द देते हैं जो मनुष्यों जैसे कशेरुकी जीवों पर लगभग पांच मिनट तक रहता है। कीटविज्ञानी जस्टिन श्मिट ने एक डंक दर्द सूचकांक बनाया जिसमें टारनटुला बाज मकड़ी ततैया को "अंधा, भयंकर, चौंकाने वाला विद्युत" के रूप में वर्णित किया गया है। एक रनिंग हेयर ड्रायर अभी-अभी आपके बबल बाथ में डाला गया है। डॉ. सैम रॉबिन्सन ने खुद ऑस्ट्रेलियाई मकड़ी-शिकार ततैया से डंक मारा था और अनुभव को "आधिकारिक, मनोरंजक और चौंकाने वाला शक्तिशाली" बताया था। हालाँकि दोनों कीट मकड़ी ततैया का उत्पादन करने वाले पी. एम. टी. एक्स. से संबंधित हैं, लेकिन एनोप्लियस समरियेंसिस या बेटोज़ोनेलस मैक्युलिफ्रॉन के मनुष्यों को अपने पी. एम. टी. एक्स. युक्त जहर देने के अनुभव के कोई दर्ज मामले नहीं हैं। दर्द त्वचा में जहर डालने के बाद उत्पन्न होता है और एंजाइमों ने आसपास के ऊतकों को खराब कर दिया है। कई प्रतिरक्षा कोशिकाएँ जैसे कि मास्ट कोशिकाएँ और बेसोफिल तब सक्रिय हो जाते हैं और नसों को चौड़ा करने और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का कारण बनने के लिए हिस्टामाइन छोड़ते हैं जो दर्द का कारण बनता है और गर्मी में वृद्धि के साथ-साथ त्वचा की सूजन और लाली को जन्म देता है जो कीट के डंक के लिए विशेषता है। जानवरों पर प्रभाव पी. एम. टी. एक्स. की जैविक गतिविधि का परीक्षण सबसे पहले झींगा मछलियों पर पैरों में न्यूरोमस्कुलर सिनेप्स को देकर किया गया था। α-PMXT और β-PMXT प्रत्येक का 10mM प्रशासित किया गया था, और दोनों विषाक्त पदार्थों ने उत्तेजक पोस्टसिनेप्टिक क्षमता (EPSPs) को बढ़ाया। ई. पी. एस. पी. की वृद्धि ऑसिलेटरी स्पाइक प्रतिक्रियाओं को उत्पन्न करती है और इसके परिणामस्वरूप मांसपेशियों की झिल्ली का लंबा और बड़ा विध्रुवीकरण होता है जो मांसपेशियों के संकुचन का कारण बनता है। β-PMXT, α-PMXT की तुलना में 5 गुना अधिक शक्तिशाली साबित होता है। चूहे के हिप्पोकैम्पल CA1 इंटरन्यूरॉन्स पर β-PMXT का प्रभाव सोडियम चैनल मॉड्यूलेशन साबित होता है, यह मॉड्यूलेशन सोडियम चैनलों की निष्क्रियता प्रक्रिया को धीमा करने वाले विष के कारण होता है। यह भी देखा गया है कि पी. एम. टी. एक्स. का प्रभाव विभिन्न कोशिका प्रकारों के बीच भिन्न होता है, इसे कोशिका प्रकारों में वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनलों के विभिन्न वितरण द्वारा समझाया जा सकता है। 2016 में कोन्नो et.al। एक कीट और सात स्तनधारी वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनलों पर पोम्पिलिडोटॉक्सिन के प्रभाव के साथ प्रयोग किया गया। स्तनधारी सोडियम चैनलों से Nav1.6 चैनल ने सबसे शक्तिशाली प्रभाव दिया जो इंगित करता है कि विष इस चैनल के लिए चयनात्मक है। विष के लिए परीक्षण किए गए कीट के चैनल ने और भी अधिक प्रभाव दिया, जो काफी तार्किक है क्योंकि मकड़ी ततैया कीटों को लक्षित करती है। विष का अभी तक अराक्निड्स पर परीक्षण नहीं किया गया है, हालांकि यह ज्ञात है कि पोम्पिलिडोटॉक्सिन का उपयोग मकड़ी के ततैया द्वारा अराक्निड्स को लकवाग्रस्त करने के लिए किया जाता है। एराक्निड्स के वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल काफी हद तक कीड़ों के समान होते हैं, इसलिए कीट सोडियम चैनलों पर पोम्पिलिडोटॉक्सिन के प्रभाव के आधार पर, यह सोचा जाता है कि विष भी एराक्निड्स के निष्क्रियता को धीमा कर देगा। यह धीमी निष्क्रियता एराक्निड्स की गति को प्रभावित कर सकती है जिन पर उन्हें न्यूरॉन्स की समकालिक फायरिंग को बाधित करके हमला करने की आवश्यकता होती है। संदर्भ आयन चैनल विषाक्त पदार्थ