Cannabinoid receptor antagonist
एक कैनाबिनोइड रिसेप्टर विरोधी, जिसे केवल कैनाबिनोइड विरोधी या एंटीकैनाबिनोइड के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रकार की कैनाबिनोइडर्जिक दवा है जो कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स (सीबीआर) से जुड़ती है और एंडोकैनाबिनोइड्स द्वारा उनके सक्रियण को रोकती है। इनमें विरोधी, व्युत्क्रम एगोनिस्ट और सीबीआर के एंटीबॉडी शामिल हैं। एंडोकैनाबिनोइड प्रणाली की खोज से सीबी1 रिसेप्टर विरोधी का विकास हुआ। पहला सीबीआर व्युत्क्रम एगोनिस्ट, रिमोनाबेंट, 1994 में वर्णित किया गया था। रिमोनाबेंट सीबी1 रिसेप्टर को चुनिंदा रूप से अवरुद्ध करता है और भोजन का सेवन कम करने और शरीर के वजन को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया है। दुनिया भर में मोटापे की व्यापकता नाटकीय रूप से बढ़ रही है और इसका सार्वजनिक स्वास्थ्य पर बहुत प्रभाव पड़ रहा है। मोटापे को ठीक करने के लिए कुशल और अच्छी तरह से सहन की जाने वाली दवाओं की कमी के कारण सीबीआर विरोधी के अनुसंधान और विकास में रुचि बढ़ी है। कैनाबिडिओल (सी. बी. डी.), एक प्राकृतिक रूप से होने वाला कैनाबिनोइड और एक गैर-प्रतिस्पर्धी सी. बी. 1/सी. बी. 2 रिसेप्टर विरोधी, साथ ही एक प्राकृतिक रूप से होने वाला कैनाबिनोइड, टी. एच. सी. के प्रभावों को कैनाबिनोइड सी. बी. 1 रिसेप्टर्स की सीधी नाकाबंदी के माध्यम से संशोधित करता है, इस प्रकार पहली पीढ़ी के सी. बी. 1 रिसेप्टर इनवर्स एगोनिस्ट की तरह व्यवहार करता है, जैसे कि रिमोनाबेंट। सीबीडी एक बहुत कम लगाव वाला सीबी1 लिगैंड है, जो फिर भी अप्रत्यक्ष तरीके से विवो में सीबी1 रिसेप्टर गतिविधि को प्रभावित कर सकता है, जबकि टीएचसीवी एक उच्च लगाव वाला सीबी1 रिसेप्टर लिगैंड और इन विट्रो में शक्तिशाली विरोधी है और फिर भी केवल कभी-कभी सीबी1 रिसेप्टर विरोध के परिणामस्वरूप विवो में प्रभाव पैदा करता है। टीएचसीवी में सीबी2 रिसेप्टर्स और आंशिक एगोनिस्ट के रूप में संकेतों के लिए भी उच्च आत्मीयता है, जो सीबीडी और रिमोनाबेंट दोनों से भिन्न है। सदियों से भारतीय भांग कैनबिस सैटिवा एल. से भांग और मारिजुआना का उपयोग औषधीय और मनोरंजक उद्देश्यों के लिए किया जाता रहा है। 1840 में, श्लेसिंगर एस. जाहिरा तौर पर भांग के पत्तों और फूलों से एक सक्रिय अर्क प्राप्त करने वाले पहले अन्वेषक थे। कुछ साल बाद, 1848 में, डेकोर्टिव ई. ने एक इथेनॉल निष्कर्षण की तैयारी का वर्णन किया कि विलायक के वाष्पीकरण पर एक गहरा राल मिलता है, जिसे उन्होंने "कैनाबिन" नाम दिया। 1964 में सी. सैटिवा एल. के मुख्य सक्रिय घटक, Δ9-टेट्राहाइड्रोकैनाबिनोल (टीएचसी) को मेचौलम की प्रयोगशाला द्वारा अलग और संश्लेषित किया गया था। 1990 के दशक की शुरुआत में टीएचसी के प्रभावों के लिए जिम्मेदार दो प्रकार के कैनबिनोइड रिसेप्टर्स, सीबी1 और सीबी2 की खोज और प्रतिरूपण किया गया था। एक बार कैनबिनोइड रिसेप्टर्स की खोज हो जाने के बाद, यह स्थापित करना महत्वपूर्ण हो गया कि क्या उनके एगोनिस्ट शरीर में स्वाभाविक रूप से होते हैं। इस खोज से पहले अंतजनन कैनाबिनोइड (एंडोकैनाबिनोइड), आनंदमाइड (एराकिडोनॉयल इथेनोलामाइड) की खोज हुई। बाद में अन्य एंडोकैनाबिनोइड्स पाए गए, उदाहरण के लिए 2-एजी (2-अराकिडोनॉयल ग्लिसरॉल)। इन निष्कर्षों ने कैनाबिनोइड प्रणाली की औषधीय और शारीरिक भूमिका के बारे में और सवाल उठाए। इसने कैनाबिनोइड रिसेप्टर विरोधी पर शोध को पुनर्जीवित किया, जिनसे इन प्रश्नों के उत्तर देने में मदद मिलने की उम्मीद थी। भूख बढ़ाने के लिए अपनी कई तैयारी में कैनाबिनोइड एगोनिस्ट, टीएचसी का उपयोग एक सर्वविदित तथ्य है। इस तथ्य ने तार्किक विस्तार को जन्म दिया कि कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करना भूख और भोजन के सेवन को कम करने में उपयोगी हो सकता है। इसके बाद यह पता चला कि सीबी1 रिसेप्टर का अवरोध एक नए औषधीय लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। पहला विशिष्ट सीबी1 रिसेप्टर विरोधी/व्युत्क्रम एगोनिस्ट रिमोनाबेंट था, जिसकी खोज 1994 में की गई थी। एंडोकैनाबिनोइड्स और उनकी संकेत प्रणाली एंडोजेनस कैनाबिनोइड प्रणाली में कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स, उनके एंडोजेनस लिगैंड्स (एंडोकैनाबिनोइड्स) और उनके संश्लेषण और क्षरण के लिए एंजाइम शामिल हैं। एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग सिस्टम से जुड़े दो मुख्य रिसेप्टर प्रकार हैंः कैनाबिनोइड रिसेप्टर 1 (सीबी1) और 2 (सीबी2)। दोनों रिसेप्टर्स 7-ट्रांसमेम्ब्रेन जी-प्रोटीन कपल्ड रिसेप्टर्स (जी. पी. सी. आर.) हैं जो कोशिकाओं के भीतर चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट के संचय को रोकते हैं। सीबी1 रिसेप्टर्स मस्तिष्क में सबसे अधिक सांद्रता में मौजूद होते हैं लेकिन परिधि में भी पाए जा सकते हैं। सीबी2 रिसेप्टर्स ज्यादातर प्रतिरक्षा और हेमेटोपोएटिक प्रणालियों में स्थित होते हैं। एंडोकैनाबिनोइड्स इकोसानोइड्स हैं जो कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स के लिए एगोनिस्ट के रूप में कार्य करते हैं, और वे शरीर में स्वाभाविक रूप से होते हैं। कैनाबिनोइड रिसेप्टर से संबंधित प्रक्रियाएं, उदाहरण के लिए, अनुभूति में शामिल हैं; स्मृति; चिंता; भूख का नियंत्रण; उत्सर्जन; मोटर व्यवहार; संवेदी, स्वायत्त, न्यूरोएंडोक्राइन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं; और सूजन प्रभाव। मस्तिष्क और परिधि में स्थित दो अच्छी तरह से विशेषता वाले एंडोकैनाबिनोइड्स हैं। पहली पहचान आनंदमाइड (एराकिडोनॉयल इथेनोलामाइड) थी, और दूसरी 2-एजी (2-एराकिडोनॉयल ग्लिसरॉल) थी। अतिरिक्त एंडोकैनाबिनोइड्स में वाइरोडैमाइन (ओ-अराकिडोनॉयल इथेनोलामाइन), नोलाडिन ईथर (2-अराकिडोनॉयल ग्लिसरिल ईथर) और नाडा (एन-अराकिडोनॉयल डोपामाइन) शामिल हैं। क्रिया तंत्र सीबी1 रिसेप्टर्स जी/ओ प्रोटीन के माध्यम से युग्मित होते हैं और एडेनिलिल साइक्लेज को रोकते हैं और माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन (एमएपी) किनेज को सक्रिय करते हैं। इसके अलावा, सीबी1 रिसेप्टर्स प्रीसिनेप्टिक एन-और पी/क्यू-प्रकार के कैल्शियम चैनलों को रोकते हैं और पोटेशियम चैनलों को अंदर की ओर सुधारने के लिए सक्रिय करते हैं। सीबी1 विरोधी व्युत्क्रम कैनाबिमिमेटिक प्रभाव पैदा करते हैं जो इन रिसेप्टर्स के लिए एगोनिस्टों द्वारा उत्पादित प्रभावों के विपरीत होते हैं। सीबी1 रिसेप्टर्स हाइपोथैलेमिक क्षेत्रों में अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं जो केंद्रीय भोजन सेवन नियंत्रण और भोजन व्यवहार में शामिल होते हैं। यह दृढ़ता से इंगित करता है कि कैनाबिनोइड प्रणाली सीधे भोजन विनियमन में शामिल है। ये क्षेत्र मेसोलिम्बिक डोपामाइन मार्ग, तथाकथित "इनाम" प्रणाली के साथ भी जुड़े हुए हैं। इसलिए, सीबी1 विरोधी अप्रत्यक्ष रूप से भोजन के डोपामाइन-मध्यस्थ पुरस्कृत गुणों को बाधित कर सकते हैं। परिधीय सी. बी. 1 रिसेप्टर्स गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (जी. आई.) मार्ग, यकृत और वसा ऊतक में स्थित होते हैं। जीआई में, सीबी1 रिसेप्टर्स आंतों में तंत्रिका टर्मिनलों पर स्थित होते हैं। एंडोकैनाबिनोइड्स भूख बढ़ाने और भोजन को बढ़ावा देने के लिए सीबी1 रिसेप्टर्स पर कार्य करते हैं और यह अनुमान लगाया जाता है कि वे आंतों के पेरिस्टालिसिस और गैस्ट्रिक खाली होने को कम करते हैं। इस प्रकार, इन रिसेप्टर्स पर विरोध इन प्रभावों को उलट सकता है। इसके अलावा, परिधीय ऊतकों में, सीबी1 रिसेप्टर्स का विरोध मांसपेशियों और यकृत में इंसुलिन संवेदनशीलता और फैटी एसिड के ऑक्सीकरण को बढ़ाता है। सीबी1 रिसेप्टर विरोधी के चयापचय प्रभावों के लिए एक काल्पनिक योजना चित्र 1 में दिखाई गई है। 1980 के दशक के अंत में कैनबिनोइड विरोधी विकसित करने का पहला तरीका टीएचसी की संरचना को संशोधित करना था, लेकिन परिणाम निराशाजनक थे। 1990 के दशक की शुरुआत में कैनाबिनोइड एगोनिस्टों के नए परिवार की खोज एनएसएआईडी (गैर-स्टेरॉयडल एंटी-इंफ्लेमेटरी) दवा प्रवाडोलिन से की गई थी, जिसके कारण कुछ लेकिन सीमित सफलता के साथ एमिनोएल्किल इंडोल विरोधी की खोज हुई। चूँकि एगोनिस्टों की संरचना पर आधारित खोज निराशाजनक थी, यह कोई आश्चर्य की बात नहीं थी कि पहला शक्तिशाली और चयनात्मक कैनबिनोइड विरोधी पूरी तरह से एक नए रासायनिक परिवार से संबंधित था। 1994 में पहला चयनात्मक कैनाबिनोइड विरोधी, एस. आर. 141716 (रिमोनाबेंट), 1,5-डायरीलपाइराजोल्स के परिवार से संबंधित सनोफी द्वारा पेश किया गया था। रिमोनाबेंट रिमोनाबेंट, जिसे व्यवस्थित नाम [एन-(पिपेरिडिन-1-वाईएल)-5-(4-क्लोरोफिनाइल)-1-(2,4-डाइक्लोरोफिनाइल)-4-मिथाइल-1एच-पायराजोल-3-कार्बोक्सामाइडहाइड्रोक्लोराइड)] से भी जाना जाता है, एक 1,5-डायरीलपाइराजोल सीबी1 रिसेप्टर विरोधी (चित्र 2) है। रिमोनाबेंट न केवल सीबी1 रिसेप्टर का एक शक्तिशाली और अत्यधिक चयनात्मक लिगैंड है, बल्कि यह मौखिक रूप से भी सक्रिय है और इन विट्रो और इन विवो दोनों में टीएचसी जैसे कैनबिनोइड एगोनिस्ट के अधिकांश प्रभावों का विरोध करता है। रिमोनाबेंट ने मोटापे के इलाज के लिए स्पष्ट नैदानिक प्रभावकारिता दिखाई है। सीबी1 रिसेप्टर के लिए एक एगोनिस्ट लिगैंड का बाइंडिंग बाइंडिंग एक संरचनात्मक परिवर्तन को उकसाता है और रिसेप्टर की सक्रिय स्थिति की ओर ले जाता है जो सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए जिम्मेदार है। हालांकि, एक अतिरिक्त तंत्र है जो लिगैंड की अनुपस्थिति में सक्रिय स्थिति का कारण बन सकता है। कई अन्य जी. पी. सी. आर. की तरह, सी. बी. 1 रिसेप्टर उच्च स्तर की संरचनात्मक गतिविधि प्रदर्शित करता है और इस प्रकार यह अंतःकोशिकीय संकेत के ऊंचे बेसल स्तर को बनाए रखते हुए एगोनिस्ट बाइंडिंग की अनुपस्थिति में एक सक्रिय संरचनात्मक स्थिति को स्वाभाविक रूप से अपना सकता है। इसे रिसेप्टर सक्रियण के दो अवस्था-मॉडल द्वारा समझाया जा सकता है जिसमें रिसेप्टर्स दो अवस्थाओं, सक्रिय और निष्क्रिय (आर * और आर) के बीच संतुलन में होते हैं। एक एगोनिस्ट सक्रिय अवस्था को स्थिर करेगा जिससे सक्रियण होता है, एक तटस्थ विरोधी सक्रिय और निष्क्रिय अवस्थाओं के लिए समान रूप से बांधता है, जबकि एक व्युत्क्रम एगोनिस्ट अधिमानतः निष्क्रिय अवस्था को स्थिर करेगा (चित्र 3)। रिमोनाबेंट को कई मामलों में एक तटस्थ विरोधी के बजाय एक व्युत्क्रम एगोनिस्ट के रूप में व्यवहार करने के लिए रिपोर्ट किया गया है और यह संभावना है कि यह सीबी1 की निष्क्रिय स्थिति के लिए अधिमानतः बांधता है, जिससे संकेत मार्ग की सक्रियता कम हो जाती है। मुख्य बाध्यकारी अंतःक्रिया रिमोनाबेंट के कार्बोनिल समूह और सीबी1 रिसेप्टर के लाइस192 अवशेष के बीच बना एक हाइड्रोजन बंधन है। यह बंधन ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स 3 और 6 (चित्र 4) के अंतःकोशिकीय छोर के Lys192-Asp366 नमक पुल को स्थिर करता है। यह विशिष्ट नमक सेतु रिसेप्टर की निष्क्रिय अवस्था में मौजूद होता है लेकिन सक्रिय अवस्था में अनुपस्थित होता है। सीबी1 की निष्क्रिय अवस्था में रिमोनाबेंट ट्रांसमेम्ब्रेन-3-4-5-6 सुगंधित माइक्रोडोमेन के भीतर जुड़ जाता है। रिमोनाबेंट के बंधन में इसके 2,4-डाइक्लोरोफिनाइल वलय और एक तरफ के टी. आर. पी. 279/पी. ई. 200/टी. आर. पी. 356 अवशेषों और दूसरी तरफ के पैरा-क्लोरोफिनाइल वलय और टी. आर. 275/टी. आर. पी. 255/पी. ई. 278 अवशेषों के बीच प्रत्यक्ष सुगंधित संचय अंतःक्रिया शामिल है। लाइपोफिलिक पिपेरिडिनिल भाग अमीनो एसिड अवशेष वैल196/फे170/ल्यू387 और मेट384 (चित्र 4) द्वारा बनाई गई गुहा में अच्छी तरह से फिट बैठता है। फार्माकॉफोर अब तक रिपोर्ट किए गए अधिकांश सीबी1 विरोधी रिमोनाबेंट के करीबी एनालॉग या आइसोस्टेरेस हैं। एक सामान्य सीबी1 व्युत्क्रम एगोनिस्ट फार्माकोफोर मॉडल को इन एनालॉग्स, डायरलपाइराजोल्स (चित्र 4) की सामान्य विशेषताओं से निकाला जा सकता है। इस फार्माकोफोर में एक चक्रीय कोर, सी, होता है (जैसे। रिमोनाबेंट में पायराजोल) दो सुगंधित मोएटीज, ए और बी द्वारा प्रतिस्थापित किया गया। एक हाइड्रोजन बन्ध स्वीकारक इकाई, डी, सी को एक चक्रीय लिपोफिलिक भाग, ई के साथ जोड़ती है। कुछ मामलों में इकाई ई सीधे सी से जुड़ती है। चित्र 4 में रिमोनाबेंट का उपयोग एक उदाहरण के रूप में किया गया है। इकाई ए 4-क्लोरोफिनाइल समूह और इकाई बी 2,4-डाइक्लोरोफिनाइल वलय का प्रतिनिधित्व करती है। इकाई सी केंद्रीय पायराजोल वलय है और इकाई डी कार्बोनिल समूह का प्रतिनिधित्व करता है जो हाइड्रोजन बंधन स्वीकारक के रूप में कार्य करता है। इकाई ई एक लिपोफिलिक एमिनोपाइरिडिनिल भाग का प्रतिनिधित्व करती है। संरचना-गतिविधि संबंध सीबी1 रिसेप्टर पर इष्टतम बंधन के लिए पायराजोल 5-स्थिति पर एक पैरा-प्रतिस्थापित फिनाइल रिंग की आवश्यकता होती है। पायराजोल का 5-प्रतिस्थापन रिसेप्टर पहचान और विरोध में शामिल है। फिनाइल रिंग का पैरा-प्रतिस्थापन क्लोरीन, ब्रोमिन या आयोडीन हो सकता है, लेकिन यह दिखाया गया है कि एक एल्किल श्रृंखला को भी सहन किया जा सकता है। केंद्रीय पायराजोल वलय की संख्या चित्र 2 में दिखाई गई है। पायराजोल 1-स्थिति में 2,4-डाइक्लोरो-प्रतिस्थापित फिनाइल रिंग को आत्मीयता के साथ-साथ गतिविधि के लिए भी पसंद किया जाता है। यह दिखाया गया है कि इस फिनाइल रिंग पर अतिरिक्त हैलोजन आत्मीयता को कम करते हैं। 3-कार्बोक्सामाइड समूह में रिंग प्रतिस्थापन होना भी अनुकूल है, जैसे कि रिमोनाबेंट में 1-पिपेरिडिनिल समूह। एल्किल एमाइड, ईथर, कीटोन, अल्कोहल या एल्केन द्वारा एमिनो पिपेरिडिनिल प्रतिस्थापन के प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप ज्यादातर आत्मीयता में कमी आई। पेंटाइल या हेप्टाइल श्रृंखला द्वारा पिपेरिडिनिल के प्रतिस्थापन ने यौगिकों को आक्रामक गुण दिए। इन परिणामों के आधार पर यह निष्कर्ष निकाला गया कि पायराजोल 3-स्थिति उग्रता में शामिल प्रतीत होती है, जबकि 1,4-, 5-स्थिति विरोध में शामिल प्रतीत होती हैं। शोध से पता चला है कि कार्बोक्सामाइड ऑक्सीजन की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप आत्मीयता में कमी आती है। इसके अलावा, कार्बोक्सामाइड ऑक्सीजन की उपस्थिति व्युत्क्रम एगोनिस्ट गुणों को प्रदान करने में योगदान देती है, जबकि इस ऑक्सीजन की कमी वाले एनालॉग तटस्थ विरोधी पाए जाते हैं। ये परिणाम इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि कार्बोक्सामाइड ऑक्सीजन सीबी1 रिसेप्टर में लाइस192 अवशेष के साथ एक हाइड्रोजन बंधन बनाता है। डायरीलपाइराजोल व्युत्पन्न एस. आर. 141716 (रिमोनाबेंट) अनुरूपों को हाल ही में कई समूहों द्वारा वर्णित किया गया है, जिससे इस रासायनिक समूह के भीतर संरचना-गतिविधि संबंध (एस. ए. आर.) की अच्छी समझ हो गई है। जबकि वर्णित अधिकांश यौगिक एस. आर. 141716 की तुलना में कम शक्तिशाली हैं, उनमें से दो उल्लेखनीय हैं, एस. आर. 147778 और ए. एम. 251, हालांकि दोनों में म्यू ओपिओइड रिसेप्टर्स पर भी कार्रवाई हो सकती है। एस. आर. 147778 (सुरिनाबंट), एक दूसरी पीढ़ी का विरोधी, की क्रिया की अवधि रिमोनाबंट की तुलना में लंबी होती है और मौखिक गतिविधि में वृद्धि होती है। क्रिया की यह बढ़ी हुई अवधि संभवतः अपने पायराजोल रिंग की 4-स्थिति पर अधिक चयापचय रूप से स्थिर एथिल समूह की उपस्थिति के कारण है। एक अन्य परिवर्तन 5-फिनाइल क्लोरीन प्रतिस्थापन का ब्रोमिन द्वारा प्रतिस्थापन है। डायरलपाइराजोल व्युत्पन्न, ए. एम. 251, का वर्णन किया गया है जहाँ क्लोरीन प्रतिस्थापन को 5-फिनाइल रिंग की पैरा स्थिति में आयोडीन द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है। यह व्युत्पन्न रिमोनाबेंट की तुलना में अधिक शक्तिशाली और चयनात्मक प्रतीत हुआ। स्थिति 3 में एक एल्किल एमाइड या भिन्न लंबाई के एल्किल हाइड्राज़ाइड वाले 21 एनालॉग को संश्लेषित किया गया था। यह देखा गया कि कार्बन श्रृंखला की लंबाई पांच कार्बन तक बढ़ने के साथ आत्मीयता बढ़ जाती है। इसके अलावा एमाइड एनालॉग ने हाइड्राज़ाइड एनालॉग की तुलना में उच्च आत्मीयता का प्रदर्शन किया। हालांकि, इनमें से किसी भी एनालॉग में रिमोनाबेंट की तुलना में काफी अधिक आत्मीयता नहीं थी, लेकिन फिर भी, वे सीबी2 रिसेप्टर पर सीबी1 रिसेप्टर के लिए रिमोनाबेंट की तुलना में थोड़े अधिक चयनात्मक थे। रिमोनाबेंट की संरचना को कठोर करके डायरलपाइराजोल व्युत्पन्न की आत्मीयता बढ़ाने के कई प्रयास किए गए हैं। सामान्य फार्माकोफोर मॉडल के संदर्भ में इकाइयाँ ए, बी और/या सी अतिरिक्त बंधनों द्वारा जुड़े होते हैं जो कठोर अणुओं की ओर ले जाते हैं। उदाहरण के लिए, संघनित पॉलीसाइक्लिक पायराजोल एनईएसएस-0327 ने रिमोनाबेंट की तुलना में सीबी1 रिसेप्टर के लिए 5000 गुना अधिक आत्मीयता दिखाई। हालाँकि, इस यौगिक की केंद्रीय जैव उपलब्धता बहुत कम है। एक अन्य यौगिक, इंडाज़ोल व्युत्पन्न ओ-1248, को रिमोनाबेंट के अनुरूप माना जा सकता है जिसमें इसके 5-आरिल समूह को पायराजोल भाग से जोड़ा जाता है। हालांकि, इस संरचनात्मक संशोधन के परिणामस्वरूप सीबी1 रिसेप्टर आत्मीयता में 67 गुना कमी आई। रिमोनाबेंट के इन डायरलपाइराजोल व्युत्पन्नों को तालिका 1 में संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है। अन्य व्युत्पन्न संरचनात्मक रूप से 1,5-डायरिलपाइराजोल से अलग 3,4-डायरिलपाइराजोलिन की रासायनिक श्रृंखलाएँ हैं। इस श्रृंखला के भीतर एस. एल. वी.-319 (आइबिपिनाबेंट) है, जो एक शक्तिशाली सी. बी. 1 विरोधी है जो सी. बी. 2 की तुलना में सी. बी. 1 के लिए लगभग 1000 गुना अधिक चयनात्मक है और रिमोनाबेंट के समान विवो गतिविधि में प्रदर्शित होता है। रिमोनाबेंट के अनुरूप विकसित करने के लिए उपयोग किया जाने वाला एक अन्य तरीका केंद्रीय पायराजोल वलय को एक अन्य विषमचक्र द्वारा प्रतिस्थापित करना था। इस दृष्टिकोण का एक उदाहरण 4,5-डायरिलिमिडाज़ोल और 1,5-डायरिलपाइरोल-3-कार्बोक्सामाइड हैं। डायरल-पायराजोल और इमिडाज़ोल के बड़ी संख्या में फ्यूज्ड बाइसाइक्लिक डेरिवेटिव की सूचना मिली है। इनका एक उदाहरण एक प्यूरिन व्युत्पन्न है जहाँ एक पाइरिमिडीन रिंग को एक इमिडाज़ोल रिंग से जोड़ा जाता है। ओटेनाबेंट (CP-945,598) फाइजर द्वारा विकसित एक फ्यूज्ड साइकिलिक व्युत्पन्न का एक उदाहरण है। कई शोध समूहों ने छह सदस्यीय रिंग पायराजोल बायोआइसोस्टेरेस का अध्ययन किया है। उदाहरण के लिए, एक 2,3-डायरियलपाइरिडिन व्युत्पन्न को शक्तिशाली और चयनात्मक सीबी1 व्युत्क्रम एगोनिस्ट दिखाया गया था। इस यौगिक की संरचना इस संभावना को दर्शाती है कि रिमोनाबेंट के एमाइड भाग को एक लिपोफिलिक (बेंजाइलॉक्सी) और एक ध्रुवीय (नाइट्राइल) कार्यक्षमता में विभाजित किया जा सकता है। अन्य छह-सदस्यीय रिंग एनालॉग उदाहरण के लिए पाइरिमिडीन और पायरेज़िन हैं। पाँच और छह-सदस्यीय वलय अनुरूपों के अलावा एज़ेटिडीन जैसे अन्य चक्रीय व्युत्पन्न भी हैं। एक उदाहरण मिथाइलसल्फोनामाइड एज़ेटिडाइन व्युत्पन्न है जिसमें 1,1-डायरील समूह होता है जो डायरलपाइराजोल्स के 1,5-डायरील भाग की नकल करता है। सल्फोनिल समूह हाइड्रोजन बन्ध स्वीकारक के रूप में कार्य करता है। 1, 1-डायरियल समूह बेंजोडायोक्सोल और हाइडैंटोइन जैसे व्युत्पन्न में भी मौजूद है। चक्रीय अनुरूप भी रिपोर्ट किए गए हैं। इन अनुरूपों में एक 1,2-डायरियल रूपांकन होता है जो रिमोनाबेंट के 1,5-डायरियल प्रतिस्थापनों से मेल खाता है। एसाइक्लिक एनालॉग का एक उदाहरण मर्क द्वारा विकसित तरनाबंट (एमके-0364) है। सी. बी. 1 और सी. बी. 2 रिसेप्टर्स की क्रिस्टल संरचनाओं के निर्धारण ने संरचनात्मक रूप से विभिन्न सी. बी. आर. विरोधी के डिजाइन को सुविधाजनक बनाया। इन अनुरूपों के प्रतिनिधियों को तालिका 2 में संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है। सीबी1 रिसेप्टर के खिलाफ सीबी1 रिसेप्टर एंटीबॉडी एंटीबॉडी विकसित किए गए हैं और रूस में नैदानिक उपयोग में पेश किए गए हैं। इनमें ब्रिज़ान्टिन (®) और डायट्रेसा (®) शामिल हैं। निकोटिन वापस लेने और धूम्रपान बंद करने के उपचार के लिए ब्रिज़ान्टिन का संकेत दिया जाता है और वजन घटाने के लिए आहार का संकेत दिया जाता है। डायट्रेसा रूस में काउंटर पर उपलब्ध है। मोटापे के इलाज के लिए जून 2006 से यूरोपीय संघ (ई. यू.) में वर्तमान स्थिति रिमोनाबेंट (एकॉम्प्लिया) को मंजूरी दी गई है। 23 अक्टूबर 2008 को यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ई. एम. ई. ए.) ने गंभीर मनोरोग विकारों के जोखिम के आधार पर सनोफी-एवेंटिस से एकॉम्प्लिया के लिए पूरे ई. यू. में विपणन प्राधिकरण को निलंबित करने की सिफारिश की है। 5 नवंबर 2008 को सनोफी-एवेंटिस ने रिमोनाबेंट नैदानिक विकास कार्यक्रम को बंद करने की घोषणा की। सनोफी-एवेंटिस ने सूरीनाबेंट (एस. आर. 147778) के विकास को भी बंद कर दिया है, जो धूम्रपान छोड़ने (31 अक्टूबर 2008) के लिए एक सी. बी. 1 रिसेप्टर विरोधी है। मर्क ने 2 अक्टूबर 2008 को अपनी प्रेस विज्ञप्ति में कहा कि वे मोटापे के इलाज के लिए तरनाबंट (एमके-0364) के लिए नियामक अनुमोदन नहीं लेंगे और इसके तीसरे चरण के नैदानिक विकास कार्यक्रम को बंद कर देंगे। चरण III नैदानिक परीक्षण के आंकड़ों से पता चला कि अधिक प्रभावकारिता और अधिक प्रतिकूल प्रभाव तरनाबंट की उच्च खुराक के साथ जुड़े थे और यह निर्धारित किया गया था कि तरनाबंट की समग्र प्रोफ़ाइल मोटापे के लिए आगे के विकास का समर्थन नहीं करती है। एक अन्य दवा कंपनी, फाइजर ने अपने मोटापा यौगिक ओटेनाबेंट (CP-945,598) के लिए चरण III विकास कार्यक्रम को समाप्त कर दिया, जो CB1 रिसेप्टर का एक चयनात्मक विरोधी है। फाइजर के अनुसार उनका निर्णय सीबी1 वर्ग के जोखिम/लाभ प्रोफाइल पर बदलते नियामक दृष्टिकोण और अनुमोदन के लिए संभावित नई नियामक आवश्यकताओं पर आधारित था। सीबी1 विरोधी विकसित करने के लिए कई पहल प्रकाशित की गई हैं जो रक्त मस्तिष्क बाधा को पार करने की उनकी क्षमता को सीमित करके केवल परिधीय सीबी1 रिसेप्टर्स को लक्षित करते हैं। इन पहलों में से 7 टी. एम. फार्मा ने टी. एम. 38837 के विकास की सूचना दी है। परिधीय रूप से प्रतिबंधित सीबी1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के रूप में अपनाए जा रहे दृष्टिकोणों और यौगिकों पर अब एक समीक्षा प्रकाशित हुई है। एंडोकैनाबिनोइड वर्धक एंडोकैनाबिनोइड रीपटेक अवरोधक भी देखें