Discovery and development of angiotensin receptor blockers
एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (ए. आर. बी.), जिसे एंजियोटेंसिन (ए. टी. 1) रिसेप्टर विरोधी या सार्टन भी कहा जाता है, एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं का एक समूह है जो शरीर में एंजियोटेंसिन II (ए. एन. जी. II) हार्मोन के प्रभाव को अवरुद्ध करके कार्य करता है, जिससे रक्तचाप कम होता है। उनकी संरचना एंग II के समान है और वे एंग II रिसेप्टर्स को अवरोधक के रूप में बांधते हैं, जैसे, [राइस हेल्थकेयर से टी 24]। ए. आर. बी. आज नैदानिक सेटिंग में व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली दवाएं हैं, उनके मुख्य संकेत हल्के से मध्यम उच्च रक्तचाप, पुरानी हृदय विफलता, माध्यमिक स्ट्रोक की रोकथाम और मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी हैं। ए. आर. बी. की खोज और विकास आधुनिक तर्कसंगत दवा डिजाइन का एक प्रदर्शनात्मक उदाहरण है और कैसे डिजाइन का उपयोग शारीरिक प्रणालियों के बारे में अधिक ज्ञान प्राप्त करने के लिए किया जा सकता है, इस मामले में, एंग II रिसेप्टर्स के उपप्रकारों का लक्षण वर्णन। 1898 में, शरीर विज्ञानी रॉबर्ट टाइगरस्टेड्ट और उनके छात्र, पर बर्गमैन ने खरगोशों को गुर्दे के अर्क का इंजेक्शन देकर उनके साथ प्रयोग किया। उनके परिणामों ने सुझाव दिया कि गुर्दों ने एक प्रोटीन का उत्पादन किया, जिसे उन्होंने रेनिन नाम दिया, जिससे रक्तचाप में वृद्धि हुई। 1930 के दशक में, गोल्डब्लैट ने प्रयोग किए जहां उन्होंने कुत्तों में गुर्दे के रक्त प्रवाह को संकुचित किया; उन्होंने पाया कि इस्केमिक गुर्दे वास्तव में एक रसायन का स्राव करते हैं जो वैसोकंस्ट्रिकशन का कारण बनता है। 1939 में, रेनिन को रक्तचाप में वृद्धि का कारण नहीं पाया गया, बल्कि यह एक एंजाइम था जिसने जिम्मेदार पदार्थों, अर्थात् एंजियोटेंसिन I (एंग I) और एंग II के गठन को उत्प्रेरित किया। 1970 के दशक में, वैज्ञानिकों ने पहली बार एंग II को हृदय और गुर्दे को नुकसान पहुँचाने के लिए देखा, और प्लाज्मा में उच्च स्तर की रेनिन गतिविधि वाले व्यक्तियों को मायोकार्डियल इंफार्क्शन और स्ट्रोक का खतरा बढ़ गया। 1970 के दशक के अंत में एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम (एसीई) अवरोधकों की शुरुआत के साथ यह पुष्टि की गई कि एंग II रक्तचाप और इलेक्ट्रोलाइट और द्रव संतुलन को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इससे पहले उपयोगी एंग II रिसेप्टर विरोधी विकसित करने के प्रयास किए गए थे और शुरू में, मुख्य ध्यान एंजियोटेंसिन पेप्टाइड एनालॉग पर था। सरालासिन और अन्य एंग II एनालॉग शक्तिशाली एंग II रिसेप्टर ब्लॉकर्स थे लेकिन मुख्य समस्या मौखिक जैव उपलब्धता की कमी थी। 1980 के दशक की शुरुआत में यह देखा गया कि इमिडाज़ोल-5-एसिटिक एसिड व्युत्पन्न की एक श्रृंखला ने चूहों में एंग II के लिए रक्तचाप प्रतिक्रियाओं को कम कर दिया। दो यौगिक, एस-8307 और एस-8308, को बाद में अत्यधिक विशिष्ट और आशाजनक गैर-पेप्टाइड एंग II रिसेप्टर विरोधी पाया गया, लेकिन आणविक मॉडलिंग का उपयोग करते हुए यह देखा गया कि उनकी संरचनाओं को एंग II के फार्माकोफोर की अधिक बारीकी से नकल करनी होगी। संरचनात्मक संशोधन किए गए और मौखिक रूप से सक्रिय, शक्तिशाली और चयनात्मक गैर-पेप्टाइड एटी1 रिसेप्टर अवरोधक लोसार्टन विकसित किया गया। 1995 में लोसार्टन को संयुक्त राज्य अमेरिका में नैदानिक उपयोग के लिए मंजूरी दी गई थी और तब से छह अतिरिक्त ए. आर. बी. को मंजूरी दी गई है। ये दवाएं अपने उत्कृष्ट दुष्प्रभाव प्रोफाइल के लिए जानी जाती हैं, जो नैदानिक परीक्षणों में प्लेसबोस के समान पाए गए हैं। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर एंग II की क्रियाओं की मध्यस्थता एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स, एटी1 और एटी2 द्वारा की जाती है। ये रिसेप्टर्स जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स परिवार के सदस्य हैं जो सात ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स हैं, जो एक्स्ट्रासेल्युलर और इंट्रासेल्युलर लूप्स को आपस में बदलकर जुड़े हुए हैं। प्रत्येक जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर जोड़े एक विशिष्ट जी-प्रोटीन में जो एक विशेष प्रभावक प्रणाली के सक्रियण की ओर ले जाता है। उदाहरण के लिए एटी1 रिसेप्टर्स मुख्य रूप से जी-प्रोटीन के जीक्यू/11 समूह के माध्यम से युग्मित होते हैं। दो और एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स, एटी3 और एटी4 का वर्णन किया गया है, लेकिन उनकी भूमिका अभी भी अज्ञात है। शरीर में एटी1 रिसेप्टर्स का वितरण मुख्य रूप से हृदय, अधिवृक्क ग्रंथियों, मस्तिष्क, यकृत और गुर्दों में पाया जाता है। उनकी मुख्य भूमिका रक्तचाप के साथ-साथ द्रव और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन को नियंत्रित करना है। ए. टी. 2 रिसेप्टर्स विकासशील भ्रूण में अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं लेकिन जन्म के बाद वे तेजी से कम हो जाते हैं। वयस्कों में, एटी2 रिसेप्टर्स केवल निम्न स्तर पर मौजूद होते हैं और ज्यादातर हृदय, अधिवृक्क ग्रंथियों, गर्भाशय, अंडाशय, गुर्दे और मस्तिष्क में पाए जाते हैं। कार्य एंग II की अधिकांश ज्ञात क्रियाएँ एटी1 रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थता की जाती हैं, उदाहरण के लिए वैसोकंस्ट्रिकशन, एल्डोस्टेरोन रिलीज, गुर्दे के सोडियम का पुनः अवशोषण और वैसोप्रेसिन स्राव। ए. टी. 2 रिसेप्टर रक्तचाप और गुर्दे के कार्य के विनियमन में भी भाग लेता है लेकिन ए. टी. 1 रिसेप्टर की तुलना में विरोधी प्रभावों में मध्यस्थता करता है। बाइंडिंग पॉकेट एंग II विभिन्न बाइंडिंग साइटों के माध्यम से एटी1 रिसेप्टर्स से जुड़ता है। प्राथमिक बंधन स्थल एटी1 रिसेप्टर के बाह्य कोशिकीय क्षेत्र में है जहां एंग II एटी1 रिसेप्टर के एन-टर्मिनस और इसके पहले और तीसरे बाह्य कोशिकीय लूप में अवशेषों के साथ बातचीत करता है। ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स सी-टर्मिनल कार्बोक्सिल समूह के माध्यम से बंधन में भी योगदान करते हैं जो रिसेप्टर के हेलिक्स 5 के ऊपरी भाग में Lys199 के साथ बातचीत करते हैं; विवरण के लिए चित्र 1 देखें। एंग II के फे8 अवशेष के लाइज़199 और कार्बोक्सिल टर्मिनल समूह के बीच बने आयनिक पुल को संभवतः टीआरपी253 अवशेष द्वारा स्थिर किया जाता है। इसके अलावा, ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स 6 में Phe259 और ASP263 और ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स 3 के बाहरी क्षेत्र में Lys102 और Ser105 को भी एंग II बाइंडिंग में शामिल किया गया है। यह क्षेत्र संभवतः रिसेप्टर के अनुसमर्थन के स्थिरीकरण और इंट्रामेम्ब्रेन बाइंडिंग पॉकेट के गठन में भाग ले सकता है। क्रिया तंत्र रक्तचाप और द्रव और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस को रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली द्वारा नियंत्रित किया जाता है। रेनिन, गुर्दों से निकलने वाला एक एंजाइम, निष्क्रिय प्लाज्मा प्रोटीन एंजियोटेंसिनोजेन को एंजियोटेंसिन I (एंग I) में परिवर्तित करता है। फिर एंग I को एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम (एसीई) के साथ एंग II में परिवर्तित किया जाता है, चित्र 2 देखें। प्लाज्मा में एंग II फिर एटी-रिसेप्टर्स से जुड़ जाता है। ए. आर. बी. रेनिन-एंजियोटेंसिन मार्ग के अंतिम भाग को अवरुद्ध कर रहे हैं और विशेष रूप से एसीई अवरोधकों की तुलना में मार्ग को अवरुद्ध कर रहे हैं। ए. टी. 1 रिसेप्टर ए. एन. जी. II को हृदय संकुचन, सोडियम पुनः अवशोषण और वैसोकंस्ट्रिकशन में वृद्धि करने के लिए मध्यस्थता करता है जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है। ए. टी. 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके, ए. आर. बी. रक्तचाप को कम करते हैं। ए. टी. 1 रिसेप्टर का एक दुर्गम अवरोध तब प्राप्त किया जाता है जब ए. आर. बी. की उपस्थिति में ए. एन. जी. II की अधिकतम प्रतिक्रिया को बहाल नहीं किया जा सकता है, चाहे ए. एन. जी. II की सांद्रता कितनी भी अधिक क्यों न हो। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स रिसेप्टर से अलग होने की दर के आधार पर रिसेप्टर को प्रतिस्पर्धी, दुर्गम या गैर-प्रतिस्पर्धी तरीके से रोक सकते हैं। सारालासिन से लोसार्टन और इप्रोसार्टन तक दवा की खोज और विकास ए. आर. बी. के विकास के एक सरल अवलोकन के लिए, चित्र 3 देखें। सारालासिन, पहला एंग II विरोधी, और पहले एसीई अवरोधक कैप्टोप्रिल के विकास के कारण, यह आम तौर पर स्वीकार किया गया था कि एंग II रिसेप्टर विरोधी प्रभावी एंटीहाइपरटेंसिव एजेंटों के रूप में आशाजनक हो सकते हैं। सरलासिन को 1970 के दशक की शुरुआत में विकसित किया गया था और यह एंग II का एक ऑक्टेपेप्टाइड एनालॉग है, जहां एमिनो एसिड एएसपी1, इले5 और फे8 को क्रमशः सेर1, वैल5 और अला8 से बदल दिया गया है। सरालासिन मौखिक रूप से जैव उपलब्ध नहीं था, इसकी क्रिया की अवधि कम थी और आंशिक उग्रवादी गतिविधि दिखाई देती थी और इसलिए यह एक दवा के रूप में उपयुक्त नहीं था। इस प्रकार लक्ष्य समान अवरोध और बंधन विशेषताओं के साथ एक छोटे गैर-पेप्टाइड पदार्थ को विकसित करना था। इस समय, ड्यूपॉन्ट में एक समूह ने पहले से ही रासायनिक पुस्तकालयों से मौजूदा पदार्थों का उपयोग करके एंग II की गैर-पेप्टाइड नकलों की जांच शुरू कर दी थी। टाकेडा में शोध जांचकर्ताओं ने 1982 में 1-बेंजिलिमिडाज़ोल-5-एसिटिक एसिड व्युत्पन्न के एक समूह से कमजोर गैर-पेप्टाइड एंग II विरोधी एस-8307 और एस-8308 की खोज की। एस-8307 और एस-8308 में मध्यम शक्ति, कार्रवाई की छोटी अवधि और सीमित मौखिक जैव उपलब्धता है, हालांकि वे आंशिक एगोनिस्ट गतिविधि के बिना चयनात्मक और प्रतिस्पर्धी एटी1 रिसेप्टर विरोधी हैं। ड्यूपॉन्ट के एक समूह ने माना कि एंग II और टाकेडा लीड दोनों एक ही रिसेप्टर साइट पर बंधे थे। ये दोनों पदार्थ एटी1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के आगे अनुकूलन के लिए सीसा यौगिकों के रूप में कार्य करते हैं। एंग II की स्थानिक संरचना पर परमाणु चुंबकीय अनुनाद अध्ययनों का उपयोग करते हुए, ड्यूपॉन्ट के वैज्ञानिकों ने पाया कि टाकेडा संरचनाओं को एक विशेष स्थिति में बड़ा किया जाना था ताकि वे बहुत बड़े पेप्टाइड एंग II से अधिक निकटता से मिलते-जुलते हों। एस-8308 और एस-8307 की तुलना एंग II से करने के लिए कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग किया गया था और यह देखा गया कि एंग II में एन. एच. 2 टर्मिनस के पास दो अम्लीय अवशेष हैं। इन समूहों की नकल टाकेडा लीड द्वारा नहीं की गई थी और इसलिए यह परिकल्पना की गई थी कि यौगिकों में अम्लीय कार्यात्मक समूहों को जोड़ना होगा। 4-कार्बोक्सी-व्युत्पन्न ई. एक्स. पी.-6155 की एक बाध्यकारी गतिविधि थी जो एस-8308 की तुलना में दस गुना अधिक थी जिसने इस परिकल्पना को और मजबूत किया। 4-कार्बोक्सी-समूह को 2-कार्बोक्सी-बेंजैमिडो-भाग के साथ प्रतिस्थापित करके यौगिक EXP-6803 का संश्लेषण किया गया था। इसने बंधन संबंध को अत्यधिक बढ़ा दिया था, लेकिन केवल तब सक्रिय था जब अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता था। 2-कार्बोक्सी-बेंजैमिडो-समूह को 2-कार्बोक्सी-फेनिल-समूह के साथ बदलने से लिपोफिलिक बाइफिनाइल युक्त ई. एक्स. पी.-7711 बना, जिसने अच्छी मौखिक गतिविधि का प्रदर्शन किया लेकिन ए. टी. 1 रिसेप्टर के लिए थोड़ा कम लगाव। फिर मौखिक जैव उपलब्धता और कार्रवाई की अवधि को और बढ़ाने के लिए ध्रुवीय कार्बोक्सिल समूह को अधिक लिपोफिलिक टेट्राज़ोल समूह के साथ बदल दिया गया और इस प्रकार बने यौगिक को लोसार्टन नाम दिया गया। यह विकास 1986 में हुआ और लोसार्टन पहली सफल एंग II विरोधी दवा बन गई, जिसे 1995 में संयुक्त राज्य अमेरिका में अनुमोदित किया गया और मर्क द्वारा इसका विपणन किया गया। यह विकास एक व्यापक कार्यक्रम था और यह अनुमान लगाया गया है कि तकेडा संरचनाओं से अंतिम पदार्थ, लोसार्टन तक की प्रक्रिया में जैविक परीक्षण और रासायनिक संशोधनों में पचास से अधिक व्यक्ति-वर्षों का काम लगा। यह एक उत्कृष्ट निवेश का प्रतिनिधित्व करता है क्योंकि हाल के एक अध्ययन में अनुमान लगाया गया है कि यूरोपीय संघ में लोसार्टन प्रशासन साढ़े तीन वर्षों में स्वास्थ्य देखभाल प्रावधान लागत में ढाई अरब यूरो की कमी कर सकता है। एस-8308 से एक अलग लीड, अनुकूलन का उपयोग करते हुए, इप्रोसार्टन को 1992 में स्मिथक्लाइन बीचम द्वारा विकसित किया गया था। एप्रोसार्टन में बाइफिनाइल-मिथाइल संरचना नहीं होती है, लेकिन एंग II के सी-टर्मिनल छोर की नकल करने के लिए 5-एसिटिक एसिड समूह को ए-थाइनाइलैक्रिलिक एसिड और 4-कार्बोक्सी-भाग के साथ बदल दिया गया था। एप्रोसार्टन एक चयनात्मक, शक्तिशाली और प्रतिस्पर्धी ए. टी. 1 विरोधी है और ए. टी. 1 रिसेप्टर्स के लिए इसका बंधन तेज़, प्रतिवर्ती, संतृप्त और उच्च आत्मीयता का है। लोसार्टन से लेकर अन्य दवाओं लोसार्टन, वालसार्टन, कैंडेसार्टन, इरबेसार्टन, टेलमिसार्टन और ओल्मेसार्टन तक के विकास में एक बाइफिनाइल-मिथाइल समूह होता है। लोसार्टन आंशिक रूप से अपने 5-कार्बोक्जिलिक एसिड मेटाबोलाइट ई. एक्स. पी. 3174 में चयापचय होता है, जो अपने मूल यौगिक की तुलना में अधिक शक्तिशाली ए. टी. 1 रिसेप्टर विरोधी है और कई अन्य ए. आर. बी. के निरंतर विकास के लिए एक मॉडल रहा है। वालसार्टन, कैंडेसार्टन और इरबेसार्टन सभी 1990 में विकसित किए गए थे। वालसार्टन, जिसे पहली बार नोवार्टिस द्वारा विपणन किया गया था, एक गैर-हेटरोसाइक्लिक ए. आर. बी है, जहाँ लोसार्टन के इमिडाज़ोल को एक एसिलेटेड एमिनो एसिड द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है। इरबेसार्टन को सनोफी रिसर्च द्वारा विकसित किया गया था और यह वालसार्टन और लोसार्टन की तुलना में लंबा काम करता है और इसमें एक इमिडाज़ोलिनोन वलय होता है जहां एक कार्बोनिल समूह लोसार्टन में हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह के बजाय हाइड्रोजन बंधन स्वीकारक के रूप में कार्य करता है। इरबेसार्टन एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक है। कैंडेसार्टन सिलेक्सेटिल (टी. सी. वी. 116) एक बेंजिमिडाज़ोल है जिसे टाकेडा में विकसित किया गया था और यह एक एस्टर कार्बोनेट प्रोड्रग है। विवो में, यह तेजी से अधिक शक्तिशाली 7-कार्बोक्जिलिक एसिड, कैंडेसार्टन में परिवर्तित हो जाता है। एटी1 रिसेप्टर के साथ कैंडीसार्टन की अंतःक्रिया में बेंजिमिडाज़ोल रिंग का कार्बोक्सिल समूह एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कैंडसार्टन और इसकी प्रोड्रग में ई. एक्स. पी. 3174 और लोसार्टन की तुलना में रक्तचाप को कम करने वाले प्रभाव अधिक होते हैं। टेलमिसार्टन, जिसे 1991 में बोहरिंगर इंगेलहेम द्वारा खोजा और विकसित किया गया था, में बाइफिनाइल अम्लीय समूह के रूप में कार्बोक्जिलिक एसिड होता है। इसमें ए. आर. बी. का सबसे लंबा उन्मूलन अर्ध-जीवन या लगभग 24 घंटे है। ओल्मेसार्टन मेडॉक्सोमिल को 1995 में सैंक्यो द्वारा विकसित किया गया था और यह बाजार में सबसे नया ए. आर. बी. है, जिसका 2002 में विपणन किया गया था। यह कैंडेसार्टन सिलेक्सेटिल की तरह एक एस्टर प्रोड्रग है। विवो में, प्रोड्रग को पूरी तरह से और तेजी से सक्रिय एसिड रूप, ओल्मेसार्टन (आर. एन. एच.-6270) में हाइड्रोलाइज किया जाता है। इसमें कार्बोक्सिल समूह के अलावा इमिडाज़ोल वलय से जुड़ा एक हाइड्रॉक्सीआइसोप्रोपाइल समूह होता है। फार्माकोफोर और संरचना-गतिविधि संबंध फार्माकोफोर तीन कार्यात्मक समूह हैं जो ए. आर. बी. की जैव सक्रियता के लिए सबसे महत्वपूर्ण भाग हैं, विवरण के लिए चित्र 1 देखें। पहला इमिडाज़ोल वलय है जो हेलिक्स 7 (ए. एस. एन. 295) में एमिनो एसिड से जुड़ता है। दूसरा समूह बाइफिनाइल-मिथाइल समूह है जो हेलिक्स 6 और 7 (फे301, फे300, टीआरपी253 और हिज256) दोनों में एमिनो एसिड से जुड़ता है। तीसरा टेट्राज़ोल समूह है जो हेलिक्स 4 और 5 (आर्ग 167 और लाइस199) में अमीनो एसिड के साथ परस्पर क्रिया करता है। टेट्राज़ोल समूह को सफलतापूर्वक एक कार्बोक्जिलिक एसिड समूह द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है जैसा कि टेलमिसार्टन के मामले में है। संरचना-गतिविधि संबंध (एस. ए. आर.) अधिकांश ए. आर. बी. में एक ही फार्माकोफोर होता है इसलिए उनके जैव रासायनिक और शारीरिक प्रभावों में अंतर ज्यादातर विभिन्न प्रतिस्थापनों के कारण होता है। एक दवा की गतिविधि सब्सट्रेट साइट के लिए इसकी आत्मीयता और साइट से जुड़ने के समय की लंबाई पर निर्भर करती है। बाइफिनाइल-मिथाइल समूह के साथ इमिडाज़ोल रिंग पर 2-स्थिति पर रैखिक एल्किल समूह जैसे लिपोफिलिक प्रतिस्थापन, रिसेप्टर के हाइड्रोफोबिक पॉकेट्स के साथ संबद्ध होते हैं। बाइफिनाइल-मिथाइल समूह की 1-स्थिति पर टेट्राज़ोल, सी. ओ. 2. एच. या एन. एच. एस. ओ. 2. सी. एफ. 3 जैसे एक अम्लीय समूह रिसेप्टर में एक बुनियादी स्थिति से जुड़ेंगे और शक्तिशाली विरोधी गतिविधि के लिए आवश्यक हैं। वालसार्टन में, लोसार्टन के इमिडाज़ोल रिंग को एक एसिलेटेड एमिनो एसिड से बदल दिया गया है। इमिडाज़ोल रिंग पर 4-और 5-स्थानों पर कई प्रतिस्थापनों का प्रयास किया गया है। लोसार्टन में इन स्थितियों से जुड़े क्लोरो और हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह शायद रिसेप्टर बाइंडिंग में बहुत महत्वपूर्ण नहीं हैं क्योंकि अन्य ए. आर. बी. में ये कार्यात्मक समूह नहीं हैं और लोसार्टन की तुलना में तुलनीय या बेहतर बाइंडिंग संबंध हैं। इरबेसार्टन में 5-स्थिति में एक कार्बोनिल समूह होता है, जो लोसार्टन के हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह के स्थान पर हाइड्रोजन बंधन स्वीकारक के रूप में कार्य करता है, जिसके परिणामस्वरूप रिसेप्टर के लिए एक लंबा बंधन होता है। इप्रोसार्टन की संरचना वह है जो अन्य ए. आर. बी. से सबसे अलग है, सामान्य बाइफिनाइल-मिथाइल समूह को एक कार्बोक्सी बेंजाइल समूह द्वारा प्रतिस्थापित किया गया है जो एंग II के टायर 4 समूह के फेनोलिक भाग की अधिक बारीकी से नकल करता है। इस परिवर्तन के परिणामस्वरूप रिसेप्टर के लिए एक मजबूत बंधन होता है लेकिन जैव रासायनिक और शारीरिक प्रभावों में काफी सुधार नहीं होता है। टेलमिसार्टन में बाइफिनाइल-मिथाइल समूह की 2-स्थिति पर एक कार्बोक्जिलिक एसिड होता है और यह टेट्राज़ोल एनालॉग की तुलना में अधिक शक्तिशाली होता है। यह बताया गया है कि जिन इमिडाज़ोल में 4-और 5 स्थिति पर हाइड्रॉक्सीमिथाइल और कार्बॉक्सी समूह होते हैं, उनमें शक्तिशाली विरोधी गतिविधि होती है, जो हाइड्रॉक्सीमिथाइल समूह के हाइड्रोजन बंधन और हाइड्रोफिलिसिटी के कारण होती है। यह भी बताया गया है कि इमिडाज़ोल रिंग पर 4-स्थिति में एक हाइड्रॉक्सी समूह, बाध्यकारी आत्मीयता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और भारी एल्किल समूह की लिपोफिलिसिटी के नुकसान की भरपाई करता है। इन परिणामों से पता चलता है कि एक मध्यम आकार का हाइड्रॉक्सी अल्काइल समूह, जैसे कि CHMeOH और CMe2OH, इमिडाज़ोल रिंग पर 4-स्थिति के प्रतिस्थापन के लिए अनुकूल है। इसके अलावा, आयनीकरण समूह बाध्यकारी आत्मीयता के लिए अनुकूल है। कैंडेसार्टन और ओल्मेसार्टन का एटी1 रिसेप्टर्स के लिए सबसे अधिक लगाव है, इसके बाद इरबेसार्टन और इप्रोसार्टन का स्थान है। वालसार्टन, टेलमिसार्टन और ई. एक्स. पी. 3174 में समान संबंध हैं जो कैंडसार्टन की तुलना में लगभग दस गुना कम हैं। लोसार्टन में सबसे कम आत्मीयता है। ए. टी. 2 रिसेप्टर के लिए ए. आर. बी. की आत्मीयता आम तौर पर ए. टी. 1 उपप्रकार की तुलना में बहुत कम (या लगभग 10,000 गुना कम) होती है। इसलिए, वे एटी2 रिसेप्टर की निर्बाध उत्तेजना की अनुमति देते हैं। दवा की तुलना और फार्माकोकाइनेटिक्स ए. आर. बी. का एक बड़ा चिकित्सीय सूचकांक है और इसलिए उनकी (ज्यादातर कम) मौखिक जैव उपलब्धता नैदानिक महत्व की प्रतीत नहीं होती है। जैसा कि तालिका 1 में देखा जा सकता है, ये दवाएं अत्यधिक प्लाज्मा प्रोटीन-बाध्य हैं और इसलिए दिन में एक बार मौखिक प्रशासन को पर्याप्त एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रदान करना चाहिए। मौखिक रूप से अंतर्ग्रहित लोसार्टन का लगभग 14 प्रतिशत इसके 5-कार्बोक्जिलिक एसिड मेटाबोलाइट EXP 3174 में चयापचय किया जाता है। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, कैंडेसार्टन सिलेक्सेटिल और ओल्मेसार्टन मेडोक्सोमिल निष्क्रिय एस्टर प्रोड्रग हैं जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से अवशोषण के दौरान एस्टेरेस द्वारा अपने सक्रिय रूपों में पूरी तरह से हाइड्रोलाइज्ड होते हैं। ये तीन मेटाबोलाइट्स अपने प्रोड्रग्स की तुलना में अधिक शक्तिशाली एटी1 रिसेप्टर विरोधी हैं। अन्य ए. आर. बी. में सक्रिय चयापचय नहीं होते हैं। वालसार्टन और ओल्मेसार्टन को छोड़कर सभी ए. आर. बी. मानव यकृत में पाए जाने वाले साइटोक्रोम पी450 (सी. वाई. पी.) एंजाइम 2सी9 द्वारा किसी न किसी तरह से चयापचय किए जाते हैं। सी. वाई. पी. 2सी. 9 उदाहरण के लिए लोसार्टन के ई. एक्स. पी. 3174 में चयापचय और वालसार्टन और कैंडेसार्टन के उनके निष्क्रिय चयापचय में धीमी चयापचय के लिए जिम्मेदार है। दूसरी ओर, टेल्मिसार्टन को आंशिक रूप से ग्लूकोरोनिडेशन द्वारा चयापचय किया जाता है और ओल्मेसार्टन को अपरिवर्तित दवा के रूप में उत्सर्जित किया जाता है। टेलमिसार्टन एकमात्र ए. आर. बी. है जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकता है और इसलिए एंग II के केंद्रीय मध्यस्थता प्रभावों को रोक सकता है, जो बेहतर रक्तचाप नियंत्रण में योगदान देता है। सभी ए. आर. बी. में कार्रवाई का एक ही तंत्र होता है और उनकी शक्ति में अंतर उनके विभिन्न फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल से संबंधित हो सकते हैं। कुछ नैदानिक आमने-सामने की तुलना की गई है और कैंडेसार्टन, इरबेसार्टन और टेलमिसार्टन रक्तचाप को कम करने में लोसार्टन की तुलना में थोड़ा अधिक प्रभावी प्रतीत होते हैं। यह अंतर रिसेप्टर स्तर पर गतिविधि की विभिन्न शक्तियों से संबंधित हो सकता है, जैसे कि रिसेप्टर बाइंडिंग की अवधि और ताकत। विकास के तहत ए. आर. बी. कई नए गैर-पेप्टाइड ए. आर. बी. नैदानिक परीक्षणों से गुजर रहे हैं या विकास के पूर्व-नैदानिक चरणों में हैं। इनमें एम्बुसार्टन (बी. ए. वाई. 10-6734 या बी. ए. वाई. 10-6734), के. आर. एच.-594, फोंसार्टन (एच. आर. 720) और प्रटोसार्टन (के. टी. 3-671) शामिल हैं। उदाहरण के लिए, प्रातोसार्टन की एक नई संरचना हैः एक सात-सदस्यीय वलय जिसमें एक ऑक्सो भाग (सी = ओ) होता है जो इमिडाज़ोल वलय (चित्र 4) से जुड़ा होता है, और एटी1 रिसेप्टर के लिए इसकी आत्मीयता लोसार्टन की तुलना में लगभग 7 गुना अधिक होती है। ऑक्सो समूह का उद्देश्य अन्य ए. आर. बी. पर कार्बोक्जिलिक एसिड समूहों के समान है। ए. आर. बी. की अन्य विशेषताओं की भी जांच की जा रही है, जैसे कि लिपिड और ग्लूकोज चयापचय पर टेलमिसार्टन के सकारात्मक प्रभाव और यूरिक एसिड के स्तर को कम करने के लोसार्टन के प्रभाव। इस तरह के प्रभाव इन दवाओं के लिए नए संकेत दे सकते हैं लेकिन आगे के शोध की आवश्यकता है। रेनिन अवरोधकों की खोज और विकास भी देखें संदर्भ एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, की खोज और विकास