Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
साइक्लोऑक्सीजेनेस एंजाइम होते हैं जो एक जटिल जैवसंश्लेषक कैस्केड में भाग लेते हैं जिसके परिणामस्वरूप पॉलीअनसैचुरेटेड फैटी एसिड का प्रोस्टाग्लैंडिन और थ्रोम्बोक्सेन में रूपांतरण होता है। उनकी मुख्य भूमिका अराकिडोनिक एसिड के मध्यवर्ती प्रोस्टाग्लैंडिन एच2 में परिवर्तन को उत्प्रेरित करना है, जो विविध और शक्तिशाली जैविक क्रियाओं के साथ विभिन्न प्रकार के प्रोस्टानोइड्स का अग्रदूत है। साइक्लोऑक्सीजेनेस के दो मुख्य समरूप होते हैं जिन्हें COX-1 और COX-2 (साथ ही एक COX-3) कहा जाता है। COX-1 गैस्ट्रो-आंत्र पथ और रक्त प्लेटलेट्स सहित कई प्रकार की कोशिकाओं में प्रोस्टाग्लैंडिन और थ्रोम्बोक्सेन के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार है। COX-2 सूजन कोशिकाओं और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रोस्टाग्लैंडिन जैव संश्लेषण में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। इन स्थलों में प्रोस्टाग्लैंडिन संश्लेषण सूजन और हाइपरएलजेसिया के विकास में एक प्रमुख कारक है। सीओएक्स-2 अवरोधकों में अराकिडोनिक एसिड के प्रोस्टाग्लैंडिन एच2 में चुनिंदा रूप से परिवर्तन को अवरुद्ध करके एनाल्जेसिक और एंटी-इंफ्लेमेटरी गतिविधि होती है। चयनात्मक सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधकों के विकास के लिए वृद्धि चयनात्मक सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधकों के विकास के लिए प्रेरणा एन. एस. ए. आई. डी. के प्रतिकूल जठरांत्र संबंधी दुष्प्रभाव थे। एन. एस. ए. आई. डी. की कार्रवाई के तंत्र की खोज के तुरंत बाद, सी. ओ. एक्स. के वैकल्पिक रूपों के लिए मजबूत संकेत सामने आए, लेकिन बहुत कम सहायक सबूत पाए गए। COX एंजाइम को शुद्ध करना मुश्किल साबित हुआ और 1988 तक इसका अनुक्रमण नहीं किया गया था। 1991 में ब्रिघम यंग विश्वविद्यालय में डॉ. डैन सिमंस द्वारा क्लोन करके COX-2 एंजाइम के अस्तित्व की पुष्टि की गई थी। सी. ओ. एक्स.-2 के अस्तित्व की पुष्टि से पहले, डुपॉन्ट कंपनी ने एक यौगिक, डी. यू. पी.-697 विकसित किया था, जो कई सूजन-रोधी परीक्षणों में शक्तिशाली था, लेकिन इसमें एन. एस. ए. आई. डी. के अल्सरोजेनिक प्रभाव नहीं थे। एक बार जब COX-2 एंजाइम की पहचान हो गई, तो Dup-697 COX-2 अवरोधकों के संश्लेषण के लिए निर्माण-खंड बन गया। बाजार में पहुँचने वाले पहले COX-2 अवरोधक, सेलेकॉक्सिब और रोफेकॉक्सिब, डीयूपी-697 पर आधारित थे। पहले सीओएक्स-2 अवरोधक को विकसित करने और विपणन करने में आठ साल से भी कम समय लगा, जिसमें दिसंबर 1998 में सेलेब्रेक्स (सेलेकोक्सिब) और मई 1999 में वायॉक्स (रोफेकोक्सिब) लॉन्च किया गया था। सेलेकोक्सिब और अन्य सीओएक्स-2 चयनात्मक अवरोधक, वाल्डेकोक्सिब, पेरेकोक्सिब और मावाकॉक्सिब की खोज जॉन टैली के नेतृत्व में मोनसेंटो के सियरले डिवीजन में एक टीम द्वारा की गई थी। सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधकों का विकास प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि जब सूजन प्रेरित होती है, तो प्रभावित अंग अप्रत्याशित रूप से प्रोस्टाग्लैंडिन उत्पन्न करने की भारी क्षमता विकसित करता है। यह प्रदर्शित किया गया कि वृद्धि ताजा एंजाइम के डी नोवो संश्लेषण के कारण होती है। 1991 में, रौस सार्कोमा वायरस के साथ परिवर्तित फाइब्रोब्लास्ट में प्रारंभिक-प्रतिक्रिया जीन की अभिव्यक्ति की जांच के दौरान, एक नए एम. आर. एन. ए. प्रतिलेख की पहचान की गई जो सेमिनल सी. ओ. एक्स. एंजाइम के समान था, लेकिन समान नहीं था। यह सुझाव दिया गया था कि COX के एक आइसोएंजाइम की खोज की गई थी। एक अन्य समूह ने स्विस 3टी3 कोशिकाओं में फोरबोल-एस्टर-प्रेरित जीन का अध्ययन करते हुए सी. ओ. एक्स.-1 के समान संरचना वाले प्रोटीन को कूटबद्ध करने वाली एक नई सी. डी. एन. ए. प्रजाति की खोज की। उसी प्रयोगशाला ने दिखाया कि यह जीन वास्तव में एक नए COX एंजाइम को व्यक्त करता है। मूल एंजाइम और COX-2 का उल्लेख करते हुए दोनों एंजाइमों का नाम बदलकर COX-1 कर दिया गया। उन परिणामों के आधार पर, वैज्ञानिकों ने चुनिंदा COX-2 अवरोधकों पर ध्यान केंद्रित करना शुरू कर दिया। 1960 और 1980 के दशक के बीच एन. एस. ए. आई. डी. के विकास पर भारी प्रयास किया गया था इसलिए जब सी. ओ. एक्स.-2 की खोज की गई थी तो परीक्षण करने के लिए कई फार्माकोफोर थे। प्रारंभिक प्रयास दो सीसा यौगिकों, डी. यू. पी.-697 और एन. एस.-398 पर संशोधन पर केंद्रित थे। ये यौगिक एन. एस. ए. आई. डी. से बहुत भिन्न होते हैं जो एरिलाल्कोनिक एसिड एनालॉग होते हैं। चयनात्मक अवरोधकों के साथ "अवधारणा परीक्षण" प्रयोगों से प्रोत्साहित, और कई ठोस सुरागों और बंधन स्थल की प्रकृति के स्पष्ट विचार से लैस, इस क्षेत्र का विकास तेजी से हुआ। इन विट्रो रिकॉम्बिनेंट एंजाइम परख ने COX चयनात्मकता और शक्ति का आकलन करने के लिए शक्तिशाली साधन प्रदान किए और पहले तर्कसंगत रूप से डिज़ाइन किए गए COX-2 चयनात्मक अवरोधक, सेलेकोक्सिब की खोज और नैदानिक विकास का नेतृत्व किया। एल्किलकार्बाक्सिलिक एसिड साइड-चेन को लम्बा करके एन. एस. ए. आई. डी. को चुनिंदा सी. ओ. एक्स-2 अवरोधकों जैसे इंडोमेटैसिन में बदलने के प्रयास किए गए हैं, लेकिन किसी का भी विपणन नहीं किया गया है। संरचना गतिविधि संबंध (एसएआर) ड्यूप-697 सीओएक्स-2 अवरोधकों के संश्लेषण के लिए एक निर्माण-खंड था और कॉक्सिब्स के लिए बुनियादी रासायनिक मॉडल के रूप में कार्य करता था जो आज बाजार में एकमात्र चयनात्मक सीओएक्स-2 अवरोधक हैं। डी. यू. पी.-697 सिस-स्टिलबीन भाग के साथ एक डायरील विषमकोशिका है। डायरील हेटेरोसाइक्लिक यौगिकों के लिए संरचना गतिविधि संबंध (एसएआर) अध्ययनों ने संकेत दिया है कि एक सिस-स्टिलबीन भाग और एक एरिल रिंग के पैरा-स्थिति में परिवर्तन सीओएक्स-2 चयनात्मकता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। सेलेकॉक्सिब और पेरेकोक्सिब में एक एरिल रिंग पर पैरा-स्थिति में एक सल्फोनामाइड प्रतिस्थापन (SO2NH2) होता है जबकि एटोरिकॉक्सिब और रोफेकॉक्सिब में एक मिथाइलसल्फोन (SO2CH3) होता है। सल्फर पर ऑक्सीकरण अवस्था चयनात्मकता के लिए महत्वपूर्ण है; सल्फोन और सल्फोनामाइड COX-2 के लिए चयनात्मक हैं लेकिन सल्फॉक्साइड और सल्फाइड नहीं हैं। इस स्टिलबीन प्रणाली में फ्यूज किए गए रिंग सिस्टम को अलग-अलग रिंग आकार के प्रत्येक कल्पना करने योग्य हेटेरोसाइक्लिक और कार्बोसाइक्लिक कंकाल को शामिल करने के लिए बड़े पैमाने पर हेरफेर किया गया है। यह ज्ञात है कि पेरेकॉक्सिब में एक एस. ओ. 2. एन. एच. सी. ओ. सी. एच. 3 भाग, जो कि वेल्डेकोक्सिब के लिए एक प्रोड्रग है, सरल एमाइड्स की तुलना में एंजाइम सेरीन हाइड्रॉक्सिल समूहों का 105-106 अधिक प्रतिक्रियाशील एसिटिलेटिंग एजेंट है। इस तथ्य के कारण कि अलग-अलग गतिज तंत्र COX-1 बनाम COX-2 के लिए शक्ति को प्रभावित करते हैं, मानव पूरे रक्त में क्षमता और चयनात्मकता पर भरोसा करने का उपयोग कई समूहों द्वारा किया जाता है और इसे COX-2 शक्ति और चयनात्मकता के मानक मूल्यांकन के रूप में स्वीकार किया गया है। सी. ओ. एक्स.-2 एंजाइम के एमिनो एसिड प्रोफाइल और अवरोध तंत्र के बीच संबंध सी. ओ. एक्स.-2 चयनात्मक दवाओं को विकसित करने की कुंजी में से एक सी. ओ. एक्स.-2 का बड़ा सक्रिय स्थल है, जो सी. ओ. एक्स.-1 सक्रिय स्थल में फिट होने के लिए अणुओं को बहुत बड़ा बनाना संभव बनाता है लेकिन फिर भी सी. ओ. एक्स.-2 में फिट होने में सक्षम है। सी. ओ. एक्स.-2 का बड़ा सक्रिय स्थल आंशिक रूप से एक ध्रुवीय हाइड्रोफिलिक साइड-पॉकेट के कारण है जो सी. ओ. एक्स.-1 में वैल523, आर्ग513 और सी. ओ. एक्स.-2 में वैल434 द्वारा इले523, हिस513 और इले434 के प्रतिस्थापन के कारण बनता है। वैल523, इले523 की तुलना में कम भारी है, जो सक्रिय स्थल की मात्रा को बढ़ाता है। वैल434 के लिए इले434 का प्रतिस्थापन फे518 की साइड-चेन को पीछे हटने और कुछ अतिरिक्त स्थान बनाने की अनुमति देता है। यह साइड-पॉकेट एआरजी513 के साथ बातचीत की अनुमति देता है, जो सीओएक्स-1 के हिज513 के लिए एक प्रतिस्थापन है। ए. आर. जी. 513 को कॉक्सिब्स जैसे डायरील हेटेरोसाइकल अवरोधकों के लिए एक प्रमुख अवशेष माना जाता है। रिसेप्टर चैनल के शीर्ष पर स्थित ल्यू384 की साइड-चेन, सी. ओ. एक्स.-1 के सक्रिय स्थल पर उन्मुख होती है, लेकिन सी. ओ. एक्स.-2 में, यह सक्रिय स्थल से दूर उन्मुख होती है और बंधन स्थल के शीर्ष में अधिक जगह बनाती है। सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधकों में भारी सल्फोनामाइड समूह जैसे सेलेकॉक्सिब और रोफेकॉक्सिब अणु को सी. ओ. एक्स.-1 चैनल में प्रवेश करने से रोकते हैं। कॉक्सिब्स की इष्टतम गतिविधि और चयनात्मकता के लिए, एक 4-मिथाइलसल्फोनिलफिनाइल की आवश्यकता होती है जो एक असंतृप्त (आमतौर पर) पांच-सदस्यीय वलय से जुड़ा होता है जिसमें एक विसिनल लिपोफिलिक समूह (रोफेकोक्सिब) होता है। एस. ओ. 2. सी. एच. 3. को एस. ओ. 2. एन. एच. 2. द्वारा प्रतिस्थापित किया जा सकता है, जिसमें लिपोफिलिक पॉकेट एक वैकल्पिक रूप से प्रतिस्थापित फिनाइल रिंग या एक भारी एल्कॉक्सी प्रतिस्थापन (सेलेकॉक्सिब) द्वारा कब्जा कर लिया जाता है। सी. ओ. एक्स.-2 के हाइड्रोफिलिक साइड-पॉकेट के भीतर, सल्फोनामाइड (या सल्फोन) समूह की ऑक्सीजन हिस्ट90, आर्ग513 और जी. एल. एन. 192 के साथ परस्पर क्रिया करती है और हाइड्रोजन बंधन बनाती है। चैनल के शीर्ष पर प्रतिस्थापित फिनाइल समूह हाइड्रोफोबिक और इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन के माध्यम से अमीनो एसिड अवशेषों की साइड-चेन के साथ बातचीत करता है। टायर385 बाइंडिंग साइट के इस तरफ के कुछ स्टेरिकल प्रतिबंधों के लिए बनाता है इसलिए फिनाइल समूह का एक छोटा सा प्रतिस्थापन बेहतर बाइंडिंग के लिए बनाता है। बंधन के लिए स्वतंत्रता की डिग्री भी महत्वपूर्ण है। कॉक्सिब्स का केंद्रीय वलय सुगंधित वलय का अभिविन्यास तय करता है और इसलिए, COX एंजाइम के लिए बंधन, भले ही इसकी अक्सर किसी भी अमीनो एसिड अवशेष के साथ कोई स्थिरविद्युत अंतःक्रिया नहीं होती है। सक्रिय स्थल की उच्च लिपोफिलिसिटी के लिए कॉक्सिब्स के केंद्रीय मचान की कम ध्रुवीयता की आवश्यकता होती है। चयनात्मक सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधकों के बंधन तंत्र पर अध्ययन से पता चलता है कि उनके पास सी. ओ. एक्स.-1 और सी. ओ. एक्स.-2 दोनों के साथ दो प्रतिवर्ती चरण हैं, लेकिन सी. ओ. एक्स.-2 के लिए चयनशीलता एक अन्य चरण के कारण है जो धीमा और अपरिवर्तनीय है और केवल सी. ओ. एक्स.-2 के अवरोध में देखा जाता है, न कि सी. ओ. एक्स.-1 में। अपरिवर्तनीय चरण को सल्फोनामाइड (या सल्फोन) की उपस्थिति के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है जो COX-2 के साइड-पॉकेट में फिट बैठता है। इसका अध्ययन एससी-58125 (सेलेकॉक्सिब का एक एनालॉग) और उत्परिवर्तित सीओएक्स-2 का उपयोग करके किया गया है, जिसमें वेलिन 523 अवशेष को आइसोल्यूसिन 523 द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था। अपरिवर्तनीय अवरोध नहीं हुआ, लेकिन प्रतिवर्ती अवरोध देखा गया। चयनात्मक सीओएक्स-2 अवरोधकों के अवरोधक प्रभावों के पीछे इस तीन-चरणीय तंत्र की व्याख्या करने के लिए एक मॉडल बनाया गया है। पहला चरण हाइड्रोफोबिक चैनल (जिसे लॉबी क्षेत्र कहा जाता है) के द्वार के साथ अवरोधक के संपर्क के लिए जिम्मेदार है। दूसरा चरण लॉबी क्षेत्र से COX एंजाइम के सक्रिय स्थल तक अवरोधक की गति के लिए जिम्मेदार हो सकता है। अंतिम चरण संभवतः सक्रिय स्थल पर अवरोधक के पुनर्स्थापन का प्रतिनिधित्व करता है, जो अवरोधक के फिनाइलसल्फोनामाइड या फिनाइलसल्फोन समूह और साइड पॉकेट के एमिनो एसिड की मजबूत बातचीत की ओर ले जाता है। यह कॉक्सिब्स के पोस्टग्लैंडिंग फार्माकोकाइनेटिक्स के लिए सीधे अवरोध है कॉक्सिब्स पूरे शरीर में व्यापक रूप से वितरित किए जाते हैं। सभी कॉक्सिब एक केंद्रीय एनाल्जेसिक प्रभाव के लिए पर्याप्त मस्तिष्क सांद्रता प्राप्त करते हैं, और सभी सूजन वाले जोड़ों में प्रोस्टाग्लैंडिन के गठन को कम करते हैं। सभी अच्छी तरह से अवशोषित होते हैं, लेकिन कॉक्सिब्स के बीच चरम सांद्रता भिन्न हो सकती है। कॉक्सिब अत्यधिक प्रोटीन-बद्ध होते हैं, और अर्ध-जीवन का प्रकाशित अनुमान कॉक्सिब के बीच परिवर्तनशील होता है। सेलेकॉक्सिब सेलेकॉक्सिब संधिशोथ और ऑस्टियोआर्थराइटिस के रोगियों के इलाज के लिए अनुमोदित COX-2 का पहला विशिष्ट अवरोधक था। एक अध्ययन से पता चला है कि जब मौखिक रूप से दिया जाता है, तो अवशोषण दर मध्यम होती है, और लगभग 2 से 4 घंटे के बाद प्लाज्मा की अधिकतम सांद्रता होती है। हालाँकि, अवशोषण की सीमा अच्छी तरह से ज्ञात नहीं है। सेलेकॉक्सिब में प्लाज्मा प्रोटीन, विशेष रूप से प्लाज्मा एल्बुमिन के साथ बड़े पैमाने पर जुड़ने का लगाव है। मनुष्यों में इसके वितरण की स्पष्ट मात्रा (वी. डी.) 455 +/- 166 एल है और प्लाज्मा सांद्रता-समय वक्र (ए. यू. सी.) के तहत क्षेत्र मौखिक खुराक में वृद्धि के अनुपात में 100 और 800 मिलीग्राम के बीच बढ़ता है। सेलेकॉक्सिब मुख्य रूप से सी. वाई. पी. 2. सी. 9 आइसोएंजाइम द्वारा कार्बोक्जिलिक एसिड में चयापचय किया जाता है और गैर-सी. वाई. पी.-निर्भर ग्लूकोरोनिडेशन द्वारा ग्लूकुरोनाइड चयापचय में भी। मेटाबोलाइट्स मूत्र और मल में उत्सर्जित होते हैं, मूत्र में अपरिवर्तित दवा (2 प्रतिशत) का एक छोटा अनुपात होता है। स्वस्थ व्यक्तियों में इसका उन्मूलन आधा जीवन लगभग 11 घंटे (6-12 घंटे) है, लेकिन दवा के स्वभाव में नस्लीय अंतर और बुजुर्गों में फार्माकोकाइनेटिक परिवर्तनों की सूचना मिली है। पुरानी गुर्दे की बीमारी वाले लोगों में स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में 43 प्रतिशत कम प्लाज्मा सांद्रता दिखाई देती है, जिसमें स्पष्ट निकासी में 47 प्रतिशत की वृद्धि होती है, और यह उम्मीद की जा सकती है कि हल्के से मध्यम यकृत विकार वाले रोगियों में स्थिर स्थिति ए. यू. सी. में वृद्धि हुई है। पारेकोक्सिब और वैल्डेकोक्सिब पारेकोक्सिब सोडियम वैल्डेकोक्सिब की एक पानी में घुलनशील निष्क्रिय एस्टर एमाइड प्रोड्रग है, जो एक नई दूसरी पीढ़ी का COX-2-विशिष्ट अवरोधक है और इंजेक्शन के उपयोग के लिए विकसित किया जाने वाला पहला ऐसा एजेंट है। यह तेजी से यकृत एंजाइमेटिक हाइड्रोलिसिस द्वारा सक्रिय रूप वैल्डेकोक्सिब में परिवर्तित हो जाता है। इसके बाद यौगिक एक और रूपांतरण से गुजरता है, जिसमें साइटोक्रोम पी450-मध्यस्थ मार्ग (सीवाईपी2सी9, सीवाईपी3ए4) और गैर-साइटोक्रोम पी450-मध्यस्थ मार्ग दोनों शामिल होते हैं, जो हाइड्रॉक्सिलेटेड मेटाबोलाइट और ग्लूकुरोनाइड मेटाबोलाइट के लिए होते हैं। हाइड्रॉक्सिलेटेड मेटाबोलाइट, जिसमें कमजोर COX-2-विशिष्ट अवरोधक गुण भी होते हैं, फिर एक ग्लूकुरोनाइड मेटाबोलाइट के लिए गैर-साइटोक्रोम P450 मार्ग द्वारा आगे चयापचय किया जाता है। ये चयापचय मूत्र में उत्सर्जित होते हैं। पेरेकॉक्सिब सोडियम की मांसपेशियों के भीतर देने के बाद प्लाज्मा सांद्रता 15 मिनट के भीतर चरम पर पहुँच जाती है। एक छोटे से सीरम अर्ध-जीवन के कारण, जो लगभग 15-52 मिनट है, प्रशासन के बाद प्लाज्मा सांद्रता तेजी से कम हो जाती है। इसे वाल्डेकोक्सिब के तेजी से बनने से समझाया जा सकता है। पारेकोक्सिब की तेजी से निकासी के विपरीत, लंबे अर्ध-जीवन के कारण वाल्डेकोक्सिब की प्लाज्मा सांद्रता धीरे-धीरे कम हो जाती है। दूसरी ओर, जब वाल्डेकोक्सिब को मौखिक रूप से लिया जाता है तो यह तेजी से अवशोषित हो जाता है (1 से 2 घंटे), लेकिन भोजन की उपस्थिति सीरम की अधिकतम सांद्रता में देरी कर सकती है। इसके बाद यह उसी चयापचय से गुजरता है जो ऊपर वर्णित है। यह व्यापक रूप से प्रोटीन-बद्ध (98 प्रतिशत) है, और प्लाज्मा अर्ध-जीवन लगभग 7-8 घंटे है। ध्यान दें कि बुजुर्गों या यकृत विकार वाले लोगों में आधा जीवन काफी लंबा हो सकता है, और इससे दवा जमा हो सकती है। हाइड्रॉक्सिल मेटाबोलाइट प्रशासन के 3 से 4 घंटों के भीतर अपनी उच्चतम औसत प्लाज्मा सांद्रता तक पहुंच जाता है, लेकिन यह वाल्डेकोक्सिब की तुलना में काफी कम है या वाल्डेकोक्सिब के प्लाज्मा स्तर के लगभग 1/10 है। इटोरिकॉक्सिब इटोरिकॉक्सिब, जिसका उपयोग पुरानी गठिया और मस्कुलस्केलेटल और दंत दर्द वाले रोगियों के लिए किया जाता है, मौखिक रूप से दिए जाने पर मध्यम रूप से अवशोषित हो जाता है। इसके फार्माकोकाइनेटिक्स पर एक अध्ययन से पता चला है कि इटोरिकॉक्सिब की प्लाज्मा शिखर सांद्रता लगभग 1 घंटे के बाद होती है। यह व्यापक रूप से प्लाज्मा एल्बुमिन (लगभग 90 प्रतिशत) से बंधा हुआ दिखाया गया है, और मनुष्यों में इसकी वितरण की स्पष्ट मात्रा (वी. डी.) 120 एल है। प्लाज्मा सांद्रता-समय वक्र (ए. यू. सी.) के तहत क्षेत्र बढ़ी हुई खुराक (5-120 एम. जी.) के अनुपात में बढ़ता है। स्वस्थ व्यक्तियों में उन्मूलन अर्ध-जीवन लगभग 20 घंटे है, और इस तरह के लंबे अर्ध-जीवन विकल्प को एक बार दैनिक खुराक लेने में सक्षम बनाता है। इटोरिकॉक्सिब, अन्य कॉक्सिब की तरह, मूत्र और मल में उत्सर्जित होता है और इसी तरह चयापचय भी होता है। सीवाईपी3ए4 ज्यादातर एटोरिकॉक्सिब के कार्बोक्जिलिक एसिड मेटाबोलाइट में जैव परिवर्तन के लिए जिम्मेदार है, लेकिन ग्लूकुरोनाइड मेटाबोलाइट के लिए एक गैर सीवाईपी450 चयापचय मार्ग भी हाथ में है। मूत्र में अपरिवर्तित एटोरिकॉक्सिब (<1 प्रतिशत) का एक बहुत छोटा हिस्सा समाप्त हो जाता है। दीर्घकालिक गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों में स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में अलग प्लाज्मा सांद्रता वक्र (ए. यू. सी.) नहीं दिखाई देता है। हालांकि यह बताया गया है कि मध्यम यकृत विकार वाले रोगियों में प्लाज्मा सांद्रता वक्र (ए. यू. सी.) में लगभग 40 प्रतिशत की वृद्धि हुई है। यह कहा गया है कि अन्य नैदानिक विकल्पों की तुलना में इटोरिकॉक्सिब के नैदानिक लाभों और जोखिमों के संदर्भ में फार्माकोकाइनेटिक गुणों की प्रासंगिकता का सटीक वर्णन करने के लिए आगे का अध्ययन आवश्यक है। लुमिराकॉक्सिब लुमिराकॉक्सिब एक कमजोर अम्ल होने के कारण कॉक्सिब्स के बीच अद्वितीय है। इसे ऑस्टियोआर्थराइटिस, रुमेटीइड आर्थराइटिस और तीव्र दर्द के इलाज के लिए विकसित किया गया था। लुमिराकॉक्सिब की अम्लीय प्रकृति इसे सूजन के क्षेत्रों में अच्छी तरह से प्रवेश करने की अनुमति देती है। यह तेजी से और अच्छी तरह से अवशोषित होने के लिए दिखाया गया है, जिसमें अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता लगभग 1 से 3 घंटों में होती है। एक अध्ययन से पता चला है कि जब किसी विषय को 400 मिलीग्राम खुराक दी गई थी, तो प्लाज्मा में अपरिवर्तित दवा की मात्रा 2.5 घंटे के बाद एक मामूली पहले पास प्रभाव का सुझाव देती है। प्लाज्मा में अंतिम अर्ध-जीवन 5.4 से 8.6 घंटे (औसत = 6.5 घंटे) तक था। साइनोवियल द्रव में अर्ध-जीवन प्लाज्मा की तुलना में काफी लंबा होता है, और प्रशासन के 24 घंटे बाद साइनोवियल द्रव में सांद्रता के परिणामस्वरूप पर्याप्त COX-2 अवरोध होने की उम्मीद की जाएगी। यह तथ्य समझा सकता है कि कुछ उपयोगकर्ता छोटे प्लाज्मा अर्ध-जीवन के बावजूद एक बार दैनिक खुराक के साथ पर्याप्त क्यों हो सकते हैं। प्रमुख प्लाज्मा चयापचय 5-कार्बोक्सी, 4 '-हाइड्रॉक्सी और 4'-हाइड्रॉक्सी-5-कार्बोक्सी व्युत्पन्न हैं। लुमिराकॉक्सिब को उत्सर्जित करने से पहले बड़े पैमाने पर चयापचय किया जाता है, और उत्सर्जन मार्ग मूत्र या मल में होते हैं। अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता COX-2 को अधिकतम रूप से रोकने के लिए आवश्यक सांद्रता से अधिक है, और यह लंबे समय तक फार्माकोडायनामिक अर्ध-जीवन के अनुरूप है। इन विट्रो लुमीराकॉक्सिब ने किसी भी अन्य कॉक्सिब की तुलना में अधिक COX-2 चयनात्मकता का प्रदर्शन किया है। रोफेकोक्सिब दूसरा चयनात्मक सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधक था जिसका विपणन किया गया था, और बाजार से हटाया जाने वाला पहला था। जब स्वस्थ मानव विषयों में फार्माकोकाइनेटिक्स का अध्ययन किया गया, तो लगभग 17 घंटे के प्रभावी अर्ध-जीवन के साथ 9 घंटे में चरम एकाग्रता प्राप्त की गई। एक द्वितीयक शिखर देखा गया है, जो सुझाव दे सकता है कि रोफेकोक्सिब का अवशोषण आंतों की गतिशीलता के साथ भिन्न होता है, इसलिए चरम सांद्रता को पूरा करने तक समय में उच्च परिवर्तनशीलता की ओर ले जाता है। डेढ़ प्रतिशत खुराक मूत्र में (1 प्रतिशत से कम अनमेटाबोलाइज्ड) और 14.2% मल में (पित्त में लगभग 1.8 प्रतिशत) बरामद की गई। मेटाबोलाइट्स में रोफेकोक्सिब-3 ', 4'-डाइहाइड्रोडियोल, 4 '-हाइड्रॉक्सीरोफेकोक्सिब-ओ-बीटा-डी-ग्लूकुरोनाइड, 5-हाइड्रॉक्सीरोफेकोक्सिब-ओ-बीटा-डी-ग्लूकुरोनाइड, 5-हाइड्रॉक्सीरोफेकोक्सिब, रोफेकोक्सिब-एरिथ्रो-3,4-डाइहाइड्रोहाइड्रॉक्सी एसिड, रोफेकोक्सिब-थ्रेओ-3,4-डाइहाइड्रोहाइड्रॉक्सी एसिड, सिस-3,4-डाइहाइड्रोफेकोक्सिब और ट्रांस-3,4-डाइहाइड्रोफेकोक्सिब थे। चयनात्मक COX-2 अवरोधकों से जुड़ी हृदय संबंधी घटनाएं पहले चयनात्मक COX-2 अवरोधक के विपणन से पहले ही, विशेषज्ञों को संदेह होने लगा कि दवाओं के इस वर्ग से जुड़े हृदय संबंधी जोखिम हो सकते हैं। वी. आई. जी. ओ. आर. अध्ययन (वायोक्स गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल आउटकम रिसर्च) में, रोफेकोक्सिब (वायोक्स) की तुलना नैप्रोक्सेन से की गई थी। थोड़े समय के बाद, यह स्पष्ट हो गया कि नेप्रोक्सेन प्राप्त करने वाले समूह की तुलना में रोफेकोक्सिब समूह में मायोकार्डियल इंफार्क्शन का पांच गुना अधिक खतरा था। लेखकों ने सुझाव दिया कि अंतर नैप्रोक्सेन के कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभावों के कारण था। ए. पी. पी. आर. ओ. वी. (एडेनोमेटस पॉली प्रिवेंशन ऑन वायोक्स) अध्ययन एक बहु-केंद्र, यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित, डबल ब्लाइंड परीक्षण था जिसका उद्देश्य कोलोरेक्टल एडेनोमा के इतिहास वाले व्यक्तियों में नियोप्लास्टिक पॉलीप्स की पुनरावृत्ति पर रोफेकोक्सिब के साथ तीन साल के उपचार के प्रभाव का आकलन करना था। 2000 और 2001 में, कोलोरेक्टल एडेनोमा के इतिहास वाले 2587 रोगियों की भर्ती की गई और उनका पालन किया गया। हृदय संबंधी विषाक्तता के बारे में चिंताओं के कारण इसके डेटा सुरक्षा और निगरानी बोर्ड की सिफारिशों पर परीक्षण को जल्दी (अपेक्षित समापन से 2 महीने पहले) रोक दिया गया था। अध्ययन के परिणामों को देखते हुए, इसने 18 महीने के उपचार के बाद शुरू होने वाले प्लेसबो की तुलना में रोफेकोक्सिब लेते समय हृदय संबंधी जोखिम में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाई। फिर 30 सितंबर को मर्क ने एक समाचार विज्ञप्ति जारी कर वायॉक्स की स्वैच्छिक विश्वव्यापी वापसी की घोषणा की। अन्य कॉक्सिब्स के कुछ अध्ययनों में भी हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम में वृद्धि देखी गई है, जबकि अन्य में नहीं। उदाहरण के लिए, सेलेकोक्सिब अध्ययन (एपीसी) के साथ एडेनोमा रोकथाम ने प्लेसबो की तुलना में सेलेकोक्सिब लेते समय कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु, मायोकार्डियल इंफार्क्शन, स्ट्रोक या दिल की विफलता के जोखिम में खुराक से संबंधित वृद्धि दिखाई; और सक्सेसिव सेलेकोक्सिब प्रभावकारिता और सुरक्षा अध्ययन I (एसयूसीसीईएसएस-I) ने डाइक्लोफेनाक और नैप्रोक्सेन की तुलना में दिन में दो बार 100 मिलीग्राम सेलेकोक्सिब लेते समय मायोकार्डियल इंफार्क्शन का खतरा बढ़ा दिया; लेकिन दिन में दो बार 200 मिलीग्राम लेने से डाइक्लोफेनाक और नैप्रोक्सेन की तुलना में मायोकार्डियल इंफार्क्शन की घटना कम हुई। नुसमियर और अन्य। (2005) एक अध्ययन में कोरोनरी धमनी बाईपास सर्जरी के बाद पेरेकोक्सिब और वैल्डेकोक्सिब (प्लेसबो की तुलना में) लेते समय हृदय संबंधी घटनाओं की घटनाओं में वृद्धि दिखाई दी। संभावित तंत्र यह प्रस्तावित किया गया है कि COX-2 चयनशीलता वास्कुलेचर में प्रोस्टाग्लैंडिन के असंतुलन का कारण बन सकती है। यदि यह कार्डियोवैस्कुलर जोखिम में वृद्धि का कारण था तो कम खुराक वाली एस्पिरिन को इस प्रभाव को नकारना चाहिए, जो कि ए. पी. पी. आर. ओ. वी. परीक्षण में नहीं था। इसके अलावा, गैर-चयनात्मक COX अवरोधकों ने भी हृदय संबंधी घटनाओं में वृद्धि दिखाई है। एक अन्य संभावित व्याख्या का अध्ययन ली एच. एट अल द्वारा किया गया था। (2008)। उन्होंने दिखाया कि अनायास उच्च रक्तचाप वाले चूहों (एस. एच. आर.) में गैर-चयनात्मक एन. एस. ए. आई. डी. और कॉक्सिब ऑक्सीडेटिव तनाव पैदा करते हैं, जो संवहनी सुपरऑक्साइड (ओ2−) की बढ़ी हुई सामग्री और प्लाज्मा में बढ़े हुए पेरोक्साइड द्वारा इंगित किया जाता है, जो एन. ए. डी. पी. एच. ऑक्सीडेस की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के अनुरूप है, जिसे डाइक्लोफेनाक और नैप्रोक्सेन के उपयोग के साथ देखा गया था और कम मात्रा में, रोफेकोक्सिब और सेलेकॉक्सिब। प्लाज्मा में नाइट्राइट भी कम हो गया था जो संवहनी नाइट्रिक ऑक्साइड (एन. ओ.) के कम संश्लेषण का सुझाव देता है। एन. ओ. संश्लेषण में यह कमी एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (ई. एन. ओ. एस.) की अभिव्यक्ति में कमी के परिणामस्वरूप नहीं हुई क्योंकि ई. एन. ओ. एस. एम. आर. एन. ए. की अभिव्यक्ति कम नहीं हुई थी, और यहां तक कि कुछ उत्पादों के लिए विनियमित भी नहीं की गई थी। इसके बजाय, एन. ओ. संश्लेषण में कमी को ई. एन. ओ. एस. कार्य के नुकसान से समझाया जा सकता है। ई. एन. ओ. एस. के सामान्य रूप से कार्यात्मक होने के लिए, इसे एक डाइमर बनाने और इसके सह-कारक बी. एच. 4 की आवश्यकता होती है, जो प्राकृतिक रूप से होने वाले सबसे शक्तिशाली कम करने वाले एजेंटों में से एक है। बी. एच. 4 पेरोक्सीनाइट्राइट (ओ. एन. ओ. ओ.-) द्वारा ऑक्सीकरण के प्रति संवेदनशील है, जो तब उत्पन्न होता है जब एन. ओ. ओ. ओ. 2-के साथ प्रतिक्रिया करता है, इसलिए यह परिकल्पना की गई है कि बी. एच. 4 की कमी अत्यधिक ऑक्सीडेटिव तनाव (जो एन. एस. ए. आई. डी. के कारण हो सकती है) के साथ हो सकती है और इसलिए, ई. एन. ओ. एस. शिथिलता का कारण बन सकती है। यह शिथिलता, जिसे ई. एन. ओ. एस. अनकप्लिंग के रूप में संदर्भित किया जाता है, ई. एन. ओ. एस. द्वारा ओ. 2-के उत्पादन का कारण बनती है, जिससे ई. एन. ओ. एस. द्वारा अधिक ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है। एक अध्ययन में, चयनात्मक COX-2 अवरोधकों और गैर-चयनात्मक NSAIDs दोनों ने ऑक्सीडेटिव तनाव का उत्पादन किया, जिसमें गैर-चयनात्मक NSAIDs के उपयोग के साथ अधिक प्रभाव देखा गया। यह प्रोस्टासाइक्लिन/थ्रोम्बोक्सेन असंतुलन से संबंधित परिकल्पना के साथ फिट हो सकता है। अर्थात्, यद्यपि गैर-चयनात्मक एन. एस. ए. आई. डी. अधिक ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न करते हैं, वे प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकते हैं, जबकि सी. ओ. एक्स.-2 अवरोधक प्रोस्टासाइक्लिन उत्पादन को कम करते हैं, और इसलिए, गैर-चयनात्मक एन. एस. ए. आई. डी. के लिए हृदय संबंधी जोखिम कॉक्सिब्स की तुलना में अधिक नहीं है। अन्य परिकल्पनाओं में रक्तचाप में वृद्धि, एपि-लिपोक्सिन के उत्पादन में कमी (जिसमें सूजन-रोधी प्रभाव होते हैं), और चयनात्मक COX-2 अवरोधकों का उपयोग करते समय संवहनी पुनर्निर्माण का अवरोध शामिल हैं। अराकिडोनिक एसिड साइक्लोऑक्सीजिनेज साइक्लोऑक्सीजिनेज 1 साइक्लोऑक्सीजिनेज 2 एन. एस. ए. आई. डी. सी. ओ. एक्स-2 चयनात्मक अवरोधक संदर्भ साइक्लोऑक्सीजिनेज 2 अवरोधक, सी. ओ. एक्स-2 अवरोधकों की खोज और विकास भी देखें।