Alpha-5 nicotinic acetylcholine receptor
अल्फा-5 निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर (α5 nAChR) जिसे α5 रिसेप्टर के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रकार का लिगैंड गेटेड निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर है जो दर्द विनियमन में शामिल है। इस रिसेप्टर की 5 ट्रांसमेम्ब्रेन उप-इकाइयों में से एक α5 उप-इकाई है और इसे CHRNA5 जीन द्वारा प्रतिलेखित किया जाता है। यह रिसेप्टर आमतौर पर निकोटीन की लत, इम्यूनोथेरेपी, कैंसर, दर्द और ध्यान से जुड़ा होता है। एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स के दो प्रमुख वर्ग हैंः निकोटिनिक रिसेप्टर्स, जो एक्सोजेनस निकोटीन से जुड़ते हैं, और मस्केरिनिक रिसेप्टर्स, जो एक्सोजेनस मस्केरिन को बांधते हैं। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स (एन. ए. सी. एच. आर.) की खोज शुरू में निकोटीन के अनुप्रयोग और बंधन के माध्यम से की गई थी, हालांकि, एंडोजेनस एसिटाइलकोलाइन लिगेंड है जो सामान्य शारीरिक स्थितियों में जुड़ता है। एन. ए. सी. एच. आर. एकल चैनल आयनोट्रॉपिक रिसेप्टर्स हैं जो पूरे मस्तिष्क और शरीर में पाए जाते हैं जो कोशिकाओं के अंदर और बाहर कैटायन के प्रवाह की अनुमति देते हैं। इन रिसेप्टर्स में α5 उप-इकाई की उपस्थिति द्वारा परिभाषित α5 nAChR के साथ पांच ट्रांसमेम्ब्रेन उप-इकाइयाँ होती हैं। α5 एन. ए. सी. एच. आर. मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में स्थित है जिसमें प्रांतस्था, हिप्पोकैम्पस, हाइपोथैलेमस, इन्फीरियर कॉलिकुलस, मेडियल हैबेनुला, घ्राण बल्ब और स्ट्रैटम शामिल हैं। α5 nAChR पुरानी सूजन और परिधीय तंत्रिका चोट को संशोधित करने में शामिल है। एसिटाइलकोलाइन कोर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, हाइपोथैलेमस, इन्फीरियर कॉलिकुलस, स्ट्रैटम और घ्राण बल्ब में बांधता है। सीएचआरएनए5, सीएचआरएनए3 और सीएचआरएनबी4 के साथ गुणसूत्र 15क्यू24 पर एक जीन समूह में स्थित है। पाँच एसिटाइलकोलाइन बाइंडिंग साइटों वाले होमोपेंटामेरिक रिसेप्टर्स में दो ए-सबयूनिट (ए2-ए4 या ए6) और दो गैर-ए-सबयूनिट (बी2 या बी4) होते हैं। अल्फा 5 उप-इकाइयाँ पाँचवीं होती हैं जो सीधे एसिटाइलकोलाइन से नहीं जुड़ती हैं और सहायक उप-इकाइयों के रूप में कार्य करती हैं। बल्कि, वे कोशिका झिल्ली पर रिसेप्टर लक्ष्यीकरण और स्थानीयकरण के लिए महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अल्फा उप-इकाइयाँ आम तौर पर अल्फा 3 बी 4-युक्त और अल्फा 4-बीटा 2 दोनों में इकट्ठा होती हैं जिनमें एन. ए. सी. एच. आर. संयोजन होते हैं। ये रिसेप्टर्स कृंतक स्ट्रैटम में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स पर पाए गए हैं और निकोटिन उत्तेजना पर डी. ए. रिलीज में शामिल हैं। डी. ए. न्यूरॉन्स के अलावा, वी. टी. ए. और स्ट्रैटम में जी. ए. बी. एर्जिक न्यूरॉन्स पर भी अल्फा 5 उप-इकाइयाँ व्यक्त की जाती हैं। प्रीफ्रंटल पिरामिडल IV न्यूरॉन्स के विकास और परिपक्वता के दौरान अल्फा 5 सबयूनिट महत्वपूर्ण है। विकास के दौरान कोलिनर्जिक शिथिलता स्किज़ोफ्रेनिया, न्यूरोडेवलपमेंटल विकार, ऑटिज्म और मिर्गी जैसी बीमारियों में ध्यान की कमी का कारण बनती है। अधिकांश कोलिनर्जिक न्यूरॉन्स मनुष्यों में प्रसवकालीन अवधि में विकसित होते हैं। विकास के दौरान डेंड्राइट में होने वाले परिपक्वता परिवर्तन अल्फा 5-/-चूहों में अनुपस्थित होते हैं जो दर्शाते हैं कि अल्फा 5 उप-इकाई प्रीफ्रंटल पिरामिडल कोशिकाओं की उचित परिपक्वता के लिए आवश्यक है। निकोटिन की लत और निकोटिन को वापस लेने की लत को मेसोकोर्टिकोलिम्बिक डोपामाइन इनाम प्रणाली द्वारा संशोधित किया जाता है जो निकोटीन की पुरस्कृत प्रकृति को चलाता है; मेसोकोर्टिकोलिम्बिक प्रणाली आत्म-उत्तेजना और एक पर्यावरणीय इनाम को संसाधित करने में शामिल है। उदाहरण के लिए, यह प्रणाली अत्यधिक कैलोरी वाले भोजन का सेवन करते समय या जुआ खेलते समय सक्रिय होती है। निकोटिन के प्रशासन पर, इस प्रणाली के भीतर मध्य मस्तिष्क डोपामाइन न्यूरॉन्स द्वारा मध्यस्थता में फायरिंग दर में वृद्धि होती है। निरंतर संपर्क के माध्यम से, निर्भरता अक्सर होती है जिसके बाद वापसी के लक्षण जैसे भूख, जलन, बेचैनी, नींद में गड़बड़ी, वजन बढ़ना, चिंता और ध्यान केंद्रित करने में कठिनाई होती है। निकासी सिंड्रोम से जुड़ी उप-इकाइयों में एपिथैलेमिक हैबेनुलर कॉम्प्लेक्स और इसके अनुमानों के भीतर α5, α2 और B4 शामिल हैं। मध्यवर्ती हैबेनुला (एम. एच. बी.) और इंटरपेडनकुलर न्यूक्लियस (आई. पी. एन.) के लिए इसके प्रक्षेपण में α5 एन. ए. सी. एच. आर. उप-इकाइयों की घनी अभिव्यक्ति होती है। विवो अध्ययनों में अध्ययनों से पता चला है कि चूहों से α5 nAChR उप-इकाइयों (α5 nAChR null) को हटाने से वे निकोटीन के तीव्र प्रभावों के प्रति कम संवेदनशील हो जाएंगे। चूहों ने एक खुले क्षेत्र परीक्षण में कम गति और कम निकोटीन-प्रेरित दौरे दिखाए। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि α5 nAChR नल चूहे निर्भरता के कम संकेत प्रदर्शित करते हैं और चिंता जैसे व्यवहार को कम करते हैं। क्योंकि नॉकआउट चूहे निकोटीन के सेवन में वृद्धि के प्रति कम घृणा दिखाते हैं, वे जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में बहुत अधिक खुराक पर स्व-प्रशासन करते हैं। हालांकि, नॉकआउट चूहों में मध्य हैबेनुला में अल्फा 5 उप-इकाई के पुनः परिचय ने निकोटीन स्व-प्रशासन के सामान्य स्तर को बहाल किया। यह दर्शाता है कि मध्य हैबेनुला में अल्फा 5 उप-इकाई की अभिव्यक्ति निकोटीन घृणा को बहाल करने के लिए पर्याप्त है। इसके विपरीत, जंगली प्रकार के चूहों में हैबेनुलो-इंटरपीडनकुलर मार्ग में α5 उप-इकाइयों के लक्षित नॉकडाउन ने नॉकआउट चूहों में देखे गए उत्तेजक प्रभावों को नहीं बदला, यह दर्शाता है कि उप-इकाई निकोटीन घृणा के लिए आवश्यक नहीं है, और मस्तिष्क के अन्य क्षेत्र इस व्यवहार की भरपाई कर सकते हैं। एक वातानुकूलित स्थान वरीयता अध्ययन (सी. पी. पी.) में, शोधकर्ताओं ने चूहों को एक कक्ष के साथ निकोटीन प्रशासन और एक निकटवर्ती कक्ष में खारा प्रशासन को संबद्ध करने के लिए प्रशिक्षित किया। निकोटीन की कम खुराक पर, अल्फा 5 नॉकआउट चूहों और जंगली प्रकार के चूहों दोनों ने निकोटीन कक्ष के लिए वरीयता दिखाई। हालांकि, निकोटीन की उच्च खुराक पर, केवल α5 नॉकआउट चूहों ने निकोटीन कक्ष को पसंद किया जो दर्शाता है कि अल्फा 5 नॉकआउट चूहों ने अभी भी निकोटीन के पुरस्कृत पहलुओं का अनुभव किया है, लेकिन निकोटीन की अधिक मात्रा के साथ सामान्य प्रतिकूल व्यवहार नहीं। तुएस्ता एट अल से अध्ययन। 2011 से पता चला है कि नॉकआउट चूहों की तुलना जंगली प्रकार के चूहों से करते समय खुराक-प्रतिक्रिया वक्र समान है, हालांकि नॉकआउट चूहों ने अधिक मात्रा में निकोटीन का सेवन किया, जिसके परिणामस्वरूप नॉकआउट चूहों में खुराक-प्रतिक्रिया वक्र के अवरोही भाग में धीरे-धीरे गिरावट आई। वक्र के आरोही भाग में निकोटीन के लिए एक बढ़ी हुई प्रतिक्रिया दिखाई गई है जो अधिक फायदेमंद गुणों को प्रदर्शित करती है। निकोटिन का सेवन आम तौर पर लोगों द्वारा इसके लाभकारी गुणों के कारण किया जाता है जिसके परिणामस्वरूप निर्भरता, लत और वापसी होती है। मानव अध्ययनों से पता चला है कि α5 nAChR एन्कोडिंग जीन (CHRNA5, rs16969968) के भीतर एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP) वाले लोग अधिक भारी धूम्रपान के साथ-साथ निकोटीन निर्भरता और आनंद के बढ़ते जोखिम से संबंधित हैं। इस विशेष एस. एन. पी. के परिणामस्वरूप एमिनो एसिड अवशेष 398 (डी 398एन) पर एस्पार्टिक एसिड से एस्पेराजिन प्रतिस्थापन होता है। सीएचआरएनए5 के भीतर आरएस16969968 रिसेप्टर फ़ंक्शन में कमी का कारण बनता है जो वापसी के लक्षणों को उत्पन्न करने में शामिल है। इस एस. एन. पी. वाले व्यक्ति आम तौर पर यूरोपीय मूल के लोगों में पाए जाते हैं; व्यक्तियों में निकोटीन निर्भरता का लगभग 30 प्रतिशत अधिक जोखिम होता है जिसमें वैरिएंट की एक प्रति होती है और दो प्रतियों वाले व्यक्तियों में लगभग 50 प्रतिशत अधिक जोखिम होता है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि इस एसएनपी वाले लोगों में कम उम्र में निकोटीन निर्भरता विकसित होती है। शोधकर्ताओं का निष्कर्ष है कि निकोटीन के कम प्रतिकूल प्रभाव फायदेमंद प्रभाव या हेडोनिक ड्राइव को बढ़ावा देंगे जो लोगों को निकोटीन के दुरुपयोग से निर्भरता में बदल देगा। इसके अतिरिक्त, सी. एच. आर. एन. ए. 5 में आर. एस. 16969968 के भीतर एस. एन. पी. प्रकार धूम्रपान से संबंधित व्यवहारों से जुड़े हुए हैं जैसे कि धूम्रपान करने वालों बनाम धूम्रपान न करने वालों की अधिक व्यापकता है। ध्यान और अनुभूति ध्यान स्मृति का एक महत्वपूर्ण पहलू है जो जानकारी को दिमाग में रखने और लक्ष्य निर्देशित व्यवहार को प्राप्त करने के लिए विकर्षणों की उपस्थिति में ध्यान केंद्रित करने की अनुमति देता है। कार्यशील स्मृति सीखने का एक समान पहलू है, हालांकि, दोनों के बीच मुख्य अंतर यह है कि कार्यशील स्मृति के लिए जानकारी के मानसिक हेरफेर की भी आवश्यकता होती है। ध्यान के साथ सबसे अधिक जुड़ी संरचना प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स है जो जटिल संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं के ऊपर से नीचे के नियंत्रण में मध्यस्थता करती है। एसिटाइलकोलाइन एक न्यूरोमॉड्यूलेटर है जिसका सीखने और स्मृति में इसकी भूमिका के लिए बारीकी से अध्ययन किया जाता है; यह अधिग्रहण, समेकन और स्मरण में शामिल है। विवो अध्ययनों में शोधकर्ताओं का अनुमान है कि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में परत VI पिरामिड न्यूरॉन्स संज्ञानात्मक रूप से मांग वाले कार्यों में ध्यान रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं। ये न्यूरॉन्स थैलेमस को प्रतिक्रिया अनुमान भेजते हैं और एसिटाइलकोलाइन के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रियाशील होते हैं। इन विवो अध्ययनों से पता चला है कि पी. एफ. सी. में परत VI पिरामिडल न्यूरॉन्स पर एन. ए. सी. एच. आर. की अल्फा 5 उप-इकाइयों की उपस्थिति दृश्य ध्यान के लिए महत्वपूर्ण है। स्लाइस इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी प्रयोगों में, शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि अल्फा 5 उप-इकाइयाँ एक वयस्क चूहे के पी. एफ. सी. में धाराओं को बढ़ाती हैं। विवो में, शोधकर्ता पाँच-विकल्प क्रमिक प्रतिक्रिया कार्य का उपयोग करते हैं। जानवरों को यादृच्छिक रूप से 5 प्रकाश उत्तेजनाओं में से 1 दिया जाता है, और उन्हें इनाम प्राप्त करने के लिए उत्तेजना के स्थान को कूटबद्ध करने और याद करने की आवश्यकता होती है। अल्फा 5 उप-इकाइयों को कूटबद्ध करने वाले जीन के बिना ट्रांसजेनिक चूहों ने पाँच-विकल्प क्रमिक प्रतिक्रिया कार्य पर खराब प्रदर्शन दिखाया। यह इंगित करता है कि अल्फा 5 शून्य चूहों में ध्यान की कमी है। दिलचस्प बात यह है कि चूहों में अल्फा 5 उप-इकाइयों को हटाने के परिणामस्वरूप सर्किटरी शिथिलता के लिए एक उत्तेजक क्षतिपूर्ति प्रतिक्रिया के रूप में मस्केरिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स का नियमन होता है। अल्फा5 एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्टों के संज्ञानात्मक बढ़ाने वाले प्रभावों के कारण, यह ए. डी. एच. डी. के साथ संज्ञानात्मक कमी वाले न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए एक सामान्य लक्ष्य है। मानव अध्ययन आक्रामक प्रक्रियाओं की तकनीकी सीमाओं के कारण, अल्फा 5 एन. ए. सी. एच. आर. उप-इकाई और संज्ञान की भूमिका के बारे में बहुत कम अध्ययन हैं। अध्ययनों ने विषयों में माइक्रोडायलिसिस किया है क्योंकि उन्होंने ध्यान कार्यों का गठन किया है और एसिटाइलकोलाइन प्रवाह में काफी वृद्धि पाई है। नैदानिक अनुप्रयोग α5 nAChR शराब के तीव्र प्रभावों में मध्यस्थता करता है; इस जीन में एक विलोपन तनावपूर्ण परिस्थितियों में शराब के सेवन को प्रभावित करता है। α5 nAChR निकोटीन के अल्पकालिक प्रभावों में भी मध्यस्थता करता है। अध्ययनों से पता चला है कि चूहों में अल्फा 5 सबयूनिट (α5 nAChR नॉकडाउन) को हटाने से निकोटीन का सेवन बढ़ जाता है जिसे जीन को फिर से पेश करके बचाया जाता है। शोधकर्ताओं ने यह भी दिखाया है कि केवल मध्य हैबेनुला में α5 उप-इकाई को हटाने से निकोटीन स्व-प्रशासन बढ़ता है, यह दर्शाता है कि यह उप-इकाई सामान्य निकोटीन सेवन के लिए आवश्यक है और इस उप-इकाई के भीतर असामान्यताएं निकोटीन के नशे की लत के गुणों में योगदान कर सकती हैं। इसके अतिरिक्त, अल्फा5 एन. ए. सी. एच. आर. उप-इकाई कोकीन जैसी लत के अन्य रूपों से जुड़ी हुई है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि α5 नॉकआउट चूहों ने खराब ध्यान प्रदर्शन दिखाया है। उच्च आवृत्ति वेगाल उत्तेजना के दौरान, α5 nAChR नॉकआउट चूहों को खराब कार्डियक पैरासिम्पेथेटिक गैन्ग्लियोनिक संचरण का अनुभव होता है। इन विवो अध्ययनों ने पुरानी सूजन और न्यूरोपैथिक दर्द के संभावित उपचार के रूप में अल्फा 5 एनएसीएचआर की भी पहचान की है। लाइगैंड्स संदर्भ निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स सेल सिग्नलिंग