P-i mechanism
पी-आई अवधारणा प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के साथ दवाओं की औषधीय बातचीत को संदर्भित करती है। यह दवा की अतिसंवेदनशीलता के एक रूप की व्याख्या करता है, अर्थात् टी कोशिका उत्तेजना, जो विभिन्न तीव्र सूजन अभिव्यक्तियों जैसे कि एक्सेंथेम्स, इओसिनोफिलिया और प्रणालीगत लक्षणों, स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम, विषाक्त एपिडर्मल नेक्रोलिसिस और दवा को वापस लेने पर जटिलताओं का कारण बन सकती है। सिद्धांत पी-आई अवधारणा फार्माकोलॉजी को इम्यूनोलॉजी से जोड़ती हैः इसका तात्पर्य है कि दवाएं प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के लिए एक ऑफ-टारगेट गतिविधि के रूप में सीधे जुड़ती हैं, जिसके परिणामस्वरूप टी सेल उत्तेजनाओं के विभिन्न रूप होते हैं। पी-आई इस प्रकार दवा की एक गैर-लक्षित औषधीय गतिविधि के साथ शुरू होती है जिसके बाद प्रतिरक्षा संबंधी घटनाओं का एक कैस्केड होता है जो हमेशा टी कोशिका सक्रियण के साथ शुरू होता है, भले ही दवा स्वयं टी कोशिका से नहीं बल्कि एक एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिका (एपीसी) से जुड़ी हो। ड्रग बाइंडिंग गैर-सहसंयोजक बंधनों द्वारा होती है (जैसे। प्रतिजन (टी. सी. आर.) और/या मानव ल्यूकोसाइट प्रतिजन (एच. एल. ए.) के लिए कुछ अत्यधिक बहुरूपी टी कोशिका रिसेप्टर्स के लिए हाइड्रोजन बंधन, स्थिरविद्युत अंतःक्रिया, वैन डेर वाल्स बल)। बंधन ज्यादातर कोशिका की सतह पर होता है और अस्थिर, प्रतिवर्ती और क्षणिक होता है। यह प्रतिजन पर निर्भर टी कोशिका सक्रियण के महत्वपूर्ण अणुओं के साथ अंतःक्रिया करता है, जो स्व-एच. एल. ए. को एक एलो-एच. एल. ए.-एलील की तरह दिखाने के लिए बदल सकता है, जिसके लिए टी कोशिकाएं दृढ़ता से प्रतिक्रिया करती हैं; टी. सी. आर. के लिए कुछ दवा बाध्यकारी स्वयं-एच. एल. ए.-पेप्टाइड अंतःक्रिया के साथ-टी. सी. आर.-सी. डी. आर. संकेत प्राप्त कर सकते हैं या टी. सी. आर. संरचना को बदल सकते हैं, जिससे एच. एल. ए.-पेप्टाइड (एलोजेनिक प्रभाव) के साथ इसकी अंतःक्रिया बढ़ जाती है। कुछ दवाएं न केवल सतह पर प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के साथ बातचीत कर सकती हैं, बल्कि कोशिका के अंदर भी (एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम जैसे। Abacavir से HLA-B * 57:01)। इससे प्रस्तुत पेप्टाइड्स (परिवर्तित पेप्टाइड मॉडल) में परिवर्तन हो सकता है। प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स का बहुरूपता काफी हद तक दवा अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं (डी. एच. आर.) की कुख्यात अप्रत्याशित "विलक्षणता" की व्याख्या करता है, क्योंकि कुछ व्यक्तिगत रूप से अलग-अलग प्रोटीन अनुक्रम दवा को दूसरों की तुलना में बेहतर तरीके से बांध सकते हैं। इस प्रकार केवल वही व्यक्ति दवा पर प्रतिक्रिया करते हैं जो उपयुक्त प्रोटीन अनुक्रम को व्यक्त करते हैं, उदाहरण के लिए। एक निश्चित एच. एल. ए.-समान्तर। अब तक, केवल αβ TCR और HLA-वर्ग I और II प्रोटीन को पी-आई मध्यस्थ दवा अतिसंवेदनशीलता के लिए लक्षित संरचनाओं के रूप में वर्णित किया गया था, लेकिन यह संभावना है कि अन्य प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स (γδ-TCR, HLA-वर्ग IB, आदि)। लक्ष्य संरचनाओं से बाहर भी संभव हैं। मूल रूप से, दवाओं द्वारा प्रतिरक्षा उत्तेजना को विशेष रूप से हैप्टेन अवधारणा द्वारा समझाया गया था, जिसकी 1930 के दशक की शुरुआत में जांच की गई थीः इन शुरुआती अध्ययनों में यह पाया गया कि दवाएं स्वाभाविक रूप से एक प्रतिजन का प्रतिनिधित्व करने के लिए बहुत छोटी थीं। केवल तभी जब वे या उनके मेटाबोलाइट्स हैप्टेंस होते हैं, जिससे बड़े और स्थिर दवा-प्रोटीन परिसर बनते हैं, उन्हें नए एंटीजन के रूप में देखा जाता है। एक पूर्ण प्रतिजन (दवा-प्रोटीन परिसर, तथाकथित पूरक) के इस तरह के गठन को एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रोत्साहित करने के लिए एक आवश्यक कदम माना जाता था, क्योंकि अकेले दवा प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा किसी का ध्यान नहीं जाती थी। हैप्टेन रिएक्शन के लिए एक शास्त्रीय नैदानिक मॉडल कॉन्टैक्ट डर्मेटाइटिस है। यह एक त्वचा रोग है जो त्वचा में एक रासायनिक रूप से प्रतिक्रियाशील, सामयिक लागू यौगिक के लिए एक स्थानीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर आधारित है, जो एक वाहक प्रोटीन के लिए सहसंयोजक बंधनों द्वारा बांधता है; कई संपर्क संवेदी का एक विषाक्त प्रभाव भी होता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के कॉस्टिम्यूलेशन के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है। व्यापक इन विट्रो और इन विवो डेटा संपर्क जिल्द की सूजन में हैप्टेन अवधारणा का समर्थन करते हैं। सामान्यीकृत डी. एच. की व्याख्या करने के लिए हैप्टेन मॉडल का उपयोग करना भी आकर्षक थाः सामान्यीकृत डी. एच. आर. में शामिल दवा वर्ग अक्सर पेनिसिलिन होते हैं। जब त्वचा पर लगाया जाता है, तो वे संपर्क जिल्द की सूजन को उजागर करते हैं। पेनिसिलिन शास्त्रीय हैप्टेन होते हैं और पेनिसिलिन संशोधित प्रोटीन जैसे एल्बुमिन उपचार के बाद रोगियों में बार-बार पाए गए हैं। इस प्रकार यह माना जाता था कि पेनिसिलिन के बाद पेरेंटरल या मौखिक अनुप्रयोग पर सामान्यीकृत डी. एच. आर. भी इस दवा वर्ग की हैप्टेन-विशेषता के कारण है। "हैप्टेन-अवधारणा" को जल्द ही सभी प्रतिरक्षा मध्यस्थता (प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं) की व्याख्या करने के लिए विस्तारित किया गया थाः केवल तभी जब दवा या एक मेटाबोलाइट हैप्टेन के रूप में कार्य कर सकता है और प्रोटीन के साथ सहसंयोजक रूप से जुड़ सकता है, तो दवा को सामान्यीकृत एक्सेंथेमा, दवा प्रेरित हेपेटाइटिस, ड्रेस, एसजेएस/टीईएन आदि सहित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्राप्त करने में सक्षम माना जाता था। नतीजतन, एक नई दवा के पूर्व नैदानिक जोखिम मूल्यांकन के दौरान, संभावित दवा उम्मीदवार की हैप्टेन-विशेषताओं के लिए सावधानीपूर्वक जांच की जा सकती है, और यदि उम्मीदवार दवाएं कुछ प्रतिकूल प्रतिरक्षा मध्यस्थ प्रतिक्रिया का कारण बनती हैं, तो इसे उनकी हैप्टेन विशेषता से जोड़ा गया था या, यदि मूल यौगिक में हैप्टेन विशेषताओं की कमी थी, तो डी. एच. आर. के कारण के रूप में दवा मेटाबोलाइट की एक हैप्टेन विशेषता को अभिनिर्धारित किया गया था। महत्वपूर्ण रूप से, सभी सामान्यीकृत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए स्पष्टीकरण के रूप में हैप्टेन सिद्धांत अक्सर विवादित था और कई प्रयोगात्मक या नैदानिक निष्कर्षों के साथ सामंजस्य स्थापित करना कठिन था। पी-आई अवधारणा डी. एच. आर. में दवाओं द्वारा प्रतिरक्षा उत्तेजना की एक वैकल्पिक व्याख्या का प्रतिनिधित्व करती है। इसका तात्पर्य यह है कि प्रतिरक्षा सक्रियण प्राप्त करने के लिए एक नए प्रतिजन (हैप्टेन-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स) के गठन की आवश्यकता नहीं हैः टी कोशिकाओं को सीधे प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स से जुड़ी दवा द्वारा उत्तेजित किया जाता है, जिससे एच. एल. ए. और/या टी. सी. आर. के अनुरूप परिवर्तन होते हैं और साथ ही टी. सी. आर.-सी. डी. 3 कॉम्प्लेक्स द्वारा संकेत दिया जाता हैः पी-आई अवधारणा को प्रो. एमेरिटस वर्नर जे. पिचलर द्वारा 2000 की शुरुआत में बनाया और तैयार किया गया था, जो डी. एच. आर. वाले रोगियों से प्राप्त दवा विशिष्ट टी कोशिका क्लोन के साथ अध्ययन पर आधारित थी। अंतर्निहित जांच स्विट्जरलैंड के बर्न में इन्सेलस्पिटल/बर्न विश्वविद्यालय में पिचलर के शोध समूह में विभिन्न पीएचडी छात्रों द्वारा की गई थी। आवश्यक, प्रारंभिक खोज यह थी कि डी. एच. वाले रोगियों की टी कोशिकाओं ने इन विट्रो (प्रसार, साइटोटॉक्सिसिटी, साइटोकिन रिलीज) में दोषपूर्ण दवा के लिए एक विशिष्ट प्रतिक्रिया दिखाई, और यह कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं की यह दवा निर्भर उत्तेजना कोशिका सतह प्रोटीन के लिए दवाओं के अस्थिर (= गैर-सहसंयोजक) बंधन पर निर्भर थी, अर्थात् एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं और टी कोशिकाओं पर, जो कोशिका संवर्धन में मौजूद थीं। यह कि टी कोशिका उत्तेजना के लिए एक गैर-सहसंयोजक और दवा बंधन तीन मुख्य निष्कर्षों द्वारा दिखाया गया था जो दवा बंधन की क्षमता में अंतर्निहित थाः कोशिका संवर्धन में कोशिकाओं को धोना (एपीसी, टी कोशिकाएं) दवाओं को प्रभावी ढंग से हटा दिया गया था, और कोशिकाओं को अब और उत्तेजित नहीं किया जा सकता था; इसका मतलब है कि दवा एक अस्थिर तरीके से बाध्यकारी थी, जो निष्क्रिय, मूल यौगिक के साथ संभव थी; प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए प्रतिक्रियाशील चयापचय में परिवर्तन की आवश्यकता नहीं थीः दवाओं द्वारा प्रसंस्करण या चयापचय को अवरुद्ध करना प्रतिक्रियाशीलता में हस्तक्षेप नहीं करता था और यहां तक कि ग्लूटारेल्डिहाइड द्वारा एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं को ठीक करना भी टी कोशिका प्रतिक्रियाशीलता को समाप्त करने में विफल रहा; और अंत में प्रतिक्रिया की गति सेः प्रतिक्रिया मिनटों के भीतर हुई, इससे पहले। वर्षों से इस पी-आई अवधारणा की पुष्टि क्रिस्टलोग्राफी सहित कई कार्यात्मक और संरचनात्मक अध्ययनों द्वारा की जा सकती है जो प्रतिरक्षा रिसेप्टर (एच. एल. ए.-बी * 57:01, टी. सी. आर. वी. बी. ए. 20, आदि) के सटीक क्षेत्र को स्थानीयकृत करते हैं। ), जिससे एक विशेष दवा जुड़ती है। चूंकि टी कोशिका सक्रियण के महत्वपूर्ण और अत्यधिक संवेदनशील अणु लक्षित होते हैं, इसलिए जटिल और अत्यधिक परिवर्तनशील प्रतिरक्षात्मक परिणाम विकसित हो सकते हैंः विभिन्न प्रकार की टी कोशिकाएं एक परिवर्तनशील डिग्री तक सक्रिय होती हैं, जिससे तीव्र लक्षणों की अत्यधिक बहुरूपी नैदानिक तस्वीर के साथ सूजन के परिणाम होते हैं, जिसके बाद विभिन्न देर से दिखाई देने वाली जटिलताएं होती हैं। टी कोशिका सक्रियण का प्रकार टी. सी. आर. के स्व-एच. एल. ए., या टी. सी. आर.-पेप्टाइड-एच. एल. ए. परिसर का गैर-सहसंयोजक द्वारा संशोधन, दवाओं का बंधन एक प्रतिवर्ती, क्षणिक प्रक्रिया है, जिसका प्रभाव दवा-प्रोटीन अंतःक्रियाओं की आत्मीयता पर अत्यधिक निर्भर करता है। दवा पहले एच. एल. ए.-पेप्टाइड कॉम्प्लेक्स (पी. आई. एच. एल. ए.) या टी. सी. आर. कॉम्प्लेक्स (पी. आई. टी. सी. आर.) से जुड़ सकती है। कभी-कभी दवा टी. सी. आर. और एच. एल. ए. के बीच फंस सकती है। पी-आई एच. एल. ए. को अक्सर डी. एच. आर. के एक हड़ताली एच. एल. ए.-संघ के साथ जोड़ा जाता है (एबाकाविर, कार्बामाजेपाइन, एलोप्यूरिनोल, डैप्सन, वैनकोमाइसिन आदि के लिए दिखाया गया है। ), क्योंकि दवा अन्य एच. एल. ए.-अणुओं की तुलना में उच्च आत्मीयता के साथ एक निश्चित एच. एल. ए.-समान्तर से जुड़ती है। पी-आई टी. सी. आर. की कम जांच की जाती है। टी. सी. आर. वी. बी. ए. श्रृंखलाओं के कुछ हिस्सों के लिए ड्रग बाइंडिंग पूर्ण सक्रियण के लिए पर्याप्त हो सकती है, यदि एच. एल. ए.-पेप्टाइड परिसरों के साथ बातचीत संभव है; अन्य पी. आई. टी. सी. आर. बाइंडिंग के लिए अतिरिक्त टी सेल सक्रियण की आवश्यकता हो सकती है (जैसे। वायरल संक्रमण द्वारा) नैदानिक लक्षण पैदा करने के लिए। डी. एच. वाले रोगियों से उत्पन्न दवा विशिष्ट टी कोशिका क्लोन (टी. सी. सी.) या टी. सी. आर.-संक्रमित कोशिका लाइनों का उपयोग करके पी. आई. के इन विट्रो विश्लेषण से एक मजबूत उत्तेजना का पता चलाः टी कोशिका मध्यस्थता साइटोटॉक्सिसिटी का एक उच्च स्तर, स्रावित साइटोकिन्स और पॉलीक्लोनलिटी का एक व्यापक स्पेक्ट्रम देखा गया; पी. आई. उत्तेजना अपरंपरागत थीः कुछ सी. डी. 4 + टी कोशिकाएं एच. एल. ए.-वर्ग I या सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं पर एच. एल. ए.-वर्ग II दवा प्रस्तुति के लिए अस्वाभाविक रूप से प्रतिक्रिया कर रही थीं या सख्त एच. एल. ए. प्रतिबंध नहीं दिखा रही थीं, और कुछ टी. सी. सी. पॉलीस्पेसिफिक थे (प्रतिक्रियाशील टी कोशिका क्लोन विभिन्न पेप्टाइड्स के साथ प्रतिक्रिया कर रहे थे): कुल मिलाकर, तस्वीर सामने आई। पी-आई प्रतिक्रियाओं की नैदानिक प्रस्तुतियाँ तीव्र पी-आई उत्तेजनाएँ तीव्र पी-आई प्रतिक्रियाओं के दो मुख्य नैदानिक परिणाम एक ओर एमपीई/ड्रेस और दूसरी ओर एसजेएस/टीईएन हैं। एम. पी. ई./डी. आर. ई. एस. एस. रोगियों में, परिसंचरण में परिसंचारी, असामान्य (सक्रिय) लिम्फोसाइट्स और विभिन्न साइटोकिन्स के उच्च स्तर पाए जा सकते हैं। इन विट्रो दवा उत्तेजना एक प्रसार, उच्च साइटोकिन स्राव, साइटोटॉक्सिक सीडी4 और सीडी8 टी कोशिका प्रतिक्रिया का खुलासा करती है, जो कभी-कभी कई वर्षों तक पता लगाया जा सकता है। इसके विपरीत, एस. जे. एस./टी. ई. एन. वाले रोगियों में लिम्फोपेनिया दिखाई दे सकता है, केवल फफोले के तरल पदार्थ मुख्य रूप से सी. डी. 8/एन. के. +, साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं से भरे होते हैं, जो केराटिनोसाइट्स को मारने में सक्षम होते हैं। रोग के पहले कुछ दिनों में रक्त में विवो और फफोले के तरल पदार्थ में साइटोटॉक्सिक अणुओं (ग्रैंज़ाइम बी, परफोरिन, ग्रैनुलिसिन) का पता लगाया जा सकता है। तीव्र रोग (1-2 सप्ताह) के दौरान, टी कोशिकाएं अभी भी इन विट्रो परीक्षणों में प्रतिक्रिया करती हैं, लेकिन 3-4 सप्ताह के बाद, सीडी8 कोशिका डिब्बे, जिसे रोग के लिए मुख्य जिम्मेदार कोशिका आबादी माना जाता है, समाप्त हो जाता है और दवा उत्तेजना के लिए अपवर्तक होते हैं। यह सी. डी. 8 थकावट कैसे प्राप्त की जाती है, यह अज्ञात है। पी-आई उत्तेजनाओं की देर से जटिलताएं यदि पी-आई उत्तेजना के परिणामस्वरूप टी कोशिका का विस्तार और सक्रियण (एमपीई, ड्रेस) होता है, तो कुछ पी-आई-सक्रिय टी कोशिकाएं दवा की अनुपस्थिति में प्रतिक्रिया करना जारी रख सकती हैंः उनका टी. सी. आर. अपरिवर्तित, स्व-एच. एल. ए. के साथ पार-प्रतिक्रियाशील हो सकता है जो बहिर्जात पेप्टाइड्स (मुख्य रूप से हर्पिस वायरस की उत्पत्ति) या कुछ स्व-पेप्टाइड्स प्रस्तुत करता हैः इस तरह की पार-प्रतिक्रिया बाहरी या स्व-पेप्टाइड्स और स्व-एच. एल. ए. के साथ गंभीर डी. एच. आर. के बाद दो देर से जटिलताओं की व्याख्या करता है, ज्यादातर डी. आर. एस. एस.: एक वायरल पुनः सक्रियण हैः हर्पिस वायरस संक्रमण के बाद विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में स्थायी रूप से शरण लेते हैं (फाइब्रोब्लास्ट, एंडोथेल और टी कोशिकाओं द्वारा नियंत्रित होते हैं। जब ये हर्पिस-वायरस विशिष्ट टी कोशिकाएं पी-आई द्वारा सक्रिय होती हैं, तो वे हर्पिस वायरस पेप्टाइड को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं के साथ प्रतिक्रिया करते हैं और उन्हें अपनी साइटोटॉक्सिक क्षमता से नुकसान पहुंचाते हैंः एक परिणाम परिसंचरण में वायरस के कणों को छोड़ना और वायरल पुनः सक्रियण के लक्षण (उच्च वायरस भार, संभवतः यकृत एंजाइमों और सक्रिय लिम्फोसाइट्स की वृद्धि) दिखाई देते हैं। पेप्टाइड प्रतिक्रियाशीलता की दूसरी लहर स्वप्रतिरक्षा में समाप्त हो सकती हैः पी-आई द्वारा असामान्य उत्तेजना में निष्कपट और स्मृति टी कोशिका पूल से टी कोशिकाएं शामिल हैं। इसमें स्व-पेप्टाइड प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाएं शामिल हो सकती हैं, जो, यदि संबंधित स्व-पेप्टाइड्स प्रस्तुत किए जाते हैं और उनका सामना किया जाता है, तो साइटोकिन्स छोड़ते हैं और साइटोटॉक्सिसिटी का प्रयोग करते हैं-स्वप्रतिरक्षा उत्पन्न हो सकती है। चूंकि इस तरह की स्व-पेप्टाइड प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाएं अपेक्षाकृत कम मात्रा में मौजूद होती हैं, इसलिए उन्हें वायरस-सक्रियण के बाद विस्तारित होने और प्रकट होने के लिए 6 से 8 सप्ताह की आवश्यकता होती है। स्वप्रतिरक्षा कुछ रोगियों (<20 प्रतिशत) में होती है, और अक्सर स्वप्रतिरक्षी पॉली-एंडोक्राइन सिंड्रोम के रूप में प्रकट हो सकती है। मल्टीपल ड्रग हाइपरसेंसिटिविटी (एम. डी. एच.): डी. आर. ई. एस. एस. या गंभीर एम. पी. ई. जैसे पी. आई. उत्तेजनाओं का एक और परिणाम एम. डी. एच. है; ऐसे रोगियों में एक ही या अलग नैदानिक अभिव्यक्तियों के साथ संरचनात्मक रूप से अलग दवा के लिए एक अतिरिक्त डी. एच. आर. विकसित होता है। एम. डी. एच. सी. में होता है। डी. आर. एस. एस. वाले 20 प्रतिशत रोगी, और प्रारंभिक सक्रियण के दौरान, डी. आर. एस. एस. (अक्सर एक संयोजन चिकित्सा) की शुरुआत से किसी भी समय हो सकते हैं, और पी-आई प्रतिक्रियाशीलता के पहले डी. एच. आर. प्रदर्शन के वर्षों बाद भी दिखाई दे सकते हैं डी. एच. आर. अनुसंधान की मुख्य कठिनाई और पी-आई अवधारणा का कमजोर बिंदु यह तथ्य है कि पी-आई प्रतिक्रियाशीलता का प्रदर्शन करना बोझिल है-अर्थात् टी कोशिका उत्तेजना प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के लिए गैर-सहसंयोजक दवा बंधन के कारण हुई। सिद्धांत रूप में, एक टी कोशिका मध्यस्थ डी. एच. आर. को पी-आई द्वारा समझाया गया था यदि प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी दवा अस्थिर पाई गई थी। इन विट्रो विश्लेषण दवा बंधन की लचीलेपन को प्रदर्शित करने के लिए, दवा विशिष्ट टी कोशिका रेखाओं, टी कोशिका क्लोन और टी. सी. आर. संकर कोशिकाओं की आवश्यकता थी। दवा, एपीसी और टी कोशिकाओं के कोशिका मिश्रण को धोने से पी-आई प्रतिक्रियाशीलता समाप्त हो गई, जबकि हैप्टेंस के लिए टी कोशिका प्रतिक्रिया बनी रही। ए. पी. सी. पर एच. एल. ए. द्वारा पेप्टाइड्स की प्रस्तुति में 4 घंटे से अधिक समय लगता है (हैप्टेन संशोधित प्रोटीन का सेवन, प्रसंस्करण और प्रस्तुति), और चयापचय की भी आवश्यकता हो सकती है, यदि उत्तेजक दवा रासायनिक रूप से निष्क्रिय थी और हैप्टेन नहीं थी। इसलिए, टी कोशिकाओं की तत्काल प्रतिक्रियाशीलता (जैसे। तेजी से Ca2 + प्रवाह द्वारा मापा जाता है) साथ ही प्रोटीन और चयापचय अवरोधकों की उपस्थिति में दवा के प्रति प्रतिक्रिया या ग्लूटारेल्डिहाइड-फिक्स्ड एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं का उपयोग करके पी-आई प्रतिक्रिया के रूप में व्याख्या की गई थी। कई दवाओं (एस. एम. एक्स., लिडोकेन, लैमोट्रिगिन, कार्बामाजेपाइन, विभिन्न रेडियो कंट्रास्ट मीडिया, क्विनोलोन, वैनकोमाइसिन, डैप्सोन, आदि) के लिए पी-आई प्रतिक्रियाशीलता का प्रदर्शन किया गया था। ), जिसमें कुछ दवाएं शामिल हैं जो पी-आई के माध्यम से या हैप्टेन (पिपेरासिलिन, फ्लूक्लोक्सासिलिन, अमोक्सिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, मोनोबैक्टम) के रूप में कार्य कर सकती हैं। इन मामलों में पी-आई प्रतिक्रियाशीलता अधिक गंभीर प्रतिक्रियाओं के लिए जिम्मेदार थी जैसे कि फ्लूक्लोक्सासिलिन/बी * 57:01 वाहकों में हेपेटाइटिस या एमॉक्सिसिलिन के साथ ड्रेस और पिपेरासिलिन नैदानिक विश्लेषण ड्रेस/एसजेएस/टीईएन (गंभीर डीएचआर) और एचएलए से जुड़े डीएचआर पी-आई हैं। प्रारंभ में यह सोचा गया था कि पी-आई प्रतिक्रियाएं अपवाद थीं जबकि हैप्टेन तंत्र प्रणालीगत टी कोशिका मध्यस्थ डी. एच. आर. के मुख्य कारण का प्रतिनिधित्व करता था। इसके विपरीत यह विपरीत प्रतीत होता है क्योंकि पी-आई टी कोशिका मध्यस्थ डी. एच. आर. में मुख्य तंत्र प्रतीत होता हैः जब भी तंत्र की जांच की जाती थी कि कैसे दवाएं गंभीर डी. एच. आर. (डी. आर. ई. एस. एस., एस. जे. एस./टी. ई. एन.) का कारण बनती हैं, तो यह हमेशा पी-आई के कारण पाया जाता था। यह स्पष्ट नहीं है कि अधिकांश गंभीर एमपीई पी-आई के कारण है या नहीं। जैसा कि अमोक्सिसिलिन प्रेरित एम. पी. ई. (> 150 अमोक्सिसिलिन प्रेरित एम. पी. ई. का विश्लेषण) के इन विट्रो विश्लेषण से नियमित रूप से आई. एल.-5, आई. एल.-13, आई. एफ. एन. जी., ग्रैनज़ाइम बी और ग्रैनुलिसिन के उच्च स्राव का पता चलता है (डी. आर. ई. एस. एस. मामलों के समान), एम. पी. ई. में इन विट्रो दवा उत्तेजना अक्सर मजबूत होती है और इसमें एक साथ टी. एच. 1, टी. एच. 2 और साइटोटॉक्सिक साइटोकिन्स का स्राव शामिल होता है। यह वास्तव में अक्सर धनुर्वात नियंत्रण पर साइटोकिन स्राव की तुलना में मजबूत और व्यापक होता है, और एक इन विट्रो मिश्रित ल्यूकोसाइट प्रतिक्रिया (एमएलआर) की याद दिलाता है। आगे काम करने की आवश्यकता है, लेकिन अधिकांश एमपीई पी-आई द्वारा मध्यस्थता करते हुए प्रतीत होते हैं। महत्वपूर्ण रूप से, सभी दवाएं जो डी. एच. आर. विकसित करती हैं और जिनका एच. एल. ए.-संबंध मजबूत होता है (जैसे। एलोप्यूरिनॉल/ऑक्सीप्यूरिनॉल और बी * 58:01) पी-आई के माध्यम से उत्तेजित होते हैं। प्रोटीन प्रतिक्रियाएँ एच. एल. ए. प्रतिबंधित नहीं होती हैंः एक प्रोटीन बड़ा होता है और इसे विभिन्न छोटे पेप्टाइड्स में संसाधित किया जाता है। ये पेप्टाइड्स (हैप्टेन-संशोधित पेप्टाइड्स सहित) विभिन्न एच. एल. ए. युग्मविकल्पों में फिट होते हैं न कि केवल एक एच. एल. ए. में जैसे दवाओं के साथ देखा जाता है। इस प्रकार, कुछ दवाओं के साथ देखे जाने वाले डी. एच. आर.-एच. एल. ए. संबंध को केवल एच. एल. ए.-अणु के एलील-प्रकार क्षेत्र के साथ सीधे दवा बंधन द्वारा समझाया जा सकता है। संरचनात्मक और कम्प्यूटेशनल अध्ययनों में भी इसकी पुष्टि की गई थी। महत्वपूर्ण रूप से, यदि कोई दवा पी-आई या हैप्टेन तंत्र (एस. एम. एक्स./एस. एम. एक्स.-एन. ओ., बीटा-लैक्टम) द्वारा उत्तेजक हो सकती है, तो गंभीर टी कोशिका मध्यस्थता लक्षणों को पी-आई द्वारा मध्यस्थता की जाती है और एच. एल. ए.-एलेले प्रतिबंधित होते हैं, जबकि हैप्टेन-प्रतिक्रियाएं नहीं होती हैं। इस प्रकार, पी-आई के माध्यम से कार्य करने वाली और डी. एच. आर. का कारण बनने वाली दवाओं की सूची अब हैप्टेन जैसी दवाओं (तालिका) की सूची से लंबी है। पहले हैप्टेन, फिर गैर सहसंयोजक दवा बंधनः डी. एच. आर. में अंतर्निहित एक हैप्टेन-तंत्र के लिए एक मजबूत तर्क दवा की सभी का कारण बनने की क्षमता थी, अर्थात् आई. जी. जी., आई. जी. ई. और टी. कोशिका मध्यस्थ डी. एच. आर., क्योंकि इन विभिन्न प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए विभिन्न तरीकों से दवा की प्रतिरक्षात्मक प्रस्तुति की आवश्यकता होती है। यह एक दवा की हैप्टेन (और इस प्रकार एंटीजेनिक) विशेषताओं का उपयोग करके सबसे अच्छा प्राप्त किया जाता है। वास्तव में, शास्त्रीय हैप्टेन-दवा बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक्स, एस. एम. एक्स.-एन. ओ., या पी. पी. आई. सभी प्रकार के जेल और कॉम्ब्स प्रतिरक्षा उत्तेजनाओं को प्रेरित करने में सक्षम हैं, जबकि उदाहरण के लिए। कार्बामाजेपाइन या एबाकाविर जैसी शास्त्रीय और विशिष्ट पी-आई दवाएं केवल टी कोशिका प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करती हैं, लेकिन कभी भी एनाफिलेक्सिस नहीं करती हैं। महत्वपूर्ण रूप से, हैप्टेन के रूप में कार्य करने की क्षमता इस बात से इंकार नहीं करती है कि पी-आई की तरह गैर-सहसंयोजक बंधन डी. एच. आर. में एक भूमिका निभाता है। दरअसल, डी. एच. आर. के दौरान दवा-प्रोटीन बाइंडिंग का प्रकार बदल सकता हैः एक दवा इंडक्शन चरण में हैप्टेन के रूप में कार्य कर सकती है जिससे एसिम्प्टोमैटिक इम्यूनिटी हो सकती है, लेकिन इम्यूनोग्लोबुलिन-प्रतिक्रियाओं का प्रभावक तंत्र और कुछ गंभीर टी-सेल मध्यस्थ डी. एच. आर. वास्तव में गैर-सहसंयोजक दवा बाइंडिंग के कारण हो सकता है। इस प्रकार, बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक्स-शास्त्रीय हैप्टेन-दवाएं-"नकली एंटीजन" प्रतिक्रियाओं, दवा प्रेरित प्रतिरक्षा थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (डी. आई. टी. पी.) और पी-आई उत्तेजनाओं के लिए मुख्य सूचक हैं, जो सभी गैर-सहसंयोजक दवा-प्रोटीन अंतःक्रियाओं पर आधारित हैं और एंटीजन प्रेरित नहीं हैं। स्मृति टी कोशिका पूल से उपजी पॉलीक्लोनल टी कोशिका प्रतिक्रिया में टी कोशिकाएं शामिल होती हैं जो पूर्व प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं द्वारा तैयार की जाती हैं। एक महत्वपूर्ण भूमिका हर्पिस वायरस (एच. एच. वी. 6, सी. एम. वी., ई. बी. वी., हर्पिस सिम्प्लेक्स I) की है, जहां अपेक्षाकृत बड़ी मात्रा में टी कोशिकाएं इन हर्पिस वायरस के नियंत्रण में शामिल हैं। वास्तव में, हरपीज वायरस फिर से सक्रिय होना इतना आम है कि यह ड्रेस की जापानी परिभाषा का हिस्सा है। चूँकि इस तरह के हर्पिस वायरस विशिष्ट टी कोशिकाओं की पूर्ववर्ती आवृत्ति अधिक होती है (बुजुर्गों में सीडी8 + टी कोशिकाओं का 10 प्रतिशत तक हर्पिस वायरस नियंत्रण के लिए समर्पित किया जा सकता है, इस तरह की टी कोशिकाओं के कारण लक्षण सीए के बाद पहले से ही दिखाई देते हैं। 2-6 सप्ताह। संदर्भ फार्माकोलॉजी इम्यूनोलॉजी