Furegrelate
फ्यूरेग्रेलेट, जिसे 5-(3-पाइरिडिनिलमिथाइल) बेंज़ोफुरैंकार्बोक्सिलिक एसिड के रूप में भी जाना जाता है, थ्रोम्बोक्सेन एंजाइम अवरोधक गुणों वाला एक रासायनिक यौगिक है जिसे मूल रूप से फार्मासिया कॉर्पोरेशन द्वारा अतालता, इस्केमिक हृदय विकारों और थ्रोम्बोसिस के इलाज के लिए एक दवा के रूप में विकसित किया गया था, लेकिन इसे बंद कर दिया गया था। यह वाणिज्यिक रूप से फ्यूरेग्रेलेट सोडियम नमक के रूप में उपलब्ध है। फ्यूरेग्रेलेट एंजाइम थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस से जुड़ने में सक्षम है। थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस से जुड़कर यह प्रभावों को नकारता है और इसे वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर की तरह काम करने से रोकता है। इस वजह से फुरेग्रेलेट थ्रोम्बोसिस से जुड़ी कई बीमारियों को रोकने में सक्षम है, रक्त के थक्कों की घटना जो नसों या धमनियों को अवरुद्ध करती है। फुरेग्रेलेट मौखिक रूप से प्रशासित होता है और रक्त में तेजी से अवशोषित हो जाता है। वर्तमान में शोध की कमी के कारण फ्यूरेग्रेलेट के कोई प्रतिकूल प्रभाव ज्ञात नहीं हैं, हालांकि थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस विचलन एक संभावित जोखिम हो सकता है। संरचना गतिविधि संबंध 5-(3-पाइरिडिनिलमिथाइल) बेंजोफुरैंकार्बाक्सिलिक एसिड, एक अकिराल, कार्बनिक अणु है जिसमें एक पाइरिडिन रिंग और एक कार्बोक्जिलिक एसिड समूह होता है। यौगिक बेंजोफुरान्स का एक सदस्य है और विभिन्न रूपों (फ्री-बेस, सोडियम नमक और हाइड्रोक्लोरिक एसिड नमक) में पाया जा सकता है, ये सभी कार्बोक्जिलिक एसिड कार्यक्षमता की विविधताएं हैं। अपने मुक्त-क्षार रूप में फ्यूरेग्रेलेट पी. एच.-तटस्थ जलीय वातावरण में अच्छी तरह से घुलनशील नहीं है और इसलिए लिपोफिलिक कोशिका झिल्ली को पार कर सकता है। फ्यूरेग्रेलेट की पाइरिडाइन कार्यक्षमता में जैविक रूप से सबसे दिलचस्प गुण हैं। पाइरिडीन को टीएक्सए2 थ्रोम्बोक्सेन के संश्लेषण पर एक अवरोधक प्रभाव के लिए जाना जाता है-जो प्लेटलेट एकत्रीकरण और वैसोकंस्ट्रिकटिंग गुणों के लिए जाना जाता है। शोध से यह भी पता चला है कि एरिल या एल्किल कार्बोक्जिलिक एसिड समूहों के साथ-3 'स्थिति में प्रतिस्थापित पाइरिडिन, विशेष रूप से TxA2 सिंथेस अवरोध की एक बड़ी वृद्धि से गुजरते हैं, शायद प्रतिक्रिया के दौरान अधिक अनुकूल आणविक अभिविन्यास के कारण। फ्यूरेग्रेलेट एक सिंथेटिक यौगिक है जिसे मानव शरीर द्वारा संश्लेषित नहीं किया जा सकता है। जॉनसन एट अल द्वारा फ्यूरेग्रेलेट सोडियम नमक और संबंधित यौगिकों के संश्लेषण के लिए कई मार्ग प्रस्तावित किए गए थे। और चित्र 1 में प्रस्तुत किया गया है। प्रारंभिक सामग्री के नाइट्रो समूह, 3-(4-नाइट्रोबेन्ज़िल) पाइरिडीन (1), को सक्रिय कार्बन पर पैलेडियम पर हाइड्रोजन का उपयोग करके 3-(4-एमिनोबेन्ज़िल) पाइरिडीन (2) बनाने के लिए कम किया जाता है। अगले चरण में, बर्फ के ठंडे पानी में सोडियम नाइट्राइट को सल्फ्यूरिक एसिड के साथ मिलाकर नाइट्रिक एसिड का निर्माण किया गया। नाइट्रिक एसिड अमीनो समूह से जुड़ जाता है, जिससे एक डायज़ो समूह बनता है। हाइड्रॉक्सिल समूह एक गर्म जलीय सल्फ्यूरिक एसिड घोल में डायज़ो मध्यवर्ती को हिलाकर प्राप्त किया जाता है, जिससे उत्पाद 3 मिलता है। उत्पाद 3 को हाइड्रॉक्सिल समूह के सापेक्ष ऑर्थो-स्थिति पर हेक्सामाइन और ट्राइफ्लोरोएसेटिक एसिड (टी. एफ. ए.) का उपयोग करके एक समायोजित डफ प्रतिक्रिया का उपयोग करके तैयार किया गया था। डफ अभिक्रिया में, हेक्सामाइन से फॉर्मिल कार्बन बनाया जाता है, जिससे उत्पाद 3-(3-हाइड्रॉक्सी-4-फॉर्मिलबेन्जिल) पाइरिडिन, 4 होता है। बेंजोफुरान-2-कार्बोक्जिलिक एसिड एथिल एस्टर (5), उत्पाद 4 पर डाइइथाइल ब्रोमोमालोनेट और सोडियम हाइड्राइड के साथ आधार-प्रवर्तित प्रतिक्रिया का उपयोग करके प्राप्त किया गया था। NaH घुलनशीलता बढ़ाने के लिए, एक क्राउन ईथर का उपयोग किया गया था। एस्टर उत्पाद 5 को फिर पानी में मेथनॉल और सोडियम हाइड्रॉक्साइड का उपयोग करके फ्यूरेग्रेलेट सोडियम नमक 6 में बदल दिया गया। जॉनसन और सहकर्मियों ने दो अन्य फ्यूरेग्रेलेट रासायनिक रूपों को भी संश्लेषित कियाः फ्री-बेस 7 और हाइड्रोक्लोरिक एसिड नमक 8 रूप। प्रारंभिक सामग्री, 3-(4-नाइट्रोबेन्जिल) पाइरिडिन (1), व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है, लेकिन इसे पाइरिडिन-व्युत्पन्न निकोटिनिक एसिड से भी संश्लेषित किया जा सकता है, जैसा कि चित्र 2 में दिखाया गया है। पहले चरण में, निकोटिनिक एसिड को एस. ओ. सी. एल. 3 के साथ क्लोरीनयुक्त किया जाता है जिसके बाद 3-बेंजॉयल पाइरिडीन बनाने के लिए एक फ्रीडेल-क्राफ्ट एसिलेशन किया जाता है। इस यौगिक को एक पैलेडियम उत्प्रेरक के साथ संयोजन में हाइड्रोजन गैस का उपयोग करके कम किया जाता है, जिससे 3-बेंजाइलपाइरिडिन बनता है। क्लोरोफॉर्म में अमोनियम नाइट्रेट और ट्राइफ्लोरोएसेटिक एनहाइड्राइड (टी. एफ. ए. ए.) का उपयोग करके 3-बेंजाइलपाइरिडिन को 3-(4-नाइट्रोबेन्जिल) पाइरिडिन में परिवर्तित किया जा सकता है। विभिन्न मध्यवर्ती यौगिक व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं, या कई तरीकों से संश्लेषित किए जा सकते हैं, लेकिन सिंथेटिक विकल्पों को इंगित करने के लिए एक पूर्ण सिंथेटिक प्रस्ताव बनाया गया था। उपलब्ध रूप फ्यूरेग्रेलेट का केवल एक रूप व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है (2 संरचना और प्रतिक्रियाशीलता देखें)। इसका भौतिक रूप एक क्रिस्टलीय ठोस है। इसे सोडियम नमक के रूप में बेचा जाता है। फार्माकोलॉजी मैकेनिज्म ऑफ एक्शन फ्यूरेग्रेलेट एक एंजाइम अवरोधक है। यह सामान्य सब्सट्रेट-एंजाइम संयोजन और उत्प्रेरक प्रतिक्रिया को रोकने के लिए एंजाइम थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस के साथ जुड़ता है। थ्रॉम्बॉक्सेन ए2, इस एंजाइम द्वारा संश्लेषित यौगिक, प्लेटलेट्स के एकत्रीकरण को बढ़ावा देता है और एक वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर है। यौगिक थ्रोम्बोसिस से जुड़ी कई बीमारियों में भूमिका निभाता है, रक्त के थक्कों की घटना जो नसों या धमनियों को अवरुद्ध करती है। थ्रॉम्बॉक्सेन एक वसायुक्त अम्ल से संश्लेषित होता है जिसे अराकिडोनिक अम्ल कहा जाता है। प्लेटलेट्स में इस वसायुक्त अम्ल को एंजाइम साइक्लोऑक्सीजिनेज 1 द्वारा प्रोस्टाग्लैंडिन एच2 नामक एंडोपेरॉक्साइड में चयापचय किया जाता है। इस एंडोपेरॉक्साइड को थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस द्वारा थ्रोम्बोक्सेन ए2 में चयापचय किया जाता है, जो एक साइटोक्रोम पी450 एंजाइम है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम झिल्ली में होता है। कई साइक्लोऑक्सीजिनेज अवरोधकों का उपयोग पहले से ही थ्रोम्बोटिक रोगों के खिलाफ दवाओं के रूप में किया जाता है। ये दवाएं थ्रोम्बोक्सेन और प्रोस्टासाइक्लिन दोनों के उत्पादन को रोकती हैं। हालांकि, फ्यूरेग्रेलेट विशेष रूप से थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस को रोकता है। चयापचय फ्यूरेग्रेलेट के प्रशासन का मार्ग मौखिक है। एकल और बहु-खुराक मौखिक प्रशासन के बाद पुरुष स्वयंसेवकों में मूल दवा के अवशोषण और स्वभाव का अध्ययन किया गया है। एकल-खुराक अध्ययन के परिणाम इंगित करते हैं कि फ्यूरेग्रेलेट रक्त में तेजी से अवशोषित होता है, अधिकतम 1 से 1.7 घंटे के भीतर। वितरण, चयापचय और उन्मूलन 0.12 से 0.17 घंटे-1 की दर स्थिरांक के साथ हुआ। फुरेग्रेलेट मुख्य रूप से गुर्दे द्वारा समाप्त किया जाता है, जिसमें 62 से 78 प्रतिशत खुराक मूल दवा के रूप में उत्सर्जित होती है। कुत्ते के प्रयोगों ने संकेत दिया कि फ्यूरेग्रेलेट तेजी से वितरित किया जाता है। अंतःशिरा खुराक के बाद यौगिक का आधा जीवन 132 मिनट था। दवा के मौखिक संपर्क में अंतःशिरा परिणामों के समान अवशोषण और उन्मूलन गतिविज्ञान था। मौखिक रूप से फ्यूरेग्रेलेट खुराक की जैव उपलब्धता या तो रक्त सांद्रता के माप के आधार पर लगभग 80 प्रतिशत या मूल यौगिक के मूत्र विसर्जन के आधार पर 90 प्रतिशत से अधिक थी। कुत्तों में दवा का मौखिक अवशोषण तेजी से हुआ। अंतर्ग्रहण के बाद एक से दो घंटे में प्लाज्मा का स्तर चरम पर पहुंच गया। दवा को 30 मिनट के भीतर रक्त में मापा जा सकता था। थ्रोम्बोक्सेन ए2 लगभग 30 सेकंड के भीतर जैविक रूप से निष्क्रिय थ्रोम्बोक्सेन बी2 में हाइड्रेटेड हो जाता है। इस कारण से थ्रोम्बोक्सेन बी2 का उपयोग थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस के अवरोध के लिए एक संकेतक के रूप में किया जा सकता है, और इस प्रकार फ्यूरेग्रेलेट की उपस्थिति। प्रतिकूल प्रभाव वर्तमान अध्ययन मनुष्यों या कुत्तों में से किसी में भी लक्षित प्रभावों के कारण फ्यूरेग्रेलेट का कोई नकारात्मक दुष्प्रभाव नहीं दिखाते हैं। फ्यूरेग्रेलेट मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं में थ्रोम्बिन-उत्तेजित पीजीआई2 जैव संश्लेषण, मानव न्यूट्रोफिल में 5-लाइपोक्सीजेनेस, या विभिन्न परीक्षण प्रणालियों में साइक्लो-ऑक्सीजन पर कोई अवरोधक प्रभाव नहीं दिखाता है। "अध्ययन कुत्तों में प्रीक्लिनिकल परीक्षण में या स्वस्थ वयस्क मानव विषयों का उपयोग करके चरण 1 नैदानिक परीक्षणों में प्रमुख ऑफ-टारगेट प्रभावों का पता लगाने में विफल रहे।" फ्यूरेग्रेलेट का एक संभावित प्रतिकूल प्रभाव या तो बहुत अधिक खुराक या बहुत लंबे समय तक लगाने के कारण थ्रोम्बोक्सेन सिंथेस की कमी होगी। थ्रोम्बोक्सेन सिंथेस की कमी म्यूकोक्यूटेनियस, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल या सर्जिकल रक्तस्राव की विशेषता है। हालांकि, उच्च खुराक या फ्यूरेग्रेलेट के दीर्घकालिक प्रशासन में अनुसंधान की कमी के कारण इस प्रभाव का अभी तक अध्ययन नहीं किया गया है। विषाक्तता विषाक्त गुणों की पूरी तरह से जांच नहीं की गई है। पशु अध्ययन शूकरों का उपयोग करके फ्यूरेग्रेलेट सोडियम के प्रभावों का परीक्षण किया गया है। सुग्गरों के तीन समूहों की तुलना की गई। सुग्गरों के पहले समूह को 21 दिनों के नॉर्मॉक्सिया (एन; 21 प्रतिशत एफ. आई. ओ. 2 का ऑक्सीजन तनाव) के संपर्क में लाया गया था, दूसरे समूह को क्रोनिक हाइपोक्सिया (सी. एच.; कम ऑक्सीजन तनाव, 10 प्रतिशत एफ. आई. ओ. 2) के संपर्क में लाया गया था, तीसरे समूह को समूह 2 के समान क्रोनिक हाइपोक्सिया के संपर्क में लाया गया था, जिसमें दिन में 3 बार 3 मिलीग्राम/किग्रा फ्यूरेग्रेलेट जोड़ा गया था। दूसरे समूह ने पहले समूह की तुलना में फुफ्फुसीय संवहनी प्रतिरोध सूचकांक (पीवीआरआई) में 2.55-fold की वृद्धि दिखाई। तीसरे समूह ने दूसरे समूह की तुलना में पी. वी. आर. आई. में 34 प्रतिशत की कमी दिखाई, और दाहिने वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी में सुधार दिखाया। धमनी के फैलाव को देखते हुए दूसरे समूह ने पहले समूह की तुलना में 33 प्रतिशत की कमी दिखाई, तीसरे समूह ने केवल 20 प्रतिशत की कमी दिखाई। इसके अलावा, समूह 3 से समूह 2 की तुलना करते समय छोटी फुफ्फुसीय धमनियों का पेशीकरण कम प्रमुख था। अंत में, समूह 3 ने समूह 2 की तुलना में कम बेसल और वैसोडिलेटर-प्रेरित ट्रांसपल्मोनरी दबाव दिखाया। अंत में फुरेग्रेलेट द्वारा एंजाइम थ्रोम्बोक्सेन ए2 सिंथेस का अवरोध फुफ्फुसीय रक्तवाहिका को संरक्षित करके हाइपोक्सिया प्रेरित फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप को कम करता है। फुरेग्रेलेट चूहों में रक्तचाप बढ़ाने वाले हार्मोन एंजियोटेंसिन II के गुर्दे के वैसोकंस्ट्रिकशन को कम करता है। यह संभवतः वैसोडिलेटर प्रोस्टाग्लैंडिन के गठन को बढ़ाकर ऐसा करता है। फ्यूरेग्रेलेट के अवरोध ने चूहों में ग्लियोमा कोशिकाओं के प्रोपोप्टोटिक स्वभाव को प्रेरित किया। इसके अलावा इसने कीमोथेरेपीटिक एजेंट 1,3-बिस (2-क्लोरोइथाइल)-1-नाइट्रोसौरिया के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ाया। इसने इंट्रासेरेब्रल ग्लियोमा-असर वाले चूहों के जीवित रहने के समय में काफी वृद्धि की। संदर्भ बेंजोफुरन्स कार्बोक्जिलिक एसिड 3-पाइरिडाइल यौगिक एंजाइम अवरोधक