Endocrine therapy resistance in breast cancer
एस्ट्रोजन रिसेप्टर पॉजिटिव स्तन कैंसर के लिए अंतःस्रावी चिकित्सा एक सामान्य उपचार है। हालांकि, इस चिकित्सा के प्रति प्रतिरोध विकसित हो सकता है, जिससे बीमारी फिर से शुरू हो सकती है और बढ़ सकती है। यह इस प्रतिरोध का मुकाबला करने के लिए नई रणनीतियों की आवश्यकता को उजागर करता है। स्तन कैंसर अवलोकन स्तन कैंसर में हार्मोनल स्थिति विश्व स्तर पर, स्तन कैंसर दूसरा सबसे आम प्रकार का कैंसर है, जिसमें 2018 में दुनिया भर में कुल कैंसर के मामलों का 11.6% शामिल है। यूनाइटेड किंगडम में, स्तन कैंसर सबसे आम कैंसर प्रकार है, जो 8 में से लगभग 1 महिला को प्रभावित करता है। इसे शिथिल रूप से गैर-इनवेसिव में विभाजित किया जा सकता है, जहां कैंसर नलिकाओं या लोब्यूल में स्थानीयकृत होता है जिसमें यह उत्पन्न होता है (इन-सीटू), या इनवेसिव, जहां कैंसर कोशिकाएं प्रारंभिक नलिका या लोब्यूल से परे आसपास के स्तन कैंसर या शरीर के अन्य हिस्से में फैल गई हैं। जोखिम कारक जो स्तन कैंसर के लिए पूर्वनिर्धारित हो सकते हैं, उनमें बढ़ती उम्र और स्तन कैंसर का पारिवारिक इतिहास शामिल है। उम्र के साथ स्तन कैंसर की घटनाओं में वृद्धि के बावजूद, रजोनिवृत्ति के बाद इस वृद्धि में उल्लेखनीय कमी आई है। इसके अलावा, संयुक्त मौखिक गर्भनिरोधक गोली और संयुक्त हार्मोन प्रतिस्थापन चिकित्सा के उपयोग के बाद स्तन कैंसर का खतरा बढ़ जाता है। इस साक्ष्य के साथ सशस्त्र है कि एस्ट्रोजन और प्रोजेस्टेरोन के स्तर में अंतर्जात और बहिर्जात परिवर्तन स्तन कैंसर के जोखिम को नियंत्रित करते हैं, यह स्पष्ट है कि हार्मोन स्तन कैंसर में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। वास्तव में, स्तन ट्यूमर कुछ हार्मोन रिसेप्टर्स को व्यक्त कर सकते हैं, और इनका उपयोग बढ़ने और बढ़ने के लिए कर सकते हैं। ये हार्मोन रिसेप्टर्स (एचआर) एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ईआर) और प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर (पीआर) हैं। बायोप्सी के माध्यम से या सर्जरी के बाद लिए गए ट्यूमर के नमूने के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण का उपयोग इन रिसेप्टर्स की उपस्थिति को निर्धारित करने के लिए किया जाता है। ट्यूमर को ई. आर. या पी. आर. नकारात्मक या सकारात्मक के रूप में वर्गीकृत करने के लिए, ऑलरेड स्कोर का उपयोग किया जाता है, जो मौजूद ई. आर. और पी. आर. के अनुपात और धुंधलापन की समग्र तीव्रता स्कोर दोनों को ध्यान में रखता है-हालाँकि, इस विधि को विवादास्पद माना जाता है। एक अन्य रिसेप्टर जो अक्सर स्तन कैंसर में एक भूमिका निभाता है, हालांकि यह एक हार्मोन रिसेप्टर नहीं है, मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर 2 (HER2) है। एच. ई. आर. 2 की अत्यधिक अभिव्यक्ति इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री (आई. एच. सी.) द्वारा निर्धारित की जाती है, या उन संदिग्ध मामलों में फ्लोरोसेंट इन सीटू संकरण के साथ जहां आई. एच. सी. एक स्पष्ट परिणाम प्रदान नहीं करता है। स्तन कैंसर के विभिन्न आणविक उपप्रकारों का भी वर्णन किया गया है, जो रिसेप्टर स्थिति के साथ शिथिल रूप से संरेखित होते हैंः लुमिनल ए (ईआर और/या पीआर पॉजिटिव; एचईआर2 नेगेटिव) लुमिनल बी (ईआर और/या पीआर पॉजिटिव; एचईआर2 पॉजिटिव) एचईआर2-समृद्ध (ईआर/पीआर नेगेटिव; एचईआर2 पॉजिटिव) बेसल जैसे (ट्रिपल नेगेटिव)। इसके अतिरिक्त, कैंसर ई. आर.-/ पी. आर. + या ई. आर. +/पी. आर.-हो सकते हैं, लेकिन ये अनाम और अपेक्षाकृत दुर्लभ हैं। कैंसर के रिसेप्टर की स्थिति का आकलन सभी स्तन कैंसर के लिए किया जाता है क्योंकि इसका रोगी के पूर्वानुमान पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। यह दिए गए उपचार को भी निर्धारित करता हैः ई. आर. को व्यक्त करने वाले कैंसर अंतःस्रावी चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया करने की संभावना रखते हैं, लेकिन इस प्रकार की चिकित्सा का ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ेगा। एस्ट्रोजन रिसेप्टर क्रिया का तंत्र 75 प्रतिशत स्तन कैंसर ई. आर. + होते हैं। ई. आर. एक प्रतिलेखन कारक है जिसमें एक डी. एन. ए.-बाध्यकारी क्षेत्र होता है जो एस्ट्रोजन प्रतिक्रिया तत्व (ई. आर. ई.) नामक विशिष्ट अनुक्रमों पर डी. एन. ए. को बांधने की अनुमति देता है, जिसे 5 '-जी. जी. टी. सी. ए. एन. टी. जी. ए. सी.-3' के रूप में परिभाषित किया गया है, जहां "एन" किसी भी न्यूक्लियोटाइड को संदर्भित करता है। ई. आर. का एन-टर्मिनल सक्रियण कार्य 1 (ए. एफ. 1) डोमेन रखता है; ई. आर. का ए. एफ. 2 डोमेन लिगैंड बाइंडिंग डोमेन के भीतर निहित है। ए. एफ. 2 डोमेन में सह-सक्रियकों के लिए बाध्यकारी साइटें हैं। एस्ट्रोजन एक स्टेरॉयड हार्मोन है और स्वतंत्र रूप से कोशिका झिल्ली को पार कर सकता है। यह तब एक ई. आर. से जुड़ सकता है, जो कोशिका के कोशिका द्रव्य में स्थित होता है। बांधने पर, लिगैंड-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स दूसरे के साथ डाइमराइज़ हो जाता है, और यह होमोडिमर नाभिक में चला जाता है। एस्ट्रोजन लिगेंड का बंधन ए. एफ. 2 डोमेन पर सह-सक्रियकों के लिए ई. आर. से जुड़ने के लिए एक साइट को उजागर करता है। कोएक्टिवेटर और ट्रांसक्रिप्शन कारकों की भर्ती करके, डाउनस्ट्रीम जीन का प्रतिलेखन शुरू किया जाता है, जिसे एस्ट्रोजन प्रतिक्रियाशील जीन के रूप में संदर्भित किया जाता है। ये जीन विविध प्रकार के कार्य करते हैं, लेकिन असामान्य कोशिका के जीवित रहने और प्रसार को बढ़ावा दे सकते हैं, जो ट्यूमरजेनेसिस और कैंसर की प्रगति में योगदान दे सकते हैं। उदाहरण के लिए, ई. आर. कोशिका चक्र के एक महत्वपूर्ण नियामक साइक्लिन डी1 के प्रतिलेखन को बढ़ावा दे सकता है। इस नियामक की अभिव्यक्ति में हस्तक्षेप करके, एस्ट्रोजन और एस्ट्रोजन रिसेप्टर सिग्नलिंग कोशिका चक्र को बाधित कर सकते हैं। अंतःस्रावी चिकित्सा इस मार्ग को बाधित करती है, प्रतिक्रिया तत्व के लिए रिसेप्टर के बंधन और इन एस्ट्रोजन-प्रतिक्रियाशील जीन के बाद के प्रतिलेखन को अवरुद्ध करती है। ई. आर. +/पी. आर. + कैंसर ई. आर. +/पी. आर.-कैंसर की तुलना में एस. ई. आर. एम. के प्रशासन के साथ बेहतर परिणाम दिखाने के लिए पाए गए हैं। यह प्रवृत्ति ए. आई. चिकित्सा के साथ भी पाई गई है, हालांकि कम अध्ययनों में। इसका जैविक आधार अज्ञात है। अंतःस्रावी चिकित्सा अवलोकन एस्ट्रोजन एस्ट्रोजेन महिला प्रजनन प्रणाली के विनियमन और माध्यमिक यौन विशेषताओं के विकास के लिए जिम्मेदार हैं। 17β-एस्ट्रैडियोल सेक्स हार्मोन का जैविक रूप से सक्रिय रूप है जिसे एस्ट्रोजन के रूप में जाना जाता है। यह डिम्बग्रंथि कूप और कॉर्पस ल्यूटियम की दानेदार कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, और एस्ट्रोजन के परिसंचारी रूप का प्राथमिक रूप है। अंतःजनित एस्ट्रोजन के अन्य रूप मौजूद हैं, जैसे एस्ट्रोन, एस्ट्रियल और एस्ट्रट्रोल। एस्ट्रट्रोल और एस्ट्रियल मुख्य रूप से गर्भावस्था के दौरान शरीर में पाए जाते हैं, और एस्ट्रोन रजोनिवृत्ति के दौरान मौजूद होता है। मानव शरीर में पाए जाने वाले एस्ट्रोजन के सभी रूप कोशिकाओं पर मौजूद एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ई. आर.) से जुड़ने में सक्षम हैं। यह इन कोशिकाओं में प्रतिलेखन की शुरुआत करता है, जिसके परिणामस्वरूप जीन अभिव्यक्ति का नियंत्रण होता है। स्तन कैंसर पर एस्ट्रोजन के प्रभाव को अवरुद्ध करके काम करने वाली उपचार रणनीतियों को अंतःस्रावी (या हार्मोन) उपचार के रूप में संदर्भित किया जाता है। ये दो अलग-अलग तरीकों से हार्मोन विनियमन को लक्षित कर सकते हैं। एस्ट्रोजन संश्लेषण को अवरुद्ध करना सबसे पहले, एस्ट्रोजन संश्लेषण को अवरुद्ध करने के लिए अंतःस्रावी चिकित्सा के कुछ रूप दिए जा सकते हैं। रजोनिवृत्ति से पहले की महिलाओं में, यह सर्जिकल डिम्बग्रंथि क्षय (ऊफोरेक्टॉमी द्वारा) या रासायनिक डिम्बग्रंथि दमन (ल्यूटिनिज़िंग हार्मोन रिलीज करने वाले हार्मोन एगोनिस्ट, जैसे गोसेरिलिन का उपयोग करके) के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है। रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में, अंडाशय एस्ट्रोजन उत्पादन का मुख्य स्रोत बनना बंद कर देते हैं, इसके बजाय एस्ट्रोजन को हड्डी, वसा और स्तन के ऊतकों में एंड्रोजन नामक नियामक स्टेरॉयड हार्मोन से एंजाइम एरोमाटेज़ की गतिविधि के माध्यम से संश्लेषित किया जाता है। इसे एरोमाटेज़ अवरोधकों (ए. आई.) के प्रशासन के माध्यम से अवरुद्ध किया जा सकता है, जो प्रतिवर्ती अवरोधक (गैर-स्टेरॉयडल) जैसे कि एनास्ट्रोज़ोल और लेट्रोज़ोल, या अपरिवर्तनीय (स्टेरॉयडल) अवरोधक जैसे कि एक्समेस्टेन हो सकते हैं। एस्ट्रोजन के प्रभाव को प्रभावित करना दूसरा, अन्य अंतःस्रावी उपचार कैंसर कोशिकाओं में एस्ट्रोजन के प्रभाव को सीधे प्रभावित कर सकते हैं। एंटीस्ट्रोजेन का उपयोग करके रजोनिवृत्ति से पहले और बाद की महिलाओं में ई. आर. कार्य को रासायनिक रूप से अवरुद्ध किया जा सकता है, जिसमें शामिल हैंः टैमॉक्सिफेन जैसे चयनात्मक ई. आर. मॉड्यूलेटर (एस. ई. आर. एम.)। एस. ई. आर. एम. आंशिक एस्ट्रोजन एगोनिस्ट के रूप में कार्य करते हैं, ई. आर. को बांधने के लिए एस्ट्रोजन के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं। फुलवेस्ट्रेन्ट की तरह चयनात्मक ई. आर. डिग्रेडर या डाउन-रेगुलेटर (एस. ई. आर. डी.)। एस. ई. आर. डी. जो पूर्ण एस्ट्रोजन विरोधी के रूप में कार्य करते हैं, ई. आर. से जुड़ते हैं और इसके क्षरण की ओर ले जाते हैं। अंतःस्रावी प्रतिरोध का अवलोकन अंतःस्रावी प्रतिरोध की परिभाषा अंतःस्रावी प्रतिरोध शब्द एस्ट्रोजन संकेत दमन के प्रतिरोध का वर्णन करता है। हालांकि, कई वैज्ञानिक अध्ययनों में अंतःस्रावी प्रतिरोध एस्ट्रोजन या एस्ट्रोजन रिसेप्टर दमन के प्रतिरोध को संदर्भित करता है। यह प्रतिरोध पलायन मार्गों के विकास के कारण होता है जो अंतःस्रावी चिकित्सा की उपस्थिति में कैंसर कोशिकाओं को जीवित रहने के लिए नए तरीके प्रदान करते हैं। यदि ई. आर. + स्तन कैंसर वाला रोगी अंतःस्रावी प्रतिरोध विकसित करता है, तो कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली अंतःस्रावी चिकित्सा अब प्रभावी नहीं होगी। ई. आर. + स्तन कैंसर के रोगियों में से लगभग 30-50% अंतःस्रावी प्रतिरोध के परिणामस्वरूप फिर से हो जाएगा, जो ई. आर. + स्तन कैंसर के रोगियों के उपचार में एक प्रमुख चुनौती साबित होगा। अंतःस्रावी प्रतिरोध के प्रकार अंतःस्रावी प्रतिरोध दो प्रकार के होते हैंः प्राथमिक और माध्यमिक। प्राथमिक प्रतिरोध को डी नोवो प्रतिरोध या आंतरिक प्रतिरोध के रूप में भी वर्णित किया जा सकता है, जिसका अर्थ है कि कोई भी उपचार शुरू होने से पहले प्रतिरोध मौजूद था। द्वितीयक प्रतिरोध प्राप्त हो जाता है, जिसका अर्थ है कि यह अंतःस्रावी चिकित्सा के संपर्क में आने के कारण उपचार के लिए कुछ प्रारंभिक प्रतिक्रिया के बाद होता है। अंतःस्रावी प्रतिरोध की विशेषता नीचे दी गई तालिका में संक्षेप में बताया गया है कि नैदानिक स्थितियों में दो प्रकार के प्रतिरोध की विशेषताएँ कैसे हैं। स्तन कैंसर में अंतःस्रावी प्रतिरोध के प्रभाव रोग की प्रगति और पुनरावृत्ति की ओर ले जाते हैं। अंतःस्रावी चिकित्सा के प्रति प्रतिरोध, जिससे स्तन कैंसर का मेटास्टेसिस (इसके मूल स्थान से परे कैंसर का प्रसार) होता है, जो स्तन कैंसर के रोगियों में मृत्यु के मुख्य कारणों में से एक है। यह अंतःस्रावी प्रतिरोध को दूर करने और ई. आर. + स्तन कैंसर के बेहतर इलाज के लिए नई रणनीतियों की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है। अंतःस्रावी प्रतिरोध तंत्र ई. एस. आर. 1 परिवर्तन ई. एस. आर. 1 जीन में उत्परिवर्तन अंतःस्रावी चिकित्सा के प्रतिरोध के विकास से जुड़े हुए हैं। एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ई. आर. ए. और ई. आर. बी. ए.) के लिए ई. एस. आर. 1 जीन कोड। जबकि यह अभी भी पूरी तरह से समझ में नहीं आया है कि ERβ स्तन कैंसर के विकास को कैसे प्रभावित करता है, ERα को ट्यूमर के विकास और कोशिका के अस्तित्व में भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है। मिसेंस उत्परिवर्तन, जो एक जीन के भीतर छोटे उत्परिवर्तन हैं जो परिणामी प्रोटीन को बदल सकते हैं, एस्ट्रोजन की स्वतंत्रता का कारण बन सकते हैं। इसका मतलब है कि एस्ट्रोजन संश्लेषण को अवरुद्ध करने वाले अंतःस्रावी उपचार, जैसे कि एरोमाटेज़ अवरोधक, प्रभावकारिता खो देते हैं क्योंकि एस्ट्रोजन की स्वतंत्रता की स्थिति में, ई. आर. को एस्ट्रोजन की आवश्यकता के बिना उत्तेजित किया जाता है, जिससे निरंतर ई. आर. गतिविधि होती है। ये उत्परिवर्तन प्राथमिक ट्यूमर में दुर्लभ हैं; हालाँकि, मेटास्टैटिक घावों में आवृत्ति 30 गुना अधिक हो सकती है। एक अन्य तंत्र जिसके द्वारा ई. एस. आर. 1 जीन में संशोधन अंतःस्रावी चिकित्सा प्रतिरोध का कारण बन सकता है, स्थानांतरण की घटना है। स्थानान्तरण के दौरान, कोशिकाओं के प्रसार और एपोप्टोसिस (क्रमादेशित कोशिका मृत्यु) के लिए महत्वपूर्ण जीन वाईएपी1 और ईएसआर1 के बीच एक संलयन प्रोटीन बनता है। इस संलयन प्रोटीन का निर्माण ट्यूमर को एस्ट्रोजन से स्वतंत्र रूप से बढ़ने, एस्ट्रोजन-रोधी प्रतिरोध विकसित करने, प्रेरित कोशिका गतिशीलता और ई. आर. लक्षित जीन की संरचनात्मक अभिव्यक्ति की अनुमति दे सकता है। अंत में, यह दिखाया गया है कि स्तन कैंसर के रोगियों में 37 प्रतिशत तक ईएसआर1 जीन प्रवर्धन हो सकता है। हालाँकि अभी तक इस प्रवर्धन और अंतःस्रावी प्रतिरोध के बीच स्पष्ट संबंध दिखाने वाला कोई शोध नहीं है। एम. आई. आर. एन. ए. नियामक एम. आई. आर. एन. ए. आर. एन. ए. के गैर-कोडिंग खंड हैं जो जीन अभिव्यक्ति में शामिल हैं। यह दिखाया गया है कि इनमें से कुछ एम. आई. आर. एन. ए. का नियमन दो संभावित मार्गों के माध्यम से एस्ट्रोजन-रोधी प्रतिरोध के विकास से जुड़ा हो सकता है। पहला वैकल्पिक विकास मार्गों को सक्रिय करके और दूसरा ई. आर. अभिव्यक्ति को रोककर। इसके कुछ उदाहरण नीचे दिए गए हैं। एम. आई. आर.-155 एस. टी. ए. टी. 3 संकेत मार्ग को उत्तेजित करता है, और यह कोशिका उत्तरजीविता और अंतःस्रावी प्रतिरोध, विशेष रूप से टैमॉक्सिफेन के प्रतिरोध से जुड़ा हुआ है। अवरोध के संदर्भ में, कुछ miRNAs को p27 मार्ग के प्रमुख अवरोधकों को रोकने के लिए जाना जाता है, इसलिए इसे अनियंत्रित रूप से जारी रखने की अनुमति देता है। पी27 मार्ग का अवरोध ट्यूमर में कोशिका प्रसार के लिए अच्छी तरह से जाना जाता है, और पी27 के स्तर को मापा जा सकता है और टैमॉक्सिफेन प्रतिरोध के लिए एक मार्कर के रूप में उपयोग किया जा सकता है। इसके विपरीत, अन्य miRNAs का डाउनरेगुलेशन भी अंतःस्रावी प्रतिरोध के विकास से जुड़ा हुआ है। कुछ एम. आई. आर. एन. ए. ई. आर. ए.-36 के अवरोधक के रूप में कार्य करते हैं जो ई. आर. बी. ए. विरोधी और एस्ट्रोजन जैसे एस. ई. आर. एम. प्रभावों के एगोनिस्ट के रूप में कार्य करते हैं। इसलिए, इन एम. आर. एन. ए. के निम्न स्तर ई. आर. ए.-36 मध्यस्थ प्रतिरोध से जुड़े हैं। एक अन्य तंत्र जिसके द्वारा अंतःस्रावी चिकित्सा प्रतिरोध के विकास में एम. आई. आर. एन. ए. के डाउन-रेगुलेशन को शामिल किया जा सकता है, वह है सी. डी. के. 3 की अत्यधिक अभिव्यक्ति और ई. आर. की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाना। जी. पी. ई. आर. जी. पी. ई. आर. एक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जो एस्ट्रोजन रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, और यह स्तन कैंसर के 50-60% मामलों में मौजूद होता है। जी. पी. ई. आर. की कोशिकीय स्थिति कुछ हद तक ट्यूमर के पूर्वानुमान के साथ संबंधित प्रतीत होती है, जहां साइटोप्लाज्मिक जी. पी. ई. आर. निम्न श्रेणी के ट्यूमर और परमाणु जी. पी. ई. आर. के साथ मेटास्टेसिस की उच्च दर के साथ जुड़ा हुआ है। जी. पी. ई. आर. प्रोटीन से जुड़े संकेत मार्गों में टायरोसिन काइनेस (एस. आर. सी. परिवार से) शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, जी. पी. ई. आर. और ई. जी. एफ. आर. संकेत मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक है। टैमोक्सिफेन को इसके रिसेप्टर से बांधकर जी. पी. ई. आर. की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। शुरू किए गए संकेत मार्ग न केवल टैमॉक्सिफेन प्रतिरोध की ओर ले जाते हैं, बल्कि मेटास्टेसिस और कोशिका विकास का अधिक जोखिम भी पैदा करते हैं। इसलिए उच्च जी. पी. ई. आर. अभिव्यक्ति प्रदर्शित करने वाले रोगियों के लिए समग्र उत्तरजीविता दर कम हो जाती है। पीआर अभिव्यक्ति पीआर (प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर) एक जीन है जो लगभग 50 प्रतिशत ईआर + स्तन कैंसर रोगियों में व्यक्त किया जाता है। नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि ई. आर. +/पी. आर. + मामले ई. आर. +/पी. आर.-मामलों की तुलना में अंतःस्रावी चिकित्सा के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं, यह सुझाव देते हुए कि पी. आर. अभिव्यक्ति का नुकसान अंतःस्रावी चिकित्सा प्रतिरोध के विकास से जुड़ा हुआ है। जब पी. आई. 3. के./ए. के. टी./एम. टी. ओ. आर. मार्ग के माध्यम से विकास कारकों की सक्रियता होती है तो पी. आर. स्तरों को कम किया गया है। एच. ई. आर. 2 की अति-अभिव्यक्ति लगभग 30 प्रतिशत मेटास्टैटिक स्तन ट्यूमर में एच. ई. आर. 2 की अति-अभिव्यक्ति पाई जाती है और यह एक खराब पूर्वानुमान से जुड़ी होती है। अध्ययनों से पता चला है कि एच. ई. आर. 2 और ई. आर. संकेत मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक है। विशेष रूप से, अध्ययनों से पता चला है कि एचईआर2 और ईआर कोएक्टिवेटर ए1बी1 के बीच क्रॉसस्टॉक है जो टैमॉक्सिफेन बाध्य ईआर की एस्ट्रोजन एगोनिस्ट गतिविधि को बढ़ा सकता है। इसके अतिरिक्त, एच. ई. आर. 2 का कोशिका झिल्ली ई. आर. के साथ भौतिक संबंध है और उनके बीच बातचीत को ई. आर.-शुरू किए गए एपोप्टोसिस को अवरुद्ध करने के लिए दिखाया गया है। अंतःस्रावी प्रतिरोध से निपटना स्तन कैंसर में अंतःस्रावी प्रतिरोध से निपटते समय, वर्तमान रणनीतियाँ कई पलायन मार्गों को लक्षित करने वाली दवाओं के साथ हार्मोनल एजेंटों के संयोजन के आसपास केंद्रित हैं, जैसा कि अंतःस्रावी प्रतिरोध खंड के तंत्र में उल्लिखित है। इसका उद्देश्य ट्यूमर से बचने वाले सभी पलायन को रोकना है। ई. आर. + और एच. ई. आर. 2 + दोनों स्तन कैंसरों में अंतःस्रावी प्रतिरोध पर काबू पाने का मुख्य तरीका अंतःस्रावी और एच. ई. आर. 2-लक्षित एजेंटों के संयोजन का उपयोग करना है। एंटी-एच. ई. आर. 2 एजेंटों और एक एरोमाटेज़ अवरोधक के संयोजन के साथ किए गए परीक्षणों में, महत्वपूर्ण नैदानिक लाभ और बेहतर प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता देखी गई है। ट्रस्टुज़ुमाब एक एंटी-HER2 एजेंट का एक उदाहरण है जो मुख्य रूप से उन कोशिकाओं के विकास को कम करता है जो HER2 को अधिक व्यक्त कर रही हैं। कई अंतःस्रावी प्रतिरोधी स्तन कैंसर जो एरोमाटेज़ अवरोधकों का जवाब नहीं देते हैं, अभी भी ई. आर. संकेत पर निर्भर करते हैं। इन मामलों में चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर डिग्रेडर (एस. ई. आर. डी.) का उपयोग किया जा सकता है क्योंकि वे ई. आर. को अस्थिर करते हैं और ई. आर. रिसेप्टर में शुद्ध विरोधी के रूप में कार्य करते हैं। एस. ई. आर. डी. का एक उदाहरण फुलवेस्ट्रेन्ट है जो ई. आर. के द्विमितीकरण और परमाणु स्थानीयकरण को रोकने के लिए उससे जुड़ता है। फुलवेस्ट्रेंट-ईआर कॉम्प्लेक्स अस्थिर है, जिसके परिणामस्वरूप क्षरण होता है। ई. आर. और ई. जी. एफ. आर. के संयुक्त अवरोध पर भी शोध किया गया है। शुद्ध ई. जी. एफ. आर. अवरोधक का एक उदाहरण जेफिटिनीब है, जिसका उपयोग एच. आर. पॉजिटिव उन्नत स्तन कैंसर के रोगियों में टैमॉक्सिफेन के लिए इसके अतिरिक्त का मूल्यांकन करने के लिए चरण II परीक्षणों में किया गया है। माना जाता है कि पी. आई. 3. के.-ए. के. टी.-एम. टी. ओ. आर. संकेत मार्ग और ई. आर. संकेत मार्ग के साथ क्रॉसस्टॉक अंतःस्रावी चिकित्सा के प्रतिरोध के विकास में शामिल हैं। इसलिए, ई. आर. पॉजिटिव स्तन कैंसर में एम. टी. ओ. आर. अवरोधकों, जैसे कि एवरोलिमस या टेम्सिरोलिमस का उपयोग करने की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए अध्ययन किए गए हैं। कुछ पूर्व-नैदानिक और नैदानिक अध्ययनों ने एरोमाटेज़ अवरोधक के मुख्य उपचार से पहले स्तन कैंसर ट्यूमर को सिकोड़ने के लिए पहले चरण के उपचार के रूप में एम. टी. ओ. आर. अवरोधकों की संभावना दिखाई है। यह सहमति है कि इस मुद्दे की पुष्टि करने के लिए और अधिक नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त, साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेज (सी. डी. के.) 4/6 अवरोध ने अंतःस्रावी उपचार की प्रभावकारिता में सुधार दिखाया है। संदर्भ स्तन कैंसर