Transient myeloproliferative disease
क्षणिक मायलोप्रोलिफरेटिव रोग (टी. एम. डी.) जन्मजात आनुवंशिक विकार, डाउन सिंड्रोम के साथ पैदा हुए व्यक्तियों के एक महत्वपूर्ण प्रतिशत में होता है। यह उन व्यक्तियों में हो सकता है जिन्हें सिंड्रोम का निदान नहीं किया गया है, लेकिन आनुवंशिक असामान्यताओं वाली कुछ हेमेटोलॉजिकल कोशिकाएं हैं जो डाउन सिंड्रोम में पाए जाने वाले कोशिकाओं के समान हैं। टी. एम. डी. आमतौर पर गर्भाशय में विकसित होता है, जन्म से पहले या जन्म के 3 महीने के भीतर निदान किया जाता है, और उसके बाद तेजी से और अनायास ठीक हो जाता है। हालाँकि, प्रसवपूर्व-से-प्रसवोत्तर अवधि के दौरान, यह रोग विभिन्न अंगों और ~20% व्यक्तियों की मृत्यु में अपूरणीय क्षति का कारण बन सकता है। इसके अलावा, टी. एम. डी. से पीड़ित व्यक्तियों में से ~10% में इसके समाधान के बाद 5 वर्षों के दौरान किसी समय तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया विकसित होता है। टी. एम. डी. भ्रूणों के साथ-साथ शिशुओं में उनके जीवन के पहले कुछ महीनों में एक जानलेवा, पूर्व-कैंसर वाली स्थिति है। क्षणिक मायलोप्रोलिफरेटिव रोग में गैर-घातक मेगाकार्योब्लास्ट का अत्यधिक प्रसार शामिल है। मेगाकार्योब्लास्ट्स हेमेटोलॉजिकल अग्रदूत कोशिकाएँ हैं जो मेगाकार्योसाइट्स में परिपक्व हो जाती हैं। मेगाकार्योसाइट्स रक्तप्रवाह में प्लेटलेट्स छोड़ते हैं। प्लेटलेट्स सामान्य रक्त के थक्के के लिए महत्वपूर्ण हैं। इस उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप, मेगकेरियोब्लास्ट ठीक से परिपक्व होने में विफल हो जाते हैं, कई अंगों में जमा हो जाते हैं, इन अंगों को नुकसान पहुंचा सकते हैं, और कैंसर हो सकते हैं। ये रोग लाल रक्त कोशिकाओं को प्रसारित करने के लिए एरिथ्रोब्लास्ट की परिपक्वता में कमी का कारण भी बनते हैं और इसके परिणामस्वरूप, हल्का एनीमिया होता है। टी. एम. डी. वाले अधिकांश व्यक्तियों के पास मेगाकार्योब्लास्ट घुसपैठ, विभिन्न ऊतक डिब्बों में तरल पदार्थ का संचय, परिसंचारी प्लेटलेट्स के निम्न स्तर के कारण रक्तस्राव की प्रवृत्ति के कारण विभिन्न अंगों, विशेष रूप से यकृत को नुकसान के नैदानिक प्रमाण हैं। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया), लाल रक्त कोशिकाओं के कम उत्पादन के कारण एनीमिया, और/या विकार के अन्य संकेत या लक्षण। हालांकि, क्षणिक मायलोप्रोलिफरेटिव बीमारी वाले कुछ व्यक्तियों में जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन को निष्क्रिय करने के साथ तेजी से फैलने वाले मेगाकार्योब्लास्ट का एक छोटा क्लोन होता है, लेकिन बीमारी के कोई अन्य संकेत या लक्षण नहीं होते हैं। टी. एम. डी. के इस रूप को मूक क्षणिक असामान्य माइलोपोइज़िस कहा जाता है। मौन टैम)। साइलेंट टी. ए. एम. नैदानिक महत्व का है क्योंकि यह, रोगसूचक टी. एम. डी. की तरह, एक तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में प्रगति कर सकता है। यह प्रगति जन्म के बाद 4-5 के दौरान किसी समय टी. एम. डी. मामलों के ~10% में होती है और अन्य जीनों में ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के तेजी से बढ़ते मेगाकार्योब्लास्ट क्लोन द्वारा अधिग्रहण के कारण होती है। कीमोथेरेपीटिक आहार का उपयोग टी. एम. डी. वाले व्यक्तियों के इलाज के लिए किया जाता है, लेकिन केवल उन लोगों के लिए जिन्हें बीमारी की जानलेवा जटिलताएं हैं। यह ज्ञात नहीं है कि इन आहारों का तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के विकास पर प्रभाव पड़ता है या नहीं। वर्तमान में, यह अनुशंसा की जाती है कि टी. एम. डी. वाले व्यक्तियों का इस घातक बीमारी में इसकी प्रगति के संकेतों, लक्षणों या प्रयोगशाला साक्ष्य के लिए चिकित्सकीय रूप से पालन किया जाए, इस धारणा के साथ कि इसका प्रारंभिक उपचार नैदानिक लाभ का हो सकता है। जन्म से पहले संकेत और लक्षण क्षणिक माइलोप्रोलिफरेटिव रोग विकसित होता है और भ्रूण में चिंता का विषय हो सकता है। 39 रिपोर्ट किए गए भ्रूण मामलों की समीक्षा की विशेषताओं में शामिल हैंः प्लेटलेट उत्पादन में कमी के साथ अक्सर परिसंचारी प्लेटलेट के स्तर में काफी कमी; कभी-कभी हल्के एनीमिया के साथ लाल रक्त कोशिका उत्पादन में कमी; परिसंचारी मेगाकैरियोब्लास्ट और श्वेत रक्त कोशिकाओं के स्तर में वृद्धि; प्लेटलेट पूर्ववर्ती कोशिकाओं के अत्यधिक संचय के कारण यकृत और यकृत की स्थूल रूप से बढ़ी हुई शिथिलता; बढ़ी हुई प्लीहा को ज्यादातर यकृत रोग के साथ पोर्टल उच्च रक्तचाप के कारण माना जाता है जो संभवतः वृद्धि में योगदान देता है; पेरिकार्डियल, फुफ्फुसीय, पेट के स्थानों जैसे शारीरिक डिब्बों में अत्यधिक तरल पदार्थ का संचय; हाइड्रोप्स भ्रूण, अर्थात। दो या दो से अधिक शारीरिक डिब्बों में अत्यधिक तरल पदार्थ का संचय; कार्डियोमेगेली और अन्य हृदय संबंधी असामान्यताओं के परिणामस्वरूप अलिंद सेप्टल दोष, छोटे निलय सेप्टल दोष, और/या, संभवतः, मेगाकैरियोसाइट्स और माध्यमिक कार्डियक फाइब्रोसिस का संचय होता है। हाइड्रोप्स भ्रूण, जब यकृत की शिथिलता के साथ होता है, तो टी. एम. डी. में एक विशेष रूप से खराब रोगसूचक संयोजन होता है। जन्म के बाद लक्षणात्मक रोग लक्षणात्मक टी. एम. डी. के कुल 329 मामलों पर रिपोर्ट करने वाले 3 अध्ययनों की समीक्षा में नैदानिक विशेषताओं में शामिल हैंः समय से पहले जन्म (33-47%); बढ़े हुए यकृत (55-62%); यकृत की शिथिलता का प्रमाण (13-63%); बढ़ी हुई प्लीहा (36-44%); हृदय रोग (47-71%); जठरांत्र संबंधी असामान्यताएँ (1-25%); और फेफड़ों, हृदय और/या पेट में द्रव संचय (16-21%)। अन्य अध्ययनों में; 5 प्रतिशत मामले वेसिक्युलोपैप्युलर विस्फोट से जुड़े थे; 3-6% मामले गुर्दे की विफलता या अपर्याप्तता से जुड़े थे जो ज्यादातर हृदय और/या यकृत की शिथिलता की जटिलताओं के कारण अनुमानित थे; फेफड़ों की शिथिलता के दुर्लभ मामले मुख्य रूप से बड़े पैमाने पर बढ़े हुए यकृत और/या फुफ्फुसीय स्थान में तरल पदार्थ के संचय द्वारा इसके संपीड़न के कारण; और अग्न्याशय में स्पर्शोन्मुख मेगाकैरियोब्लास्टिक घुसपैठ और माध्यमिक फाइब्रोसिस के दुर्लभ मामले। अन्य रिपोर्टों में 50 प्रतिशत मामलों में प्लेटलेट्स के परिसंचरण स्तर में कमी, 10-25% मामलों में असामान्य रक्त के थक्के, 5-10% में एनीमिया और 50 प्रतिशत मामलों में परिसंचारी श्वेत रक्त कोशिकाओं के स्तर में वृद्धि पाई गई है। रक्त प्लेटलेट्स के निम्न स्तर को छोड़कर इन सभी विशेषताओं की घटनाएँ टी. एम. डी. में डाउन सिंड्रोम वाले व्यक्तियों की तुलना में काफी अधिक होती हैं जिनमें जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन को निष्क्रिय करने की कमी होती है। प्रसव के 24 घंटों के भीतर मृत जन्म और शिशु मृत्यु के असामान्य उदाहरण भी हैं। मूक रोग मूक टी. ए. एम. में टी. एम. डी. की लगभग सभी नैदानिक विशेषताओं का अभाव है, अर्थात। इस बीमारी वाले नवजात शिशु कोई संकेत या लक्षण प्रदर्शित नहीं करते हैं जो डाउन सिंड्रोम व्यक्तियों में पाए जाने वाले लोगों से अलग होते हैं जिनमें जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन को निष्क्रिय करने की कमी होती है। मूक टी. ए. एम. फिर भी टी. एम. डी. में होने वाली घटना के समान ए. एम. के. एल. की ओर बढ़ने का खतरा रखता है। आनुवंशिकी डाउन सिंड्रोम डाउन सिंड्रोम एक अतिरिक्त गुणसूत्र 21 (यानी डाउन सिंड्रोम) की उपस्थिति के कारण होता है। ट्राइसोमी 21) अंडा या शुक्राणु कोशिकाओं में अर्धसूत्रण के कोशिका विभाजन के दौरान सामान्य गुणसूत्र जोड़ी में विफलता या समय से पहले गैर-जोड़ी के कारण। इन मामलों में, डाउन सिंड्रोम व्यक्तियों में लगभग सभी कोशिकाओं में एक अतिरिक्त गुणसूत्र 21 होता है। हालांकि, अन्य आनुवंशिक परिवर्तन हैं जो या तो डाउन सिंड्रोम का कारण बन सकते हैं या डाउन सिंड्रोम के बिना किसी व्यक्ति को सिंड्रोम की रोग संवेदनशीलता को सहन करने का कारण बन सकते हैं। इन आनुवंशिक परिवर्तनों में शामिल हैंः ए) आनुवंशिक मोज़ेकवाद जिसमें शरीर की कुछ कोशिकाओं में एक सामान्य गुणसूत्र पूरक होता है जबकि अन्य में एक अतिरिक्त गुणसूत्र 21 होता है; बी) गुणसूत्र 21 का एक हिस्सा रॉबर्ट्सोनियन स्थानांतरण के कारण दूसरे गुणसूत्र पर स्थित होता है; सी) आंशिक ट्राइसोमी 21 जिसमें गुणसूत्र 21 का केवल एक हिस्सा डुप्लिकेट होता है; डी) एक आइसोक्रोमोसोम जिसमें गुणसूत्र 21 में दो लंबी लेकिन कोई छोटी भुजा नहीं होती है; और ई) गुणसूत्र 21 पर प्रमुख जीन इस या अन्य गुणसूत्रों पर डुप्लिकेट होते हैं। ये आनुवंशिक परिवर्तन उन व्यक्तियों के दुर्लभ मामलों में होते हैं जिनमें डाउन सिंड्रोम नहीं होता है, लेकिन फिर भी मोज़ेक, रॉबर्ट्सोनियन ट्रांसलोकेशन, आंशिक ट्राइसोमी 21, आइसोक्रोमोसोम गठन, या दोहराव के कारण गुणसूत्र 21 जीन पर पाए जाने वाले प्रमुख जीनों की अतिरिक्त प्रतियों की उपस्थिति के कारण क्षणिक मायलोप्रोलिफरेटिव बीमारी विकसित होती है। डाउन सिंड्रोम अपने आप में (अर्थात। जी. ए. टी. ए. 1 जीन उत्परिवर्तन की अनुपस्थिति में) कई हेमेटोलॉजिकल असामान्यताओं का कारण है जो टी. एम. डी. में देखी गई असामान्यताओं के समान हैं। डाउन सिंड्रोम से संबंधित इन असामान्यताओं में प्लेटलेट्स और लाल रक्त कोशिकाओं के लिए स्टेम सेल अग्रदूतों की संख्या में वृद्धि, प्लेटलेट्स और लाल रक्त कोशिकाओं के लिए इन अग्रदूतों की खराब परिपक्वता, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, असामान्य रक्तस्राव, एनीमिया, ल्यूकोसाइटोसिस और गंभीर यकृत क्षति शामिल हैं। चूँकि टी. एम. डी. डाउन सिंड्रोम वाले व्यक्तियों तक ही सीमित है या अन्यथा इसमें प्रमुख गुणसूत्र 21 जीन की अधिकता होती है, इसलिए यह सुझाव दिया जाता है कि कुछ गुणसूत्र 21 जीन जो तीन गुना होते हैं और डाउन सिंड्रोम में इन हेमेटोलॉजिकल विकारों का कारण बनते हैं, जी. ए. टी. ए. 1 निष्क्रिय उत्परिवर्तन और इस तरह टी. एम. डी. के विकास के लिए आवश्यक हैं। इन जीनों में ईआरजी, एक संभावित कैंसर पैदा करने वाला ऑन्कोजीन शामिल है जो एक प्रतिलेखन कारक के लिए कोड करता है; डीवाईआरके1ए, जो सेलुलर प्रसार को बढ़ावा देने में शामिल एक प्रोटीन किनेज़ प्रकार के एंजाइम के लिए कोड करता है; और आरयूएनएक्स1, जो एक प्रतिलेखन कारक के लिए कोड करता है जो हेमेटोलॉजिकल स्टेम कोशिकाओं की परिपक्वता को नियंत्रित करता है और जब उत्परिवर्तित होता है, तो विभिन्न मायलोइड नियोप्लाज्म के विकास में शामिल होता है। क्षणिक माइलोप्रोलिफरेटिव रोग मानव जी. ए. टी. ए. 1 जीन लघु पर स्थित है (अर्थात। "पी") स्थिति 11.23 पर एक्स गुणसूत्र की भुजा। यह लंबाई में 7.74 किलोबेस है, जिसमें 6 एक्सॉन होते हैं, और 414 एमिनो एसिड (परमाणु द्रव्यमान = 50 किलोडाल्टन) के पूर्ण लंबाई वाले प्रोटीन, जी. ए. टी. ए. 1 और एक छोटे प्रोटीन, जी. ए. टी. ए. 1-एस. (जिसे जी. ए. टी. ए. 1 भी कहा जाता है) के लिए कोड होते हैं। जी. ए. टी. ए. 1-एस. में जी. ए. टी. ए. 1 के पहले 83 एमिनो एसिड का अभाव है और इसमें 331 एमिनो एसिड (परमाणु द्रव्यमान = 40 किलोडाल्टन) होते हैं। जी. ए. टी. ए. 1 और जी. ए. टी. ए. 1-एस प्रतिलेखन कारक हैं, अर्थात नाभिकीय प्रोटीन जो जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। इन दो प्रतिलेखन कारकों द्वारा लक्षित जीन मेगाकार्योब्लास्ट और प्रोमेगाकार्योसाइट्स की प्लेटलेट बनाने वाले मेगाकार्योसाइट्स में परिपक्वता और लाल रक्त कोशिकाओं में एरिथ्रोब्लास्ट की परिपक्वता को नियंत्रित करने में मदद करते हैं। जी. ए. टी. ए. 1-एस. इनमें से अधिकांश जीनों को नियंत्रित करने में जी. ए. टी. ए. 1 की तुलना में कम सक्रिय है, जिसमें वे भी शामिल हैं जो मेगाकार्योब्लास्ट परिपक्वता को उत्तेजित करते हैं, लेकिन मेगाकार्योब्लास्ट प्रसार को उत्तेजित करने में जी. ए. टी. ए. 1 की तुलना में अधिक प्रभावी दिखाई देते हैं। डाउन सिंड्रोम (या प्रमुख गुणसूत्र 21 जीन में एक ट्रिप्लिकेशन) के बाहर, जी. ए. टी. ए. 1 निष्क्रिय उत्परिवर्तन विभिन्न गैर-घातक एक्स-लिंक्ड रक्तस्राव और एनीमिक विकारों का कारण बनता है या योगदान देता है जो प्लेटलेट्स और लाल रक्त कोशिकाओं के लिए पूर्ववर्ती कोशिकाओं की परिपक्वता में विफलताओं के कारण होते हैं। डाउन सिंड्रोम में जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन टी. एम. डी का कारण बनता है। वे जीन के एक्सॉन 2 या 3 में होते हैं और उत्परिवर्तन को काट रहे हैं जिसके परिणामस्वरूप जीन का जी. ए. टी. ए. 1-एस. का विशेष गठन होता है। जीन कोई GATA1 नहीं बनाता है। डाउन सिंड्रोम वाले कुछ 20 प्रतिशत व्यक्तियों में एक काटने वाला उत्परिवर्तन होता है, हालांकि कुछ में 5 अलग-अलग काटने वाले उत्परिवर्तन हो सकते हैं और इसलिए उनमें 5 अलग-अलग जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्ती क्लोन होते हैं। ये उत्परिवर्तन गर्भाशय में होते हैं और 21 सप्ताह की गर्भावस्था की उम्र के भ्रूण में पाए जा सकते हैं। जी. ए. टी. ए. 1 की अनुपस्थिति में, जी. ए. टी. ए. 1-एस प्रतिलेखन कारक प्रसार को बढ़ाता है लेकिन मेगाकार्योब्लास्ट की परिपक्वता को नहीं बढ़ाता है और लाल रक्त कोशिका अग्रदूतों की सामान्य परिपक्वता का समर्थन करने के लिए अपर्याप्त है। नतीजतन, भ्रूण और, अपने जीवन के पहले कुछ महीनों के दौरान, इन उत्परिवर्तन वाले शिशु भ्रूण के रक्त बनाने वाले अंगों (विशेष रूप से यकृत और अस्थि मज्जा) में अपरिपक्व मेगाकैरियोब्लास्ट के व्यापक संचय का प्रदर्शन करते हैं और प्लेटलेट की गिनती में कमी होती है; वे लाल रक्त कोशिकाओं के परिसंचरण में मामूली कमी भी प्रदर्शित कर सकते हैं; और वे विभिन्न अंगों में गंभीर चोटों का प्रदर्शन कर सकते हैं। ~80% व्यक्तियों में, हेमेटोलॉजिकल परिवर्तन ~ 3 महीने के भीतर पूरी तरह से ठीक हो जाते हैं, हालांकि अंग की चोटों, विशेष रूप से यकृत की चोटों को पूरी तरह से ठीक होने में महीनों या वर्षों तक का समय लग सकता है। इस समाधान अवधि के दौरान, जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन अज्ञात हो जाते हैं। हालांकि, तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं में मूल उत्परिवर्तन का फिर से पता चला है जो दर्शाता है कि जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन के कारण टी. एम. डी. अज्ञात स्तर तक कम हो जाता है क्योंकि टी. एम. डी. हल हो जाता है, लेकिन कम से कम उन मामलों में जो ए. एम. के. एल. में प्रगति करते हैं, मेगाकैरियोब्लास्ट के एक छोटे से क्लोन में बने रहते हैं जो ए. एम. के. एल. की घातक कोशिकाओं में विकसित होते हैं। ज्यादातर मामलों में, यह विकास 1 से 5 वर्षों में होता है, लेकिन ~20% मामलों में गर्भाशय या प्रसव के बाद की बीमारी गंभीर, लंबी और/या घातक होती है या समाधान चरण का प्रदर्शन किए बिना AMKL तक बढ़ जाती है। जी. ए. टी. ए. 1 जीन ईओसिनोफिल और डेंड्राइटिक कोशिकाओं की परिपक्वता को भी नियंत्रित करता है। पूर्व कोशिका प्रकार पर इसका प्रभाव टी. एम. डी. में परिसंचारी रक्त इओसिनोफिल में वृद्धि को रेखांकित कर सकता है। तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया टी. एम. डी. के बाद हफ्तों से ~ 5 वर्षों के भीतर मायलोइड ल्यूकेमिया, तीव्र मेगाकैरियोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के एक उपप्रकार द्वारा किया जा सकता है। ए. एम. के. एल. वयस्कों में बेहद दुर्लभ है। डाउन सिंड्रोम वाले या उसके बिना व्यक्तियों में इसकी घटना के आधार पर बचपन की बीमारी को दो प्रमुख उपसमूहों में वर्गीकृत किया गया है। डाउन सिंड्रोम रोग उन व्यक्तियों में होता है जिन्हें पहले टी. एम. डी. था। टी. एम. डी. और ए. एम. के. एल. की शुरुआत के बीच के अंतराल के दौरान, व्यक्ति कोशिकाओं में कई शारीरिक उत्परिवर्तन जमा करते हैं जो एक निष्क्रिय करने वाले जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन और ट्राइसोमी 21 (या टी. एम. डी. के विकास में शामिल अतिरिक्त गुणसूत्र 21 जीन की उपस्थिति) को सहन करते हैं। माना जाता है कि ये उत्परिवर्तन ट्राइसोमी 21 (या टी. एम. डी. के विकास में शामिल अतिरिक्त गुणसूत्र 21 जीन की उपस्थिति) की उपस्थिति में जी. ए. टी. ए. टी. 1 उत्परिवर्तन के कारण होने वाले विस्फोट कोशिकाओं के अनियंत्रित प्रसार के परिणामस्वरूप होते हैं और ए. एम. के. एल. में क्षणिक विकार की प्रगति के लिए जिम्मेदार होते हैं। उत्परिवर्तन एक या अधिक जीनों में होते हैं जिनमें शामिल हैंः TP53, FLT3, ERG, DYRK1A, CHAF1B, HLCS, RUNX1, MIR125B2 (जो माइक्रोआरएनए एमआईआर125B2CTCF, STAG2, RAD21, SMC3, SMC1A, NIPBL, ऎस्यूजेड12, PRC2, JAK1, JAK2, JAK3, MPL, KRAS, NRAS और SH2B3 के लिए जीन है। पैथोफिजियोलॉजी टी. एम. डी. का विकास और प्रगति विभिन्न जीनों के बीच सहयोग के परिणामस्वरूप होती हैः 1) भ्रूण के विकास के दौरान, एक अपरिपक्व मेगाकार्योब्लास्ट जिसमें गुणसूत्र 21 पर स्थित प्रमुख जीनों की अतिरिक्त प्रतियां होती हैं। ई. आर. जी., डी. वाई. के. आर. 1ए, और/या आर. यू. एन. एक्स. 1) जी. ए. टी. ए. 1 में एक निष्क्रियकारी उत्परिवर्तन प्राप्त करता है जिसके कारण यह केवल जी. ए. टी. ए. 1-एस. बनाता है; 2) यह कोशिका (कोशिकाएं) आनुवंशिक रूप से समान समूह में विकसित होती है, अर्थात। गैर-घातक मेगाकार्योब्लास्ट का एक क्लोन, जो अत्यधिक फैलता है, सामान्य रूप से परिपक्व होने में विफल रहता है, और भ्रूण के रक्त बनाने वाले जीवों, विशेष रूप से यकृत और अस्थि मज्जा को अधिक आबादी देता है, जिससे टी. एम. डी. की स्थापना होती है; 3) इस क्लोन में अधिकांश कोशिकाओं को अभी भी आनुवंशिक रूप से आगामी भ्रूण और प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि के दौरान मरने के लिए प्रोग्राम किया जाता है जिससे टी. एम. डी. का समाधान होता है; 4) इस जी. ए. टी. ए. 1-उत्परिवर्ती क्लोन में कुछ कोशिकाएं मृत्यु कार्यक्रम से बच जाती हैं, हालांकि उनकी संख्या वर्तमान तरीकों से पता लगाने के लिए बहुत कम है; 5) टी. एम. डी. मामलों के ~10% में, जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्ती क्लोन से जीवित कोशिकाएं कैंसर के विकास से गुजरती हैं, अर्थात। वे अन्य जीनों में उत्परिवर्तन प्राप्त करते हैं (पूर्ववर्ती खंड देखें) जो उनमें से कम से कम एक के घातक, अमर होने का कारण बनता है, और तेजी से फैलता है जिससे मेगाकार्योब्लास्ट का एक क्लोन स्थापित होता है जिसमें मूल जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन, अतिरिक्त गुणसूत्र 21 जीन, और एक या एक से अधिक नए अधिग्रहित ऑन्कोजेनिक जीन उत्परिवर्तन होते हैं; और 6) इस घातक क्लोन में कोशिकाएं घुसपैठ करती हैं, जमा होती हैं, और विभिन्न अंगों और ऊतकों को घायल करती हैं जिससे ए. एम. के. एल. की स्थापना होती है। टी. एम. डी. के विकास और प्रगति के इन चरणों में विभिन्न मेगाकार्योब्लास्ट में 5 अलग-अलग जी. ए. टी. ए. 1 जीन उत्परिवर्तन शामिल हो सकते हैं और इसलिए इसके परिणामस्वरूप 5 अलग-अलग जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्ती क्लोन विकसित हो सकते हैं, जिनमें से कम से कम एक में ए. एम. के. एल. में शामिल घातक क्लोन पाया जा सकता है। क्षणिक माइलोप्रोलिफरेटिव रोग की गंभीरता जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्ती क्लोन के आकार पर निर्भर करती प्रतीत होती है। उदाहरण के लिए, यह संभावना है कि मूक टी. ए. एम. में नैदानिक विशेषताओं की कमी इसके उत्परिवर्ती जी. ए. टी. ए. 1 क्लोन के छोटे आकार का प्रतिबिंब है। टी. एम. डी.-व्यक्तियों का यकृत असामान्य रूप से उच्च संख्या में प्लेटलेट और-कुछ हद तक-लाल रक्त कोशिका अग्रदूतों को जमा करता है। यकृत, यह सुझाव दिया जाता है, प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं के जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्ती क्लोन (ओं) के अत्यधिक प्रसार के लिए प्राथमिक स्थल हो सकता है, मुख्य रूप से मेगाकार्योब्लास्ट और लाल रक्त कोशिका पूर्ववर्ती कोशिकाओं के साथ इन पूर्ववर्ती कोशिकाओं का संचय टी. एम. डी. में होने वाले यकृत वृद्धि और शिथिलता का एक महत्वपूर्ण कारण प्रतीत होता है। टी. एम. डी. फाइब्रोसिस से जुड़ा हुआ है (अर्थात। यकृत में रेशेदार ऊतक के साथ सामान्य ऊतक का प्रतिस्थापन)। यह फाइब्रोसिस गंभीर और यहां तक कि जानलेवा भी हो सकता है। मुख्य रूप से चूहे और पृथक मानव कोशिका अध्ययनों के आधार पर, इस मायलोफिब्रोसिस को इन अंगों में उत्परिवर्ती जी. ए. टी. ए. 1-असर वाली प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं के अत्यधिक संचय के परिणामस्वरूप माना जाता हैः पूर्ववर्ती कोशिकाएं असामान्य रूप से बड़ी मात्रा में साइटोकिन्स (प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक; विकास कारक बीटा 1 को बदलते हुए) बनाती हैं और छोड़ती हैं जो ऊतक स्ट्रोमल कोशिकाओं को फाइबर-स्रावित करने वाले फाइब्रोब्लास्ट बनने के लिए उत्तेजित करती हैं। निदान जी. ए. टी. ए. 1 निष्क्रियकारी उत्परिवर्तन के बिना डाउन सिंड्रोम वाले भ्रूण और नवजात शिशुओं में कई हेमेटोलॉजिकल असामान्यताएँ होती हैं जिनमें से कुछ टी. एम. डी. में होने वाले विस्फोटों की बढ़ती संख्या, परिसंचारी प्लेटलेट्स और लाल रक्त कोशिकाओं की संख्या में कमी, और परिसंचारी श्वेत रक्त कोशिकाओं की बढ़ती संख्या सहित समान हैं। टी. एम. डी. की तरह, ये डाउन सिंड्रोम (कोई जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन नहीं) व्यक्ति हेपेटोमेगेली, असामान्य यकृत कार्य परीक्षण और पीलिया प्रदर्शित करते हैं। हालाँकि, ये असामान्यताएँ आमतौर पर टी. एम. डी. में अधिक बार और/या गंभीर होती हैं। इसके अलावा, बढ़ी हुई प्लीहा, शरीर की गुहाओं में तरल पदार्थ का संचय, और ल्यूकेमिया क्यूटिस (यानी। त्वचा में प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं के घुसपैठ के कारण एक दाने) टी. एम. डी. मामलों में क्रमशः ~ 30,9 और 5 प्रतिशत में होते हैं, लेकिन डाउन सिंड्रोम (कोई जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन नहीं) वाले व्यक्तियों में शायद ही कभी देखे जाते हैं। टी. एम. डी. वाले व्यक्तियों के रक्त में गंभीर रूप से विकृत विस्फोट कोशिकाएं, विशाल प्लेटलेट्स और मेगाकार्योसाइट्स के टुकड़े हो सकते हैं जो डाउन सिंड्रोम (कोई जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन नहीं) वाले व्यक्तियों में शायद ही कभी देखे जाते हैं। अस्थि मज्जा परीक्षण से पता चलता है कि अनिवार्य रूप से टी. एम. ई. डी. के सभी मामलों में विस्फोट कोशिकाओं में वृद्धि, छोटे लेकिन महत्वपूर्ण प्रतिशत मामलों में फाइब्रोसिस में वृद्धि, ~75% मामलों में प्लेटलेट अग्रदूतों की दोषपूर्ण परिपक्वता और 25 प्रतिशत मामलों में लाल रक्त कोशिका अग्रदूतों की दोषपूर्ण परिपक्वता। ये असामान्यताएँ आम तौर पर डाउन सिंड्रोम (कोई जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन नहीं) में देखी जाने वाली असामान्यताओं की तुलना में अधिक चरम होती हैं। टी. एम. डी. में पाए जाने वाले असामान्यताओं का समग्र तारामंडल अक्सर इसके निदान का सुझाव देता है। लक्षणात्मक या मूक रोग होने के संदेह वाले सभी व्यक्तियों में, टी. एम. डी. के निदान के लिए रक्त, अस्थि मज्जा, या यकृत की प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं में जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन की उपस्थिति का प्रदर्शन करने की आवश्यकता होती है, जो जीन को जी. ए. टी. ए. 1-एस बनाने का कारण बनते हैं, लेकिन जी. ए. टी. ए. 1 प्रतिलेखन कारक नहीं। चूंकि ये उत्परिवर्तन प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं के एक क्लोन (ओं) तक सीमित हैं जो सभी प्लेटलेट पूर्ववर्ती कोशिकाओं के केवल एक छोटे से अंश का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं, इसलिए रोग के कई मामलों का पता लगाने के लिए उच्च-थ्रूपुट डीएनए अनुक्रमण विधियों की आवश्यकता होती है, विशेष रूप से मूक टीएएम मामलों में जिनमें उत्परिवर्तन के साथ प्लेटलेट अग्रदूतों की केवल एक छोटी संख्या हो सकती है। भ्रूण टी. एम. डी. का गर्भाशय निदान शरीर की गुहाओं में द्रव संचय, हृदय संबंधी असामान्यताओं (विशेष रूप से अलिंद सेप्टल दोष), अंग वृद्धि (विशेष रूप से यकृत, प्लीहा या हृदय), भ्रूण के आकार और भ्रूण की गतिविधियों का पता लगाने के लिए चिकित्सा अल्ट्रासाउंड स्कैनिंग पर निर्भर करता है। रक्त कोशिका की गिनती निर्धारित करने, यकृत कार्य का मूल्यांकन करने के लिए रक्त एंजाइमों को मापने और टी. एम. डी. से जुड़े जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन की प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाओं के परिसंचरण में उपस्थिति के लिए भ्रूण नाभि से रक्त के नमूने प्राप्त किए जाते हैं। चूंकि 80 से 90 प्रतिशत नवजात शिशु क्षणिक माइलोप्रोलिफरेटिव रोग से 3 महीने के भीतर ठीक हो जाते हैं (अंग वृद्धि को ठीक होने में अधिक समय लगता है), उपचार आमतौर पर जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाली जटिलताओं वाले मामलों तक ही सीमित होता है। इन जटिलताओं में गंभीर शामिल हैंः ए) हाइड्रोप्स भ्रूण; बी) परिसंचारी श्वेत रक्त कोशिकाओं में वृद्धि (जैसे। > 10 गुना ऊँचाई) जो एक रक्त विकार का कारण बन सकता है जिसे हाइपरविस्कोसिटी सिंड्रोम कहा जाता है; सी) प्रसारित इंट्रावास्कुलर कोगुलेशन के कारण रक्तस्राव या, कम सामान्य रूप से, परिसंचारी प्लेटलेट के स्तर में कमी; डी) यकृत की शिथिलता; या ई) हृदय रोग। उपचार पर कोई बड़ा नियंत्रित अध्ययन प्रकाशित नहीं हुआ है, लेकिन कई छोटे अध्ययनों में बताया गया है कि कम खुराक वाली साइटराबिन, एक कीमोथेरेपीटिक दवा, इन मामलों में लाभकारी प्रभाव डालती है। हालाँकि, टी. एम. डी. वाले शिशुओं में उच्च खुराक वाली साइटेराबिन अत्यधिक विषाक्त पाई गई है; यह अनुशंसा की जाती है कि टी. एम. डी. में इन खुराकों से बचा जाए। टी. एम. डी. में कम खुराक वाले साइटेराबिन का लक्ष्य भार को कम करना है लेकिन ऊतकों और/या परिसंचारी मेगाकैरियोब्लास्ट में प्लेटलेट अग्रदूतों को समाप्त नहीं करना है या, अत्यधिक ल्यूकोसाइटोसिस के मामलों में, श्वेत रक्त कोशिकाएं, विशेष रूप से क्योंकि इनमें से कोई भी कोशिका घातक नहीं है। प्रसवपूर्व मामलों में चिकित्सा के मूल्य को इंगित करने के लिए अपर्याप्त डेटा है। पैक्ड लाल रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट सांद्रता के गर्भाशय आधान में बार-बार होने वाली सहायक भ्रूण चिकित्सा से परिसंचारी विस्फोट कोशिका के अनुपात को कम करने, भ्रूण गुहाओं में तरल पदार्थ के संचय को कम करने और बढ़े हुए यकृत के आकार को कम करने की सूचना मिली है; भ्रूण संकट वाले शिशुओं में प्रसव के समय से पहले प्रेरण का भी उपयोग किया गया है। हालांकि, प्रसवपूर्व टी. एम. डी. में इन और अन्य हस्तक्षेपों की नैदानिक उपयोगिता को निर्धारित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है। कोक्रेन संगठन ने इन भ्रूण हस्तक्षेपों के लिए साक्ष्य की गुणवत्ता को बहुत कम आंका। विशेषज्ञों का सुझाव है कि रोगसूचक या मूक टी. एम. डी. वाले व्यक्तियों का ए. एम. के. एल. में रोग की प्रगति के संकेतों और/या लक्षणों के लिए चिकित्सकीय रूप से पालन किया जाना चाहिए। इसमें यकृत और प्लीहा के आकार को मापने के लिए शारीरिक जांच के साथ-साथ परिसंचारी प्लेटलेट्स, एरिथ्रोसाइट्स, श्वेत रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट पूर्ववर्ती कोशिकाओं के स्तर को मापने के लिए पूर्ण रक्त गणना शामिल है। इन मापों की आवृत्ति के लिए अनुशंसाएं हर 3 से 12 महीने में भिन्न होती हैं। एक जटिल दवा आहार जिसमें उच्च खुराक वाली साइटेराबिन शामिल है, ने ए. एम. के. एल. के इलाज में अच्छे परिणाम दिखाए हैं। पहले वर्ष के दौरान कुल मिलाकर मृत्यु दर, जैसा कि तीन अध्ययनों में बताया गया है (जिनमें से सभी में टी. एम. डी. के लिए इलाज किए गए व्यक्ति शामिल हैं), टी. एम. डी. में 15 से 21 प्रतिशत और डाउन सिंड्रोम में 4 से 12 प्रतिशत के बीच होती है (कोई जी. ए. टी. ए. 1 उत्परिवर्तन नहीं)। टी. एम. डी. में होने वाली लगभग सभी मौतें पहले 6 महीनों के भीतर हुईं। टी. एम. डी. में मृत्यु दर बढ़ाने वाले जोखिम कारक अपरिपक्वता, अत्यधिक बढ़े हुए परिसंचारी विस्फोट और/या श्वेत रक्त कोशिकाएं, यकृत रोग, जलोदर (अर्थात। पेट की गुहा में तरल पदार्थ), अत्यधिक रक्तस्राव और/या रक्त का थक्का बनना, और गुर्दे की शिथिलता। मूक रोग वाले लोगों सहित सभी टी. एम. डी. मामलों में से लगभग 10 प्रतिशत, जन्म के बाद पहले 5 वर्षों के दौरान किसी समय ए. एम. के. एल. में प्रगति करेंगे। डाउन सिंड्रोम से जुड़ी ए. एम. के. एल. बहुत कम गंभीर बीमारी है जो ए. एम. के. एल. सिंड्रोम से जुड़ी नहीं है। डाउन सिंड्रोम वाले बच्चों में इसके निदान के बाद 5 वर्षों के दौरान घटना मुक्त उत्तरजीविता और समग्र उत्तरजीविता (अध्ययनों में कीमोथेरेपी-उपचारित मामले शामिल हैं) ~80% है; यह एएमकेएल वाले बच्चों में क्रमशः 43 प्रतिशत और 49 प्रतिशत है, जिन्हें डाउन सिंड्रोम नहीं है। वयस्क ए. एम. के. एल. में औसत उत्तरजीविता केवल 10.4 महीने है। 1951 के एक प्रकाशन में बर्नार्ड और उनके सहयोगियों द्वारा इतिहास टी. एम. डी. का पहली बार वर्णन किया गया था और इसे जन्मजात ल्यूकेमिया कहा गया था। इसे डाउन सिंड्रोम वाले व्यक्तियों तक सीमित होने के लिए परिभाषित किया गया था और 1954 में स्वचालित रूप से पीछे हटने के लिए, और उसके बाद दो रिपोर्टों में एक ल्यूकेमिया में प्रगति की सूचना दी गई, पहला 1957 में प्रकाशित हुआ और दूसरा 1964 में प्रकाशित हुआ। 1981 में डी. लुईस और 1985 में बेनेट एट अल द्वारा संबंधित रिपोर्टों ने संकेत दिया कि टी. एम. डी. और इसके ल्यूकेमिक सीक्वल में शामिल विस्फोट कोशिकाएं प्लेटलेट अग्रदूत कोशिकाएं थीं। जे. डी. द्वारा अध्ययन। 2002 और 2003 में क्रिस्पिनो और उनके सहयोगियों ने दिखाया कि जी. ए. टी. ए. 1 के उत्परिवर्तन क्रमशः टी. एम. डी. और ए. एम. के. एल. में शामिल थे। तीव्र माइलॉइड ल्यूकेमिया संदर्भ तीव्र माइलॉइड ल्यूकेमिया जन्मजात विकार भी देखें।