PDE3 inhibitor
पी. डी. ई. 3 अवरोधक एक दवा है जो फॉस्फोडीस्टेरेस एंजाइम पी. डी. ई. 3 की क्रिया को रोकती है। इनका उपयोग तीव्र हृदय विफलता और कार्डियोजेनिक सदमे के उपचार के लिए किया जाता है। कार्डियोजेनिक शॉक की उपस्थिति में कार्डियक विफलता के अल्पकालिक उपचार के लिए चिकित्सकीय उपयोग कार्डियक एमरिनोन, मिलरिनोन और एनोक्सिमोन का उपयोग किया जाता है। यदि कैटेकोलामाइन अप्रभावी हैं तो तीव्र हृदय विफलता के उपचार के लिए पीडीई3 अवरोधकों को अप्रभावी के रूप में इंगित किया जाता है। अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययनों से पता चला है कि ये दवाएं आम तौर पर मृत्यु दर को बढ़ाती हैं, जब इनका उपयोग तीव्र हृदय विफलता के उपचार के लिए किया जाता है, इसलिए इन्हें निकट अवलोकन के तहत लागू किया जाना चाहिए। परिधीय धमनी रोग सिलोस्टाज़ोल का उपयोग रुक-रुक कर क्लॉडिकेशन के उपचार के लिए किया जाता है। तीव्र हृदय विफलता के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली दवाओं की तुलना में इस दवा का सकारात्मक अप्रभावी प्रभाव बहुत कमजोर है, और इसमें महत्वपूर्ण प्रतिकूल हृदय प्रभावों का अभाव है। कार्डियक विरोधाभास गंभीर अवरोधक कार्डियोमायोपैथी, हाइपोवोलेमिया, टैकीकार्डिया और वेंट्रिकुलर एन्यूरिज्म हैं। उपचार के दौरान स्तनपान निषिद्ध है। तीव्र हृदय विफलता के उपचार के लिए उपयोग किए जाने पर सबसे महत्वपूर्ण प्रतिकूल प्रभाव अतालता, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और ट्रांसामिनेज़ के स्तर में वृद्धि हैं। अनुमोदित पी. डी. ई. 3 अवरोधकों के प्रकारों में निम्नलिखित शामिल हैंः एमरिनोन सिलोस्टाज़ोल मिलरिनोन एनोक्सिमोन पिमोबेंडान (जापान में मानव उपयोग के लिए अनुमोदित, कहीं और कुत्तों के लिए अनुमोदित) पी. डी. ई. 3 अवरोधक एक प्रकार के फॉस्फोडीस्टेरेस अवरोधक हैं। पी. डी. ई. आइसोएंजाइम 3 के अवरोध से दूसरे संदेशवाहक चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सी. ए. एम. पी.) की अंतःकोशिकीय सांद्रता में वृद्धि होती है। सी. ए. एम. पी. प्रोटीन काइनेस के फॉस्फोराइलेशन में मध्यस्थता करता है, जो बदले में कार्डियक कैल्शियम चैनलों को सक्रिय करता है। हृदय क्रिया क्षमता के चरण 2 (पठार चरण) के दौरान सार्कोप्लाज्मिक रेटिकुलम (एस. आर.) से कैल्शियम का प्रवाह बढ़ने से पी. डी. ई. 3 अवरोधकों का एक सकारात्मक अप्रभावी प्रभाव होता हैः वे हृदय संकुचन के बल को बढ़ाते हैं। पठार चरण के बाद एस. आर. में कैल्शियम का बढ़ता रिफ्लक्स उनके सकारात्मक ल्यूसिट्रोपिक प्रभाव के लिए जिम्मेदार हैः वे विश्राम की गति को बढ़ाते हैं। इसके अतिरिक्त, पी. डी. ई. 3 अवरोधक वासोडिलेटर के रूप में कार्य करते हैं। रासायनिक गुण पहली पीढ़ी के पी. डी. ई. 3 अवरोधक यह मान्यता कि पी. डी. ई. के बारे में ज्ञान का उपयोग पी. डी. ई. अवरोधक दवाओं को विकसित करने के लिए किया जा सकता है, व्यापक शोध के लिए प्रेरित किया। अधिकांश अध्ययनों में न्यूक्लियोटाइड सब्सट्रेट के अनुरूप या ज़ैंथिन जैसे प्राकृतिक उत्पाद अवरोधकों के व्युत्पन्न का उपयोग किया गया। थियोफिलिन) और पैपावेरिन। पीडीई3 के सक्रिय स्थल को पहली पीढ़ी के अवरोधकों के परिणामस्वरूप रिसेप्टर स्थलाकृति के बारे में विचारों के सारांश के रूप में माना जा सकता है। वेल्स एट अल का मॉडल। जैसा कि एरहार्ट और चाउ (1991) में उद्धृत संस्करण में निम्नलिखित शामिल हैंः एक फॉस्फेट बंधन क्षेत्र एक लिपोफिलिक क्षेत्र जो राइबोज भाग के गैर-ध्रुवीय पक्ष को समायोजित करता है एक पाइरिमिडीन बंधन स्थल एक इमिडाज़ोल बंधन स्थल भाग पाइरिमिडीन बंधन स्थल ए स्टेरिकली बाधित साइट एक क्षेत्र जिसमें थोक सहिष्णुता दूसरी पीढ़ी के पीडीई 3 अवरोधक हैं चूंकि चुनिंदा पीडीई 3 अवरोधकों को कार्डियोटोनिक दवाओं के रूप में मान्यता दी गई थी, इसलिए इस श्रेणी में नई दवाओं को विकसित करने में बहुत रुचि देखी गई है। संबंधित शोध के दौरान बड़ी संख्या में विषम-चक्रीय यौगिकों का संश्लेषण किया गया है। ये यौगिक पीडीई अवरोधकों की दूसरी पीढ़ी का गठन करते हैं। हालाँकि वे ज्यादातर पी. डी. ई. 3 पर निर्देशित किए गए हैं, वे सामान्य रूप से पी. डी. ई. के लिए महत्वपूर्ण संरचना-गतिविधि संबंध प्रस्तुत करते हैं। हृदय की मांसपेशियों में सकारात्मक अप्रभावी गतिविधि के लिए एक "हेटेरोसाइकल-फेनिल-इमिडाज़ोल" (एच-पी-आई) पैटर्न को आवश्यक माना गया है और कई दूसरी पीढ़ी के अवरोधक इस पैटर्न में फिट बैठते हैं। विषमकोशिका क्षेत्रः प्रत्येक विषमकोशिका के भीतर एक द्विध्रुव और एक निकटवर्ती अम्ल प्रोटॉन (एक एमाइड कार्य) की उपस्थिति होती है। माना जाता है कि ये परमाणु सीएएमपी में फॉस्फेट समूह में इलेक्ट्रोफिलिक केंद्र की नकल करते हैं और बंधन के प्राथमिक स्थल के रूप में पुष्टि की जाती है। विषमकोशिका पी. डी. ई. का एक संक्रमण अवस्था अनुरूप अवरोधक है। विषम-चक्रीय वलय पर मिथाइल या एथिल तक सीमित एल्किल समूह आमतौर पर कभी-कभार अपवादों के साथ शक्ति बढ़ाते हैं। फिनाइल क्षेत्रः ऐसा लगता है कि फिनाइल जैसे इलेक्ट्रॉन समृद्ध केंद्र की उपस्थिति की आवश्यकता है। हेटेरोसाइकिल पर छोटे अल्काइल समूहों के लाभकारी प्रभाव केंद्रीय वलय को हेटेरोसाइक्लिक वलय के साथ सटीक सह-ग्रहता से दूर मोड़ना हो सकता है। सी. ए. एम. पी. में एक समान मोड़ है और सामान्य सहमति है कि उच्च आत्मीयता पी. डी. ई. 3 अवरोधकों को एक ऊर्जावान रूप से पसंदीदा समतलीय संरचना को अपनाना चाहिए जो सी. ए. एम. पी. के विरोधी संरचना की नकल करता है। इमिडाज़ोल क्षेत्रः विभिन्न प्रतिस्थापनों को केंद्रीय फिनाइल रिंग के पैरा-स्थिति पर रखा गया है। वे इलेक्ट्रॉनों से भरपूर हैं और स्पष्ट रूप से पीडीई रिसेप्टर के इस क्षेत्र में एक सकारात्मक आवेशित भाग को सहन नहीं किया जा सकता है। इस अवरोधक शक्ति के बारे में सामान्य सहमति हैः केंद्रीय फिनाइल के स्थान पर लैक्टम एल्किल-सी. ओ. एन. एच.-इमिडाज़ॉयल = पाइरिडीन और इसके नाइट्रोजन के अनुरूप 4 स्थिति एल्किल-एस-> सरल ईथर> हैलाइड = एमाइन> इमिडाज़ोलियम (जो पूरी तरह से निष्क्रिय है)। सबसे चयनात्मक अवरोधकों के लिए सामान्य विशेषताओं की पहचान ने एक "पाँच-बिंदु मॉडल" को जन्म दिया हैः अणु के एक छोर पर एक मजबूत द्विध्रुव (कार्बोनिल भाग) की उपस्थिति। एक निकटवर्ती अम्ल प्रोटॉन। हेटेरोसाइक्लिक रिंग पर एक छोटे आकार का एल्किल प्रतिस्थापन। एक अपेक्षाकृत सपाट समग्र स्थलाकृति। एक इलेक्ट्रॉन समृद्ध केंद्र और/या द्विध्रुव के विपरीत एक हाइड्रोजन बंधन स्वीकारक स्थल। चयनात्मक पी. डी. ई. 3 अवरोधकों के उदाहरण थियोफिलिन एक गैर-चयनात्मक एजेंट है। इसके विपरीत, मेरिबेंडन एक अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक है। इसके अलावा, मूल यौगिक सी. आई.-930 की तुलना में मेरिबेंडन में चयनात्मकता का स्तर अधिक होता है क्योंकि, लैक्टम भाग से सटे मूल नाइट्रोजन के अलावा इसमें प्राथमिक बंधन स्थल के विपरीत एक और मूल नाइट्रोजन (बेंजिमिडाज़ोल रिंग) होता है। अनुसंधान आर. पी. एल.-554 ट्रेक्विनसिन का एक अनुरूप है, और ट्रेक्विनसिन की तरह, फॉस्फोडीस्टेरेस एंजाइम पी. डी. ई.-3 और पी. डी. ई.-4 का एक दोहरा अवरोधक है। अक्टूबर 2015 तक, एक नेबुलाइज़र के माध्यम से वितरित आर. पी. एल.-554 सी. ओ. पी. डी. के लिए विकास में था और अस्थमा में अध्ययन किया गया था। संदर्भ