RUNX1
रंट-रिलेटेड ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर 1 (RUNX1) जिसे एक्यूट मायलोइड ल्यूकेमिया 1 प्रोटीन (AML1) या कोर-बाइंडिंग फैक्टर सबयूनिट अल्फा-2 (CBFA2) के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में RUNX1 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है। आर. यू. एन. एक्स. 1 एक प्रतिलेखन कारक है जो परिपक्व रक्त कोशिकाओं में हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के विभेदन को नियंत्रित करता है। इसके अलावा यह दर्द फैलाने वाले न्यूरॉन्स के विकास में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। यह जीन के रंट-रिलेटेड ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर (RUNX) परिवार से संबंधित है जिसे कोर बाइंडिंग फैक्टर-α (CBFα) भी कहा जाता है। आर. यू. एन. एक्स. प्रोटीन सी. बी. एफ. बी. ए. के साथ एक हेटेरोडाइमेरिक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो कॉम्प्लेक्स को डी. एन. ए. बंधन और स्थिरता प्रदान करता है। आरयूएनएक्स1 जीन से जुड़े क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन एम2 एएमएल सहित कई प्रकार के ल्यूकेमिया से जुड़े होते हैं। आर. यू. एन. एक्स. 1 में उत्परिवर्तन स्तन कैंसर के मामलों में शामिल हैं। मनुष्यों में, जीन RUNX1 लंबाई में 260 किलोबेस (kb) है, और गुणसूत्र 21 (21q22.12) पर स्थित है। जीन को 2 वैकल्पिक प्रवर्तकों, प्रवर्तक 1 (दूरस्थ) या प्रवर्तक 2 (समीपस्थ) से प्रतिलेखित किया जा सकता है। नतीजतन, आर. यू. एन. एक्स. 1 के विभिन्न समरूपों को संश्लेषित किया जा सकता है, वैकल्पिक विभाजन द्वारा सुविधा प्रदान की जा सकती है। पूर्ण लंबाई वाले RUNX1 प्रोटीन को 12 एक्सॉन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। एक्सॉन में दो परिभाषित डोमेन हैं, अर्थात् रंट होमोलॉजी डोमेन (आरएचडी) या रंट डोमेन (एक्सॉन 2,3 और 4), और ट्रांसैक्टिवेशन डोमेन (टीएडी) (एक्सॉन 6)। आर. यू. एन. एक्स. 1 के लिए क्रमशः डी. एन. ए. बंधन और प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं में मध्यस्थता करने के लिए ये क्षेत्र आवश्यक हैं। आर. यू. एन. एक्स. 1 का प्रतिलेखन 2 संवर्धकों (नियामक तत्व 1 और नियामक तत्व 2) द्वारा नियंत्रित किया जाता है, और ये ऊतक विशिष्ट संवर्धक लिम्फोइड या एरिथ्रॉइड नियामक प्रोटीन के बंधन को सक्षम करते हैं, इसलिए आर. यू. एन. एक्स. 1 की जीन गतिविधि हेमेटोपोएटिक प्रणाली में अत्यधिक सक्रिय है। प्रोटीन RUNX1 453 अमीनो एसिड से बना है। एक प्रतिलेखन कारक (टी. एफ.) के रूप में, इसकी डी. एन. ए. बंधन क्षमता रनट डोमेन (अवशेष 50-177) द्वारा कूटबद्ध की जाती है, जो पी53 परिवार के लिए समरूप है। आर. यू. एन. एक्स. 1 का रनट डोमेन मुख्य सर्वसम्मति अनुक्रम टी. जी. टी. जी. एन. एन. (जहां एन. एन. एन. टी. टी. टी. या टी. सी. ए. का प्रतिनिधित्व कर सकता है) से जुड़ता है। डी. एन. ए. पहचान 12-फंसे हुए β-बैरल और सी-टर्मिनस "पूंछ" (अवशेष 170-177) के लूप द्वारा प्राप्त की जाती है, जो चीनी फॉस्फेट रीढ़ के चारों ओर चिपक जाती है और डी. एन. ए. के बड़े और छोटे खांचे में फिट हो जाती है। विशिष्टता आधारों के साथ प्रत्यक्ष या जल-मध्यस्थ संपर्क बनाकर प्राप्त की जाती है। आर. यू. एन. एक्स. 1. डी. एन. ए. को एक मोनोमर के रूप में बांध सकता है, लेकिन इसकी डी. एन. ए. बाध्यकारी आत्मीयता 10 गुना बढ़ जाती है यदि यह मूल बंधन कारक β (सी. बी. एफ. बी. ए.) के साथ विषमपरिमित हो जाता है, जो रनट डोमेन के माध्यम से भी होता है। वास्तव में, RUNX परिवार को अक्सर α-उप-इकाइयों के रूप में संदर्भित किया जाता है, एक सामान्य β-उप-इकाई CBFβ के बंधन के साथ, RUNX हेटेरोडाइमेरिक प्रतिलेखन कारकों के रूप में व्यवहार कर सकता है जिन्हें सामूहिक रूप से कोर बाइंडिंग कारक (CBFs) कहा जाता है। सी. बी. एफ. के लिए सर्वसम्मति बाध्यकारी स्थल की पहचान 7 बी. पी. अनुक्रम पी. जी. पी. जी. टी. पी. के रूप में की गई है। पाई पाइरिमिडीन को दर्शाता है जो या तो साइटोसिन या थाइमिन हो सकता है। आरयूएनएक्स1 की खोज और लक्षण वर्णन ने एक स्क्रीन में प्रतिलेखन कारक आरयूएनएक्स की खोज की जो ड्रोसोफिला में खंड संख्या और ध्रुवीयता को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तनों की पहचान करने के लिए आयोजित किया गया था। जिस उत्परिवर्तन के कारण पूर्वनिर्धारण प्रतिरूपण दोष और बहते हुए भ्रूण हुए, उसे रंट नाम दिया गया। इस खोज के बाद, ड्रोसोफिला विभाजन जीन रनट को गेर्जेन एट अल द्वारा क्लोन किया गया था। हालांकि रनट द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन को परमाणु स्थानान्तरण प्रदर्शित करने के लिए प्रदर्शित किया गया था, यह अभी तक स्थापित नहीं किया गया था कि यह प्रोटीन एक प्रतिलेखन कारक है। इसके बाद, 1991 में, ओहकी और अन्य। मानव आरयूएनएक्स1 जीन का प्रतिरूपण किया गया; आरयूएनएक्स1 को टी (8; 21) (क्यू22; क्यू22) एएमएल रोगियों से ल्यूकेमिक सेल डीएनए में पुनर्व्यवस्थित किया गया था। हालाँकि, मानव RUNX1 का कार्य स्थापित नहीं किया गया था। ड्रोसोफिला रंट प्रोटीन और मानव रुनएक्स1 प्रोटीन की खोज के तुरंत बाद, रुनएक्स1 के कार्य की खोज की गई। रनएक्स1 को एक अनुक्रम-विशिष्ट डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के रूप में शुद्ध किया गया था जो मोलोनी म्यूरीन ल्यूकेमिया वायरस की रोग विशिष्टता को नियंत्रित करता था। इसके अलावा, इटो एट अल। शुद्ध रनएक्स2, रनएक्स1 का समरूप। शुद्ध प्रतिलेखन कारकों में दो उप-इकाइयाँ शामिल थीं, एक डी. एन. ए. बाध्यकारी सी. बी. एफ. ए. श्रृंखला (आर. यू. एन. एक्स. 1 या आर. यू. एन. एक्स. 2) और एक गैर-डी. एन. ए.-बाध्यकारी उप-इकाई जिसे कोर बाध्यकारी कारक β (सी. बी. एफ. बी. ए.) कहा जाता है; आर. यू. एन. एक्स. 1 और आर. यू. एन. एक्स. 2 की बाध्यकारी आत्मीयता सी. बी. एफ. बी. ए. के साथ जुड़ाव से काफी बढ़ गई थी। आर. यू. एन. एक्स. 1 पर सजातीय उत्परिवर्तन के साथ चूहे के भ्रूण की लगभग 12,5 दिनों में मृत्यु हो गई। भ्रूण में भ्रूण यकृत हेमेटोपोइज़िस की कमी दिखाई दी। एक अलग शोध समूह के इसी तरह के प्रयोगों से पता चला कि नाकआउट भ्रूण केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सी. एन. एस.) में रक्तस्राव के कारण भ्रूण के 11.5 और 12.5 दिनों के बीच मर जाते हैं। हेमेटोपोइज़िस आरयूएनएक्स1 में भागीदारी भ्रूण विकास के दौरान वयस्क (निश्चित) हेमेटोपोइज़िस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। यह सभी हेमेटोपोइएटिक स्थलों में व्यक्त किया जाता है जो हेमेटोपोइएटिक स्टेम और प्रोजेनिटर कोशिकाओं (एच. एस. पी. सी.) के गठन में योगदान करते हैं, जिसमें जर्दी थैली, एलान्टोइस, प्लेसेंटा, पैरा-महाधमनी स्प्लैंक्नोप्लुरा (पी-एस. पी.; (विसरल मेसोडर्मल परत), महाधमनी-गोनाड-मेसोनेफ्रोस (ए. जी. एम.) और नाभि और विटेलीन धमनियां शामिल हैं। एच. एस. पी. सी. हेमोजेनिक एंडोथेलियम के माध्यम से उत्पन्न होते हैं, जो रक्त वाहिकाओं के भीतर बिखरे हुए एंडोथेलियल कोशिकाओं का एक विशेष उपसमुच्चय है जो हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं में अंतर कर सकते हैं। एच. एस. पी. सी. के उद्भव का अध्ययन अक्सर चूहे और ज़ेबराफिश पशु मॉडल में किया जाता है, जिसमें एच. एस. पी. सी. "अंतर-महाधमनी" समूहों के रूप में दिखाई देते हैं जो पृष्ठीय महाधमनी की उदर दीवार से चिपके रहते हैं। आर. यू. एन. एक्स. 1 या सी. बी. एफ. एक एंडोथेलियल कोशिका के हेमेटोपोएटिक कोशिका बनने के लिए संक्रमण में मध्यस्थता करके इस प्रक्रिया में भाग लेता है। इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि आरयूएनएक्स1 आदिम हेमेटोपोइज़िस के दौरान भी महत्वपूर्ण हो सकता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि आरयूएनएक्स1 नॉकआउट चूहों में, आदिम एरिथ्रोसाइट्स ने एक दोषपूर्ण आकृति विज्ञान प्रदर्शित किया और एचएसपीसी की अनुपस्थिति के अलावा विस्फोट कोशिका आबादी का आकार काफी कम हो गया था, जिसके परिणामस्वरूप भ्रूण दिवस (ई) 11.5-12.5 तक भ्रूण घातकता हो जाएगी। आणविक स्तर पर, जीन RUNX1 की अभिव्यक्ति को RUNX1 इंट्रोनिक सिस-रेगुलेटरी तत्व (+ 23 RUNX1 एन्हांसर) द्वारा विनियमित किया जाता है। इस + 23 आर. यू. एन. एक्स. 1 वर्धक में संरक्षित रूपांकन होते हैं जो विभिन्न हेमेटोपोइज़िस से संबंधित नियामकों जैसे कि जी. ए. टी. ए. 2, ई. टी. एस. कारक (एफ. एल. आई.-1, एल. एफ.-1, पी. यू. 1) और एस. सी. एल./एल. एम. ओ. 2/एल. डी. बी. 1 परिसर के साथ-साथ स्वयं एक स्वतः-नियामक लूप में कार्य करने वाले आर. यू. एन. एक्स. 1 के बंधन को प्रोत्साहित करते हैं। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, आर. यू. एन. एक्स. 1 की मुख्य भूमिका हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं के भाग्य को संशोधित करना है। यह थ्रोम्बोपोइटिन (टी. पी. ओ.) रिसेप्टर/सी-एम. पी. एल. प्रमोटर को बांधकर प्राप्त किया जा सकता है, इसके बाद हेमोजेनिक एंडोथेलियम के एच. एस. सी. में संक्रमण को बढ़ावा देने के लिए ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर या रिप्रेसर की भर्ती की जा सकती है, या निचले हेमेटोपोइएटिक पदानुक्रम के वंशावली में अंतर किया जा सकता है। आर. यू. एन. एक्स. 1 प्रोटीयोलिसिस के लिए खुद को लक्षित करने के लिए स्मैड 6 की अभिव्यक्ति को विनियमित करके अपने स्तर को भी संशोधित कर सकता है। उत्परिवर्तन और तीव्र माइलॉइड ल्यूकेमिया आर. यू. एन. एक्स. 1 में विषमयुग्म रोगाणु उत्परिवर्तन की एक विस्तृत श्रृंखला पारिवारिक प्लेटलेट विकार से जुड़ी हुई है, जो माइलॉइड ल्यूकेमिया की उच्च दर से जुड़ा एक हल्का रक्तस्राव विकार है। शारीरिक आर. यू. एन. एक्स. 1 उत्परिवर्तन के कम से कम 39 रूप विभिन्न मायलोइड घातकताओं में शामिल हैं। उदाहरणों में कम खुराक वाले विकिरण से प्राप्त आरयूएनएक्स1 बिंदु उत्परिवर्तन से लेकर मायलोडिस्प्लास्टिक नियोप्लाज्म या चिकित्सा से संबंधित मायलोइड नियोप्लाज्म तक, गुणसूत्र 8क्यू22, टी (8; 21) पर स्थित ईटीओ/एमटीजी8/आरयूएनएक्स1टी1 जीन के साथ आरयूएनएक्स1 जीन के गुणसूत्र स्थानान्तरण तक, एक संलयन प्रोटीन एएमएल-ईटीओ उत्पन्न करते हैं, जिसे तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (एएमएल) एम2 के रूप में वर्गीकृत किया गया है। टी (8; 21) में, ब्रेकप्वाइंट अक्सर आर. यू. एन. एक्स. 1 के इंट्रॉन 5-6 और ई. टी. ओ. के इंट्रॉन 1 बी-2 पर होते हैं, जिससे चिमेरिक प्रतिलेख बनते हैं जो आर. यू. एन. एक्स. 1 से रनट डोमेन को विरासत में प्राप्त करते हैं, और ई. टी. ओ. से सभी नर्वी होमोलॉजी क्षेत्र (एन. एच. आर.) 1-4। नतीजतन, ए. एम. एल.-ई. टी. ओ. आर. यू. एन. एक्स. 1 लक्ष्य जीन पर बांधने की क्षमता को बरकरार रखता है, जबकि कोरप्रेसर और हिस्टोन डीसाइटिलेस की भर्ती के माध्यम से प्रतिलेखन दमनक के रूप में कार्य करता है, जो ई. टी. ओ. का एक आंतरिक कार्य है। ए. एम. एल.-ई. टी. ओ. की ऑन्कोजेनिक क्षमता का प्रयोग इसलिए किया जाता है क्योंकि यह विभेदन को अवरुद्ध करता है और विस्फोट कोशिकाओं में स्व-नवीकरण को बढ़ावा देता है, जिसके परिणामस्वरूप अस्थि मज्जा में विस्फोटों का भारी संचय (> 20 प्रतिशत) होता है। यह आगे ऊतकीय रूप से ऑयर छड़ की उपस्थिति और एपिजेनेटिक रूप से अवशेष 24 और 43 पर लाइसिन एसिटिलेशन द्वारा चिह्नित किया जाता है। ए. एम. एल.-ई. टी. ओ. की अन्य क्रियाएँ जो ल्यूकेमोजेनेसिस को प्रेरित कर सकती हैं, उनमें डी. एन. ए. मरम्मत एंजाइम 8-ऑक्सोगुआनिन डी. एन. ए. ग्लाइकोसिलेस (ओ. जी. जी. 1) का डाउनरेगुलेशन और इंट्रासेल्युलर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के स्तर में वृद्धि शामिल है, जिससे ए. एम. एल.-ई. टी. ओ. को व्यक्त करने वाली कोशिकाएं अतिरिक्त आनुवंशिक उत्परिवर्तन के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाती हैं। टी-कोशिका तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (टी-ए. एल. एल.) में भूमिका लगभग 15 प्रतिशत टी-ए. एल. एल. रोगियों में आर. यू. एन. एक्स. 1 उत्परिवर्तन होते हैं जो आर. यू. एन. एक्स. 1 के डी. एन. ए. बाध्यकारी क्षेत्र के आसपास समूहित होते हैं। उन उत्परिवर्तनों को कार्य-हानि का कारण बनने के लिए प्रस्तावित किया गया है और वे ट्यूमर सप्रेसर की भूमिका निभा सकते हैं। बालों के रोम के विकास में भागीदारी रनएक्स1 को पहली बार चूहे की भ्रूण त्वचा में व्यक्त किया गया था। यह डब्ल्यू. एन. टी. संकेत और एल. ई. एफ. 1 स्तरों को सक्रिय करने के माध्यम से टेलोजेन से एनाजेन तक बाल कूप सक्रियण को नियंत्रित करने के लिए उपकला डिब्बे में व्यक्त किया जाता है। मानव बालों के रोम में अभिव्यक्ति पैटर्न चूहे के समान होते हैं-यह दर्शाता है कि यह एक समान भूमिका निभाता है। बालों के रोम के विकास के अलावा, रनएक्स1 त्वचा और उपकला कैंसर के विकास में भी शामिल है। इस प्रकार रनएक्स1 व्यवहार में ऊतकों में समानताएं हैं। अग्नाशय के कैंसर में आर. यू. एन. एक्स. 1. आर. यू. एन. एक्स. 1. की उच्च अभिव्यक्ति अग्नाशय के कैंसर के रोगियों के प्रतिकूल उत्तरजीविता से जुड़ी है और इसमें अग्नाशय के कैंसर में ट्यूमर को बढ़ावा देने की क्षमता है। चिकित्सीय उपचार के प्रतिरोध का सबसे आम कारण अग्नाशय कैंसर कोशिकाओं की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) का दमन है। एपोप्टोसिस की शुरुआत में एक प्रमुख कारक प्रोटीन एन. ओ. एक्स. ए. है, जिसे अग्नाशय के कैंसर के विशेष रूप से आक्रामक रूप में दबा दिया जाता है। एन. ओ. एक्स. ए. जीन के आनुवंशिक दमन की मध्यस्थता प्रतिलेखन कारक आर. यू. एन. एक्स. 1 द्वारा की जाती है। आर. यू. एन. एक्स. 1 का औषधीय या आनुवंशिक अवरोध एन. ओ. एक्स. ए. जीन को दबा देता है और अग्नाशय कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है। आर. यू. एन. एक्स. 1 को सी-फॉस, सी-जुन, एस. यू. वी. 39एच1 टी. एल. ई. 1 और वी. डी. आर. के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। स्टेट3 आर. यू. एन. एक्स. 2 आर. यू. एन. एक्स. 3 संदर्भ भी देखें आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक प्रतिलेखन कारक