Prostaglandin-endoperoxide synthase 2
प्रोस्टाग्लैंडिन-एंडोपेरॉक्साइड सिंथेस 2 (प्रोस्टाग्लैंडिन जी/एच सिंथेस और साइक्लोऑक्सीजिनेज) (एचयूजीओ का आधिकारिक प्रतीक पीटीजीएस 2 है; एचजीएनसी आईडी, एचजीएनसीः 9605), जिसे साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 या सीओएक्स-2 के रूप में भी जाना जाता है, एक एंजाइम है जिसे मनुष्यों में पीटीजीएस 2 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है। मनुष्यों में यह दो साइक्लोऑक्सीजनेज़ में से एक है। यह अराकिडोनिक एसिड के प्रोस्टाग्लैंडिन एच2 में परिवर्तन में शामिल है, जो प्रोस्टासाइक्लिन का एक महत्वपूर्ण अग्रदूत है, जिसे सूजन में व्यक्त किया जाता है। फंक्शन पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2), एराकिडोनिक एसिड (एए) को प्रोस्टाग्लैंडिन एंडोपेरॉक्साइड एच2 में परिवर्तित करता है। पी. टी. जी. एस. एन. एस. ए. आई. डी. और पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) विशिष्ट अवरोधकों के लिए लक्ष्य हैं जिन्हें कॉक्सिब्स कहा जाता है। पी. टी. जी. एस.-2 एक अनुक्रम समपरिमाण है। एन्जाइम के प्रत्येक मोनोमर में एक पेरोक्सीडेस और एक पीटीजीएस (सीओएक्स) सक्रिय साइट होती है। पी. टी. जी. एस. (सी. ओ. एक्स.) एंजाइम दो चरणों में अराकिडोनिक एसिड के प्रोस्टाग्लैंडिन में परिवर्तन को उत्प्रेरित करते हैं। सबसे पहले, एराकिडोनिक एसिड के कार्बन 13 से हाइड्रोजन को अवशोषित किया जाता है, और फिर पीटीजीएस 2 (सीओएक्स-2) द्वारा ऑक्सीजन के दो अणु जोड़े जाते हैं, जिससे पीजीजी 2 मिलता है। दूसरा, पेरोक्सीडेस सक्रिय स्थल में पी. जी. जी. 2 को घटाकर पी. जी. एच. 2 कर दिया जाता है। संश्लेषित पीजीएच2 को ऊतक-विशिष्ट आइसोमेरेस द्वारा प्रोस्टाग्लैंडिन (पीजीडी2, पीजीई2, पीजीएफ2α), प्रोस्टासाइक्लिन (पीजीआई2), या थ्रोम्बोक्सेन ए2 में परिवर्तित किया जाता है। (चित्र 2) अराकिडोनिक एसिड को मुख्य रूप से पी. जी. जी. 2 में चयापचय करते हुए, सी. ओ. एक्स.-2 इस वसायुक्त एसिड को 15-हाइड्रॉक्सीकोसैटेट्रैनोइक एसिड (यानी 15-एच. ई. टी. ई.) के रेसमिक मिश्रण की छोटी मात्रा में परिवर्तित करता है जो ~22% 15 (आर)-एच. ई. टी. ई. और ~78% 15 (एस)-एच. ई. टी. ई. स्टीरियोआइसोमर्स के साथ-साथ 11 (आर)-एच. ई. टी. ई. से बना होता है। दो 15-एच. ई. टी. ई. स्टीरियोआइसोमर्स में आंतरिक जैविक गतिविधियाँ होती हैं, लेकिन शायद इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इन्हें आगे एजेंटों के एक प्रमुख वर्ग, लाइपोक्सिन में चयापचय किया जा सकता है। इसके अलावा, एस्पिरिन-उपचारित COX-2 अराकिडोनिक एसिड को लगभग विशेष रूप से 15 (R)-HETE में चयापचय करता है, जिसे उत्पाद को आगे एपि-लिपोक्सिन में चयापचय किया जा सकता है। लाइपोक्सिन और एपि-लाइपोक्सिन शक्तिशाली एंटी-इंफ्लेमेटरी एजेंट हैं और दोनों सीओएक्स के साथ-साथ एस्पिरिन की समग्र गतिविधियों में योगदान कर सकते हैं। सी. ओ. एक्स-2 स्वाभाविक रूप से कैल्सीट्रियोल (विटामिन डी का सक्रिय रूप) द्वारा बाधित होता है। तंत्र पेरोक्सीडेस और पी. टी. जी. एस. दोनों गतिविधियाँ तंत्र-आधारित, प्रथम-क्रम प्रक्रियाओं द्वारा उत्प्रेरण के दौरान निष्क्रिय हो जाती हैं, जिसका अर्थ है कि पी. जी. एच. एस.-2 पेरोक्सीडेस या पी. टी. जी. एस. गतिविधियाँ पर्याप्त सब्सट्रेट की उपस्थिति में भी 1 से 2 मिनट के भीतर शून्य हो जाती हैं। एराकिडोनिक एसिड के पीजीजी2 में रूपांतरण को पॉलीअनसैचुरेटेड फैटी एसिड ऑटॉक्सीडेशन के अनुरूप कट्टरपंथी प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला के रूप में दिखाया जा सकता है। 13-प्रो (एस)-हाइड्रोजन अमूर्त है और डाइऑक्साइड कार्बन 11 पर पेंटाडाइनिल रेडिकल को फंसाता है। 11-पेरोक्सिल रेडिकल कार्बन 9 पर चक्रीय होता है और सी-8 पर उत्पन्न कार्बन-केंद्रित रेडिकल कार्बन 12 पर चक्रीय होता है, जिससे एंडोपेरॉक्साइड उत्पन्न होता है। उत्पन्न एलिलिक रेडिकल कार्बन 15 पर डाइऑक्साइड द्वारा 15-(एस)-पेरोक्सिल रेडिकल बनाने के लिए फंस जाता है; इस रेडिकल को फिर पीजीजी 2 में कम कर दिया जाता है। यह निम्नलिखित साक्ष्यों द्वारा समर्थित हैः 1) 13-प्रो (एस)-हाइड्रोजन के अमूर्तता के लिए एक महत्वपूर्ण गतिज समस्थानिक प्रभाव देखा जाता है; 2) उत्प्रेरण के दौरान कार्बन-केंद्रित कण फंस जाते हैं; 3) 13 और 15 की स्थिति पर एक एलिलिक रेडिकल मध्यवर्ती के ऑक्सीजन ट्रैपिंग के कारण थोड़ी मात्रा में ऑक्सीकरण उत्पाद बनते हैं। एक अन्य तंत्र जिसमें 13-प्रो (एस)-हाइड्रोजन को डीप्रोटोनेट किया जाता है और कार्बेनियन को एक रेडिकल में ऑक्सीकृत किया जाता है, सैद्धांतिक रूप से संभव है। हालांकि, 10,10-डाइफ्लोरोएराचिडोनिक एसिड का 11-(एस)-हाइड्रॉक्सीइकोसा-5,8,12,14-टेट्रैनोइक एसिड में ऑक्सीकरण एक कार्बेनियन मध्यवर्ती के उत्पादन के अनुरूप नहीं है क्योंकि यह एक संयुग्मित डाइन बनाने के लिए फ्लोराइड को समाप्त कर देगा। 10, 10-डाइफ्लोरोआराचिडोनिक एसिड से प्राप्त एंडोपेरॉक्साइड युक्त उत्पादों की अनुपस्थिति को पीजीजी2 संश्लेषण में सी-10 कार्बोकैटायन के महत्व को इंगित करने के लिए सोचा गया है। हालांकि, कैशनिक तंत्र के लिए आवश्यक है कि 13-प्रो (एस)-हाइड्रोजन को हटाने से पहले एंडोपेरॉक्साइड का गठन हो। यह अराकिडोनिक एसिड ऑक्सीजनेशन के आइसोटोप प्रयोगों के परिणामों के अनुरूप नहीं है। संरचना पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) एक होमोडिमर के रूप में मौजूद है, प्रत्येक मोनोमर का आणविक द्रव्यमान लगभग 70 के. डी. ए. है। पी. टी. जी. एस. 1 (सी. ओ. एक्स.-1) और पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) एंजाइमों की तृतीयक और चतुर्धातुक संरचनाएं लगभग समान हैं। प्रत्येक उप-इकाई में तीन अलग-अलग संरचनात्मक क्षेत्र होते हैंः एक छोटा एन-टर्मिनल एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ) क्षेत्र; एक α-हेलिकल झिल्ली-बाध्यकारी भाग; और एक सी-टर्मिनल उत्प्रेरक क्षेत्र। पी. टी. जी. एस. (सी. ओ. एक्स., जिसे "साइटोक्रोम ऑक्सीडेस" के साथ भ्रमित किया जा सकता है) एंजाइम मोनोटोपिक झिल्ली प्रोटीन हैं; झिल्ली-बाध्यकारी क्षेत्र में एक झिल्ली मोनोलेयर के संपर्क में कई हाइड्रोफोबिक एमिनो एसिड के साथ एम्फीपैथिक α हेलिक्स की एक श्रृंखला होती है। पी. टी. जी. एस. 1 (सी. ओ. एक्स.-1) और पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) द्वि-कार्यात्मक एंजाइम हैं जो स्थानिक रूप से अलग लेकिन यांत्रिक रूप से युग्मित सक्रिय स्थलों में लगातार दो रासायनिक प्रतिक्रियाएं करते हैं। साइक्लोऑक्सीजिनेज और पेरोक्सीडेज दोनों सक्रिय स्थल उत्प्रेरक क्षेत्र में स्थित हैं, जो प्रोटीन का लगभग 80 प्रतिशत है। उत्प्रेरक क्षेत्र स्तनधारी पेरोक्सीडेस जैसे माइलोपेरोक्सीडेस के लिए समरूप है। यह पाया गया है कि मानव पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2) एक उत्प्रेरक मोनोमर (ई-कैट) और एक एलोस्टेरिक मोनोमर (ई-एलो) के साथ एक संरचनात्मक हेटेरोडाइमर के रूप में कार्य करता है। हेम केवल ई-कैट के पेरोक्सीडेस साइट से जुड़ता है जबकि सब्सट्रेट, साथ ही कुछ अवरोधक (जैसे। सेलेकोक्सिब), ई-कैट की सीओएक्स साइट को बांधें। ई-कैट को ई-एलो द्वारा इस तरह से नियंत्रित किया जाता है कि ई-एलो से कौन सा लिगैंड बंधा हुआ है। सबस्ट्रेट और गैर-सबस्ट्रेट फैटी एसिड (एफ. ए.) और कुछ पी. टी. जी. एस. (सी. ओ. एक्स.) अवरोधक (जैसे। नैप्रोक्सेन) अधिमानतः ई-एलो के पी. टी. जी. एस. (सी. ओ. एक्स.) स्थल से जुड़ता है। अराकिडोनिक एसिड ई-कैट और ई-एलो से जुड़ सकता है, लेकिन ई-एलो के लिए एए की आत्मीयता ईकैट के लिए 25 गुना है। पाल्मिटिक एसिड, एचयूपीजीएचएस-2 का एक प्रभावी उत्तेजक, पाल्मिटिक एसिड/म्यूरीन पीजीएचएस-2 सह-क्रिस्टल में केवल ई-एलो को बांधता है। गैर-सब्सट्रेट एफ. ए. फैटी एसिड के आधार पर पी. टी. जी. एस. (सी. ओ. एक्स.) अवरोधकों को प्रबलित या क्षीण कर सकते हैं और क्या अवरोधक ई-कैट या ई-एलो को बांधता है। अध्ययनों से पता चलता है कि पर्यावरण में मुक्त वसा अम्ल पूल की एकाग्रता और संरचना जिसमें कोशिकाओं में पीजीएचएस-2 कार्य करता है, जिसे एफए टोन भी कहा जाता है, पीजीएचएस-2 की गतिविधि और पीटीजीएस (सीओएक्स) अवरोधकों के प्रति इसकी प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने वाला एक प्रमुख कारक है। नैदानिक महत्व पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) अधिकांश कोशिकाओं में सामान्य परिस्थितियों में अप्रकटित होता है, लेकिन सूजन के दौरान उच्च स्तर पाए जाते हैं। पी. टी. जी. एस. 1 (सी. ओ. एक्स.-1) संरचनात्मक रूप से कई ऊतकों में व्यक्त किया जाता है और गैस्ट्रिक म्यूकोसा और गुर्दे में प्रमुख रूप है। पी. टी. जी. एस. 1 (सी. ओ. एक्स.-1) का अवरोध पेट में साइटोप्रोटेक्टिव पी. जी. ई. 2 और पी. जी. आई. 2 के मूल उत्पादन को कम करता है, जो गैस्ट्रिक अल्सरेशन में योगदान कर सकता है। चूंकि पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) आम तौर पर केवल उन कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है जहां प्रोस्टाग्लैंडिन विनियमित होते हैं (उदाहरण के लिए, सूजन के दौरान), दवा-उम्मीदवार जो चुनिंदा रूप से पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) को रोकते हैं, उनके कम दुष्प्रभाव दिखाने का संदेह था, लेकिन दिल के दौरे और स्ट्रोक जैसी हृदय संबंधी घटनाओं के लिए काफी हद तक जोखिम बढ़ाने के लिए साबित हुए। दो अलग-अलग तंत्र विरोधाभासी प्रभावों की व्याख्या कर सकते हैं। कम खुराक वाला एस्पिरिन पीटीजीएस1 (सीओएक्स-1) को थ्रोम्बोक्सेन ए2 नामक प्रोस्टाग्लैंडिन बनाने से रोककर दिल के दौरे और स्ट्रोक से बचाता है। यह प्लेटलेट्स को एक साथ चिपकाता है और थक्के को बढ़ावा देता है; इसे रोकने से हृदय रोग को रोकने में मदद मिलती है। दूसरी ओर, पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2) प्रोस्टाग्लैंडिन का एक अधिक महत्वपूर्ण स्रोत है, विशेष रूप से प्रोस्टासाइक्लिन जो रक्त वाहिका के अस्तर में पाया जाता है। प्रोस्टासाइक्लिन प्लेटलेट्स को आराम देता है या अनस्टिक करता है, इसलिए चयनात्मक COX-2 अवरोधक (कॉक्सिब्स) थक्के के कारण हृदय संबंधी घटनाओं के जोखिम को बढ़ाते हैं। गैर-स्टेरॉयडल सूजनरोधी दवाएं (एन. एस. ए. आई. डी.) पी. टी. जी. एस. 1 (सी. ओ. एक्स.-1) और पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) द्वारा प्रोस्टाग्लैंडिन उत्पादन को रोकती हैं। पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) के अवरोध के लिए चुनिंदा एन. एस. ए. आई. डी. पारंपरिक दवाओं की तुलना में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल प्रभाव पैदा करने की संभावना कम होती है, लेकिन हृदय की विफलता, मायोकार्डियल इंफार्क्शन और स्ट्रोक जैसी हृदय संबंधी घटनाओं का कारण बन सकते हैं। मानव औषध विज्ञान और आनुवंशिकी, आनुवंशिक रूप से हेरफेर किए गए कृन्तकों, और अन्य पशु मॉडल और यादृच्छिक परीक्षणों के साथ अध्ययन से संकेत मिलता है कि यह पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2)-निर्भर कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रोस्टाग्लैंडिन, विशेष रूप से प्रोस्टासाइक्लिन के दमन के कारण है। पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2) की अभिव्यक्ति कई कैंसरों में विनियमित है। पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2) की अत्यधिक अभिव्यक्ति के साथ-साथ एंजियोजेनेसिस में वृद्धि और एसएलसी2ए1 (जीएलयूटी-1) अभिव्यक्ति पित्ताशय की थैली के कार्सिनोमा से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ी हुई है। इसके अलावा, पी. टी. जी. एस. 2 (सी. ओ. एक्स.-2), पी. जी. एच. 2 के उत्पाद को प्रोस्टाग्लैंडिन ई. 2 सिंथेस द्वारा पी. जी. ई. 2 में परिवर्तित किया जाता है, जो बदले में कैंसर की प्रगति को प्रोत्साहित कर सकता है। नतीजतन, पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2) को रोकने से इस प्रकार के कैंसर की रोकथाम और उपचार में लाभ हो सकता है। COX-2 अभिव्यक्ति मानव इडियोपैथिक एपिरेटिनल झिल्ली में पाई गई थी। सूजन के तीव्र चरण में लोर्नोक्सिकैम द्वारा अवरुद्ध होने वाले साइक्लोऑक्सीजेनेस ने पी. वी. आर. के डिस्पेज मॉडल में झिल्ली निर्माण की आवृत्ति को 43 प्रतिशत और कॉन्कैनवालिन में 31 प्रतिशत तक कम कर दिया। लोर्नोक्सिकैम ने न केवल पी. वी. आर. के दोनों मॉडलों में साइक्लोऑक्सीजनेज़ की अभिव्यक्ति को सामान्य किया, बल्कि प्रो-इंफ्लेमेटरी एजेंटों के इंजेक्शन के कारण रेटिना और कोरॉइड की मोटाई में परिवर्तन को भी बेअसर कर दिया। ये तथ्य पी. वी. आर. के विकास में साइक्लोऑक्सीजनेज़ और प्रोस्टाग्लैंडिन के महत्व को रेखांकित करते हैं। पी. टी. जी. एस. 2 जीन अप्रेगुलेशन को मानव प्रजनन के कई चरणों से भी जोड़ा गया है। जीन की उपस्थिति कोरियोनिक प्लेट, एम्नियन एपिथेलियम, सिन्सिटिओट्रोफोब्लास्ट्स, विलस फाइब्रोब्लास्ट्स, कोरियोनिक ट्रोफोब्लास्ट्स, एम्नियोटिक ट्रोफोब्लास्ट्स के साथ-साथ प्लेसेंटा की बेसल प्लेट, निर्णायक कोशिकाओं और असाधारण साइटोट्रोफोब्लास्ट्स में पाई जाती है। कोरिओअम्नियोनाइटिस/डेसिडुइटिस की प्रक्रिया के दौरान, एम्नियन और कोरिओडेसिडुआ में पीटीजीएस2 का नियमन गर्भाशय में सूजन के तीन सीमित प्रभावों में से एक है। भ्रूण झिल्ली में पी. टी. जी. एस. 2 जीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति सूजन की उपस्थिति से जुड़ी होती है, जिससे गर्भाशय प्रोस्टाग्लैंडिन जीन अभिव्यक्ति होती है और कोरियोनिक ट्रोफोब्लास्ट कोशिकाओं और निकटवर्ती डेसिडुआ या कोरिओडेसिडुआ में प्रोस्टाग्लैंडिन मार्ग प्रोटीन का प्रतिरक्षण स्थानिकीकरण होता है। पी. टी. जी. एस. 2 सूजन प्रणाली से जुड़ा हुआ है और सूजन वाले ल्यूकोसाइट्स में देखा गया है। यह ध्यान दिया गया है कि सहज प्रसव के दौरान एम्नियन में पीटीजीएस2 अभिव्यक्ति के साथ एक सकारात्मक संबंध है और प्रसव की उपस्थिति के बाद गर्भावस्था की उम्र के साथ अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई है, जिसमें समय से पहले या अवधि के दौरान एम्नियन और कोरिओडेसिडुआ में कोई बदलाव नहीं देखा गया है। इसके अतिरिक्त, ऑक्सीटोसिन मायोमीट्रियल कोशिकाओं में पीटीजीएस2 की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। हान चीनी आबादी के बीच उत्परिवर्ती एलील पीटीजीएस2 5939सी वाहक को गैस्ट्रिक कैंसर का अधिक खतरा दिखाया गया है। इसके अलावा, हेलिकोबैक्टर पाइलोरी संक्रमण और 5939सी एलील की उपस्थिति के बीच एक संबंध पाया गया। अंतःक्रिया पीटीजीएस2 को केवोलिन 1 के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। पीटीजीएस2 (सीओएक्स-2) की खोज 1991 में ब्रिघम यंग विश्वविद्यालय में डैनियल सिमंस प्रयोगशाला द्वारा की गई थी। पेरेलमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन प्रोस्टाग्लैंडिंस के अध्ययनों के अनुसार, अराकिडोनिक एसिड साइक्लोऑक्सीजिनेज साइक्लोऑक्सीजिनेज 1 एन. एस. ए. आई. डी. खोज और सी. ओ. एक्स.-2 चयनात्मक अवरोधकों का विकास सी. ओ. एक्स.-2 चयनात्मक अवरोधक संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक नेक्स्टबायो एन. एस. ए. आई. डी. और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम के बारे में बताया गया है।