HIF1A
हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक 1-अल्फा, जिसे एच. आई. एफ.-1-अल्फा के रूप में भी जाना जाता है, एक हेटेरोडाइमेरिक प्रतिलेखन कारक हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक 1 (एच. आई. एफ.-1) की एक उप-इकाई है जिसे एच. आई. एफ. 1ए जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। फिजियोलॉजी या मेडिसिन 2019 में नोबेल पुरस्कार एच. आई. एफ. की खोज के लिए दिया गया था। एच. आई. एफ. 1ए. एक बुनियादी हेलिक्स-लूप-हेलिक्स पी. ए. एस. डोमेन है जिसमें प्रोटीन होता है, और इसे हाइपोक्सिया के लिए सेलुलर और विकासात्मक प्रतिक्रिया का प्रमुख प्रतिलेखन नियामक माना जाता है। हाइपोक्सिया या आनुवंशिक परिवर्तनों द्वारा एच. आई. एफ. 1. ए. के अनियंत्रण और अत्यधिक अभिव्यक्ति को कैंसर जीव विज्ञान के साथ-साथ कई अन्य पैथोफिजियोलॉजीज़, विशेष रूप से संवहनीकरण और एंजियोजेनेसिस, ऊर्जा चयापचय, कोशिका उत्तरजीविता और ट्यूमर आक्रमण के क्षेत्रों में भारी रूप से शामिल किया गया है। अलग-अलग समरूपों को कूटबद्ध करने वाले दो अन्य वैकल्पिक प्रतिलेखों की पहचान की गई है। संरचना एच. आई. एफ. 1 एक हेटेरोडाइमेरिक मूल हेलिक्स-लूप-हेलिक्स संरचना है जो एच. आई. एफ. 1ए, अल्फा सबयूनिट (यह प्रोटीन), और एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर न्यूक्लियर ट्रांसलोकेटर (आर्नट), बीटा सबयूनिट से बनी है। एच. आई. एफ. 1ए में सी-टर्मिनल के पास एक बुनियादी हेलिक्स-लूप-हेलिक्स डोमेन होता है, जिसके बाद दो अलग-अलग पी. ए. एस. (पी. ई. आर.-ए. आर. एन. टी.-सिम) डोमेन और एक पी. ए. सी. (पी. ए. एस.-संबद्ध सी-टर्मिनल) डोमेन होता है। एच. आई. एफ. 1. ए. पॉलीपेप्टाइड में एक परमाणु स्थानीयकरण संकेत रूपांकन, दो पारक्रियात्मक डोमेन सी. टी. ए. डी. और एन. टी. ए. डी. और एक मध्यवर्ती अवरोधक डोमेन (आई. डी.) भी होता है जो सी. टी. ए. डी. और एन. टी. ए. डी. की प्रतिलेखन गतिविधियों को दबा सकता है। वैकल्पिक विभाजन द्वारा बनाए गए कुल तीन एच. आई. एफ. 1. ए. समरूप हैं, हालांकि समरूप 1 को विहित संरचना के रूप में चुना गया है, और यह संरचना और कार्य में सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किया गया समरूप है। जीन और अभिव्यक्ति मानव एचआईएफ1ए जीन ट्रांसक्रिप्शन कारक हाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल कारक (एचआईएफ1) के अल्फा सबयूनिट, एचआईएफ1ए के लिए कूटबद्ध करता है। इसके प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर को वेस्टर्न ब्लॉट या इम्यूनोस्टेनिंग सहित विभिन्न जैविक पहचान विधियों के माध्यम से एच. आई. एफ.-1-अल्फा के खिलाफ एंटीबॉडी द्वारा मापा जा सकता है। एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति स्तर इसके जी. सी.-समृद्ध प्रवर्तक सक्रियण पर निर्भर है। अधिकांश कोशिकाओं में, एच. आई. एफ. 1ए जीन को सामान्य परिस्थितियों में निम्न स्तरों में व्यक्त किया जाता है, हालांकि, हाइपोक्सिया के तहत, एच. आई. एफ. 1ए प्रतिलेखन को अक्सर महत्वपूर्ण रूप से विनियमित किया जाता है। आमतौर पर, ऑक्सीजन-स्वतंत्र मार्ग प्रोटीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, और ऑक्सीजन-निर्भर मार्ग क्षरण को नियंत्रित करता है। हाइपोक्सिया-स्वतंत्र तरीकों से, एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति को एक रेडॉक्स-संवेदनशील तंत्र के माध्यम से विनियमित किया जा सकता है। कार्य प्रतिलेखन कारक एच. आई. एफ.-1 स्तनधारियों में प्रणालीगत ऑक्सीजन के स्तर के लिए कोशिकीय प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एच. आई. एफ. 1. ए. गतिविधि को अनुवाद के बाद के कई संशोधनों द्वारा नियंत्रित किया जाता हैः हाइड्रॉक्सिलेशन, एसिटिलेशन और फॉस्फोराइलेशन। एच. आई. एफ.-1 60 से अधिक जीनों के प्रतिलेखन को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसमें वी. ई. जी. एफ. और एरिथ्रोपोइटिन शामिल हैं जो एंजियोजेनेसिस और एरिथ्रोपोइज़िस जैसी जैविक प्रक्रियाओं में शामिल हैं, जो हाइपोक्सिक क्षेत्रों में ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा देने और बढ़ाने में सहायता करते हैं। एच. आई. एफ.-1 कोशिका प्रसार और जीवित रहने में शामिल जीनों के प्रतिलेखन के साथ-साथ ग्लूकोज और आयरन चयापचय को भी प्रेरित करता है। अपनी गतिशील जैविक भूमिका के अनुसार, एच. आई. एफ.-1 संरचनात्मक परिवर्तनों से गुजरते हुए प्रणालीगत ऑक्सीजन के स्तर पर प्रतिक्रिया करता है, और प्रतिलेखन को प्रेरित करने के लिए हाइपोक्सिया-उत्तरदायी जीन के प्रवर्तकों के एच. आर. ई. क्षेत्रों के साथ सहयोग करता है। एच. आई. एफ. 1. ए. स्थिरता, उपकोशिकीय स्थानीयकरण, साथ ही प्रतिलेखन गतिविधि विशेष रूप से ऑक्सीजन स्तर से प्रभावित होती है। अल्फा सबयूनिट बीटा सबयूनिट के साथ एक हेटेरोडाइमर बनाता है। नॉर्मॉक्सिक स्थितियों के तहत, वीएचएल-मध्यस्थ यूबीक्विटिन प्रोटीज मार्ग तेजी से एचआईएफ1ए का क्षरण करता है; हालांकि, हाइपोक्सिया के तहत, एचआईएफ1ए प्रोटीन क्षरण को रोका जाता है और एचआईएफ1ए का स्तर एचआईएफ1बी के साथ जुड़ने के लिए जमा होता है ताकि लक्ष्य जीन पर ट्रांसक्रिप्शनल भूमिकाएं निभाई जा सकें एंजाइम प्रोलाइल हाइड्रॉक्सिलेस (पीएचडी) और एचआईएफ प्रोलाइल हाइड्रॉक्सिलेस (एचपीएच) एचआईएफ1ए प्रोलाइन अवशेषों (ओडीडी डोमेन के भीतर पी402 और पी564) के विशिष्ट पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन में शामिल हैं, जो एचआईएफ1ए के साथ वीएचएल संबंध की अनुमति देता है। ऑक्सीजन संवेदक डाइऑक्सीजिनेज पी. एच. डी. की एंजाइमेटिक गतिविधि ऑक्सीजन के स्तर पर निर्भर करती है क्योंकि इसे एच. आई. एफ. 1ए के प्रोलाइन अवशेष में स्थानांतरित करने के लिए अपने मुख्य सब्सट्रेट में से एक के रूप में ऑक्सीजन की आवश्यकता होती है। एच. आई. एफ. 1ए के हाइड्रॉक्सिलेटेड प्रोलाइन अवशेष को फिर पहचाना जाता है और वॉन हिप्पेल-लिंडाउ ट्यूमर सप्रेसर प्रोटीन (वी. एच. एल.) के हाइड्रोफोबिक कोर में दफनाया जाता है, जो स्वयं एक यूबीक्विटिन लाइगेज एंजाइम का हिस्सा है। एच. आई. एफ. 1ए प्रोलाइन अवशेष का हाइड्रॉक्सिलेशन भी हाइपोक्सिया के तहत सह-सक्रियकों के साथ जुड़ने की इसकी क्षमता को नियंत्रित करता है। एच. आई. एफ. 1ए जीन के कार्य की एक स्वतंत्र सत्यापन के आधार पर एस. आई. आर. एन. ए. नॉकडाउन द्वारा प्रभावी ढंग से जांच की जा सकती है। मरम्मत, पुनर्जनन और कायाकल्प चोट के बाद सामान्य परिस्थितियों में एच. आई. एफ. 1ए को प्रोलाइल हाइड्रॉक्सिलेस (पी. एच. डी.) द्वारा अपघटित किया जाता है। जून 2015 में, वैज्ञानिकों ने पाया कि पी. एच. डी. अवरोधकों के माध्यम से एच. आई. एफ. 1ए का निरंतर अप-रेगुलेशन स्तनधारियों में खोए हुए या क्षतिग्रस्त ऊतकों को पुनर्जीवित करता है जिनकी मरम्मत प्रतिक्रिया होती है; और एच. आई. एफ. 1ए के निरंतर डाउन-रेगुलेशन के परिणामस्वरूप स्तनधारियों में ऊतक के नुकसान के लिए पिछली पुनर्योजी प्रतिक्रिया के साथ एक निशान प्रतिक्रिया के साथ उपचार होता है। एच. आई. एफ. 1. ए. को विनियमित करने का कार्य या तो बंद हो सकता है, या स्तनधारी पुनर्जनन की प्रमुख प्रक्रियाओं को चालू कर सकता है। ऐसी ही एक पुनर्योजी प्रक्रिया जिसमें एच. आई. एफ. 1ए शामिल है, परिधीय तंत्रिका पुनर्जनन है। अक्षतन्तु की चोट के बाद, एचआईएफ1ए पुनर्जनन और कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति को बढ़ावा देने के लिए वीईजीएफए को सक्रिय करता है। एच. आई. एफ. 1ए त्वचा के उपचार को भी नियंत्रित करता है। स्टैनफोर्ड यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि एचआईएफ1ए सक्रियण मधुमेह और वृद्ध चूहों में पुराने घावों को रोकने और उनका इलाज करने में सक्षम था। चूहों के घाव न केवल जल्दी ठीक हो गए, बल्कि नई त्वचा की गुणवत्ता मूल से भी बेहतर थी। इसके अतिरिक्त वृद्ध त्वचा कोशिकाओं पर एच. आई. एफ.-1ए मॉड्यूलेशन के पुनर्योजी प्रभाव का वर्णन किया गया था और रोगियों में वृद्ध चेहरे की त्वचा पर एक कायाकल्प प्रभाव प्रदर्शित किया गया था। एच. आई. एफ. मॉडुलन को बालों के झड़ने पर लाभकारी प्रभाव से भी जोड़ा गया है। 2016 में वियना में चिकित्सक डोमिनिक डशर और फार्माकोलॉजिस्ट डोमिनिक थोर द्वारा स्थापित बायोटेक कंपनी टुमारोलैब्स जीएमबीएच इस तंत्र का उपयोग करती है। पेटेंट-लंबित एच. एस. एफ. ("एच. आई. एफ. सुदृढ़ीकरण कारक") सक्रिय घटक के आधार पर, ऐसे उत्पाद विकसित किए गए हैं जो त्वचा और बालों के पुनर्जनन को बढ़ावा देते हैं। विनियमन एच. आई. एफ. 1. ए. की प्रचुरता (और इसकी बाद की गतिविधि) को एन. एफ.-κ. बी.-निर्भर तरीके से प्रतिलेखन द्वारा विनियमित किया जाता है। इसके अलावा, प्रोलाइल हाइड्रॉक्सिलेस (पी. एच. डी.) की समन्वित गतिविधि अनुवाद के बाद के चरण में एच. आई. एफ. 1ए प्रोटीन का उचित संतुलन बनाए रखती है। पी. एच. डी. हाइड्रॉक्सिलेट एच. आई. एफ. 1. ए. के लिए अन्य अणुओं के बीच लोहे पर निर्भर करते हैं; जैसे, डीस्फेरियोक्सामाइन (डी. एफ. ओ.) जैसे लोहे के चेलेटर एच. आई. एफ. 1. ए. स्थिरीकरण में सफल साबित हुए हैं। एच. बी. ओ. (हाइपरबेरिक ऑक्सीजन थेरेपी) और एच. आई. एफ. 1ए अनुकरणकर्ता जैसे कोबाल्ट क्लोराइड का भी सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है। क्षरण के एच. आई. एफ. 1ए मॉड्यूलेटर को बढ़ाने वाले कारकः ऑक्सीजन-निर्भरः ई. पी. एफ. यू. सी. पी. (डीग्रेड्स पी. एच. वी. एल.) वी. डी. यू. 2 (डी-यूबीक्विटिनेट्स एच. आई. एफ. 1ए) सुमोलेशन (आर. एस. यू. एम. ई. के माध्यम से) डी. एस. यू. एम. ओ. आयलेशन (एस. एन. पी. 1 के माध्यम से) ऑक्सीजन-स्वतंत्रः कैल्सिन्यूरिन ए (सी. ए. 2 +-आर. ए. सी. के. 1 के माध्यम से निर्भर) अनुवाद के मॉड्यूलेटरः आर. एन. ए.-बाध्यकारी प्रोटीन, पी. टी. बी., और एच. यू. आर. पी. टी. डी. आई. एन. एस. 3के और एम. ए. पी. के. मार्ग आई. आर. ई. एस.-मध्यस्थ अनुवादित कैल्शियम सिग्नलिंग एम. आर. एन. ए. कारक क्षरण के एच. आई. एफ. 1ए. मॉड्यूलेटर को कम कर रहे हैंः ऑक्सीजन-निर्भरः पी. एच. एच. आई. एफ. 1. ए. अति अभिव्यक्ति एंजियोजेनेसिस शुरू करने और हाइपोक्सिया को दूर करने के लिए सेलुलर चयापचय को विनियमित करने में अपनी भूमिका के माध्यम से ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देने में भारी रूप से शामिल है। हाइपोक्सिया सामान्य और ट्यूमर दोनों कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है। हालांकि, विशेष रूप से ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट में हाइपोक्सिक स्थितियां, आनुवंशिक परिवर्तनों के संचय के साथ अक्सर एचआईएफ1ए अति अभिव्यक्ति में योगदान करती हैं। अध्ययन किए गए अधिकांश ठोस ट्यूमरों में महत्वपूर्ण एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति देखी गई है, जिसमें गैस्ट्रिक, बृहदान्त्र, स्तन, अग्न्याशय, गुर्दे, प्रोस्टेट, अंडाशय, मस्तिष्क और मूत्राशय के कैंसर शामिल हैं। चिकित्सकीय रूप से, गर्भाशय ग्रीवा कैंसर, गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कार्सिनोमा, स्तन कैंसर (एल. वी.-पॉजिटिव और नकारात्मक), ऑलिगोडेंड्रोग्लियोमा, ओरोफैरिंजियल कैंसर, डिम्बग्रंथि के कैंसर, एंडोमेट्रियल कैंसर, ग्रासनली के कैंसर, सिर और गर्दन के कैंसर और पेट के कैंसर सहित कई कैंसरों में एच. आई. एफ. 1. ए. का स्तर बढ़ गया है, जो आक्रामक ट्यूमर प्रगति से जुड़ा हुआ है, और इस प्रकार विकिरण उपचार, कीमोथेरेपी और बढ़ी हुई मृत्यु दर के प्रतिरोध के लिए एक भविष्यसूचक और पूर्वसूचक मार्कर के रूप में फंसाया गया है। एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति स्तन ट्यूमर की प्रगति को भी नियंत्रित कर सकती है। कैंसर के प्रारंभिक विकास में उच्च एच. आई. एफ. 1ए स्तर का पता लगाया जा सकता है, और प्रारंभिक डक्टल कार्सिनोमा इन सीटू में पाया गया है, जो स्तन कैंसर के विकास में एक पूर्व-आक्रामक चरण है, और यह ट्यूमर घावों में माइक्रोवास्कुलेचर घनत्व में वृद्धि से भी जुड़ा हुआ है। इसके अलावा, जांच किए गए रोगियों के एक उपसमुच्चय में ऊतकीय रूप से निर्धारित निम्न-श्रेणी, लिम्फ-नोड नकारात्मक स्तन ट्यूमर के बावजूद, महत्वपूर्ण एचआईएफ1ए अभिव्यक्ति का पता लगाने से स्वतंत्र रूप से चिकित्सा के लिए खराब प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने में सक्षम था। मस्तिष्क कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के अध्ययनों में भी इसी तरह के निष्कर्ष सामने आए हैं, और वी. ई. जी. एफ. जैसे प्रो-एंजियोजेनिक कारकों के साथ बातचीत के माध्यम से एंजियोजेनेसिस शुरू करने में एच. आई. एफ. 1ए की नियामक भूमिका का सुझाव देते हैं। ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म के अध्ययन एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति पैटर्न और वी. ई. जी. एफ. जीन प्रतिलेखन स्तर के बीच उल्लेखनीय समानता दिखाते हैं। इसके अलावा, उच्च श्रेणी के ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म ट्यूमर उच्च वी. ई. जी. एफ. अभिव्यक्ति पैटर्न के साथ, एच. आई. एफ. 1ए अति अभिव्यक्ति के साथ स्तन कैंसर के समान, ट्यूमर नियोवास्कुलराइजेशन के महत्वपूर्ण संकेत प्रदर्शित करते हैं। यह आगे ट्यूमर की प्रगति को बढ़ावा देने में एचआईएफ1ए की नियामक भूमिका का सुझाव देता है, संभवतः हाइपोक्सिया-प्रेरित वीईजीएफ अभिव्यक्ति मार्गों के माध्यम से। ट्यूमर में एच. आई. एफ. 1. ए. अति अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया-स्वतंत्र मार्ग में भी हो सकती है। हेमांजिओब्लास्टोमा में, एच. आई. एफ. 1ए अभिव्यक्ति अच्छी तरह से संवहनी ट्यूमर से नमूने ली गई अधिकांश कोशिकाओं में पाई जाती है। हालांकि गुर्दे के कार्सिनोमा और हेमांजिओब्लास्टोमा दोनों में, वॉन हिप्पेल-लिंडाउ जीन निष्क्रिय है, एचआईएफ1ए अभी भी उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है। प्रतिक्रिया में उच्च एच. आई. एफ. 1ए स्तरों में वी. ई. जी. एफ. अति अभिव्यक्ति के अलावा, पी. आई. 3. के./ए. के. टी. मार्ग भी ट्यूमर के विकास में शामिल है। प्रोस्टेट कैंसर में, आमतौर पर होने वाला पीटीईएन उत्परिवर्तन आक्रामक चरण की ओर ट्यूमर की प्रगति, संवहनी घनत्व में वृद्धि और एंजियोजेनेसिस से जुड़ा होता है। हाइपोक्सिया के दौरान, ट्यूमर सप्रेसर पी53 ओवरएक्सप्रेशन एपोप्टोसिस शुरू करने के लिए एचआईएफ1ए-निर्भर मार्ग से जुड़ा हो सकता है। इसके अलावा, पी53-स्वतंत्र मार्ग बी. सी. एल.-2 मार्ग के माध्यम से एपोप्टोसिस को भी प्रेरित कर सकता है। हालांकि, एच. आई. एफ. 1ए की अत्यधिक अभिव्यक्ति कैंसर-और व्यक्तिगत-विशिष्ट है, और साथ में आनुवंशिक परिवर्तनों और प्रो-और एंटी-एपोप्टोटिक कारकों के स्तर पर निर्भर करती है। उपकला अंडाशय के कैंसर पर एक अध्ययन से पता चलता है कि एचआईएफ1ए और गैर-कार्यात्मक ट्यूमर सप्रेसर पी53 ट्यूमर सेल एपोप्टोसिस के निम्न स्तर और खराब पूर्वानुमान के साथ सहसंबद्ध है। इसके अलावा, एच. आई. एफ. 1 की अत्यधिक अभिव्यक्ति और बी. सी. एल. 2 अभिव्यक्ति की अनुपस्थिति के साथ प्रारंभिक चरण के ग्रासनली कैंसर के रोगी भी फोटोडायनामिक चिकित्सा में विफल रहे। जबकि हाइपोक्सिया से जुड़ी ट्यूमर कोशिकाओं को लक्षित करने के लिए चिकित्सीय दवाओं को विकसित करने के शोध प्रयास कई वर्षों से चल रहे हैं, अभी तक ऐसी कोई सफलता नहीं मिली है जिसने ट्यूमर की प्रगति और एंजियोजेनेसिस को कम करने के लिए एचआईएफ1ए मार्गों को लक्षित करने में चयनात्मकता और प्रभावशीलता दिखाई है। भविष्य में सफल चिकित्सीय दृष्टिकोण विशेष कैंसर और व्यक्तियों के लिए अत्यधिक मामले-विशिष्ट भी हो सकते हैं, और कई कैंसर प्रकारों और उपप्रकारों की आनुवंशिक रूप से विषम प्रकृति के कारण व्यापक रूप से लागू होने की संभावना नहीं है। एच. आई. एफ. 1. ए. को ए. आर. एन. टी. एल., ए. आर. एन. टी., सी. आर. ई. बी. बी., ई. पी. 300, एच. आई. एफ. 1. ए. एन., एम. डी. एम. 2, एन. आर. 4. ए., पी. 53, पी. एस. एम. ए. 7, एस. टी. ए. टी. 3, यू. बी. सी., वी. एच. और वी. एच. एल. के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। जी. आर. (एन. आर. 3सी1)। हाइपोक्सिया प्रेरक कारक भी देखें संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक डीएनए पर एआरएनटी के साथ कॉम्प्लेक्स में एचआईएफ-1 अल्फा का वैज्ञानिक एनीमेशनः https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM प्रतिलेखन कारक पीएएस-डोमेन-युक्त प्रोटीन