Nicotinic agonist
एक निकोटिनिक एगोनिस्ट एक ऐसी दवा है जो निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स (एन. ए. सी. एच. आर.) में एसिटाइलकोलाइन (ए. सी. एच.) की क्रिया की नकल करती है। एन. ए. सी. एच. आर. का नाम निकोटीन के प्रति लगाव के कारण रखा गया है। उदाहरणों में निकोटीन (परिभाषा के अनुसार), एसिटाइलकोलाइन (एन. ए. सी. एच. आर. का अंतर्जात एगोनिस्ट), कोलीन, एपिबेटिडिन, लोबेलाइन, वारेनिकलाइन और साइटिसिन शामिल हैं। निकोटिन सदियों से अपने मादक प्रभाव के लिए जाना जाता रहा है। इसे पहली बार 1828 में जर्मन रसायनज्ञ पॉसेल्ट और रीमैन द्वारा तंबाकू के पौधे से अलग किया गया था। पशु स्मृति पर निकोटीन के सकारात्मक प्रभावों की खोज 1980 के दशक के मध्य में इन विवो शोधों द्वारा की गई थी। उन शोधों ने निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर (एनएसीएचआर) और उनकी उत्तेजना के अध्ययन में एक नए युग का नेतृत्व किया, लेकिन तब तक मुख्य रूप से निकोटिन की लत पर ध्यान केंद्रित किया गया था। एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्टों का विकास 1990 के दशक की शुरुआत में निकोटीन के सकारात्मक प्रभावों की खोज के बाद शुरू हुआ। कुछ शोधों ने प्रीक्लिनिकल शोधों में एक संभावित चिकित्सा विकल्प दिखाया। एबीटी-418 एनएसीएचआर एगोनिस्टों की एक श्रृंखला में पहले में से एक था और इसे एबॉट लैब्स द्वारा डिजाइन किया गया था। एबीटी-418 ने विभिन्न प्रजातियों और लिंग के परिपक्व मकाक वानरों में विलंबित मिलान-से-नमूना (डीएमटीएस) प्रदर्शन में महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाई। एबीटी-418 को अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और ध्यान-कमी अति सक्रियता विकार के संभावित उपचार के रूप में भी जांचा गया हैः उन प्रयोगों ने सकारात्मक परिणाम दिखाए। निकोटिन के अलावा पहले एन. ए. सी. एच. आर. सक्रिय यौगिकों में से एक, जिसे एक दवा के रूप में विपणन किया गया था, गैलैंटामाइन था, एक पौधा क्षारीय जो एक कमजोर कोलिनेस्टेरेस अवरोधक (आई. सी. 50 = 5 एम. एम.) के साथ-साथ एन. ए. सी. एच. आर. (ई. सी. 50 = 50 एन. एम.) के लिए एक एलोस्टेरिक संवेदी के रूप में काम करता है। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स और उनकी सिग्नलिंग सिस्टम सिग्नलिंग सिस्टम मानव तंत्रिका तंत्र में निकोटिनिक कोलिनर्जिक संकेत पूरे सिस्टम में विस्तारित होते हैं, जहां न्यूरोट्रांसमीटर एसिटाइलकोलाइन (एसीएच) लिगैंड-गेटेड आयन चैनलों को सक्रिय करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कोलिनर्जिक प्रणाली एक महत्वपूर्ण तंत्रिका मार्ग है, जहाँ कोलिनर्जिक न्यूरॉन्स न्यूरोट्रांसमीटर ए. सी. एच. को संश्लेषित करते हैं, संग्रहीत करते हैं और छोड़ते हैं। ए. सी. एच. संदेशों को परिवर्तित करने वाले मुख्य रिसेप्टर्स कोलिनर्जिक मस्केरिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स, न्यूरोनल और मस्कुलर एन. ए. सी. एच. आर. हैं। जब विकासवादी इतिहास को पीछे मुड़कर देखा जाए, तो ए. सी. एच. को सबसे पुराना संचारक अणु माना जाता है और यह तंत्रिका कोशिका के सामने मौजूद हो जाता है। तंत्रिका तंत्र में एन. ए. सी. एच. आर. के माध्यम से मध्यस्थता की गई कोलिनर्जिक उत्तेजना ट्रांसमीटरों की रिहाई और कोशिका संवेदनशीलता जैसे मार्गों को नियंत्रित करती है, जो नींद, चिंता, दर्द के प्रसंस्करण और संज्ञानात्मक कार्यों सहित शारीरिक गतिविधि को प्रभावित कर सकती है। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स एन. ए. सी. एच. आर. केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सी. एन. एस.), परिधीय तंत्रिका तंत्र (पी. एन. एस.) और कंकाल की मांसपेशियों में पाए जाने वाले कोलिनर्जिक रिसेप्टर्स हैं, ये रिसेप्टर्स एसिटाइलकोलाइन और अन्य अणुओं के लिए बाध्यकारी स्थलों के साथ लिगैंड-गेटेड आयन चैनल हैं। जब एसीएच या अन्य एगोनिस्ट रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं तो यह आयन चैनल की खुली स्थिति को स्थिर करता है जिससे पोटेशियम, कैल्शियम और सोडियम आयनों जैसे धनायनों का प्रवाह होता है। एन. ए. सी. एच. आर. विभिन्न उप-इकाइयों से बने होते हैं जो रिसेप्टर की चतुर्धातुक संरचना को निर्धारित करते हैं, वे उप-इकाइयाँ α उप-इकाइयाँ (α1−α10), β उप-इकाइयाँ (β1−β4), एक δ उप-इकाइयाँ, एक γ उप-इकाई और एक ε उप-इकाई हैं। एन. ए. सी. एच. आर. या तो हेटेरोमेरिक या होमोमेरिक हो सकते हैं। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में पाए जाने वाले हेटेरोमेरिक रिसेप्टर्स दो α उप-इकाइयों और तीन β उप-इकाइयों से बने होते हैं जो α और निकटवर्ती उप-इकाई के इंटरफेस पर बाध्यकारी स्थल के साथ होते हैं। इन रिसेप्टर्स में प्रति रिसेप्टर दो बाइंडिंग साइट होते हैं और उप-इकाइयों की संरचना के आधार पर रसायनों के लिए अलग-अलग संबंध होते हैं। दोनों बाध्यकारी साइटें एक साथ काम करती हैं और इस प्रकार, दोनों साइटों को एक एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्ट के साथ रखने की आवश्यकता होती है ताकि चैनल सक्रियण हो सके। α2−α6 और β2−β4 उप-इकाइयों वाले एन. ए. सी. एच. आर. में अन्य रिसेप्टर्स की तुलना में ए. सी. एच. के लिए अधिक आत्मीयता दिखाई गई है। होमोमेरिक रिसेप्टर्स में 5 समान उप-इकाइयाँ होती हैं, उनके पास दो आसन्न उप-इकाइयों के बीच इंटरफेस पर स्थित 5 बाध्यकारी स्थल होते हैं। वर्ष 2000 में मनुष्यों में दो होमोमेरिक रिसेप्टर्स, α7 और α8 रिसेप्टर्स की पहचान की गई थी। हेटेरोमेरिक एन. ए. सी. एच. आर. पर दो बाध्यकारी स्थल हैं; एन. ए. सी. एच. आर. के खुले रूप को स्थिर करने के लिए, दोनों बाध्यकारी स्थलों पर एगोनिस्ट द्वारा कब्जा किया जाना चाहिए, जैसे कि निकोटीन या ए. सी. एच। एन. ए. सी. एच. आर. का ए. सी. एच. बाइंडिंग साइट छह लूपों से बना है, जिसे ए-एफ कहा जाता है। बाइंडिंग साइट के ए, बी और सी लूप α सबयूनिट का हिस्सा हैं और बाइंडिंग साइट के प्रमुख घटक हैं। α उपइकाई (γ, δ, ε या β) के निकटवर्ती उपइकाई में D, E और F लूप होते हैं। क्रिया तंत्र α4β2 रिसेप्टर एगोनिस्ट α4β2 nAChR में दो α4 उप-इकाइयाँ और तीन β2 उप-इकाइयाँ होती हैं, इसलिए इसमें ACh और अन्य एगोनिस्टों के लिए दो बाध्यकारी स्थल हैं। मानव मस्तिष्क में लगभग 90 प्रतिशत एन. ए. सी. एच. आर. के लिए α4β2 एन. ए. सी. एच. आर. जिम्मेदार होते हैं और जब लंबे समय तक निकोटीन या अन्य निकोटीन एगोनिस्टों के संपर्क में आते हैं तो α4β2 रिसेप्टर्स के घनत्व में वृद्धि होती है जो आमतौर पर तब होती है जब अन्य रिसेप्टर्स अपने एगोनिस्टों के संपर्क में आते हैं। अल्जाइमर रोग के साथ-साथ निकोटीन निर्भरता के संबंध में α4β2 रिसेप्टर का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है और 2009 में कई दवाएं बाजार में हैं जो विशेष रूप से α4β2 nAChR को लक्षित करती हैं। α7 रिसेप्टर एगोनिस्ट α7 रिसेप्टर्स होमोमेरिक न्यूरोनल एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स होते हैं जिनमें पाँच α7 उप-इकाइयाँ होती हैं और इनमें पाँच एसीएच बाइंडिंग साइट होते हैं। अल्जाइमर रोग और सिज़ोफ्रेनिया जैसी बीमारियों की प्रगति को प्रभावित करने के लिए α7 रिसेप्टर्स अभिव्यक्ति में असामान्यता की सूचना दी गई है। माना जाता है कि α7 का निकोटीन के लिए उतना लगाव नहीं है जितना कि हेटेरोमेरिक रिसेप्टर का है, लेकिन इसके बजाय उन्होंने अल्फा बुंगारोटॉक्सिन के लिए अधिक लगाव दिखाया है जो कुछ सांपों के जहर में पाया जाने वाला एक निकोटिनिक विरोधी है। इसलिए अल्जाइमर रोग और सिज़ोफ्रेनिया के उपचार में α7 रिसेप्टर्स को लक्षित करना उपयोगी माना जाता है। मांसपेशी प्रकार रिसेप्टर एगोनिस्ट एन. ए. सी. एच. आर. कंकाल की मांसपेशियों पर न्यूरोमस्कुलर जंक्शन में पाए जाते हैं। दो अलग-अलग रिसेप्टर्स पाए गए हैं, जिनमें से एक मुख्य रूप से वयस्कों में पाया गया है जिसमें दो α1 उप-इकाइयाँ होती हैं, एक β1, एक ε और एक δ, दूसरा भ्रूण में पाया गया है और इसमें ε उप-इकाई के बजाय γ उप-इकाई होती है। एन. ए. सी. एच. आर. अस्थिपंजर की मांसपेशियों के संकुचन की ओर ले जाने वाली धनायन पारगम्यता को बढ़ाकर मांसपेशियों के अंतफलक के विध्रुवीकरण में भाग लेते हैं। कंकाल मांसपेशी प्रणाली में पाए जाने वाले एन. ए. सी. एच. आर. में दो ए. सी. एच. बंधन स्थल होते हैं, जिनमें से एक α1 और δ उप-इकाइयों के बीच इंटरफेस पर पाया जाता है जबकि दूसरा α1 और γ या ε उप-इकाइयों के बीच इंटरफेस पर पाया जाता है। तंत्रिका-पेशीय प्रणाली के लिए विशेष रूप से डिज़ाइन किए गए एन. ए. सी. एच. आर. विरोधी तंत्रिका गैसें और अन्य जहर हैं जो मनुष्यों या अन्य जानवरों और कीड़ों को जल्दी से मारने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। रिसेप्टर की सतह और अणु के बीच चार्ज अंतर के कारण बाइंडिंग ए. सी. एच. एन. ए. सी. एच. आर. से जुड़ जाता है। एन. ए. सी. एच. आर. से जुड़ते समय ए. सी. एच. लूप ए, बी और सी के आकार की एक बाध्यकारी जेब में फिट बैठता है जो α उप-इकाई और निकटवर्ती उप-इकाई से संबंधित है। जब ए. सी. एच. को बाध्यकारी जेब में फिट किया जाता है तो एन. ए. सी. एच. आर. के लूप गति से गुजरते हैं जिससे जेब में ए. सी. एच. अणु का समन्वय होता है जो अणु और रिसेप्टर के बीच रासायनिक बंधन को बढ़ाता है। α उप-इकाई से संबंधित लूपों की गति के बाद कभी-कभी ए. सी. एच. अणु के लिए एक बंधन बनाना संभव होता है, जैसे। निकटवर्ती उप-इकाई के लिए नमक पुल, रिसेप्टर और ए. सी. एच. के बीच बंधन को और भी आगे बढ़ाता है। एन. ए. सी. एच. आर. को प्रभावित करने वाली दवाएं एगोनिस्ट, आंशिक एगोनिस्ट या विरोधी हो सकती हैं। एगोनिस्ट, उदाहरण के लिए। निकोटिन, हालांकि कुछ समय के लिए एन. ए. सी. एच. आर. का सामना करने पर विध्रुवीकरण एजेंट के रूप में कार्य कर सकता है (सेकंड या मिनट, एकाग्रता और एन. ए. सी. एच. आर. उपप्रकार के आधार पर), एगोनिस्ट के दीर्घकालिक संपर्क में आने से भी तेजी से और लगातार असंवेदनशीलता के कारण लंबे समय तक कार्यात्मक निष्क्रियता हो सकती है। आंशिक एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्टों का अध्ययन किया गया है क्योंकि वे धूम्रपान छोड़ने में सहायक प्रतीत होते हैं। ऐसा माना जाता है कि आंशिक एगोनिस्ट एन. ए. सी. एच. आर. से जुड़ते हैं और एगोनिस्टों की तुलना में छोटे भागों में डोपामाइन की रिहाई को प्रोत्साहित करते हैं और इसलिए कुछ निकोटिनिक एगोनिस्टों के बीच विशिष्टता की कमी की भरपाई करते हैं और यह एक संभावित समस्या है जब उनका उपयोग उन बीमारियों के इलाज के लिए किया जाता है जिनके लिए एन. ए. सी. एच. आर. के एक विशिष्ट उपप्रकार को लक्षित करने की आवश्यकता होती है। इन गैर-विशिष्ट एगोनिस्टों में उदाहरण के लिए ए. सी. एच., निकोटीन और एपिबेटिडिन हैं जो सभी एक से अधिक उपप्रकार के एन. ए. सी. एच. आर. को लक्षित करते हैं। एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्ट फार्माकोफोर का विकास 1970 में शुरू हुआ जब यह प्रस्तावित किया गया कि एक रिसेप्टर के लिए एगोनिस्ट का बंधन एक सकारात्मक रूप से आवेशित नाइट्रोजन परमाणु और एसिटाइलकोलाइन में कार्बोनिल ऑक्सीजन परमाणु या (एस)-निकोटीन में नाइट्रोजन परमाणु से बनने वाले हाइड्रोजन बंधन पर निर्भर था। तब से यह दिखाया गया है कि एक कैटेनिक केंद्र, परमाणु जो इलेक्ट्रोनेगेटिव हैं और (एस)-निकोटिन में पाइरिडिन रिंग के केंद्र के साथ हाइड्रोजन बंधन बनाने में सक्षम हैं, अनुकूल हैं। स्टीरियोकेमिस्ट्री फार्माकोफोर का एक हिस्सा है जैसा कि (एस)-और (आर)-निकोटीन के साथ स्पष्ट रूप से देखा जाता है जहां (एस)-एनेंटिओमर 10-100 गुना अधिक शक्तिशाली होता है। एपिबेटिडीन का एज़ाबैसाइक्लिक रिंग रिसेप्टर्स के लिए अनुकूल स्टेरिक इंटरैक्शन का एक और उदाहरण है। यह सुझाव दिया गया है कि एक विशिष्ट इंटर्निट्रोजन दूरी, एन +-एन, एगोनिस्ट आत्मीयता के लिए महत्वपूर्ण है लेकिन इसके प्रभाव पर बहस छिड़ गई है। एक नया सिद्धांत यह है कि प्रोटोनेटेड नाइट्रोजन परमाणु और हाइड्रोजन बंधन स्वीकारक के पूरक बिंदुओं के बीच 7-8 Å की दूरी शक्ति को बढ़ाएगी। प्रोटोनेटेड नाइट्रोजन के करीब कम इलेक्ट्रॉनिक घनत्व और पाइरिडाइन रिंग के करीब उच्च इलेक्ट्रॉन घनत्व पाइरिडाइन रिंग वाले प्रोटोनेटेड निकोटीन लिगैंड में अनुकूल है। बाद के वर्षों में शोधकर्ताओं ने निकोटीन निर्भरता और अल्जाइमर जैसी संज्ञानात्मक हानि के इलाज के लिए दवा के विकास में α7 और α4β2 उपप्रकार रिसेप्टर्स में अधिक रुचि ली है। संरचना-गतिविधि संबंध संरचना-गतिविधि संबंधः मांसपेशी एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्ट विभिन्न मॉडल चलाए गए हैं जहां रिसेप्टर उपप्रकार के लिए एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्टों की आत्मीयता का परीक्षण अणुओं, समूहों और स्टेरिक संरचना की पहचान करने में मदद करने के लिए किया जाता है जो अधिक आत्मीयता के लिए महत्वपूर्ण हैं। एन. ए. सी. एच. आर. मांसपेशी रिसेप्टर उपप्रकार (α1) 2β1δγ मॉडल का उपयोग करके निम्नलिखित परिणाम प्राप्त किए गएः एनाटॉक्सिन> एपिबेटिडिन> एसिटाइलकोलाइन> डी. एम. पी. पी.>> साइटिसिन> पायरेंटेल> निकोटिन> कोनिन> ट्यूबोक्योरेर> लोबलाइन, जहां एनाटॉक्सिन की गतिविधि प्रभावकारिता सबसे अधिक थी और ट्यूबोक्योरेर सबसे कम थी। दूसरी ओर एसिटाइलकोलाइन ने रिसेप्टर के बहुत लंबे समय तक खुलने के समय को प्रेरित किया, हालांकि एनाटॉक्सिन अधिक शक्तिशाली है। परिणाम बताते हैं कि एनाटॉक्सिन व्युत्पन्न मांसपेशी एन. ए. सी. एच. आर. के लिए संरचना-गतिविधि संबंधों (एस. ए. आर.) को समझने में सहायक होंगे। सक्सिनिलकोलाइन क्लोराइड, जो कि एक दवा है जो पहले से ही बाजार में उपलब्ध है, एक बिस्चोलिन एस्टर और एक छोटी कार्यशील मांसपेशी शिथिलक है। बिस्कोलिन एस्टर ऐसे यौगिक हैं जो मांसपेशियों के प्रकार एन. ए. सी. एच. आर. पर एक प्रतिस्पर्धी एगोनिस्ट के रूप में कार्य कर सकते हैं और एस. ए. आर. अध्ययनों में उपयोग किए गए हैं। एक टॉरपीडो (α1) 2β1δγ nAChR मॉडल में यह प्रदर्शित किया गया था कि बिस्चोलिन एस्टर एगोनिस्ट की शक्ति श्रृंखला की लंबाई पर निर्भर करती है क्योंकि लंबी श्रृंखलाओं के साथ शक्ति बढ़ती है। प्रभावकारिता श्रृंखला की लंबाई से स्वतंत्र प्रतीत होती है क्योंकि सबसे अधिक प्रभावकारिता बिस्चोलिन एस्टर में चार से सात इकाइयों के साथ देखी जाती है और कम इकाइयों और अधिक दोनों के लिए कम होती है। संरचना-गतिविधि संबंधः α4β2 nAChR एगोनिस्ट ACh और निकोटीन के संरचनात्मक तत्वों के संयोजन के साथ-साथ एक साइक्लोप्रोपेन रिंग का उपयोग करके संरचनात्मक लचीलेपन को कम करने से शक्तिशाली और चयनात्मक α4β2 nAChR लिगेंड की खोज हुई है। तीन संरचनात्मक तत्वों, लिंकर, एमिनो समूह पर प्रतिस्थापन और पाइरिडाइन रिंग के मॉड्यूलेशन का उपयोग लिगेंड की शक्ति और चयनात्मकता पर प्रभाव निर्धारित करने के लिए किया जा सकता है। बंधन को कम करने वाले कारक अमीनो समूह और लिंकर्स पर स्टेरिक बाधा हैं जो संतृप्त/असंतृप्त कार्बन श्रृंखलाएं हैं। छोटी जंजीर वाले ईथर लिंकर्स को प्राथमिकता दी जाती है। बाइंडिंग पर लाभकारी प्रभाव पाइरिडिन रिंग पर मोनो-और अन्य समूहों के बीच हैलोजन के साथ विघटन दोनों के प्रतिस्थापन के साथ देखा जाता है। तीन अलग-अलग एमाइडों के साथ एमिनो समूह पर प्रतिस्थापन ने बाध्यकारी आत्मीयता को बढ़ाया जहां मेथिलामाइड का बंधन सबसे अधिक था। अन्य प्रतिस्थापित एमाइड्स में निचले बंधन को स्टेरिक बाधा या मिथाइल समूह की कमी के परिणामस्वरूप हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन के नुकसान के कारण समझाया गया था। पाइरिडिन नाइट्रोजन और/या पाइरिडिन रिंग के स्टीरियोकेमिस्ट्री और इसके स्टीरियोइलेक्ट्रोनिक प्रभावों का α4β2 nAChR के बंधन पर एक सूक्ष्म लाभकारी प्रभाव पड़ता है। इस प्रकार यह दिखाया गया कि अमीनो समूह पर पाइरिडीन और मेटिलेटेडामाइड पर ब्रोमो प्रतिस्थापन के साथ एक पाइरिडाइल ईथर लिगैंड में सबसे अधिक शक्ति थी। संरचना-गतिविधि संबंधः α7 एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्ट चयनात्मक और शक्तिशाली α7 एन. ए. सी. एच. आर. एगोनिस्टों की खोज ने यौगिकों की एक श्रृंखला का उत्पादन किया है जिसमें दवा उम्मीदवारों के रूप में अच्छी क्षमता है। ऐसी ही एक खोज ने अन्य यौगिकों के बीच एस. ई. एन. 12333/डब्ल्यू. ए. वाई.-317538 का उत्पादन किया, जिनमें वांछनीय फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल हैं और जो α1, α3 और α4β2 एन. ए. सी. एच. आर. पर α7 एन. ए. सी. एच. आर. का चयन करते हैं। इन यौगिकों के लिए संरचना गतिविधि संबंध प्रस्तावित किए गए हैं। α7 nAChR एगोनिस्ट का इष्टतम फार्माकोफोर तीन भागों से बना होता है। एक एमाइड पुल द्वारा एक सुगंधित भाग से जुड़ी कार्बन श्रृंखला से जुड़ा एक बुनियादी भाग होता है। एगोनिस्ट की शक्ति को प्रभावित किए बिना एमाइड पुल को उल्टा किया जा सकता है। एक बायेरिल समूह एक मोनोरिल समूह की तुलना में अधिक शक्ति दिखाता है क्योंकि सुगंधित भाग और बाद के एरिल समूह पर स्थिति 2 पर प्रतिस्थापन शक्ति को और बढ़ा देगा। बियेरिल समूह पर बाद के एरिल समूह पर एच + दाता/स्वीकारकर्ता वाले एगोनिस्टों के लिए क्षमता अधिक होती है। हाइड्रोजन बन्ध स्वीकारकों की एक बड़ी संख्या ध्रुवीय सतह क्षेत्र के कारण रक्त-मस्तिष्क बाधा (बी. बी. बी.) में पारगम्यता को कम कर सकती है और α7 एन. ए. सी. एच. आर. को लक्षित करने के लिए एगोनिस्टों को डिजाइन करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए। विभिन्न चक्रीय एमाइन समूह मूल भाग के रूप में कार्य कर सकते हैं और शक्ति अपेक्षाकृत अपरिवर्तित रहती है उदाहरण के लिए एरिल पिपेराज़िन, पिपेरिडीन और मॉर्फोलिन। एक एसाइक्लिक तृतीयक एमाइन को मूल भाग के रूप में सहन किया जाता है लेकिन बड़े स्टेरिक समूहों को कम सहन किया जाता है। क्विन्यूक्लिडिन के कई व्युत्पन्न जैसे क्विन्यूक्लिडिन एमाइड को α7 nAChR एगोनिस्ट के रूप में जाना जाता है। क्विन्यूक्लिडिन एमाइड के लिए एसएआर अध्ययनों ने उन कारकों की पहचान की है जो इन एगोनिस्टों की शक्ति और आत्मीयता को प्रभावित कर रहे हैं। क्विन्यूक्लिडिन रिंग पर पैरा प्रतिस्थापन और स्टीरियोकेमिस्ट्री में 3-(आर) विन्यास पसंद किया जाता है। संवर्धित गतिविधि तब देखी जाती है जब 5 सदस्यीय वलय को सुगंधित भाग में मिलाया जाता है। आगे की वृद्धि तब देखी जाती है जब फ्यूज्ड रिंग एमाइड कार्बोनिल को इलेक्ट्रॉन अनुनाद की आपूर्ति करने में सक्षम होती है, जबकि गतिविधि तब कम हो जाएगी जब फ्यूज्ड रिंग में हाइड्रोजन बॉन्ड दान करने वाला परमाणु होता है। क्विन्यूक्लिडीन की कठोरता और एमाइड कार्बोनिल समूह के संबंध में नाइट्रोजन पुल का ऑर्थोगोनल अभिविन्यास इष्टतम बंधन के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है। रैट इन विट्रो मॉडल में कुछ अधिक शक्तिशाली क्विन्यूक्लिडाइन एमाइड व्युत्पन्न की स्थिरता कम रही है, हालांकि क्विन्यूक्लिडाइन रिंग पर स्थिति 2 में एक मिथाइल समूह को जोड़ने से स्थिरता में बहुत वृद्धि हुई है। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर एगोनिस्ट का विकास 1990 के दशक की शुरुआत में पशु स्मृति पर निकोटीन के सकारात्मक प्रभावों की खोज के बाद शुरू हुआ। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर एगोनिस्ट्स के विकास ने तब से एक लंबा सफर तय किया है। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर एगोनिस्ट अल्जाइमर रोग, सिज़ोफ्रेनिया, अटेंशन-डेफिसिट हाइपरएक्टिविटी डिसऑर्डर (एडीएचडी) और निकोटीन की लत जैसे कई केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विकारों के लिए दवा उम्मीदवारों के रूप में ध्यान आकर्षित कर रहे हैं। निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, परिधीय तंत्रिका तंत्र और कंकाल की मांसपेशियों में पाए जाने वाले रिसेप्टर्स हैं। वे एसिटाइलकोलाइन के साथ-साथ अन्य एगोनिस्टों के लिए बाध्यकारी स्थलों के साथ लिगैंड-गेटेड आयन चैनल हैं। जब एगोनिस्ट एक रिसेप्टर से जुड़ते हैं तो यह आयन चैनल की खुली स्थिति को स्थिर करता है जिससे कैटायनों का प्रवाह होता है। 2009 में बाजार में कम से कम पाँच दवाएँ थीं जो निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स को प्रभावित करती थीं। निकोटिनिक एगोनिस्ट के उत्पाद अन्य निकोटिनिक एगोनिस्ट, हालांकि आम तौर पर सीमित नैदानिक उपयोग के साथ, शामिल हैंः लोबेलाइन, गैंग्लियन प्रकार के निकोटिनिक रिसेप्टर्स पर एक एगोनिस्ट और संवेदी तंत्रिका टर्मिनलों एपिबेटिडिन को भी प्रभावित करता है, गैंग्लियन प्रकार पर एक एगोनिस्ट, α4β2 और α7 रिसेप्टर्स डिकैमेथोनियम मांसपेशियों के रिसेप्टर्स पर विध्रुवीकरण ब्लॉक का कारण बनता है, ठीक उसी तरह जैसे सूक्सामेथोनियम निकोटिनिक बनाम मस्केरिनिक गतिविधि वर्तमान स्थिति निकोटिन रिसेप्टर एगोनिस्ट अनुसंधान और दवा डिजाइनिंग का उद्देश्य सी. एन. एस. की कई बीमारियों और विकारों के उपचार के लिए है। टारगैसेप्ट में तीन दवा उम्मीदवार हैं जो नैदानिक परीक्षणों में हैं; एडीएचडी के लिए एजेडडी3480 (टीसी-1734) जो वर्तमान में दूसरे चरण के नैदानिक परीक्षणों में है, एस्ट्राजेनेका के सहयोग से अल्जाइमर रोग के लिए एजेडडी1446 (टीसी-6683) और सिज़ोफ्रेनिया में संज्ञानात्मक विकारों के लिए टीसी-5619। अपने साथी रोश के साथ मेमोरी फार्मास्यूटिकल्स के पास अल्जाइमर रोग के लिए एक दवा उम्मीदवार, एमईएम 3454 (आरजी3487) है, जो निकोटिनिक α7 रिसेप्टर का एक आंशिक एगोनिस्ट है। न्यूरोसर्च के साथ साझेदारी में एबॉट लैबोरेटरीज के नैदानिक परीक्षणों में दो दवा उम्मीदवार हैं, एबीटी-894, एडीएचडी के लिए एक चयनात्मक α4β2 निकोटीन रिसेप्टर एगोनिस्ट और एबीटी-560, एक न्यूरोनल निकोटिनिक रिसेप्टर मॉड्यूलेटर, जिसे एबॉट द्वारा 2006 में संज्ञानात्मक विकारों के लिए एक नए विकास उम्मीदवार के रूप में चुना गया था। एनविवो फार्मास्युटिकल्स के नैदानिक परीक्षणों में एक दवा उम्मीदवार है, ईवीपी-6124, अल्जाइमर रोग और सिज़ोफ्रेनिया के लिए एक चयनात्मक α7 निकोटीन रिसेप्टर एगोनिस्ट और एक अनुवर्ती यौगिक, ईवीपी-4473, जिसने पूर्व-नैदानिक विकास को सफलतापूर्वक पूरा किया है। यह भी देखें मस्केरिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर मस्केरिनिक एगोनिस्ट मस्केरिनिक एंटीगॉनिस्ट निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर निकोटिनिक एंटीगॉनिस्ट पैरासिम्पैथोमिमेटिक दवा संदर्भ बाहरी लिंक दवा खोज