Tilivalline
टिलिवेलिन एक गैर-राइबोसोमल एंटरोटॉक्सिन है और मानव आंत में बीमारी से जुड़ा पहला प्राकृतिक रूप से होने वाला पायरोलोबेंज़ोडायज़ेपाइन (पी. बी. डी.) था। पिछले काम से पता चला है कि क्लेबसिएला ऑक्सीटोका द्वारा उत्पादित पी. बी. डी. टिलिवेलिन को एंटीबायोटिक से जुड़े रक्तस्रावी बृहदांत्रशोथ (ए. ए. एच. सी.) के पशु मॉडल में बृहदांत्रशोथ के रोगजनन से जोड़ा गया था। चूँकि एंटेरिक बैक्टीरिया के. ऑक्सीटोका आंतों के माइक्रोबायोटा का हिस्सा है और टिलिवेलिन बृहदान्त्रशोथ के रोगजनन का कारण बनता है, इसलिए टिलिवेलिन गतिविधि के जैव संश्लेषण और विनियमन को समझना महत्वपूर्ण है। जैवसंश्लेषण सबसे पहले, 3-हाइड्रॉक्सीएन्थ्रानिलिक एसिड (3एचएए) को एरोएक्स और 3-डिहाइड्रोक्विनेट सिंथेस एरोबी एंजाइमों से जैवसंश्लेषित किया जाता है जो कोरिज़मेट संश्लेषण में शामिल होते हैं, और टिलिवेलिन जैवसंश्लेषण के लिए आवश्यक होते हैं। कोरिजमेट को फिर ए. डी. एस. एक्स. द्वारा 2-एमिनो-2-डीऑक्सीकोरिसमेट (ए. डी. आई. सी.) बनाने के लिए परिवर्तित किया जा सकता है। ए. डी. आई. सी. से, 3एच. ए. ए. तक पहुँचने के लिए दो रास्ते हैं, जिनमें से एक संभावित रूप से फेनाज़िन जैवसंश्लेषण पर आधारित है। इस मार्ग में, एडीआईसी को आइसोकोरिसमेट आई. सी. एम. एक्स. द्वारा ट्रांस-2-डाइहाइड्रो-3-हाइड्रॉक्सीएन्थ्रानिलिक एसिड (डी. एच. ए. ए.) में परिवर्तित किया जाता है। इसके बाद 2,3-डाइहाइड्रो-डाइहाइड्रोक्सीबेन्जोएट डिहाइड्रोजनेज डीएचबीएक्स द्वारा उत्प्रेरित डीएचएए का 3एचएए में ऑक्सीकरण होता है। दूसरा मार्ग टोमायमाइसिन जैवसंश्लेषण पर आधारित है, और इसमें कोरिस्मेट को एंथ्रानिलिक एसिड में परिवर्तित किया जाता है जिसके लिए 2-एमिनो-2-डीऑक्सीआइसोकोरिसमेट सिंथेस (टीओएमडी) और एंथ्रानिलियेट सिंथेस (टीओएमपी) की आवश्यकता होती है। चूँकि के. ऑक्सीटोका जीनोम में एक एनोटेटेड टॉम्प जीन का अभाव है, इसलिए इस मार्ग से 3एचएए के जैवसंश्लेषण की संभावना नहीं है। इसके अलावा, एच. एम. ओ. एक्स. के नॉक-आउट प्रयोगों से पता चला है कि 3एच. ए. ए. को संश्लेषित करने के लिए इस एंजाइम की आवश्यकता नहीं है। 3एच. ए. ए. के जैवसंश्लेषित होने के बाद, इसे 3एच. ए. ए.-सी. ओ. ए. बनाने के लिए सक्रिय किया जाता है। इसके बाद, 3एच. ए. ए.-सी. ओ. ए. टिलिवेलिन-विशिष्ट गैर-राइबोसोमल पेप्टाइड सिंथेस एन. एस. पी. ए./टी. एच. डी. ए. से जुड़ जाता है। एल-प्रोलिन को इसके सी. ओ. ए. रूप में भी सक्रिय किया जाता है, और यह टिलिवेलिन-विशिष्ट गैर-राइबोसोमल पेप्टाइड सिंथेस एन. पी. एस. बी. से जुड़ जाता है। इसके बाद, प्रोलाइन के-एन. एच. के माध्यम से 3एच. ए. ए. के सी. ओ. ए. भाग के कार्बोनिल पर हमला करते हुए एक एसाइल स्थानांतरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप एन. पी. एस. बी. के टी2 क्षेत्र पर एमाइड बंधन बनता है। इसके बाद, एक खुला एन-एसाइलप्रोलिनल (6) प्राप्त करने के लिए एन. ए. डी. पी. एच. का उपयोग करते हुए रिडक्टिव रिलीज होता है, जो एंजाइमेटिक संश्लेषण का अंतिम उत्पाद है। यौगिक 6 के जैवसंश्लेषित होने के बाद, यह दो अलग-अलग सहज वलय बंद होने के माध्यम से या तो टिलिमाइसिन (2) या कुल्डेसासिन (3) की ओर ले जाता है। टिलिमाइसिन (2) को आगे पानी के अणु के उन्मूलन द्वारा टिलिवेलिन (1) में परिवर्तित किया जा सकता है, इसके बाद मुक्त इंडोल का न्यूक्लियोफिलिक हमला होता है, जो एल-ट्रिप्टोफैन के एंजाइमेटिक दरार के बाद बैक्टीरियल ट्रिप्टोफेनेस (टीएनएए) द्वारा जारी किया जाता है। अनुप्रयोग एंटीबायोटिक-संबंधित रक्तस्रावी बृहदांत्रशोथ एक बीमारी है जो पेनिसिलिन, क्विनोलोन और सेफलोस्पोरिन जैसे एंटीबायोटिक दवाओं वाले रोगियों के उपचार के परिणामस्वरूप होती है। एएएचसी रक्तरंजित दस्त और पेट में ऐंठन की अचानक शुरुआत के साथ डिस्बोसिस का कारण बनता है। ए. ए. एच. सी. का कारण अज्ञात है, हालांकि कई तंत्र सुझाए गए हैं, जैसे एलर्जी प्रतिक्रिया, म्यूकोसल इस्केमिया और क्लेबसिएला ऑक्सीटोका के साथ संक्रमण। कुछ रोगियों में, क्लेबसिएला ऑक्सीटोका के अत्यधिक विकास के परिणामस्वरूप टॉक्सिन टिलिवेलिन के उत्पादन के कारण एएएचसी होता है। अधिक विशेष रूप से, तिलिवेलिन ने विवो में सुसंस्कृत मानव कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित किया और उपकला बाधा कार्य को बाधित किया, जो मानव ए. ए. एच. सी. में देखे गए बृहदान्त्रशोथ से सहमत है। एक अन्य अध्ययन ने ए. ए. एच. सी. में टिलिवेलिन की एंटरोटॉक्सिसिटी के लिए एक अलग आणविक तंत्र प्रदान किया, जिससे पता चला कि टिलिवेलिन ट्यूबलिन से बंधा हुआ है और माइक्रोट्यूबुल्स को स्थिर करता है जिससे माइटोटिक गिरफ्तारी होती है। इस प्रकार, तिलिवेलिन एएएचसी को कैसे चलाता है, इस तंत्र को समझना इसे बृहदांत्रशोथ के निदान, रोकथाम और उपचार के लिए एक वैध लक्ष्य के रूप में पहचानता है। संदर्भ नाइट्रोजन विषमकोशिका 3 चक्रों के साथ विषमकोशिका यौगिक इंडोल्स पायरोलोबेंज़ोडायज़ेपाइन्स जीवाणु विषाक्त पदार्थ