Histamine liberators
हिस्टामाइन कार्बनिक यौगिक हैं जो मुख्य रूप से मानव शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ कई शारीरिक कार्यों के विनियमन के लिए कार्य करते हैं। 1910 में उनकी खोज के बाद से, हिस्टामाइन को विदेशी रोगजनकों के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में खुजली जैसी सूजन प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करने के लिए जाना जाता है; उदाहरण के लिए, मच्छर के काटने या एलर्जी। यह मास्ट कोशिकाओं द्वारा दानेदार रूप में जारी किया जाता है, जो अंतःक्रिया स्थल के करीब संयोजी ऊतकों में एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है। रिलीज होने पर, यह विदेशी रोगजनकों को खत्म करने के लिए श्वेत रक्त कोशिकाओं और अन्य प्रोटीनों के प्रवेश के लिए रक्त केशिकाओं की पारगम्यता को बढ़ाता है। स्तनधारी ऊतक में उच्चतम सांद्रता त्वचा, आंतों और फेफड़ों में होती है, जहां एलर्जी प्रतिक्रियाओं के अधिकांश लक्षण महसूस किए जाते हैं। हिस्टामाइन मुक्त करने वाले ऐसे पदार्थ हैं जिनमें हिस्टामाइन की मात्रा कम होती है लेकिन वे मास्ट कोशिकाओं से हिस्टामाइन छोड़ने में सक्षम होते हैं। इन मुक्त करने वालों का अस्तित्व 1950-1970 के दशक के दौरान कुछ एनेस्थेटिक्स के उपयोग के बाद इन विट्रो (एक जीवित जीव से निकाले गए कोशिकाओं और ऊतकों के भीतर) में कृन्तकों के ऊपरी अंगों के फ्लशिंग और मलिन होने का कारण बनने के बाद प्रतिपादित सिद्धांतों द्वारा पेश किया गया था। इस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के साथ प्लाज्मा हिस्टामाइन के स्तर में वृद्धि हुई, इस प्रकार, विभिन्न एनेस्थेटिक्स में विशिष्ट यौगिकों को निकाला गया और प्रयोगात्मक अध्ययन के बाद 'हिस्टामाइन लिबरेटर' के रूप में पहचाना गया। हालांकि, हाल के शोध में इसकी रिहाई के लिए मास्ट कोशिकाओं से हिस्टामाइन को डीग्रेनुलेट करने में सक्षम होने के उनके तंत्र की वैधता पर सवाल उठाया गया है। फिर भी, इसके अस्तित्व का सुझाव अभी भी महत्वपूर्ण है क्योंकि हिस्टामाइन असहिष्णुता वाले लोग अपर्याप्त टूटने के कारण इसके रिलीज के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप अतिरिक्त संचय होता है। इसकी प्रचुरता से फेफड़ों या यकृत नसों के ब्रोंकियोल संकुचन का खतरा बढ़ जाता है, जिससे एनाफिलेक्टिक सदमा लगता है और यदि इलाज नहीं किया जाता है तो मृत्यु हो जाती है। इसके अलावा, इस तरह के अभिधारणाओं ने उन खाद्य पदार्थों में शोध को प्रेरित किया है जो संभावित रूप से हिस्टामाइन मुक्त करने वाले हो सकते हैं, जैसे कि अंडे का सफेद भाग, मूंगफली और शेलफिश; उक्त खाद्य पदार्थों के सेवन पर एलर्जी प्रतिक्रियाएं सर्वव्यापी और व्यापक हैं। हिस्टामाइन मुक्तिकारक एम. आर. जी. पी. आर. एक्स. 2 रिसेप्टर सक्रियण का प्रस्तावित तंत्र त्वचीय मास्ट कोशिका में मास से संबंधित जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर-एक्स. 2 (एम. आर. जी. पी. आर. एक्स. 2) से जुड़ना प्रत्यक्ष मास्ट कोशिका अपघटन का एकमात्र सिद्ध तंत्र है जो प्रस्तावित हिस्टामाइन मुक्तिकारक क्रिया से मेल खाता है। अब तक, कुछ पदार्थ, जैसे कि दवाएं डेक्सट्रोमेथोर्फन, मॉर्फिन और संबंधित ओपिओइड लिगेंड को एम. आर. जी. पी. आर. एक्स. 2 के लिए लिगेंड के रूप में काम करते हुए दिखाया गया है। प्रोटीज सिद्धांत जब 1950 के दशक के दौरान हिस्टामाइन मुक्त करने वालों पर शोध चरम पर था, तो 1962 के दौरान बोर्जे उवनस द्वारा प्रस्तावित 'प्रोटीज सिद्धांत', हिस्टामाइन मुक्त करने वालों के तंत्र की व्याख्या करने का प्रयास करने वाले सबसे प्रमुख स्पष्टीकरणों में से एक था। एनेस्थेटिक्स में पाए जाने वाले हिस्टामाइन मुक्त करने वालों के तंत्र को स्पष्ट करने के लिए प्रयोगात्मक अध्ययन किए गए थे; उदाहरण के लिए, एक विशेष प्रयोग ने प्रदर्शित किया कि प्रोटीयोलिटिक एंजाइम (एक प्रकार का एंजाइम जो पेप्सिन और ट्रिप्सिन जैसे प्रोटीन को पचाता है) पॉलीपेप्टाइड्स (मास्ट सेल के भीतर प्रोटीन) से हिस्टामाइन यौगिकों को विभाजित करने में सक्षम थे जिससे वे बंधे थे। यौगिक 48/80 (अन्य हिस्टामाइन मुक्तिकारक यौगिकों के साथ) की उपस्थिति में इन प्रोटीयोलिटिक एंजाइमों की गतिविधि में भी वृद्धि देखी गई। इस प्रकार, यह परिकल्पना की गई थी कि जब ये एंजाइम सक्रिय होते हैं, तो वे मास्ट कोशिका को नीचा करके हिस्टामाइन अणुओं को मुक्त और मुक्त करते हैं, जिससे आसपास के ऊतकों में प्रतिक्रिया होती है। हालांकि, प्रोटीयोलिटिक एंजाइम पॉलीपेप्टाइड्स को कैसे विभाजित करते हैं, इसका सटीक, सटीक तंत्र जटिल बना हुआ है। इसके बावजूद, इस सिद्धांत को संयोजित करने वाला मुख्य तर्क एंजाइमों के एक अन्य समूह (जिसे काइनेस के रूप में जाना जाता है) की गतिविधि है जो सक्रियक उत्पन्न करने के लिए प्रो-सक्रियक के समूहों को विभाजित करती है। यह एक डाउनस्ट्रीम प्रभाव पैदा करता हैः सक्रियक प्रोटीयोलिटिक एंजाइमों को सक्रिय करते हैं, जिससे हिस्टामाइन अणुओं और मास्ट सेल पॉलीपेप्टाइड्स के बीच लगाव पर हमला होता है। अंतिम प्रभाव यह है कि हिस्टामाइन जारी किया जाता है। फिर भी, प्रोटीज सिद्धांत में इसकी वैधता को कम करने वाली खामियां थीं। सबसे पहले, जैव रासायनिक साहित्य से पता चला है कि ट्रिप्सिन में हिस्टामाइन को मुक्त करने की कमजोर क्षमता होती है, जो केवल उच्च सांद्रता पर मौजूद होने पर ही प्रभावी होती है। फाइब्रोलाइसिन अपने आप में हिस्टामाइन छोड़ने में असमर्थ है। इसके अलावा, प्रोटीज सांद्रता और उत्सर्जित हिस्टामाइन की मात्रा के बीच एक मात्रात्मक संबंध नहीं पाया गया है। एक मामूली, कमजोर सकारात्मक सहसंबंध की कमी का मतलब है कि यह सिद्धांत हिस्टामाइन मुक्त करने वालों को हिस्टामाइन रिलीज के कारण के रूप में, या वास्तव में, केवल हिस्टामाइन मुक्त करने वालों के अस्तित्व के रूप में इंगित करने के लिए खड़ा नहीं हो सकता है। इसके अलावा, इस बात के सबूत होने के बावजूद कि हिस्टामाइन पॉलीपेप्टाइड्स (सबसे अधिक संभावना सहसंयोजक बंधन के माध्यम से) से बंधे होते हैं, इस तथ्य को सीधे साबित करने वाले ठोस सबूत अभी तक नहीं मिले हैं। विस्थापन सिद्धांत एक दूसरा सिद्धांत 'विस्थापन सिद्धांत' था, जिसने सुझाव दिया कि हिस्टामाइन की रासायनिक बनावट इसकी अपनी मुक्ति का आधार है। हिस्टामाइन एक कमजोर क्षार है (एक यौगिक जो हाइड्रोजन आयन के साथ प्रतिक्रिया करके एसिड बनाने में सक्षम है) जो मास्ट कोशिकाओं के कणिकाओं के भीतर एसिड समूहों के साथ जुड़ सकता है। इस सिद्धांत का सार इस धारणा में निहित है कि हिस्टामाइन मुक्त करने वाले हिस्टामाइन को कोशिकाओं से विस्थापित करके छोड़ते हैं। जिस तंत्र द्वारा हिस्टामाइन को विस्थापित किया जाता है, वह दो चरणों में होता हैः सबसे पहले, मुक्तिदाता अपनी झिल्ली की अखंडता से समझौता करते हुए मास्ट कोशिकाओं की झिल्ली में प्रवेश करता है। दूसरा, अब जब कोशिका झिल्ली छेदी जाती है, तो मुक्तिदाता कोशिका में प्रवेश करता है। चूँकि कोई हवा या खाली स्थान नहीं है, यह मास्ट कोशिका में पहले से मौजूद हिस्टामाइन को कोशिका के बाहर विस्थापित होने के लिए मजबूर करता है, जिससे इसे मुक्त और "मुक्त" किया जाता है। कुछ हिस्टामाइन मुक्त करने वालों को कार्बनिक क्षार माना जाता था क्योंकि वे हिस्टामाइन के पर्याय हैं क्योंकि यह एक क्षार भी है, इस प्रकार इसके विस्थापन को सुविधाजनक बनाता है। इस सिद्धांत का समर्थन करने वाले प्रयोगात्मक साक्ष्यों से पता चला है कि कार्बनिक क्षार और यौगिक 48/80, जब एक साथ प्रशासित किए जाते हैं, तो गिनी सूअरों में हिस्टामाइन की रिहाई शुरू हो जाती है। इस तरह के परिणाम विवो (एक पूरे जीवित जीव के भीतर) और इन विट्रो दोनों में दोहराने योग्य थे। फिर भी, प्रयोगों ने वास्तव में दिखाया कि यौगिक 48/80 की एक छोटी मात्रा हिस्टामाइन की एक बहुत बड़ी मात्रा को "विस्थापित" कर सकती है। उदाहरण के लिए, एक बिल्ली के पंजे पर किए गए एक प्रयोग ने प्रदर्शित किया कि 48/80 के 10 माइक्रोग्राम ने हिस्टामाइन का 7 गुना अधिक, सटीक होने के लिए 75 माइक्रोग्राम जारी किया। ऐसा लगता है कि यह सिद्धांत की वैधता को कमजोर करता है क्योंकि यह यौगिक की एक छोटी मात्रा के लिए हिस्टामाइन की एक बड़ी मात्रा को विस्थापित करने के लिए तार्किक अर्थ नहीं रखता है। इसके अतिरिक्त, मास्ट कोशिका झिल्ली पारगम्यता की डिग्री भी खंडित थी और इसका व्यवधान इंट्रासेल्युलर हिस्टामाइन को जारी करने के लिए पर्याप्त भी नहीं हो सकता है। एंजाइमेटिक सिद्धांत यह भी माना गया है कि एंजाइमेटिक सिद्धांत हिस्टामाइन मुक्त करने वालों के तंत्र को रेखांकित करते हैं। 1950 के दशक की शुरुआत में किए गए एक प्रयोग में, वैज्ञानिकों की एक टीम ने जेलीफ़िश और सूअर से सक्रिय हिस्टामाइन-मुक्त करने वाले रसायन प्राप्त किए। उन्होंने इस परिकल्पना का समर्थन करने वाले प्रयोगात्मक साक्ष्य प्राप्त करने का प्रयास किया कि यौगिक 48/80 मास्ट कोशिकाओं को तोड़ता है, जिससे एक एंजाइमेटिक तंत्र के माध्यम से हिस्टामाइन मुक्तिदाता के रूप में कार्य करता है। यह भी पाया गया कि Zn2 + जैसे विशिष्ट आयनों के साथ-साथ फेनिलहाइड्राज़िन जैसे एंजाइम अवरोधक, हिस्टामाइन मुक्त करने वालों की क्रिया को काफी हद तक कम करने या पूरी तरह से रोकने में प्रभावी थे-विशेष रूप से उपरोक्त यौगिक 48/80। यह इस बात के प्रमाण के रूप में गठित किया गया कि ऐसे यौगिक प्रतिस्पर्धी अवरोधकों की तरह काम करते हैं, एक ऐसा तंत्र जो हिस्टामाइन रिलीज के लिए आवश्यक एंजाइमों की गतिविधि को रोकता है। इसके अलावा, यौगिक 48/80 की क्रिया और शक्ति को तापमान पर निर्भर पाया गयाः यह केवल इष्टतम तापमान पर हिस्टामाइन मुक्तक के रूप में प्रभावी ढंग से कार्य करता है और अत्यधिक तापमान पर अप्रभावी हो जाता है। इन विशिष्टताओं ने इस दावे का समर्थन करने वाले अधिक सबूत प्रदान किए कि हिस्टामाइन मुक्त करने वाले (जैसे यौगिक 48/80) एंजाइमेटिक तंत्र के माध्यम से कार्य करते हैं क्योंकि ये विशेषताएं मौजूदा एंजाइमों का पर्याय हैं। यौगिक 48/80 की क्रिया pH के साथ भिन्न होती है-एक अन्य विशिष्ट विशेषता जो एंजाइम भी प्रदर्शित करते हैं। प्रायोगिक आंकड़ों से पता चला कि 7.8 के पी. एच. पर, हिस्टामाइन की मात्रा चरम पर निकलती है। 7. 8 से ऊपर या नीचे विचलन करने वाले पी. एच. मान कम हिस्टामाइन जारी होने को दर्शाते हैं; फिर भी, 9.2 से अधिक पी. एच. पर, फिर से जारी हिस्टामाइन की मात्रा बढ़ जाती है। इसकी परिकल्पना मास्ट कोशिकाओं के आंतरिक वातावरण की अम्लता में परिवर्तन के कारण की गई थी। हालांकि, अन्य हिस्टामाइन-मुक्त करने वाले पदार्थ, जैसे कि डेसीलैमाइन, बढ़ते पीएच के साथ हिस्टामाइन गतिविधि में लगातार वृद्धि को प्रकट करते हैं। 1960 के दशक के दौरान, इस एंजाइमेटिक सिद्धांत को सबसे प्रशंसनीय तंत्र माना गया और वैज्ञानिकों से सबसे अधिक समर्थन और अनुमोदन प्राप्त हुआ; हालाँकि, इसके साथ अभी भी कुछ अनिश्चितताएँ जुड़ी हुई थीं। सिर्फ इसलिए कि हिस्टामाइन मुक्त करने वाले एंजाइमों के साथ सामान्य विशेषताओं को साझा करते हैं, यह आवश्यक रूप से साबित नहीं करता है कि वे एंजाइमों के रूप में कार्य करते हैं। हालाँकि, 1960 से 1970 के दशक के दौरान, जैव रसायन के अधिकांश विभिन्न विषय अभी भी अपनी प्रारंभिक अवस्था में थे। परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एन. एम. आर.) या एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी से जुड़ी आधुनिक विश्लेषणात्मक तकनीक, जो प्रोटीन और एंजाइमों की त्रि-आयामी संरचनाओं को निर्धारित करने के लिए आवश्यक है, की खोज उस समय के दौरान अभी तक नहीं की गई थी। अब यह ज्ञात हो गया है कि ऐसी तकनीक एंजाइमों के सटीक तंत्र को निर्धारित करने के लिए महत्वपूर्ण है। महत्व जब 1950 के दशक में हिस्टामाइन मुक्त करने वालों का सिद्धांत चिकित्सा अनुसंधान में सबसे आगे था, तो इस तरह के शोध के निष्कर्ष खाद्य एलर्जी से ग्रस्त व्यक्तियों के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक थे। उस समय के दौरान, कई आहार विशेषज्ञों ने सलाह दी कि हिस्टामाइन-मुक्त करने वाले खाद्य पदार्थों से रहित आहार हिस्टामाइन असहिष्णुता के लक्षणों को प्रकट होने से रोकने के लिए आदर्श रणनीति थी। हिस्टामाइन मुक्त करने वाले खाद्य पदार्थों की सूची विभिन्न वैज्ञानिक लेखों में प्रकाशित की गई थी, जिसमें किण्वित सॉसेज, क्यूर्ड चीज़, वाइन और बीयर शामिल थे। आणविक स्तर पर, ऐसे वैज्ञानिक थे जिन्होंने रसायनों की अधिक सटीक सूचियाँ खोजने की कोशिश की जिनमें हिस्टामाइन-मुक्त करने की क्षमता हो सकती थी। उदाहरण के लिए, एक वैज्ञानिक पत्रिका में, मैकइंटॉश और पैटन ने विभिन्न यौगिकों की एक सूची को प्रचारित किया, जिन्हें हिस्टामाइन मुक्त करने वाला माना जाता है, जैसे कि कार्बनिक क्षार, एमाइन और ग्वानिडाइन। इनमें से कई प्राकृतिक रूप से समुद्री एनीमोन, जेलीफ़िश और कैटरपिलर जैसे जीवों में पाए जाते हैं। यह आहार विशेषज्ञों के लिए बहुत उपयोगी साबित हुआ; वे इस बात की पुष्टि कर सकते थे कि क्या कोई निश्चित भोजन हिस्टामाइन-मुक्त करने वाला था या नहीं, यह जाँच करके कि क्या इसके रासायनिक घटक रसायनों की उपरोक्त सूची में शामिल थे। हाल के शोध और अध्ययन इस तथ्य के बावजूद कि हिस्टामाइन मुक्त करने वालों का सिद्धांत 1950 के दशक का है, हिस्टामाइन मुक्त करने वाले सिद्धांत की वैधता और महत्व का पुनर्मूल्यांकन करने के समकालीन प्रयास किए गए हैं। वैज्ञानिकों ने 1950 के दशक से 1970 के दशक की शुरुआत में हिस्टामाइन लिबरेटर्स के सिद्धांत को स्पष्ट करने का प्रयास किया। हालांकि, कई वर्षों के शोध के बावजूद, यह माना गया कि हिस्टामाइन मुक्त करने वालों के सिद्धांत और तंत्र का निर्णायक रूप से समर्थन करने के लिए अपर्याप्त सबूत थे। इस प्रकार, इस विषय पर आगे वैज्ञानिक अनुसंधान 1970 के दशक के अंत में बंद हो गया। फिर भी, 2005 में, नीदरलैंड में वैज्ञानिकों के एक समूह ने हिस्टामाइन मुक्त करने वालों पर दिनांकित वैज्ञानिक साहित्य का अध्ययन और पुनर्मूल्यांकन करने की मांग की। इस तरह के कई वैज्ञानिक लेखों में बार-बार कहा गया है कि हिस्टामाइन-मुक्त करने वाले खाद्य पदार्थ मास्टोसाइटोसिस (विशिष्ट शारीरिक क्षेत्रों में मास्ट कोशिकाओं का निर्माण) के लक्षणों को बढ़ाते हैं, एक धारणा थी कि हिस्टामाइन-मुक्त करने वाले खाद्य पदार्थ एलर्जी जैसे लक्षणों को प्रेरित कर सकते हैं। हालांकि, वैज्ञानिक तरीकों की वैधता पर सावधानीपूर्वक विचार करने पर, यह माना गया कि मूल तंत्र की वैधता कुछ हद तक संदिग्ध है और शायद इसका समर्थन करने के लिए और अधिक सबूत की आवश्यकता है। इसके बावजूद, वैज्ञानिकों ने नोट किया कि एनेस्थीसिया के उपयोग और खाद्य एलर्जी वाले लोगों के लिए इसके महत्वपूर्ण प्रभावों के कारण यह बहुत अधिक क्षमता वाला एक बहुत ही दिलचस्प क्षेत्र है। संदर्भ एलर्जी विज्ञान