Combined malonic and methylmalonic aciduria
कंबाइंड मैलोनिक एंड मिथाइलमैलोनिक एसिडुरिया (सी. एम. ए. एम. एम. ए.), जिसे कंबाइंड मैलोनिक एंड मिथाइलमैलोनिक एसिडेमिया भी कहा जाता है, एक वंशानुगत चयापचय रोग है जो मैलोनिक एसिड और मिथाइलमैलोनिक एसिड के उच्च स्तर की विशेषता है। कुछ शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की है कि सी. एम. ए. एम. ए. मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया के सबसे आम रूपों में से एक हो सकता है, और संभवतः चयापचय की सबसे आम जन्मजात त्रुटियों में से एक हो सकता है। कभी-कभी निदान होने के कारण, यह अक्सर अज्ञात रहता है। लक्षण और संकेत सी. एम. ए. एम. ए. के नैदानिक फेनोटाइप अत्यधिक विषम होते हैं और लक्षणहीन, हल्के से लेकर गंभीर लक्षणों तक होते हैं। अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजी को अभी तक समझा नहीं गया है। साहित्य में निम्नलिखित लक्षण बताए गए हैंः चयापचय अम्लता कोमा हाइपोग्लाइसीमिया दौरे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोग विकासात्मक देरी भाषण देरी मनोचिकित्सा रोग स्मृति समस्याओं को बढ़ावा देने में विफलता संज्ञानात्मक गिरावट एन्सेफेलोपैथी कार्डियोमायोपैथी डिस्मॉर्फिक विशेषताएं जब पहले लक्षण बचपन में दिखाई देते हैं, तो वे मध्यवर्ती चयापचय विकार होने की संभावना अधिक होती है, जबकि वयस्कों में वे आमतौर पर तंत्रिका संबंधी लक्षण होते हैं। कारण सी. एम. ए. एम. ए. को कारण द्वारा दो अलग-अलग वंशानुगत विकारों में विभाजित किया जा सकता हैः एक माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम एसाइल-सी. ओ. ए. सिंथेटेज परिवार के सदस्य 3 की कमी है, जिसे ए. सी. एस. एफ. 3 जीन (OMIM#614265) द्वारा कूटबद्ध किया गया है; दूसरा विकार एम. एल. वाई. सी. डी. जीन (OMIM#248360) द्वारा कूटबद्ध मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस की कमी है। ए. सी. एस. एफ. 3 के कारण ए. सी. एस. एफ. 3 की कमी सी. एम. ए. एम. ए. एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। एसीएसएफ3 जीन गुणसूत्र 16 लोकस q24.3 पर स्थित होता है और इसमें 11 एक्सोन होते हैं और एक 576-एमिनो-एसिड प्रोटीन को कूटबद्ध करता है। सी. एम. ए. एम. ए. ए. सी. एस. एफ. 3 जीन में सजातीय या यौगिक विषमयुग्म रूपों के कारण हो सकता है। माइनर एलील फ्रीक्वेंसी (एमएएफ) के आधार पर, एसीएसएफ3 के कारण सी. एम. ए. एम. ए. के लिए ~ 1ः30,000 की जनसंख्या घटना की भविष्यवाणी की जा सकती है। मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस (एम. सी. डी.) के कारण मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस की कमी सी. एम. ए. एम. ए. भी ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। एमएलवाईसीडी जीन गुणसूत्र 16 लोकस q23.3 पर स्थित है। पैथोफिजियोलॉजी एसीएसएफ3 एसीएसएफ3 एक एसाइल-कोए सिंथेटेज को कूटबद्ध करता है, जो माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत होता है और इसमें मैलोनिक एसिड और मिथाइलमैलोनिक एसिड के लिए उच्च विशिष्टता होती है। इस प्रकार, सिंथेटेज मैलोनिल-सीओए के साथ-साथ मिथाइलमैलोनिल-सीओए के संश्लेषण को उत्प्रेरित करता है। एसाइल-सीओए सिंथेटेज द्वारा मैलोनिक एसिड का मैलोनिल-सीओए में रूपांतरण माइटोकॉन्ड्रियल फैटी एसिड संश्लेषण (एमटीएफएएसआईआई) मार्ग में पहले चरण का प्रतिनिधित्व करता है, जो ऊर्जा चयापचय के विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और जिसे साइटोप्लाज्म में होने वाले अधिक परिचित फैटी एसिड संश्लेषण के साथ भ्रमित नहीं किया जाना चाहिए। निष्क्रिय एम. टी. एफ. ए. एस. आई. आई. मार्ग मैलोनिक एसिड के संचय की ओर ले जाता है, जिसका जटिल II पर प्रतिस्पर्धी अवरोधक प्रभाव पड़ता है, और यह मैलोनिल-सी. ओ. ए. की कमी की ओर भी ले जाता है। इन कमियों को एम. टी. एफ. ए. एस. आई. आई. मार्ग, ऑक्टेनोयल-ए. सी. पी. के अंतिम उत्पाद तक जारी रखा जा सकता है। इसके परिणाम कम ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन और जटिल लिपिड में प्रमुख परिवर्तन हैं, जैसे कि स्फिंगोमाइलिन्स और कार्डियोलिपिन्स के स्तर में वृद्धि और फॉस्फेटिडिलकोलिन्स, फॉस्फेटिडिलग्लिसरॉल और सेरामाइड्स के निम्न स्तर। चूँकि ऑक्टेनोयल-ए. सी. पी. लिपोइक एसिड संश्लेषण में प्रत्यक्ष अग्रदूत है, इसके परिणामस्वरूप लिपोइलेशन कम हो जाता है, क्योंकि लिपोइक एसिड कई माइटोकॉन्ड्रियल मल्टीएंजाइम परिसरों के लिए एक आवश्यक सह-कारक के रूप में कार्य करता है, जैसे कि पायरूवेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स (पी. डी. एच. सी.) और α-केटोग्लूटेरेट डिहाइड्रोजनेज कॉम्प्लेक्स (α-KGDHC), अन्य के बीच। यह कम लाइपोयलेशन भी कम ग्लाइकोटिक फ्लक्स की ओर ले जाता है। कोशिका की ऊर्जा की मांग की भरपाई करने के लिए, फैटी एसिड β-ऑक्सीकरण का एक अप्रेगुलेशन और कुछ अमीनो एसिड की कम सांद्रता जो साइट्रेट चक्र में एनाप्लेरोटिक रूप से फ़ीड करते हैं, जैसे कि ग्लूटामाइन (साइट्रेट चक्र के पांचवें स्थान के माध्यम से), ल्यूसीन, आइसोल्यूसिन, थ्रेओनिन (सभी साइट्रेट चक्र के छठे स्थान के माध्यम से) और एस्पार्टेट (साइट्रेट चक्र के 10वें स्थान के माध्यम से) का पता लगाया जा सकता है। संक्षेप में, इस कम माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और ग्लाइकोटिक फ्लक्स के परिणामस्वरूप फैटी एसिड β-ऑक्सीकरण पर बड़ी निर्भरता के साथ बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल लचीलापन होता है। हालांकि, न्यूरॉन्स, हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स के अपवाद के साथ, फैटी एसिड को कम करके अपनी बड़ी ऊर्जा मांगों को पूरा करने में सक्षम नहीं हैं। यह अनुमान लगाया जाता है कि हाइपोफंक्शनल एम. टी. एफ. ए. एस. आई. आई. मार्ग के कारण मस्तिष्क की कोशिकाओं में भी बीटा-ऑक्सीकरण का एक अप्रेगुलेशन होता है। परिणाम हाइपोक्सिया और ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए एक बढ़ा हुआ जोखिम होगा, जो लंबे समय में तंत्रिका संबंधी लक्षणों में योगदान कर सकता है। मिथाइलमेलोनिक एसिड आवश्यक अमीनो एसिड वेलाइन, मेथियोनीन, थ्रेओनीन और आइसोल्यूसीन से, विषम-जंजीर वाले फैटी एसिड से, प्रोपियोनेट से और कोलेस्ट्रॉल साइड चेन से, साइट्रेट चक्र में क्षरण पथ पर बनता है। इस प्रक्रिया में, अंतिम मध्यवर्ती मिथाइलमैलोनी-सी. ओ. ए. को साइट्रेट चक्र के सक्सिनिल-सी. ओ. ए. स्थल पर शामिल करने से पहले एक डियासीलेज द्वारा मिथाइलोनिक एसिड में परिवर्तित किया जा सकता है। इस बिंदु पर, ACSF3 द्वारा कूटबद्ध एसाइल-CoA सिंथेज़ मिथाइलमैलोनिक एसिड को मिथाइलमैलोनिल-CoA में वापस परिवर्तित कर सकता है और फिर इसे मिथाइलमैलोनिल-CoA उत्परिवर्तन और इसके सह-कारक विटामिन B12 की मदद से साइट्रेट चक्र में फीड कर सकता है। हालांकि, इंट्रासेल्युलर एस्टेरेस मिथाइलमैलोनिक एसिड के मिथाइल समूह को तोड़ने और मूल अणु मैलोनिक एसिड उत्पन्न करने में भी सक्षम हैं। आंत में जीवाणु किण्वन प्रोपियोनेट का एक मात्रात्मक रूप से महत्वपूर्ण स्रोत है, जो मिथाइलमेलोनिक एसिड का अग्रदूत है। इसके साथ-साथ, प्रोपियोनिक एसिड को आहार के माध्यम से भी अवशोषित किया जाता है, क्योंकि यह स्वाभाविक रूप से कुछ खाद्य पदार्थों में मौजूद होता है या खाद्य उद्योग द्वारा विशेष रूप से पके हुए सामान और डेयरी उत्पादों में संरक्षक के रूप में जोड़ा जाता है। इसके अलावा, थाइमिन के अपचय के दौरान मिथाइलमैलोनेट बनता है। फाइब्रोब्लास्ट के साथ एक अध्ययन में, ट्राइग्लिसराइड्स के बढ़ते संचय, फैटी एसिड श्रृंखला की लंबाई की एक परिवर्तित रूपरेखा और विषम श्रृंखला फैटी एसिड की उपस्थिति का पता चला। संचित मिथाइलमेलोनिक एसिड के कारण आंशिक क्षरण और फैटी एसिड संश्लेषण के लिए एक स्टार्टर इकाई के रूप में प्रोपियोनिल-सीओए के उपयोग को एक संभावित कारण के रूप में सुझाया गया है, जो सीडी36 की उच्च अभिव्यक्ति के अवलोकन द्वारा समर्थित है, जो कोशिका में फैटी एसिड का आयात करता है। इन विट्रो में, मुक्त मिथाइलमेलोनिक एसिड और मैलोनिक एसिड के बीच न्यूरोटॉक्सिसिटी के लिए एक संबंध स्थापित किया जा सकता है। मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस की कमी मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस मैलोनिल-सी. ओ. ए. को एसिटाइल-सी. ओ. ए. और सी. ओ. 2 में बदलने में एक उत्प्रेरक के रूप में कार्य करता है। यह अनुमान लगाया जाता है कि एम. सी. डी. की कमी में, माइटोकॉन्ड्रियल मैलोनिल-सी. ओ. ए. की अधिकता मिथाइलमैलोनिल-सी. ओ. ए. उत्परिवर्तन पर एक अवरोधक प्रभाव के परिणामस्वरूप मिथाइलमैलोनिक एसिड के स्तर को बढ़ाती है। साइटोप्लाज्म में, मैलोनिल-सी. ओ. ए. माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली एंजाइम कार्निटाइन पाल्मिटोयलट्रांसफेरेज I (सी. पी. टी. 1) के अवरोधक के रूप में कार्य करता है, जो परिणामस्वरूप फैटी एसिड ऑक्सीकरण को रोकता है। सी. पी. टी. 1 पर साइटोप्लास्टिक मेलोनिल-सी. ओ. ए. का अवरोधक प्रभाव भिन्न होता है, इसलिए यह यकृत की तुलना में हृदय और कंकाल की मांसपेशियों में लगभग 100 गुना अधिक रोकता है। नैदानिक लक्षणों की एक विस्तृत श्रृंखला और बड़े पैमाने पर नवजात स्क्रीनिंग कार्यक्रमों के माध्यम से फिसलने के कारण, सी. एम. ए. एम. ए. को एक कम मान्यता प्राप्त स्थिति माना जाता है। नवजात जांच कार्यक्रम क्योंकि एसीएसएफ3 के कारण सी. एम. ए. एम. ए. के परिणामस्वरूप मिथाइलमैलोनिल-सी. ओ. ए., मैलोनिल-सी. ओ. ए., या प्रोपियोनिल-सी. ओ. ए. का संचय नहीं होता है, और न ही एसाइलकार्निटाइन प्रोफाइल में असामान्यताएं देखी जाती हैं, सी. एम. ए. एम. ए. का मानक रक्त-आधारित नवजात जांच कार्यक्रमों द्वारा पता नहीं लगाया जाता है। एक विशेष मामला क्यूबेक प्रांत का है, जो रक्त परीक्षण के अलावा, क्यूबेक नवजात रक्त और मूत्र जांच कार्यक्रम के साथ जन्म के 21वें दिन मूत्र की भी जांच करता है। यह क्यूबेक प्रांत को सी. एम. ए. एम. ए. अनुसंधान के लिए दिलचस्प बनाता है, क्योंकि यह चयन पूर्वाग्रह के बिना दुनिया में एकमात्र रोगी समूह का प्रतिनिधित्व करता है। 1975 और 2010 के बीच, अनुमानित 2,695,000 नवजात शिशुओं की इस प्रकार जांच की गई, जिसमें एसीएसएफ3 के कारण सीएमएएमएमए के 3 लक्षण पाए गए। हालांकि, विषमयुग्म आवृत्तियों द्वारा अनुमानित दर के लिए इस कम पहचान दर के आधार पर, यह संभावना है कि इस जैव रासायनिक फेनोटाइप वाले सभी नवजात शिशुओं का पता स्क्रीनिंग कार्यक्रम द्वारा नहीं लगाया गया था। 2019 के एक अध्ययन ने तब क्यूबेक प्रांत में एसीएसएफ3 रोगियों के कारण 25 सीएमएएमएमए की पहचान की। प्रांतीय नवजात मूत्र जांच कार्यक्रम के माध्यम से एक को छोड़कर सभी नैदानिक ध्यान में आए, उनमें से 20 सीधे और 4 बड़े भाई-बहन के निदान के बाद। मैलोनिक एसिड और मिथाइलमैलोनिक एसिड का अनुपात मैलोनिक एसिड और मिथाइलमैलोनिक एसिड के अनुपात को निर्धारित करने के लिए मूत्र के बजाय प्लाज्मा के उपयोग की सिफारिश की जाती है। चूंकि मैलोनिक एसिड (एमए) के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि के साथ भी, मूत्र के नमूनों में सांद्रता इतनी सूक्ष्म हो सकती है कि वे आसानी से छूट जाते हैं। इसके विपरीत, यदि केवल मूत्र मिथाइलमेलोनिक एसिड (एमएए) का उपयोग एकमात्र मैट्रिक्स के रूप में किया जाता है, तो एसीएसएफ3 के कारण सीएमएएमएमए को क्लासिक मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया के रूप में गलत निदान किया जा सकता है। मूत्र में एम. ए./एम. ए. ए. अनुपात की गणना भी उपयोगी नहीं है, क्योंकि अतिव्यापी होने के कारण, स्वस्थ व्यक्तियों को सी. एम. ए. एम. ए. प्रभावित व्यक्तियों से स्पष्ट रूप से अलग नहीं किया जा सकता है। जबकि, प्लाज्मा में एम. ए./एम. एम. ए. अनुपात की गणना करके, एक सी. एम. ए. एम. ए. को स्पष्ट रूप से एक क्लासिक मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया से अलग किया जा सकता है। यह मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया में विटामिन बी12 उत्तरदाताओं और गैर-उत्तरदाताओं दोनों के लिए सच है। सी. एम. ए. एम. एम. ए. में ए. सी. एस. एफ. 3 के कारण, मिथाइलाम्लोनिक एसिड का स्तर मैलोनिक एसिड से अधिक हो जाता है। इसके विपरीत, सी. एम. ए. एम. ए. में मैलोनिल-सी. ओ. ए. की कमी के कारण, एम. एम. ए./एम. ए. अनुपात 1 से कम है। प्रजनन उपचार के दौरान आनुवंशिक परीक्षण विस्तारित वाहक जांच (ईसीएस) एसीएसएफ3 जीन में उत्परिवर्तन के वाहकों की पहचान भी कर सकती है। उपचार आहार मेलोनिक एसिड और मिथाइलमेलोनिक एसिड के संचय की मात्रा को कम करने का एक तरीका आहार है। यहाँ, कार्बोहाइड्रेट में उच्च और प्रोटीन में कम आहार को सबसे अच्छा दिखाया गया है। आहार में बदलाव के बाद मैलोनिक एसिड और मिथाइलमेलोनिक एसिड उत्सर्जन में परिवर्तन 24-36 h के रूप में देखा जा सकता है। बैक्टीरिया को कम करने के उपाय आहार में प्रोटीन के सेवन के अलावा मैलोनिक एसिड और मिथाइलमेलोनिक एसिड का एक और मात्रात्मक रूप से महत्वपूर्ण स्रोत बैक्टीरिया का किण्वन है। यह एंटीबायोटिक दवाओं और जुलाब के प्रशासन जैसे उपचार उपायों की ओर ले जाता है। विटामिन बी12 चूंकि मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया के कुछ रूप विटामिन बी12 के प्रति प्रतिक्रिया करते हैं, इसलिए सी. एम. ए. एम. एम. ए. में विटामिन बी12 के साथ ए. सी. एस. एफ. 3 के कारण उपचार के प्रयास किए गए हैं, जो हाइड्रोक्सोकोबालामिन इंजेक्शन के रूप में भी किए गए हैं, जो हालांकि किसी भी नैदानिक या जैव रासायनिक प्रभाव का कारण नहीं बने। एल-कार्निटिन वन अध्ययन में एसीएसएफ3 के कारण सीएमएएमएमए के रोगियों में एल-कार्निटाइन के साथ उपचार का भी उल्लेख किया गया है, लेकिन केवल पूर्वव्यापी और परिणामों का उल्लेख किए बिना। मैसेंजर आर. एन. ए. पशु मॉडल में अवधारणा अध्ययन के पूर्व नैदानिक प्रमाण से पता चला है कि मैसेंजर आर. एन. ए. (एम. आर. एन. ए.) चिकित्सा दुर्लभ चयापचय रोगों में उपयोग के लिए भी उपयुक्त है। इस संबंध में, जैव प्रौद्योगिकी कंपनी मॉडर्ना द्वारा 2019 से चल रहे पृथक मिथाइलमेलोनिक एसिडेमिया के उपचार के लिए चरण 1/2 अध्ययन (mRNA-3704 और mRNA-3705) उल्लेखनीय है। शोध 1984 में, एक वैज्ञानिक अध्ययन में पहली बार सी. एम. ए. एम. ए. (मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस की कमी के कारण) का वर्णन किया गया था। सी. एम. ए. एम. ए. के इस रूप पर आगे के अध्ययन 1994 तक चले, जब सामान्य मैलोनिल-सी. ओ. ए. डिकार्बोक्सिलेस गतिविधि के साथ सी. एम. ए. एम. ए. के एक अन्य रूप की खोज की गई। 2011 में, एक्सोम अनुक्रमण के माध्यम से आनुवंशिक अनुसंधान ने एसीएसएफ3 जीन की पहचान सामान्य मैलोनिल-सीओए डिकार्बोक्सिलेस के साथ सीएमएएमएमए के कारण के रूप में की। 2016 में प्रकाशित एक अध्ययन के साथ, प्लाज्मा में एमए/एमएए अनुपात की गणना ने सीएमएएमएमए के तेजी से, चयापचय निदान के लिए एक नई संभावना प्रस्तुत की। मिथाइलमैलोनिक एसिडेमिया ऑर्गेनिक एसिडेमिया नोट्स प्रत्यय-यूरिया (ग्रीक ऑरन, मूत्र से) के साथ संयुक्त मैलोनिक और मिथाइलमैलोनिक एसिड्यूरिया शब्द वैज्ञानिक साहित्य में स्थापित हो गया है, जो प्रत्यय-एमिया (ग्रीक ऐमा, रक्त से) के साथ अन्य शब्द संयुक्त मैलोनिक और मिथाइलमैलोनिक एसिडेमिया के विपरीत है। हालांकि, सी. एम. ए. एम. ए. के संदर्भ में, कोई स्पष्ट अंतर नहीं किया गया है, क्योंकि रक्त और मूत्र दोनों में मैलोनिक एसिड और मिथाइलमैलोनिक एसिड बढ़ जाते हैं। संदर्भ बाहरी लिंक ऑर्फनेट एमिनो एसिड चयापचय विकारों में संयुक्त मैलोनिक और मिथाइलमैलोनिक एसिडेमिया दुर्लभ रोग विटामिन, कोएंजाइम और कोफैक्टर चयापचय विकार