P14 deficiency
पी14 की कमी एक दुर्लभ ऑटोसोमल रिसेसिव बीमारी है जो प्राथमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम के रूप में विशेषता है। इस बीमारी की पहचान पहली बार 2006 में प्रोफेसर बोडो ग्रिमबैकर और प्रोफेसर क्रिस्टोफ क्लेन की टीमों द्वारा एक श्वेत मेनोनाइट परिवार में की गई थी। इस परिवार की 15 में से चार संतानों में छोटे कद, स्ट्रेप्टोकोकस निमोनिया का बार-बार संक्रमण (इम्यूनोडेफिशिएंसी के लिए एक विशिष्ट संकेत), और साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं, मेलेनोसाइट्स और न्यूट्रोफिल ग्रैनुलोसाइट्स सहित विशिष्ट लाइसोसोम से संबंधित ऑर्गेनेल वाली कोशिकाओं की शिथिलता सहित लक्षण दिखाई दिए। लिंकेज एनालिसिस और ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग के बाद, शोधकर्ताओं ने इस सिंड्रोम को एक उत्परिवर्तन के साथ सफलतापूर्वक जोड़ा जो गुणसूत्र पर एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन को कम कर सकता है। एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन देर से एंडोसोमल-लाइसोसोमल एम. ई. के. बाइंडिंग पार्टनर 1 (एम. पी.-1)-इंटरैक्टिंग प्रोटीन को एन्कोडिंग करने के लिए जिम्मेदार है, जिसे पी. 14 के रूप में भी जाना जाता है, जो देर से एंडोसोम की सतह की झिल्ली पर एक एडाप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है। यह एम. ए. पी. के./ई. आर. के. संकेत मार्ग और लाइसोसोमल बायोजेनेसिस को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस प्रकार, पी14 की कमी मुख्य रूप से उन कोशिकाओं को प्रभावित करती है, जहां सामान्य कार्य के लिए एम. ए. पी. के./ई. आर. के. संकेत और लाइसोसोम/लाइसोसोम से संबंधित अंगों की दृढ़ता से आवश्यकता होती है। एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन को अनुक्रमित करके पी14 की कमी का सटीक निदान किया जा सकता है, लेकिन वर्तमान में, पी14 की कमी का कोई इलाज नहीं है। उपचार योजनाएँ लक्षण-आधारित हैं, जिनमें तीव्र जीवाणु संक्रमण को लक्षित करने के लिए एंटीबायोटिक्स और रोगजनकों के खिलाफ रोगियों की प्रतिरक्षा में सुधार करने के लिए न्यूट्रोफिल के विकास को प्रोत्साहित करने के लिए जी-सीएसएफ शामिल हैं। संकेत और लक्षण पी14 की कमी एम. ए. पी. के./ई. आर. के. संकेत मार्ग को खराब कर देगी, जो विकास कारकों के जवाब में कोशिका प्रसार के लिए आवश्यक है। इस प्रकार, कुछ प्रकार की कोशिकाओं के लिए कोशिका गिनती में कमी देखी जानी चाहिए। इस बीच, लाइसोसोम बायोजेनेसिस भी बिगड़ा हुआ है, जो उन कोशिकाओं को प्रभावित करता है जिनमें विशिष्ट लाइसोसोम से संबंधित ऑर्गेनेल होते हैं, जैसे कि मेलेनोसाइट्स, साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाएं और न्यूट्रोफिल। नतीजतन, हम उन कोशिकाओं के बीच सामान्य कार्य में कमी की उम्मीद कर सकते हैं। इम्यूनोडेफिशिएंसी अन्य प्राथमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम की तरह, पी14 की कमी वाले रोगियों को बिगड़ी हुई प्रतिरक्षा प्रणाली के कारण संक्रमण का खतरा होता है, उदाहरण के लिए, स्ट्रेप्टोकोकस निमोनिया के कारण होने वाला बार-बार होने वाला ब्रोंकोपल्मोनरी संक्रमण। तीन प्रमुख प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में भी असामान्यताएं देखी जा सकती हैं। सबसे पहले, सभी रोगियों में ग्रैनुलोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक रिसेप्टर (जी-सीएसएफआर) के प्रति खराब प्रतिक्रिया के कारण गंभीर न्यूट्रोपेनिया (एएनसी <500/उल) दिखाई देता है। इसके अलावा, बैक्टीरिया को पचाने के लिए रोगियों के न्यूट्रोफिल की दक्षता में भारी बाधा आती है, भले ही फागोसाइटोसिस प्रक्रिया अप्रभावित हो। अंतर्निहित कारण एज़्यूरोफिलिक ग्रेन्युल्स की हानि है, जो बैक्टीरिया के लिसिस के लिए जिम्मेदार लाइसोसोम से संबंधित ऑर्गेनेल हैं। दूसरा, सीडी8 + टी कोशिकाओं की साइटोटॉक्सिक गतिविधि में कमी देखी गई है, भले ही सीडी4 + और सीडी8 + टी कोशिकाओं दोनों की कोशिका गिनती प्रभावित नहीं होती है। साइटोटॉक्सिसिटी में कमी को बिगड़े हुए लाइसोसोम कार्य से भी जोड़ा जा सकता है, जो रोगजनकों को मारने के लिए साइटोटॉक्सिक प्रोटीन के कुशल रिलीज को बाधित करता है। तीसरा, रक्त में निष्कपट बी कोशिकाओं का प्रतिशत बढ़ जाता है, जिसके साथ आई. जी. डी. + आई. जी. एम. + सी. डी. 27 + स्मृति बी कोशिकाओं, आई. जी. डी.-आई. जी. एम.-सी. डी. 27 + वर्ग-परिवर्तित स्मृति बी कोशिकाओं और आई. जी. ए. + बी कोशिकाओं में कमी आती है। यह इंगित करता है कि बी-कोशिका की परिपक्वता खराब हो सकती है। सीरम आई. जी. एम. के स्तर में कमी भी देखी जानी चाहिए। इसके अलावा, आधे रोगियों में सीरम आई. जी. जी. का स्तर भी कम दिखाई दे सकता है, जो संक्रमण के खिलाफ अल्पकालिक और दीर्घकालिक एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को दर्शाता है। अन्य लक्षण प्रतिरक्षा की कमी के अलावा, पी14 की कमी वाले रोगियों में हाइपोपिग्मेंटेशन और छोटा कद भी दिखाई देता है। हाइपोपिग्मेंटेशन मेलेनोसोम की शिथिलता के कारण होता है, जो मेलेनोसाइट्स में एक लाइसोसोम से संबंधित ऑर्गेनेल है, जो मेलेनिन (रंगद्रव्य जो बालों, त्वचा और रेटिना को रंग देते हैं) के संश्लेषण और स्राव के लिए जिम्मेदार है। संचरण इलेक्ट्रॉन सूक्ष्मदर्शी (टी. ई. एम.) के तहत, अपरिपक्व मेलेनोसोम का संचय देखा जा सकता है। इसके अलावा, त्वचा की सबसे बाहरी परत के सेलुलर घटक बेसल केराटिनोसाइट्स में स्थानांतरित होने पर उन मेलेनोसोमों का तुरंत क्षरण हो जाता है। इस प्रकार, पी14 की कमी वाले रोगियों में त्वचा, बाल और आंखों का असामान्य रूप से हल्का रंग दिखाई देगा। उपरोक्त लक्षण अन्य आनुवंशिक रोगों के साथ साझा किए जाते हैं जो चेडियाक-हिगाशी सिंड्रोम, हर्मनस्की-पुडलाक सिंड्रोम टाइप 2 और ग्रिसेली सिंड्रोम टाइप 2 जैसे लाइसोसोमल दोष पैदा कर सकते हैं। हालांकि, पी14 की कमी वाले रोगियों में ही कम कद देखा जाता है। चूँकि एम. ए. पी. के./ई. आर. के. संकेत ने कंकाल के विकास और हेमोस्टेसिस में एक आवश्यक भूमिका निभाई, हम उम्मीद कर सकते हैं कि पी14 की कमी सामान्य कंकाल के विकास को बाधित कर सकती है, जो छोटे कद के फेनोटाइप में योगदान दे सकती है। खोज और संबंध विश्लेषण पी14 की कमी की पहचान पहली बार एक सफेद मेनोनाइट परिवार के भीतर की गई थी, जहाँ दो अप्रभावित माता-पिता की 12 में से 4 संतानों में उपरोक्त लक्षण दिखाई दिए। इस तरह का विरासत पैटर्न (प्रभावित बच्चे जबकि माता-पिता अप्रभावित रहे) इंगित करता है कि पी14 की कमी एक ऑटोसोमल रिसेसिव डिसऑर्डर है। इसके अलावा, सफेद मेनोनाइट प्रजनन की परंपरा के साथ एक धार्मिक अलगाव है। आनुवंशिक रूप से निकटता से संबंधित व्यक्तियों के बीच विवाह विषमयुग्मता को कम करेगा, जिससे ऑटोसोमल अप्रभावी विकारों का खतरा बढ़ जाएगा। विरासत पैटर्न और पृष्ठभूमि की जानकारी के साथ, वैज्ञानिकों ने परिकल्पना की कि एक ऑटोसोमल रिसेसिव उत्परिवर्तन पी14 की कमी का कारण बनता है। उत्परिवर्तन के सटीक स्थान की पहचान करने के लिए, शोधकर्ताओं ने लिंकेज विश्लेषण किया। कुल मिलाकर, गुणसूत्र 1 पर 4 आनुवंशिक मार्कर, जिनमें डी1एस498, डी1एस2346, डी1एस305 और डी1एस1153 शामिल हैं, पूरी तरह से अलग हो गए, जो संबंध क्षेत्र का संकेत देते हैं। 192 जीन इस क्षेत्र को घेर रहे थे, इसलिए लक्ष्य को कम करने के लिए जीनोम-वाइड ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग का उपयोग किया गया था। सभी 192 जीनों में, जीन अभिव्यक्ति असामान्यताएँ (कम अभिव्यक्ति) केवल एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन के लिए देखी गईं, जो पी14 प्रोटीन को कूटबद्ध करने वाला जीन है। इस प्रकार, इस बीमारी के एलएएमटीओआर2 जीन से संबंधित उत्परिवर्तन के कारण होने की अत्यधिक संभावना है। कारण साइटिडीन से एडेनोसिन में एक बिंदु उत्परिवर्तन एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन के 3 'अनुवादित क्षेत्र (यू. टी. आर.) में निचले एक्सॉन सीमा से + 23 स्थिति पर देखा गया था। 3 'यू. टी. आर., विशेष रूप से पॉली (ए) टेल, आर. एन. ए. प्रसंस्करण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसमें आर. एन. ए. स्थिरता का रखरखाव और आर. एन. ए. परिवहन और अनुवाद की मध्यस्थता शामिल है। एक जीन के पास एक बिंदु उत्परिवर्तन एक वैकल्पिक आर. एन. ए. स्प्लाइस साइट भी बना सकता है, जिसके परिणामस्वरूप एक अलग प्रतिलेख हो सकता है। अब तक, शोध से पता चला है कि इस बिंदु उत्परिवर्तन से एलएएमटीओआर2 एमआरएनए स्थिरता में महत्वपूर्ण कमी हो सकती है, जिससे पी14 प्रोटीन का अनुवाद कम हो जाएगा, जिससे पी14 की कमी हो जाएगी। अधिक विस्तृत अंतर्निहित तंत्र के लिए आगे के अध्ययन किए जा सकते हैं और भविष्य में अन्य संभावनाओं को बाहर रखा जा सकता है। एमएपीके/ईआरके संकेत पर पैथोफिजियोलॉजी प्रभाव एमएपीके/ईआरके मार्ग एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ) उत्तेजना के जवाब में कोशिका प्रसार के लिए जिम्मेदार कोशिकाओं में सबसे महत्वपूर्ण संकेत मार्गों में से एक है। शोध से पता चला है कि पी14 एडाप्टर प्रोटीन एम. पी. 1 प्रोटीन के उचित स्थानीयकरण के लिए महत्वपूर्ण है, जो एम. ई. के. 1 द्वारा एम. ए. पी. के. के सक्रियण को सुविधाजनक बनाकर एम. ए. पी. के./ई. आर. के. मार्ग के सामान्य पारगमन के लिए महत्वपूर्ण एक मचान प्रोटीन है। वास्तव में, पी14 एम. पी. 1 के लिए एक एडाप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है, जो एंडोसोमल झिल्ली के लिए एम. पी. 1 का उचित लगाव सुनिश्चित करता है। यद्यपि एम. ई. के. 1 द्वारा एम. ए. पी. के. का सक्रियण प्लाज्मा झिल्ली या एंडोसोमल झिल्ली पर हो सकता है, प्रमुख मार्ग एम. पी. 1 द्वारा मध्यस्थता की जाती है और केवल एंडोसोमल झिल्ली में हो सकता है। संकेत प्रक्रिया के दौरान, पी14 प्रोटीन एंडोसोमल झिल्ली में एमपी1 प्रोटीन की भर्ती करेगा, और एमपी1 प्रोटीन तब एमएपीके सक्रियण के लिए एमईके1 की भर्ती करने में सक्षम होगा। पी14 प्रोटीन के बिना, एम. पी. 1-एम. ए. पी. के.-सिग्नलिंग मॉड्यूल एम. ए. पी. के. सक्रियण में बाधा उत्पन्न करते हुए देर से एंडोसोम तक स्थानीयकरण करने में सक्षम नहीं होगा। निम्न-विनियमित पी14 स्तर वाली कोशिकाओं में (पी14 की कमी वाले रोगियों की कोशिकाओं की नकल करते हुए), ईजीएफ उत्तेजना के बाद आरएसके (सक्रिय एमएपीके के डाउनस्ट्रीम उत्पाद) का फॉस्फोराइलेशन काफी कम हो जाता है, जो सक्रिय एमएपीके स्तर में कमी का संकेत देता है। यह समझा सकता है कि पी14 की कमी वाले रोगियों में कम कद क्यों देखा जाता है, क्योंकि ई. जी. एफ.-प्रेरित कोशिका प्रसार और ई. आर. के. संकेत मार्ग हड्डी के विकास के लिए केंद्रीय हैं। इसके अलावा, न्यूट्रोफिल प्रसार के लिए विशिष्ट विकास कारक, ग्रैनुलोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक रिसेप्टर (जी-सीएसएफआर) भी उसी संकेत मार्ग के माध्यम से कार्य करता है। जी-सीएसएफआर उत्तेजना पर, पी14 की कमी वाले न्यूट्रोफिल काफी कम एमएपीके फॉस्फोराइलेशन (सक्रियण) स्तर दिखाते हैं, जो जी-सीएसएफआर-प्रेरित एमएपीके संकेत में गिरावट का संकेत देता है। पी14 की कमी वाले रोगियों में देखे गए न्यूट्रोपेनिया की व्याख्या करते हुए, यह न्यूट्रोफिल के प्रसार को प्रभावित करेगा। लाइसोसोम लाइसोसोम-संबंधित ऑर्गेनेल बायोजेनेसिस पी14 प्रोटीन पर प्रभाव लाइसोसोम बायोजेनेसिस के दौरान देर से एंडोसोम के उचित स्थानीयकरण के लिए भी आवश्यक है। एंडोसाइटोसिस होने के बाद, शुरुआती एंडोसोम देर से एंडोसोम में परिपक्व हो जाएंगे जो पेरी-न्यूक्लियर स्पेस की ओर यात्रा करेंगे, जहां अधिकांश लाइसोसोम स्थित होते हैं। पेरिन्यूक्लियर स्पेस में पहुंचने के बाद, एंडोसोम लाइसोसोम के साथ फ्यूज होकर एंडोलाइसोसोम बनाते हैं, जो एंडोसाइटोस्ड यौगिकों के पाचन के लिए जिम्मेदार होता है। एंडोसाइटोस्ड यौगिकों को वितरित करने के अलावा, लेट एंडोसोम एल. ए. एम. पी. सहित लाइसोसोमल बायोजेनेसिस के लिए ट्रांस-गोल्गी नेटवर्क (टी. जी. एन.) से लाइसोसोम तक महत्वपूर्ण घटकों का परिवहन भी करते हैं। पी14 की कमी वाली कोशिकाओं में, लेट-एंडोसोम की औसत पेरी-न्यूक्लियर दूरी बढ़ जाती है, जो दर्शाता है कि अधिकांश लेट-एंडोसोम लाइसोसोम के साथ फ्यूज करने के लिए पेरी-न्यूक्लियर स्पेस की यात्रा नहीं कर सकते हैं। महत्वपूर्ण लाइसोसोमल घटकों के बिना, लाइसोसोमल बायोजेनेसिस और पुनर्जनन दृढ़ता से बाधित होगा। इस प्रकार, हम उम्मीद कर सकते हैं कि पी14 की कमी वाले रोगियों में इस प्रकार का लेट-एंडोसोमल कॉन्फ़िगरेशन विनाश भी देखा जा सकता है। यह समझा सकता है कि पी14 की कमी वाले रोगियों में विशिष्ट लाइसोसोम से संबंधित ऑर्गेनेल वाली कोशिकाएं अपना कार्य क्यों खो देती हैं, जिससे हाइपोपिग्मेंटेशन होता है और टी-सेल साइटोटॉक्सिसिटी में कमी आती है। यह पी14 की कमी वाले रोगियों के न्यूट्रोफिल में देखे गए अक्षम पाचन के अनुरूप भी है। बैक्टीरिया के घेरने के दौरान, पाचन और उन्मूलन के लिए बैक्टीरिया के मलबे को लाइसोसोम में लाने के लिए एक एंडोसोम बनेगा। चूंकि एंडोसोमल आंदोलन दृढ़ता से बाधित होता है, इसलिए जीवाणु पाचन दक्षता में कमी देखी जानी चाहिए। लक्षण-आधारित निदान लाइसोसोम स्राव दोष, छोटा कद और प्राथमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम निदान के लिए उपयोग किए जाने वाले तीन प्रमुख लक्षण हो सकते हैं, जिसमें छोटे कद का उपयोग अन्य लाइसोसोमल भंडारण रोगों से पी14 की कमी को अलग करने के लिए किया जा सकता है। वंशावली विश्लेषण का उपयोग ऑटोसोमल रिसेसिव इनहेरिटेंस पैटर्न की पुष्टि करने के लिए भी किया जा सकता है। हालांकि, अंतिम पुष्टि आनुवंशिक जांच पर आधारित होनी चाहिए। एल. ए. एम. टी. ओ. आर. 2 जीन से संबंधित उत्परिवर्तन की जांच के लिए आनुवंशिक परीक्षण पूर्ण-बाह्य अनुक्रमण का उपयोग किया जा सकता है। हालाँकि, पी14 की कमी वाले रोगियों के लिए, उत्परिवर्तन एक्सॉन क्षेत्र के बजाय 3 'यू. टी. आर. क्षेत्र में स्थित होता है, फिर भी पूरे एक्सोम अनुक्रमण तकनीक का उपयोग किया जा सकता है, क्योंकि हाल ही में पूरे एक्सोम अनुक्रमण ने पहले ही कुछ महत्वपूर्ण 3' यू. टी. आर. क्षेत्रों को शामिल करने के लिए अपने लक्ष्यों को बढ़ा दिया है। पी14 की कमी के लिए कोई विशिष्ट उपचार नहीं है। सभी उपचारों का उद्देश्य रोग के बजाय लक्षणों को दूर करना है। एंटीबायोटिक्स, जैसे अमोक्सिसिलिन, का उपयोग स्ट्रेप्टोकोकस निमोनिया के इलाज के लिए किया जा सकता है, जबकि जी-सीएसएफ न्यूट्रोफिल के विकास को प्रोत्साहित कर सकता है। अंतःशिरा इम्युनोग्लोबुलिन (आई. वी. आई. जी.) चिकित्सा का उपयोग उन रोगियों में भी किया जा सकता है जिनके सीरम में आई. जी. जी. और आई. जी. एम. का स्तर कम होता है। आजकल, जैसे-जैसे अधिक से अधिक दवाओं को सीधे कार्य-हानि आनुवंशिक उत्परिवर्तन को लक्षित करने के लिए विकसित किया जाता है, हम भविष्य में पी14 की कमी को लक्षित करने वाली दवा विकसित होने की उम्मीद कर सकते हैं। संदर्भ प्रतिरक्षा की कमी