Neurotrophin mimetics
न्यूरोट्रोफिन मिमेटिक्स छोटे अणु या पेप्टाइड जैसे अणु होते हैं जो न्यूरोट्रोफिन रिसेप्टर की क्रिया को संशोधित कर सकते हैं। न्यूरोडीजेनेरेशन के मुख्य कारणों में से एक में न्यूरोट्रोफिन (एन. टी.) और/या उनके रिसेप्टर्स (टी. आर. के. ए., टी. आर. के. बी., टी. आर. के. सी. और पी. 75. एन. टी. आर.) की अभिव्यक्ति में परिवर्तन शामिल हैं। वास्तव में, ये असंतुलन या उनकी गतिविधि में परिवर्तन, न्यूरोनल क्षति का कारण बनते हैं जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियां होती हैं। न्यूरोट्रोफिन के चिकित्सीय गुणों ने वर्षों के दौरान कई शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया, लेकिन खराब फार्माकोकाइनेटिक गुण, जैसे कि कम जैव उपलब्धता और कम चयापचय स्थिरता, हाइपरएलजेसिया, रक्त-मस्तिष्क बाधा में प्रवेश करने में असमर्थता और छोटे अर्ध-जीवन बड़े न्यूरोट्रोफिन प्रोटीन को दवाओं के रूप में लागू करने के लिए उपयुक्त नहीं बनाते हैं। इस कारण से, न्यूरोट्रोफिन मिमेटिक्स (छोटे अणु और पेप्टिडोमिमेटिक्स) को विकसित करने के लिए कई प्रयास किए गए हैं जो न्यूरोट्रोफिन रिसेप्टर्स (टीआरकेएस और पी75एनटीआर) की क्रिया को संशोधित कर सकते हैं और दवा जैसी फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक प्रोफाइल रखते हैं। विशेष रूप से, इन नकलों को टीआरकेए और टीआरकेबी रिसेप्टर एगोनिस्ट और पी75एनटीआर मॉड्यूलेटर/विरोधी के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है। कृत्रिम छोटे अणु न्यूरोट्रोफिन मिमेटिक्स टीआरकेए एगोनिस्ट टीआरकेए एगोनिस्टों में, छोटा अणु गैंबोजिक एमाइड प्राथमिक हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स में एपोप्टोसिस को कम करने वाली एक शक्तिशाली न्यूरोट्रॉफिक गतिविधि करता है। गैर-पेप्टिडिक टी. आर. के. ए. एगोनिस्ट एम. टी. 2 न्यूरॉन्स को एन. जी. एफ. की कमी वाले न्यूरॉन्स और टालामिडिन में ए. बी. ए. एमाइलॉइड-मध्यस्थ मृत्यु से बचाता है और इसके व्युत्पन्न न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाते हैं, जो पी. सी. 12 कोशिकाओं में न्यूराइट के विकास को बढ़ावा देते हैं। इसके अलावा, पेप्टिडोमिमेटिक सेरेब्रोलाइसिन अल्जाइमर रोग (एडी) में अपनी सुरक्षात्मक भूमिका के लिए जाना जाता है। यह एक डबल-ब्लाइंड परीक्षण में अंतःशिरा प्रशासन के बाद, एडी के हल्के से गंभीर रूप वाले रोगियों में दैनिक जीवन की गतिविधियों और मनोरोग लक्षणों में सुधार करने के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, आंशिक टीआरकेए रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप में कार्य करने वाले चक्रीय पेप्टाइड टैविलर्माइड (एमआईएम-डी3) ने इलाज किए गए वृद्ध चूहों की संज्ञानात्मक क्षमताओं में एक प्रासंगिक सुधार दिखाया, जिससे कोलिनर्जिक न्यूरॉन्स का एक चयनात्मक उत्तरजीविता हो गई। सूखी आँख के उपचार के लिए 5 प्रतिशत और 1 प्रतिशत टैविलर्माइड नेत्र समाधान का चरण 3 नैदानिक परीक्षण 2020 (NCT03925727) में सुरक्षा और प्रभावकारिता से संबंधित सकारात्मक परिणामों के साथ पूरा किया गया था। हाल के अध्ययनों ने एन. जी. एफ. से वंचित कोशिकाओं में न्यूराइट वृद्धि और टी. आर. के. ए. के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करके कार्वाक्रॉल की न्यूरोट्रॉफिक गतिविधि का प्रदर्शन किया। इसी शोध समूह ने प्रसिद्ध एंटीबायोटिक डॉक्सीसाइक्लिन के न्यूरोट्रॉफिक प्रभाव की जांच की और उन्होंने पाया कि यह इन विट्रो और इन विवो दोनों में एडी के ड्रोसोफिला मॉडल में अमाइलॉइड विषाक्तता को रोकता है और टीआरकेए को सक्रिय करके न्यूरिटोजेनेसिस को प्रेरित करता है। इसके अतिरिक्त, कुछ नए डी. एच. ई. ए. व्युत्पन्नों को टी. आर. के. ए. एगोनिस्ट दिखाया गया था। विशेष रूप से, सी17-स्पाइरोपॉक्सी व्युत्पन्न, बी. एन. एन.-27, कल्चर में न्यूरोनल और ग्लियल कोशिकाओं में टी. आर. के. ए. के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है और यह हाइपरएलजेसिया को प्रेरित किए बिना एंटीआपोप्टोटिक प्रभाव डालता है। इसके अलावा, इसने आई. पी. के बाद चूहों में याद रखने की क्षमताओं में सुधार किया। प्रशासन और विवो में क्यूप्रिज़ोन-प्रेरित डिमाइलिनेशन में माइलिन नुकसान को बहाल किया। इसके अलावा, सी17-स्पाइरोसाइक्लोप्रिल डी. एच. ई. ए. व्युत्पन्न, ई. एन. टी.-ए010 और ई. एन. टी.-ए013, को शक्तिशाली टी. आर. के. ए. एगोनिस्ट दिखाया गया था। विशेष रूप से, ई. एन. टी.-ए010 दोहरे टी. आर. के. ए. और टी. आर. के. बी. एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है जबकि ई. एन. टी.-ए013 एक चयनात्मक टी. आर. के. ए. एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। दोनों टीआरकेए और इसके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करते हैं, और सीरम की कमी से पीसी12 कोशिकाओं के जीवित रहने को बढ़ावा देते हैं। इसके अलावा, वे पृष्ठीय जड़ गैन्ग्लिया में शक्तिशाली न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव और हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स में एंटी-एमिलॉइड गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। टी. आर. के. बी. एगोनिस्टों को वैज्ञानिक समुदाय से व्यापक रुचि मिली है जिसके परिणामस्वरूप बड़ी संख्या में मिमेटिक्स का संश्लेषण और जैविक मूल्यांकन किया गया है। डीऑक्सीगेडुनिन, एक चयनात्मक टीआरकेबी गतिविधि के साथ, सामयिक उपचारों में अक्षतन्तु पुनर्जनन को बढ़ावा देने में सक्षम है। इसके अलावा, यह दो पार्किंसंस रोग (पीडी) पशु मॉडलों में प्रभावकारिता दिखाता है, जिससे लोकोमोटर फ़ंक्शन की सुरक्षा होती है और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में न्यूरोनल मृत्यु में कमी आती है। कई अध्ययनों ने पुष्टि की कि फ्लेवोनोइड 7,8-डाइहाइड्रोक्सीफ्लेवोन (7,8-डीएचएफ) पीडी और हंटिंगटन रोग (एचडी) मॉडल में न्यूरोप्रोटेक्शन को एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि और मोटर न्यूरोनल उत्तरजीविता, मोटर कार्य और एम्योट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) मॉडल में रीढ़ की हड्डी के घनत्व में वृद्धि के साथ दिखाता है। बेंज़ोथियाज़ोल रिलुज़ोल मोटर न्यूरॉन उत्तरजीविता में सुधार के साथ बी. डी. एन. एफ. और जी. डी. एन. एफ. के स्तर को बढ़ाकर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है। इसे ए. एल. एस. के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है और कुछ लोगों में वेंटिलेटर-निर्भरता या ट्रेकोस्टोमी की शुरुआत में देरी होती है और दो से तीन महीने तक जीवित रहने में वृद्धि हो सकती है। इसके अलावा, अन्य दवाओं के साथ रिलुज़ोल के कई संयोजन नैदानिक परीक्षणों (NCT02588677, NCT03127267) में हैं। ब्रिमोनिडाइन इन कोशिकाओं में बी. डी. एन. एफ. की अभिव्यक्ति के अप-रेगुलेशन के माध्यम से रेटिना गैंग्लियन कोशिकाओं (आर. जी. सी.) में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है। इसका उपयोग ग्लूकोमा के उपचार में लुमिफाई® ब्रांड नाम के तहत इंट्राओकुलर प्रेशर (आईओपी) को कम करने के लिए आई ड्रॉप के रूप में किया जाता है। पीडी के खिलाफ उपयोग की जाने वाली विभिन्न दवाएं न्यूरोट्रोफिन मिमेटिक्स के रूप में भी व्यवहार करती हैं जैसे कि रोटिगोटीन, सेलेजिलिन, रसागिलिन, मेमैनटाइन और लेवोडोपा टीआरकेबी के साथ बातचीत करते हैं और बीडीएनएफ अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं। इसके अलावा, विशेष रूप से, एफ. लोंगो और एस. मासा के समूहों ने नैनोमोलर सांद्रता पर टीआरकेबी के लिए विशिष्टता प्रदर्शित करने वाले छोटे अणु न्यूरोट्रॉफिक मिमेटिक्स की खोज की। विशेष रूप से, एलएम22ए-4, एडी, एचडी और पीडी के इन विट्रो मॉडल में न्यूरोनल मृत्यु को रोकता है। पेप्टिडोमिमेटिक टीआरकेबी एगोनिस्टों में, डायमेरिक डाइपेप्टाइड जीएसबी-106 ने टीआरकेबी और इसके संकेत मार्गों के विशिष्ट सक्रियण द्वारा न्यूरोट्रॉफिक और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए। इसके अलावा, ट्राइसाइक्लिक डाइमेरिक पेप्टाइड TDP6 बी. डी. एन. एफ. की नकल करते हुए एक टी. आर. के. बी. एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है और प्राथमिक ऑलिगोडेंड्रोसाइट संस्कृतियों में टी. आर. के. बी. के ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है, जिससे ऑलिगोडेंड्रोसाइट माइलिनेशन होता है। डी. एच. ई. ए. व्युत्पन्नों के संबंध में, सी17-स्पाइरोपॉक्सी एनालॉग, बी. एन. एन.-20, टी. आर. के. बी. के साथ उच्च आत्मीयता के साथ जुड़ता है, जो विट्रो में एंटीआपोप्टोटिक गतिविधि को दर्शाता है। इसकी न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधि का विश्लेषण पीडी के वीवर माउस आनुवंशिक मॉडल में किया गया था जिसमें बीएनएन-20 का दीर्घकालिक प्रशासन बीडीएनएफ की नकल करके डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की रक्षा करता है और एंटीआपोप्टोटिक, एंटीऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभावों को प्रेरित करता है। पी75एनटीआर मॉड्यूलेटर इस वर्ग में लोंगो और मासा द्वारा विकसित छोटे गैर-पेप्टाइड अणु एलएम22ए-24 और एलएम11ए-31 को उजागर करना सार्थक है। पी75एनटीआर गतिविधि के मॉड्यूलेशन के माध्यम से, ये यौगिक अपक्षयी को कम करते हैं और ट्रोफिक सिग्नलिंग को नियंत्रित करते हैं। विशेष रूप से, एलएम11ए-31 को एडी में शामिल और पी75एनटीआर से संबंधित कई पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्रों को बाधित करने के लिए पाया गया था। एडी चूहों के मॉडल में मौखिक प्रशासन कोलिनर्जिक न्यूराइट्स के अपघटन को कम करता है। इसके अलावा, पी75एनटीआर सिग्नलिंग के प्रत्यक्ष सक्रियण और एपोप्टोटिक मार्ग के अवरोध से, यह रीढ़ की हड्डी की चोट (एससीआई) चूहों के मॉडल में मोटर कार्य में सुधार करता है और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट (टीबीआई) के बाद चूहों में एंटीआपोप्टोटिक प्रभाव की ओर ले जाता है। फरवरी 2017 में, एक चरण 2 नैदानिक परीक्षण ने हल्के से मध्यम एडी (एनसीटी03069014) में एलएम11ए-31 की सुरक्षा के मूल्यांकन पर ध्यान केंद्रित करना शुरू किया। यह अध्ययन जून 2020 में पूरा किया गया था, लेकिन परिणाम अभी तक प्रकाशित नहीं हुए हैं। पी75एनटीआर विरोधी वर्ग से संबंधित एक अन्य दवा टीएचएक्स-बी है, जो एनजीएफ-पी75एनटीआर बंधन को रोकती है और एक्सोटॉमी और ग्लूकोमा में आरजीसी की मृत्यु को रोकती है। इसके अलावा, एल. एम. 22ए-24 के साथ संयोजन में, टी. एच. एक्स.-बी. रेटिना संरचना के नुकसान में देरी करता है, आर. जी. सी. अपघटन को रोकता है और एल. एम. 22ए-24 की तुलना में बेहतर प्रभावकारिता के साथ गैंग्लियन कोशिका परत-इनर प्लेक्सिफॉर्म परत की मोटाई को संरक्षित करता है। अंत में, एक पी75एनटीआर विरोधी, ईवीटी901, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के दो मॉडलों में कार्यात्मक परिणामों में सुधार करने में सक्षम था। इसके अलावा यह एडी के टीजीएफएडी344 चूहे मॉडल में विवो में सूजन को कम करने के लिए पाया गया था। न्यूरोट्रॉफिक गतिविधि के साथ कई प्राकृतिक उत्पाद हैं, जो बी. डी. एन. एफ. जीन प्रतिलेखन को बढ़ाने, बी. डी. एन. एफ. और टी. आर. के. बी. की अभिव्यक्ति को विनियमित करने, और बाह्य कोशिकीय संकेत-विनियमित किनेज़ (ई. आर. के.) और सी. आर. ई. बी. सिग्नलिंग सहित कई तंत्रों के परिणामस्वरूप होते हैं। पहला गैर-प्रोटीन न्यूरोट्रॉफिक प्राकृतिक उत्पाद लैक्टासिस्टिन था, जिसे स्ट्रेप्टोमाइसेस एसपी के कल्चर ब्रॉथ से अलग किया गया था। मैग्नोलोल और होनोकियोल, मैग्नोलिया ऑफ़िसिनालिस और मैग्नोलिया ओबोवाटा स्टेम छाल के मुख्य घटक, बी. डी. एन. एफ. अभिव्यक्ति को बढ़ाकर प्राथमिक संवर्धित चूहे के कॉर्टिकल में न्यूरोट्रॉफिक गतिविधि होने की सूचना मिली है। मेरिलेक्टोन ए, जियाडिफेनिन, जियाडिफेनोलाइड, (1 आर, 10 एस)-2-ऑक्सो-3,4-डिहाइड्रोक्सीनोमाजुसिन, जियाडिफेनोक्सोलेन ए, (2 आर)-हाइड्रॉक्सीनोर्नोमाजुसिन, 11-ओ-डेबेन्ज़ोयल्टाशिरोनिन, ट्राइसाइक्लोइलिसिनोन और बाइसाइक्लोइलिसिनोन, इलिसियम परिवार के प्राकृतिक उत्पादों को भ्रूण चूहों के कॉर्टिकल न्यूरॉन्स की प्राथमिक संस्कृतियों में न्यूराइट के विकास को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। न्यूरोट्रॉफिक गुण लाइकोपोडियम एल्कलॉइड्स (हूपरज़िन ए, लाइकोनाडिन, कॉम्प्लेनाडाइन ए और बी, और ननकाकुरिन ए और बी) के कई सदस्यों के पास भी होते हैं। अध्ययनों से पता चला है कि ह्यूपेराज़िन ए एन. जी. एफ. और बी. डी. एन. एफ. के स्तर को बढ़ा सकता है। एन. जी. एफ. के संश्लेषण को साइथेनेडिटर्पेनोइड्स विशेष रूप से एरिनासिन, स्कैब्रोनिन और साइरेनिन के प्रशासन द्वारा विनियमित किया जा सकता है। कुछ फ्लेवोनोइड्स, आइसोफ्लेवोनोइड्स और नियोफ्लेवोनोइड्स में न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधि पाई गई। प्रभावी फ्लेवोनोइड्स में, लोनिकेरा जैपोनिका एसपी. से ल्यूटोलिन, ओपन्टिया फाइकस-इंडिका से आइसोरेमनेटिन, जेनिस्टा टिंक्टोरिया से जेनिस्टीन और एस्ट्रैगलस मेम्ब्रेनेसियस से कैलिकोसिन ने एनजीएफ, जीडीएनएफ और बीडीएनएफ के एमआरएनए अभिव्यक्ति और प्रोटीन स्राव को बढ़ाकर सबसे आशाजनक प्रभाव दिखाए। पेसिलोमाइसिन ए और स्पाइरोटेनुइपेसिन ए और बी, ट्राइकोथेसीन के सदस्य, पेसिलोमाइसेस्टेनुइप्स के फलने वाले निकायों से अलग किए गए, महत्वपूर्ण न्यूरोट्रॉफिक प्रोफाइल विशेष रूप से पेसिलोमाइसिन ए हैं जो न्यूरोट्रॉफिक कारकों के संश्लेषण को उत्तेजित कर सकते हैं। हाइपरफोरिन, हाइपरिसिन और गारसुबेलिन ए द्वारा दर्शाए जाने वाले पॉलीप्रेनाइलेटेड एसाइलफ्लोरोग्लुसिनोल्स (पी. पी. ए. पी.) में न्यूरोट्रॉफिक जैसे गुण होते हैं। जड़ी-बूटी सेंट जॉन्स वॉर्ट (हाइपरिकम परफोरेटम) से अलग किया गया हाइपरफोरिन, टीआरकेबी रिसेप्टर के नियमन को उत्तेजित कर सकता है। प्राकृतिक उत्पादों के अलावा, प्राकृतिक मूल के कुछ छोटे अणु हैं जो न्यूरोट्रॉफिक गतिविधियों को अंजाम देते हैं जैसे किः पैनाक्सीट्रियोल (पीसी-12 कोशिकाओं में एनजीएफ-प्रेरित न्यूराइट वृद्धि को बढ़ावा देता है); 7,8-डाइहाइड्रोक्सीफ्लेवोन (टीआरकेबी सक्रियक); डीऑक्सीगेडुनिन (बीडीएनएफ मिमेटिक); कैन्सुइनिन ई (न्यूरोट्रॉफिक गतिविधि को बढ़ावा देता है, संभवतः टीआरकेए सक्रियण के माध्यम से); ट्रिपक्लोरोलाइड (बीडीएनएफ एमआरएनए की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है); फ्यूकोक्सैन्थिन (बीडीएनएफ उत्पादन को बढ़ाता है और पीकेए/सीआरईबी मार्ग को सक्रिय करता है); सिलिबिनिन (हिप्पोकैम्पल आरओएस-बीडी को सक्रिय करें)। संदर्भ न्यूरोकेमिस्ट्री न्यूरोफार्माकोलॉजी न्यूरोसाइंस