Ibrutinib
इब्रूटिनिब, दूसरों के बीच ब्रांड नाम इम्ब्रूविका के तहत बेची जाने वाली, एक छोटी अणु दवा है जो प्रोटीन ब्रूटन्स टायरोसिन किनेज़ (बीटीके) को अपरिवर्तनीय रूप से बांधकर बी-कोशिका प्रसार और उत्तरजीविता को रोकती है। बीटीके को अवरुद्ध करना बी-सेल रिसेप्टर मार्ग को रोकता है, जो अक्सर बी सेल कैंसर में असामान्य रूप से सक्रिय होता है। इसलिए इब्रूटिनिब का उपयोग ऐसे कैंसरों के इलाज के लिए किया जाता है, जिसमें मेंटल सेल लिम्फोमा, क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया और वाल्डेनस्ट्रॉम का मैक्रोग्लोबुलिनेमिया शामिल हैं। इब्रूटिनिब सी-टर्मिनल एस. आर. सी. किनेस से भी जुड़ता है। ये बीटीके अवरोधक के लिए ऑफ-टारगेट रिसेप्टर्स हैं। इब्रूटिनिब इन रिसेप्टर्स से जुड़ता है और काइनेज को कोशिका विभेदन और विकास को बढ़ावा देने से रोकता है। यह क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया के उपचार के दौरान बाएं अलिंद वृद्धि और अलिंद फिब्रिलेशन जैसे कई अलग-अलग दुष्प्रभावों की ओर ले जाता है। यह विश्व स्वास्थ्य संगठन की आवश्यक दवाओं की सूची में है। मेन्टल सेल लिम्फोमा (एम. सी. एल.), क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.)/स्मॉल लिम्फोसाइटिक लिम्फोमा (एस. एल. एल.), वाल्डेनस्ट्रोम के मैक्रोग्लोबुलिनमिया (डब्ल्यू. एम.), मार्जिनल ज़ोन लिम्फोमा (एम. जेड. एल.), और क्रोनिक ग्राफ्ट बनाम होस्ट रोग (सी. जी. वी. एच. डी.) के उपचार के लिए इब्रूटिनिब का चिकित्सा उपयोग किया जाता है। प्रतिकूल प्रभाव बहुत सामान्य (> 10 प्रतिशत आवृत्ति) प्रतिकूल प्रभावों में निमोनिया, ऊपरी श्वसन पथ का संक्रमण, साइनसाइटिस, त्वचा का संक्रमण, कम न्यूट्रोफिल काउंट, कम प्लेटलेट काउंट, सिरदर्द, रक्तस्राव, चोट लगना, दस्त, उल्टी, मुंह और होंठों की सूजन, मतली, कब्ज, चकत्ते, जोड़ों में दर्द, मांसपेशियों में ऐंठन, मांसपेशियों में दर्द, बुखार और शोफ शामिल हैं। सामान्य (1-10% आवृत्ति) प्रतिकूल प्रभावों में सेप्सिस, मूत्र पथ का संक्रमण, गैर-मेलेनोमा त्वचा कैंसर (बेसल-सेल कार्सिनोमा, स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा), कम ल्यूकोसाइट गिनती, कम लिम्फोसाइट गिनती, अंतरालीय फेफड़ों की बीमारी, ट्यूमर लाइसिस सिंड्रोम, उच्च यूरिक एसिड का स्तर, चक्कर आना, धुंधली दृष्टि, अलिंद फाइब्रिलेशन, सबड्यूरल हेमेटोमा, नाक से खून बहना, टूटी हुई रक्त वाहिकाओं से छोटे घाव, उच्च रक्तचाप, पित्ती और त्वचा की लाली या लालपन शामिल हैं। फार्माकोलॉजी इब्रूटिनिब मौखिक जैव उपलब्धता उपवास अवस्था में 3.9%, पोषित अवस्था में 8.4% और अंगूर के रस के सेवन के बाद 15.9% है। तंत्र इब्रूटिनिब ब्रूटन्स टायरोसिन किनेज़ (बीटीके) का एक शक्तिशाली, अपरिवर्तनीय अवरोधक है। इब्रूटिनिब का ऐक्रिलामाइड समूह बीटीके सक्रिय स्थल में सिस्टीन अवशेष सी481 के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, जिससे बीटीके एंजाइमेटिक गतिविधि का निरंतर अवरोध होता है। बी. टी. के. बी-सेल एंटीजन रिसेप्टर (बी. सी. आर.) मार्ग का एक महत्वपूर्ण संकेत अणु है, जो मेंटल सेल लिम्फोमा (एम. सी. एल.), डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिम्फोमा (डी. एल. बी. सी. एल.), फॉलिक्युलर लिम्फोमा और क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) सहित कई बी-सेल घातकताओं के रोगजनन में भूमिका निभाता है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि इब्रूटिनिब प्रभावी रूप से घातक बी-कोशिका प्रसार और विवो में जीवित रहने के साथ-साथ कोशिका प्रवास और विट्रो में सब्सट्रेट आसंजन को रोकता है। प्रारंभिक नैदानिक अध्ययनों में, इब्रूटिनिब की गतिविधि को एक क्षणिक लिम्फोसाइटोसिस के साथ लिम्फैडेनोपैथी में तेजी से कमी को शामिल करने के लिए वर्णित किया गया है, यह सुझाव देते हुए कि दवा का कोशिका होमिंग या ऊतक सूक्ष्म वातावरण में कारकों के लिए प्रवास पर सीधा प्रभाव हो सकता है। क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) कोशिकाओं पर पूर्व नैदानिक अध्ययनों में, इब्रूटिनिब को एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने, प्रसार को रोकने और सी. एल. एल. कोशिकाओं को सूक्ष्म पर्यावरण द्वारा प्रदान किए गए उत्तरजीविता उत्तेजनाओं का जवाब देने से रोकने के लिए बताया गया है। इससे घातक बी कोशिकाओं में एमसीएल1 के स्तर (एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन) में भी कमी आती है। इब्रूटिनिब के साथ सक्रिय सी. एल. एल. कोशिकाओं के उपचार के परिणामस्वरूप बी. टी. के. टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन का अवरोध हुआ और ई. आर. के. 1/2, पी. आई. 3. के. और एन. एफ.-के. बी. सहित इस काइनेज द्वारा सक्रिय डाउनस्ट्रीम उत्तरजीविता मार्गों को भी प्रभावी ढंग से निरस्त कर दिया गया। इसके अतिरिक्त, इब्रूटिनिब इन विट्रो में सी. एल. एल. कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है, जो घुलनशील कारकों (बी. ए. एफ. एफ., आई. एल.-6, आई. एल.-4, और टी. एन. एफ.-α), फाइब्रोनेक्टिन जुड़ाव और स्ट्रोमल कोशिका संपर्क सहित सूक्ष्म वातावरण से सी. एल. एल. कोशिकाओं को बाहरी रूप से प्रदान किए गए उत्तरजीविता संकेतों को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करता है। इब्रूटिनिब को केमोकिन सी. एक्स. सी. एल. 12 और सी. एक्स. सी. एल. 13 की ओर पुरानी लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिका केमोटैक्सिस को कम करने और बी-सेल रिसेप्टर (बी. सी. आर.) में उत्तेजना के बाद सेलुलर आसंजन को रोकने के लिए भी बताया गया है। इसके अतिरिक्त, इब्रूटिनिब सी. एक्स. सी. आर. 4/एस. डी. एफ. 1 अक्ष को लक्षित करके सी. डी. 20 (रिटुक्सिमैब/ऑफाटुमैब का लक्ष्य) की अभिव्यक्ति को डाउन-मॉड्यूलेट करता है। एक साथ, ये डेटा एक यंत्रवत मॉडल के अनुरूप हैं जिसके द्वारा इब्रूटिनिब बी. सी. आर. संकेत को अवरुद्ध करता है, जो कोशिकाओं को एपोप्टोसिस में ले जाता है और/या कोशिका प्रवास और सुरक्षात्मक ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण के पालन को बाधित करता है। इब्रूटिनिब को सेलेरा जीनोमिक्स के वैज्ञानिकों द्वारा बीटीके फ़ंक्शन का अध्ययन करने के लिए एक उपकरण यौगिक के रूप में बनाया गया था; यह सहसंयोजक रूप से अपने लक्ष्य को बांधता है जो एक अभिकर्मक के लिए आदर्श है लेकिन आमतौर पर दवाओं के लिए आदर्श नहीं माना जाता है। 2006 में, अपने स्वयं के प्रारंभिक खोज कार्यक्रम के विफल होने के बाद सेलेरा से एक एचडीएसी-केंद्रित कार्यक्रम प्राप्त करने के क्रम में, फार्मेसीक्लिक्स ने सेलेरा के छोटे अणु बीटीके अवरोधक खोज कार्यक्रम को $2 मिलियन नकद और $1 मिलियन स्टॉक में उठाया और उपकरण यौगिक का नाम पीसीआई-32765 रखा। 2011 में दवा के दूसरे चरण के परीक्षणों को पूरा करने के बाद, जॉनसन एंड जॉनसन और फार्मेसीक्लिक्स ने दवा को सह-विकसित करने पर सहमति व्यक्त की, और J & J ने फार्मेसीक्लिक्स को $150 मिलियन का अग्रिम और $825 मिलियन के मील के पत्थर का भुगतान किया। मई 2015 में एबवी द्वारा फार्मेसीक्लिक्स का अधिग्रहण किया गया था, और एबवी ने 2016 में 1 अरब अमेरिकी डॉलर और 2020 में 5 अरब अमेरिकी डॉलर की वैश्विक बिक्री का अनुमान लगाया था। मेंटल सेल लिम्फोमा के इलाज के लिए नवंबर 2013 में यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) द्वारा इसे मंजूरी दी गई थी। फरवरी 2014 में, एफ. डी. ए. ने इब्रूटिनिब के अनुमोदित उपयोग को क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) तक बढ़ा दिया। इसे 2015 में वाल्डेनस्ट्रोम के मैक्रोग्लोबुलिनेमिया के लिए अनुमोदित किया गया था। मार्च 2015 में, फार्मेसीक्लिक्स और एबवी ने सहमति व्यक्त की कि एबवी 21 अरब डॉलर में फार्मेसीक्लिक्स का अधिग्रहण करेगा; सौदा उसी मई में पूरा हुआ था। मार्च 2016 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) के रोगियों के लिए इब्रूटिनिब के लिए एक नए संकेत को मंजूरी दी गई थी। मई 2016 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) और स्मॉल लिम्फोसाइटिक लिम्फोमा (एस. एल. एल.) के लिए इब्रूटिनिब के लिए एक नए संकेत को मंजूरी दी गई थी। जनवरी 2017 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में रिलैप्स्ड/रिफ्रैक्टरी (आर/आर) मार्जिनल ज़ोन लिम्फोमा (एमजेडएल) वाले वयस्कों के उपचार के लिए इब्रूटिनिब के लिए एक नए संकेत को मंजूरी दी गई थी, जिन्हें प्रणालीगत चिकित्सा की आवश्यकता होती है और जिन्हें कम से कम एक पूर्व एंटी-सीडी20-आधारित चिकित्सा प्राप्त हुई है। अगस्त 2017 में, एफ. डी. ए. ने ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग के इलाज के लिए इब्रूटिनिब के लिए एक नए संकेत को मंजूरी दी। यह इस स्थिति के लिए एफ. डी. ए. द्वारा अनुमोदित पहली दवा थी। फरवरी 2018 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में उपयोग के लिए इब्रूटिनिब के एक गोली निर्माण को मंजूरी दी गई थी। अगस्त 2018 में, संयुक्त राज्य अमेरिका में रिटुक्सिमैब के साथ संयोजन में इब्रूटिनिब को वाल्डेनस्ट्रोम के मैक्रोग्लोबुलिनेमिया (डब्ल्यू. एम.) वाले वयस्कों के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था, जो एक दुर्लभ और लाइलाज प्रकार का गैर-हॉजकिन लिम्फोमा (एन. एच. एल.) है। जनवरी 2019 में, ओबिनुतुज़ुमाब के साथ संयोजन में इब्रूटिनिब को पहले से अनुपचारित क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया/स्मॉल लिम्फोसाइटिक लिम्फोमा (सी. एल. एल./एस. एल. एल.) वाले वयस्कों के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था। अप्रैल 2020 में, एफ. डी. ए. ने क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सी. एल. एल.) या स्मॉल लिम्फोसाइटिक लिम्फोमा (एस. एल. एल.) वाले वयस्कों के प्रारंभिक उपचार के लिए रिटुक्सिमैब के साथ इसके संयोजन को शामिल करने के लिए इब्रूटिनिब के संकेत का विस्तार किया। अनुमोदन E1912 परीक्षण (NCT02048813) पर आधारित था, एक 2:1 यादृच्छिक, बहु-केंद्र, खुला-लेबल, रिटुक्सिमैब के साथ इब्रूटिनिब का सक्रिय रूप से नियंत्रित परीक्षण 70 वर्ष या उससे कम उम्र के 529 वयस्क विषयों में फ्लुडाराबाइन, साइक्लोफॉस्फेमाइड और रिटुक्सिमैब (एफसीआर) की तुलना में पहले से अनुपचारित सीएलएल या एसएलएल के साथ प्रणालीगत चिकित्सा की आवश्यकता होती है। समाज और संस्कृति अर्थशास्त्र जानसेन फार्मास्युटिका और फार्मेसीक्लिक्स ने 2018 की पहली छमाही में एक सपाट मूल्य निर्धारण संरचना के साथ एक नया एकल खुराक टैबलेट सूत्रीकरण पेश किया और कैप्सूल सूत्रीकरण को बंद कर दिया। यह एक आक्रोश का कारण बना क्योंकि इसे औसत रोगी की तुलना में दवा की लागत को तीन गुना करने के लिए माना जाता था। जेनसेन फार्मास्युटिका और फार्मेसीक्लिक्स ने तब से कैप्सूल और टैबलेट दोनों रूपों में वर्तमान में उपलब्ध दवा के साथ कैप्सूल निर्माण को बंद करने के निर्णय को उलट दिया है। इब्रूटिनिब को 2018 में ऑस्ट्रेलियाई औषधीय लाभ योजना में जोड़ा गया था। जेनेरिक इब्रूटिनिब को 2020 में भारतीय औषधीय लाभ योजना में जोड़ा गया था। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक इब्रूटिनिब, राष्ट्रीय कैंसर संस्थान औषधि शब्दकोश एबवी ब्रांड एक्रिलामाइड्स ब्रेकथ्रू थेरेपी जॉनसन एंड जॉनसन ब्रांड अनाथ दवाएं फेनोल ईथर्स पिपेरिडाइन्स पायराजोलोपाइरिमिडाइन्स टायरोसिन किनेज़ अवरोधक विश्व स्वास्थ्य संगठन आवश्यक दवाएं