Mitotic exit
माइटोटिक निकास एक महत्वपूर्ण संक्रमण बिंदु है जो माइटोसिस के अंत और एक कोशिका के लिए नए जी1 चरण की शुरुआत का संकेत देता है, और कोशिका को यह सुनिश्चित करने के लिए विशिष्ट नियंत्रण तंत्र पर भरोसा करने की आवश्यकता है कि एक बार माइटोसिस से बाहर निकलने के बाद, यह कभी भी माइटोसिस में नहीं लौटता है जब तक कि यह जी1, एस और जी2 चरणों से नहीं गुजरता है और सभी आवश्यक चौकियों को पार नहीं कर लेता है। साइक्लिन, साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेस (सी. डी. के.), यूबीक्विटिन लाइगेस, साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेस के अवरोधक और प्रतिवर्ती फॉस्फोरिलेशन सहित कई कारक माइटोटिक निकास को नियंत्रित करते हैं ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि कोशिका चक्र की घटनाएं कम से कम त्रुटियों के साथ सही क्रम में होती हैं। माइटोसिस के अंत में स्पिंडल टूटना, छोटे काइनेटोकोर माइक्रोट्यूबुल्स और एस्ट्रल (गैर-काइनेटोकोर) माइक्रोट्यूबुल्स का स्पष्ट विकास होता है। एक सामान्य यूकेरियोटिक कोशिका के लिए, माइटोटिक निकास अपरिवर्तनीय है। प्रोटियोलिटिक क्षरण एक यूकेरियोटिक मॉडल जीव, उभरते खमीर सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया में माइटोटिक निकास की अपरिवर्तनीयता को बढ़ावा देने के लिए एक कोशिका द्वारा नियोजित नियंत्रण तंत्र के संबंध में कई अटकलें लगाई गईं। कोशिका चक्र नियामकों के प्रोटीयोलिटिक क्षरण और साइक्लिन-निर्भर काइनेस के स्तर पर संबंधित प्रभावों को एक ऐसे तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया था जो विशेष रूप से यूकेरियोटिक कोशिका चक्र और मेटाफ़ेज़-से-एनाफ़ेज़ संक्रमण को बढ़ावा देता है। इस सिद्धांत में, एनाफ़ेज़ प्रोमोटिंग कॉम्प्लेक्स (ए. पी. सी.), यूबीक्विटिन लाइगेज़ का एक वर्ग, माइटोटिक निकास को बढ़ावा देने के लिए माइटोटिक साइक्लिन (सी. एल. बी. 2) और एनाफ़ेज़-अवरोधक कारकों (पी. डी. एस. 1, सी. यू. टी. 2) के क्षरण को सुविधाजनक बनाता है। ए. पी. सी. प्रोटियाजोम द्वारा क्षरण के लिए माइटोटिक साइक्लिन के एन. एच. 2-टर्मिनल डोमेन में विनाश बॉक्स (डी बॉक्स) के रूप में जाने जाने वाले नौ-एमिनो एसिड मोटिफ को सर्वव्यापी करता है। ए. पी. सी. सी. डी. सी. 20 (ए. पी. सी.-सी. डी. सी. 20) के सहयोग से सर्वव्यापी है और प्रारंभिक चरण में क्षरण के लिए माइटोटिक साइक्लिन (सी. एल. बी. 2) को लक्षित करता है। इसके साथ ही, ए. पी. सी.-सी. डी. सी. 20 सेक्युरिन के क्षरण में मध्यस्थता करता है, जो एनाफ़ेज़ की शुरुआत में बंधन के माध्यम से अलग होने से रोकता है। रिलीज और सक्रिय अलग क्लीव कोहेसिन जो बहन क्रोमैटिड्स को एक साथ रखता है, बहन क्रोमैटिड्स को अलग करने में सुविधा प्रदान करता है और न्यूक्लियोलस से सी. डी. सी. 14 की रिहाई को बढ़ावा देकर माइटोटिक निकास की शुरुआत करता है। बाद के चरण में, सी. डी. के. 1 का डाउनरेगुलेशन और सी. डी. सी. 14 का सक्रियण, एक सी. डी. एच. 1-सक्रियकारी फॉस्फेट, सी. डी. एच. 1 (ए. पी. सी.-सी. डी. एच. 1) के सहयोग से ए. पी. सी. के गठन को बढ़ावा देता है ताकि सी. एल. बी. 2 को नीचा दिखाया जा सके। सी. डी. सी. 20 और सी. डी. एच. 1, जो ए. पी. सी. के सक्रियक हैं, सर्वव्यापीकरण के लिए सेक्युरिन और बी-प्रकार के साइक्लिन (सी. एल. बी.) जैसे सब्सट्रेट की भर्ती करते हैं। सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 कॉम्प्लेक्स से फॉस्फोरिलेट प्रोटीन के बिना जो स्पिंडल डायनामिक्स जैसे स्लाई 15, एस. ई. 1 और आस्क 1 में शामिल हैं, स्पिंडल विस्तार और गुणसूत्र अलगाव को बढ़ावा दिया जाता है, जिससे माइटोटिक निकास की सुविधा होती है। यूकेरियोटिक कोशिका चक्र में प्रोटीयोलिटिक क्षरण के महत्व ने कोशिका विभाजन के दृष्टिकोण को एक सरल काइनेज कैस्केड के रूप में एक अधिक जटिल प्रक्रिया में बदल दिया जिसमें फॉस्फोराइलेशन, सर्वव्यापी और प्रोटीयोलिसिस के बीच बातचीत आवश्यक है। हालांकि, एक आई. एन. एम.-पी. पी. 1 (ए. टी. पी. एनालॉग)-संवेदनशील सी. डी. के. एलील, सी. डी. सी. 28-ए. एस. 1 के साथ उभरते खमीर कोशिकाओं का उपयोग करने वाले प्रयोगों ने साबित किया कि अपरिवर्तनीय माइटोटिक निकास को ट्रिगर करने के लिए बी-प्रकार के साइक्लिन (सी. एल. बी.) का विनाश आवश्यक नहीं है। सी. एल. बी. 2 क्षरण ने अपरिवर्तनीय माइटोटिक निकास को ट्रिगर करने के लिए आवश्यक सी. डी. के. 1-निषेध अवधि को कम कर दिया, जो दर्शाता है कि साइक्लिन प्रोटीयोलिसिस इसकी क्रिया के धीमी समय-सीमा के कारण यूकेरियोटिक कोशिका चक्र की गतिशील प्रकृति में योगदान देता है, लेकिन अपरिवर्तनीय कोशिका चक्र संक्रमण को ट्रिगर करने में प्रमुख निर्धारक कारक होने की संभावना नहीं है। एस. आई. सी. 1 स्तर की खोज की गई जो यूकेरियोटिक कोशिका चक्र को विनियमित करने में साइक्लिन-निर्भर काइनेस के अवरोधकों के स्तर के महत्व का संकेत देती है। विशेष रूप से, उभरते हुए खमीर में सी. एल. बी.-सी. डी. के. परिसरों के एक स्टोइकिओमेट्रिक अवरोधक, सी. आई. सी. 1 का स्तर, एस चरण काइनेस को अपरिवर्तनीय रूप से सक्रिय करके अपरिवर्तनीय जी1-एस संक्रमण में विशेष रूप से महत्वपूर्ण दिखाया गया था। एस. आई. सी. 1 स्तर को अपरिवर्तनीय माइटोटिक निकास (एम-जी1 संक्रमण) के साथ-साथ जी1-एस संक्रमण में एक प्रमुख भूमिका निभाते हुए दिखाया गया था। माइटोसिस के दौरान, सी. डी. के. 1 के घटते स्तर सी. डी. सी. 14 के सक्रियण की ओर ले जाते हैं, एक फॉस्फेट जो सी. डी. एच. 1 और एस. आई. सी. 1 प्रोटीन के एक प्रतिलेखन सक्रियक, एस. वी. आई. 5 के सक्रियण के माध्यम से सी. डी. के. 1 का प्रतिकार करता है। जबकि एस. आई. सी. 1 के एक निश्चित निम्न स्तर तक क्षरण ने एस चरण की शुरुआत की, अपरिवर्तनीय माइटोटिक निकास को ट्रिगर करने के लिए एक निश्चित उच्च स्तर तक एस. आई. सी. 1 का संचय आवश्यक था। सी. डी. के. 1-अवरोधक माइटोटिक निकास को प्रेरित कर सकते हैं, तब भी जब बी-प्रकार के साइक्लिन के क्षरण को गैर-अपघटनीय सी. एल. बी. एस. या प्रोटीजॉम अवरोधकों की अभिव्यक्ति द्वारा अवरुद्ध किया गया था। हालांकि, सिस्टर क्रोमैटिड्स अलग करने में विफल रहे, और एक बार अवरोधकों के बह जाने के बाद कोशिकाएं माइटोसिस में वापस आ गईं, यह दर्शाता है कि साइक्लिन क्षरण से स्वतंत्र रूप से अपरिवर्तनीय माइटोटिक निकास को ट्रिगर करने के लिए अवरोधकों का एक सीमा स्तर प्राप्त करने की आवश्यकता है। जी1-एस संक्रमण की तुलना में माइटोटिक निकास को ट्रिगर करने के लिए आवश्यक एस. आई. सी. 1 स्तर की विभिन्न सीमाओं के बावजूद, एस. आई. सी. 1 का स्तर सी. डी. के. की गतिविधि को बाधित करके यूकेरियोटिक कोशिका चक्र को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। गतिशील प्रणाली दृष्टिकोण क्योंकि यूकेरियोटिक कोशिका चक्र में विभिन्न प्रकार के प्रोटीन और नियामक अंतःक्रियाएँ शामिल होती हैं, बेहतर विश्लेषण के लिए एक जटिल जैविक परिपथ को एक सामान्य ढांचे में सरल बनाने के लिए गतिशील प्रणाली दृष्टिकोण अपनाया जा सकता है। चार संभावित इनपुट/आउटपुट संबंधों में, Sic1 स्तर और माइटोटिक निकास के बीच का संबंध एक अपरिवर्तनीय बिस्टेबल स्विच की विशेषताओं को दर्शाता है, जो APC-Cdh1, Sic1 और Clb2-Cdk1 के बीच प्रतिक्रिया द्वारा संचालित होता है। बायस्टेबिलिटी को कोशिका चक्र नियंत्रण और कोशिकीय विभेदन जैसे जैविक कार्यों को नियंत्रित करने के लिए जाना जाता है और यह कई कोशिकीय नियामक नेटवर्कों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। बिस्टेबल इनपुट/आउटपुट संबंध दो द्विभाजन बिंदुओं के साथ दो स्थिर अवस्थाओं की विशेषता है। द्विभाजनता के क्षेत्र में एक विशिष्ट निवेश के लिए कई आउटपुट संभव हैं, जो दो द्विभाजन बिंदुओं द्वारा चिह्नित हैं। इसके अलावा, बिस्टेबल संबंध हिस्टैरिसीस प्रदर्शित करता हैः अंतिम स्थिति/आउटपुट इनपुट के इतिहास के साथ-साथ इनपुट के वर्तमान मूल्य पर निर्भर करता है क्योंकि सिस्टम में एक मेमोरी होती है। एक द्विभाजन बिंदु का एक नकारात्मक नियंत्रण मापदंड मूल्य होता है (द्विभाजन बिंदु अक्ष के दूसरी तरफ होता है), जिसके परिणामस्वरूप दो स्थिर अवस्थाओं के बीच संबंध विच्छेद हो जाता है और एक अवस्था से दूसरी अवस्था में संक्रमण की अपरिवर्तनीयता हो जाती है। माइटोटिक निकास के संबंध में, दो स्थिर अवस्थाओं को माइटोसिस और जी1 चरण द्वारा परिभाषित किया जाता है। एक बार जब एस. आई. सी. 1 स्तर (इनपुट) सीमा से परे जमा हो जाता है, तो अपरिवर्तनीय संक्रमण माइटोसिस (स्थिर स्थिति I) से जी 1 चरण (स्थिर स्थिति II) में होता है। अपूर्ण वातावरण में, एकमात्र विभाजन जो बरकरार रहता है वह है काठी-नोड विभाजन। सैडल-नोड विभाजन टूटता नहीं है (सैडल-नोड अपेक्षित सामान्य व्यवहार है), जबकि ट्रांसक्रिटिकल और पिचफोर्क विभाजन खामियों की उपस्थिति में टूट जाते हैं। इस प्रकार, एकमात्र एक-आयामी विभाजन जो अपूर्ण जैविक दुनिया में मौजूद हो सकता है, वह है काठी-नोड विभाजन। एम-जी1 संक्रमण और एस. आई. सी. 1 स्तर के बीच द्विस्तरीय संबंध को दो काठी-नोड द्विभाजनों के आरेख के रूप में दर्शाया जा सकता है जिसमें नियंत्रण मापदंड में एक छोटे से परिवर्तन, एस. आई. सी. 1 की मात्रा के साथ प्रणाली का व्यवहार गुणात्मक रूप से बदल जाता है। प्रणाली-स्तरीय प्रतिक्रिया क्योंकि कोशिका चक्र का व्यवहार गंभीर रूप से एम-जी1 संक्रमण अवस्था में एस. आई. सी. 1 की मात्रा पर निर्भर करता है, एस. आई. सी. 1 की मात्रा को प्रणाली-स्तरीय प्रतिक्रिया द्वारा सख्ती से नियंत्रित किया जाता है। क्योंकि सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2, सी. सी. 1 को फॉस्फोराइलेटिंग करके और सी. सी. 1 को सर्वव्यापीकरण के माध्यम से क्षरण के लिए उपलब्ध कराकर सी. सी. 1 को रोकता है, सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 का ए. पी. सी.-सी. डी. एच. 1-निर्भर क्षरण न केवल उपलब्ध सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 परिसरों के स्तर को कम करता है, बल्कि सी. सी. 1 के स्तर को भी बढ़ाता है जो बदले में सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 के कार्य को और बाधित करता है। डबल नेगेटिव फीडबैक लूप का यह सक्रियण सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 के ए. पी. सी.-सी. डी. सी. 20-निर्भर क्षरण और न्यूक्लियोलर प्रोटीन नेट1/सी. एफ. आई. 1 से सी. डी. सी. 14 के मुक्त होने से शुरू होता है। एफ. ई. ए. आर. (सी. डी. सी. 14 अर्ली एनाफ़ेज़ रिलीज़) मार्ग नेट1 के सी. एल. बी. 2-सी. डी. के. 1-निर्भर फॉस्फोराइलेशन की सुविधा प्रदान करता है जो नेट1 से सी. डी. सी. 14 को क्षणिक रूप से जारी करता है। जारी किए गए सी. डी. सी. 14 और सी. एल. बी. 2-सी. डी. के. 1 परिसर स्पिंडल बनाते हैं जो माइटोटिक निकास नेटवर्क (एम. ई. एन.) को सक्रिय करते हैं। एम. ई. एन. न्यूक्लियोलस से सी. डी. सी. 14 के निरंतर रिलीज की अनुमति देता है, और सी. डी. सी. 14 सी. डी. एच. 1 को सक्रिय करके और सी. आई. सी. 1-प्रतिलेखन सक्रियक एस. वी. आई. 5 के सक्रियण के माध्यम से सी. आई. सी. 1 को स्थिर करके सी. एल. बी. 2-सी. डी. के. 1 की गतिविधि का मुकाबला करता है। एस. आई. सी. 1 सकारात्मक रूप से सी. डी. के. 1-सी. एल. बी. 2 को एस. वी. आई. 5 के अवरोध को जारी करने के लिए रोककर खुद को नियंत्रित करता है, और सी. डी. एच. 1 भी एम. ई. एन. के अवरोध को जारी करने के लिए सी. एल. बी. 2-सी. डी. के. 1 को रोककर सकारात्मक रूप से खुद को नियंत्रित करता है जो सी. डी. सी. 14 और बाद में सी. डी. एच. 1 को सक्रिय कर सकता है। ए. पी. सी.-सी. डी. एच. 1 और एस. आई. सी. 1 द्वारा गठित डबल-नेगेटिव फीडबैक लूप, कम सी. एल. बी. 2-सी. डी. के. 1 गतिविधि को बनाए रखने के लिए आवश्यक है क्योंकि सी. एल. बी. 2 प्रतिलेखन कारकों, एफ. के. एच. 2-एम. सी. एम. 1 एन. डी. डी. 1 कॉम्प्लेक्स को सक्रिय करके अपने संश्लेषण को स्वतः सक्रिय करता है। प्रभाव यूकेरियोटिक कोशिका चक्र में विश्वसनीय और सफल कोशिका विभाजन सुनिश्चित करने के लिए विभिन्न चेकप्वाइंट और फीडबैक लूप होते हैं। उदाहरण के लिए माइटोसिस के दौरान, जब डुप्लिकेट गुणसूत्र माइटोटिक स्पिंडल से अनुचित रूप से जुड़े होते हैं, तो मैड और बब सहित स्पिंडल असेंबली चेकप्वाइंट (SAC) प्रोटीन APC-Cdc20 को एनाफ़ेज़ और B-प्रकार के साइक्लिन क्षरण में प्रवेश में देरी करने के लिए रोकते हैं। इसके अलावा, जब माइटोटिक स्पिंडल को गलत तरीके से संरेखित किया जाता है, तो माइटोटिक साइक्लिन और एनाफ़ेज़ प्रवेश के क्षरण को रोकने के लिए MEN और बाद में Cdc14 को Bub2 और Bfa1-निर्भर तरीके से बाधित किया जाता है। एस. आई. सी. 1 एक अच्छा उदाहरण है जो दर्शाता है कि कैसे सिस्टम-स्तरीय प्रतिक्रियाएँ पर्यावरणीय स्थितियों को समझने और कोशिका चक्र संक्रमण को ट्रिगर करने के लिए परस्पर क्रिया करती हैं। भले ही वास्तविक एम-जी1 संक्रमण कई प्रोटीन और नियमों के साथ बहुत जटिल है, गतिशील प्रणाली दृष्टिकोण इस जटिल प्रणाली को दो काठी-नोड विभाजन के साथ बिस्टेबल इनपुट/आउटपुट संबंध में सरल बनाने की अनुमति देता है जिसमें आउटपुट (माइटोटिक निकास) एस. आई. सी. 1 की महत्वपूर्ण सांद्रता पर निर्भर करता है। एक-आयामी विश्लेषण का उपयोग करके, यूकेरियोटिक कोशिका चक्र में कई अपरिवर्तनीय संक्रमण बिंदुओं की व्याख्या करना संभव हो सकता है जो सिस्टम-स्तर नियंत्रण और प्रतिक्रिया द्वारा नियंत्रित होते हैं। अपरिवर्तनीय संक्रमण बिंदुओं के अन्य उदाहरणों में स्टार्ट (एक नए कोशिका विभाजन चक्र के लिए अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता) शामिल है जिसे अपरिवर्तनीय बिस्टेबल स्विच द्वारा समझाया जा सकता है जिसका नियंत्रण पैरामीटर सी. एल. एन. 2, वी. आई. 5 और एस. बी. एफ. से जुड़े प्रणालीगत प्रतिक्रियाओं द्वारा कसकर विनियमित होता है। संदर्भ मिटोसिस