IDH1
आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज 1 (एनएडीपी +), घुलनशील एक एंजाइम है जिसे मनुष्यों में गुणसूत्र 2 पर आईडीएच1 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज आइसोसिट्रेट के ऑक्सीडेटिव डीकार्बोक्सिलेशन को 2-ऑक्सोग्लूटेरेट में उत्प्रेरित करते हैं। ये एंजाइम दो अलग-अलग उपवर्गों से संबंधित हैं, जिनमें से एक एन. ए. डी. + को इलेक्ट्रॉन स्वीकारक के रूप में और दूसरा एन. ए. डी. पी. + का उपयोग करता है। पाँच आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज की सूचना दी गई हैः तीन एन. ए. डी. +-निर्भर आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज, जो माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में स्थानीयकृत होते हैं, और दो एन. ए. डी. पी. +-निर्भर आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज, जिनमें से एक माइटोकॉन्ड्रियल है और दूसरा मुख्य रूप से साइटोसोलिक है। प्रत्येक एन. ए. डी. पी. +-आश्रित समस्थानिक एक समरूपक होता है। इस जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन एन. ए. डी. पी. +-आश्रित आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज है जो कोशिका द्रव्य और पेरोक्सीसोम में पाया जाता है। इसमें पीटीएस-1 पेरोक्सीसोमल लक्ष्यीकरण संकेत अनुक्रम होता है। पेरोक्सिसोम में इस एंजाइम की उपस्थिति इंट्रापेरोक्सिसोमल कमी के लिए एन. ए. डी. पी. एच. के पुनर्जनन में भूमिकाओं का सुझाव देती है, जैसे कि 2,4-डायनॉयल-सी. ओ. ए. का 3-एनॉयल-सी. ओ. ए. में रूपांतरण, साथ ही साथ पेरोक्सिसोमल प्रतिक्रियाओं में जो 2-ऑक्सोग्लूटेरेट का उपभोग करते हैं, अर्थात् फाइटेनिक एसिड का अल्फा-हाइड्रॉक्सिलेशन। साइटोप्लाज्मिक एंजाइम साइटोप्लाज्मिक एन. ए. डी. पी. एच. उत्पादन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वैकल्पिक रूप से इस जीन के लिए एक ही प्रोटीन को कूटबद्ध करने वाले स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट प्रकार पाए गए हैं। संरचना आई. डी. एच. 1 तीन आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज आइसोजाइमों में से एक है, अन्य दो आई. डी. एच. 2 और आई. डी. एच. 3 हैं, और पांच आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज जीन में से एक द्वारा एन्कोड किए गए हैं, जो आई. डी. एच. 1, आई. डी. एच. 2, आई. डी. एच. 3ए, आई. डी. एच. 3बी, और आई. डी. एच. 3जी हैं। आई. डी. एच. 1 कोशिका द्रव्य में एक असममित समरूपक बनाता है और दोनों प्रोटीन उप-इकाइयों द्वारा बनाए गए दो हाइड्रोफिलिक सक्रिय स्थलों के माध्यम से अपना कार्य करता है। प्रत्येक सबयूनिट या मोनोमर तीन डोमेन से बना होता हैः एक बड़ा डोमेन (अवशेष 1-103 और 286-414), एक छोटा डोमेन (अवशेष 104-136 और 186-285), और एक क्लैप डोमेन (अवशेष 137 से 185)। बड़े डोमेन में एक रॉसमैन फोल्ड होता है, जबकि छोटे डोमेन में एक α/β सैंडविच संरचना होती है, और क्लैस्प डोमेन दो स्टैक्ड डबल-स्ट्रैंडेड एंटी-पैरेलल β-शीट्स के रूप में फोल्ड होता है। एक बीटा-शीट बड़े और छोटे डोमेन को जोड़ती है और विपरीत दिशाओं में दो दरारों से घिरी होती है। गहरी दरार, जिसे सक्रिय स्थल के रूप में भी जाना जाता है, एक उप-इकाई के बड़े और छोटे क्षेत्र और दूसरी उप-इकाई के छोटे क्षेत्र द्वारा बनाई जाती है। इस सक्रिय स्थल में एनएडीपी-बाइंडिंग साइट और आइसोसिट्रेट-मेटल आयन-बाइंडिंग साइट शामिल हैं। उथला दरार, जिसे पीछे के दरार के रूप में भी जाना जाता है, एक उप-इकाई के दोनों क्षेत्रों द्वारा बनाई जाती है और होमोडिमेरिक आई. डी. एच. 1 के संरचनात्मक परिवर्तनों में भाग लेती है। अंत में, दोनों उप-इकाइयों के क्लैप डोमेन आपस में जुड़कर दो उप-इकाइयों और दो सक्रिय स्थलों को एक साथ जोड़ने वाले चार-फंसे हुए एंटी-पैरेलल β-शीट्स की एक दोहरी परत बनाते हैं। इसके अलावा, उप-इकाइयों में संरचनात्मक परिवर्तन और सक्रिय स्थल पर एक संरक्षित संरचना एंजाइम की गतिविधि को प्रभावित करती है। अपने खुले, निष्क्रिय रूप में, सक्रिय साइट संरचना एक लूप बनाती है जबकि एक उप-इकाई एक असममित खुली संरचना को अपनाती है और दूसरी एक अर्ध-खुली संरचना को अपनाती है। यह संरचना आइसोसिट्रेट को सक्रिय साइट को बांधने में सक्षम बनाती है, एक बंद संरचना को प्रेरित करती है जो आईडीएच1 को भी सक्रिय करती है। अपने बंद, निष्क्रिय रूप में, सक्रिय साइट संरचना एक α-हेलिक्स बन जाती है जो धातु आयनों को चीलेट कर सकती है। एक मध्यवर्ती, अर्ध-खुला रूप इस सक्रिय स्थल संरचना को आंशिक रूप से उलझा हुआ α-हेलिक्स के रूप में दर्शाता है। इसके सी-टर्मिनल पर एक प्रकार 1 पेरोक्सीसोमल लक्ष्यीकरण अनुक्रम भी है जो प्रोटीन को पेरोक्सीसोम तक लक्षित करता है। एक आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज के रूप में कार्य, आईडीएच1 ग्लूकोज चयापचय में टीसीए चक्र के हिस्से के रूप में α-केटोग्लूटेरेट (α-KG) प्राप्त करने के लिए आइसोसिट्रेट के प्रतिवर्ती ऑक्सीडेटिव डीकार्बोक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है। यह कदम निकोटीनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एन. ए. डी. पी. +) को निकोटीनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एन. ए. डी. पी. एच.) में सहवर्ती कमी के लिए भी अनुमति देता है। चूंकि ऑक्सीडेटिव तनाव के जवाब में सेलुलर डिटॉक्सिफिकेशन प्रक्रियाओं में एनएडीपीएच और α-केजी कार्य करते हैं, इसलिए आईडीएच1 भी अप्रत्यक्ष रूप से ऑक्सीडेटिव क्षति को कम करने में भाग लेता है। इसके अलावा, आई. डी. एच. 1 यकृत कोशिकाओं के पेरोक्सिसोम में असंतृप्त वसा एसिड के β-ऑक्सीकरण की कुंजी है। आईडीएच1 ग्लूकोज-प्रेरित इंसुलिन स्राव के विनियमन में भी भाग लेता है। विशेष रूप से, आई. डी. एच. 1 अधिकांश ऊतकों में, विशेष रूप से मस्तिष्क में एन. ए. डी. पी. एच. का प्राथमिक उत्पादक है। कोशिकाओं के भीतर, आई. डी. एच. 1 को कोशिका द्रव्य, पेरोक्सिसोम और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत होने के लिए देखा गया है। हाइपोक्सिक स्थितियों में, आईडीएच1 आइसोसिट्रेट के लिए α-केजी की विपरीत प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है, जो ग्लूटामिनोलिसिस के माध्यम से साइट्रेट उत्पादन में योगदान देता है। लिपिड चयापचय के लिए आइसोसिट्रेट को एसिटाइल-सी. ओ. ए. में भी परिवर्तित किया जा सकता है। उत्परिवर्तन आई. डी. एच. 1 उत्परिवर्तन विषमयुग्म होते हैं, जिनमें आमतौर पर कोडन 132 में एंजाइम के सक्रिय स्थल में एक एमिनो एसिड प्रतिस्थापन शामिल होता है। उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप सामान्य एंजाइमेटिक कार्य का नुकसान होता है और 2-हाइड्रॉक्सीग्लूटेरेट (2-एचजी) का असामान्य उत्पादन होता है। इसे एंजाइम के बंधन स्थल में परिवर्तन के कारण होने वाला माना गया है। 2-एच. जी. को हिस्टोन और डी. एन. ए. डिमाइथाइलेसेस सहित कई अल्फा-केटोग्लूटेरेट आश्रित डाइऑक्सीजिनेस के एंजाइमेटिक कार्य को बाधित करने के लिए पाया गया है, जिससे हिस्टोन और डी. एन. ए. मिथाइलेशन में व्यापक परिवर्तन होते हैं और संभावित रूप से ट्यूमरजेनेसिस को बढ़ावा मिलता है। नैदानिक महत्व इस जीन में उत्परिवर्तन एसिडुरिया के साथ मेटाफाइसल कोंड्रोमैटोसिस का कारण बनते हैं। आई. डी. एच. 1 में उत्परिवर्तन भी कैंसर में शामिल हैं। मूल रूप से, आईडीएच1 में उत्परिवर्तन का पता मानव ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म के एक एकीकृत जीनोमिक विश्लेषण में लगाया गया था। तब से यह स्पष्ट हो गया है कि आई. डी. एच. 1 और इसके होमोलॉग आई. डी. एच. 2 में उत्परिवर्तन फैलते हुए ग्लियोमा में सबसे अधिक बार होने वाले उत्परिवर्तनों में से हैं, जिनमें फैलते हुए एस्ट्रोसाइटोमा, एनाप्लास्टिक एस्ट्रोसाइटोमा, ऑलिगोडेंड्रोग्लियोमा, एनाप्लास्टिक ऑलिगोडेंड्रोग्लियोमा, ऑलिगोएस्ट्रोसाइटोमा, एनाप्लास्टिक ऑलिगोएस्ट्रोसाइटोमा और सेकेंडरी ग्लियोब्लास्टोमा शामिल हैं। आई. डी. एच. 1 में उत्परिवर्तन अक्सर फैला हुआ ग्लियोमा के विकास में पहला हिट होता है, जो इन मस्तिष्क ट्यूमर के गठन में प्रमुख घटनाओं के रूप में आई. डी. एच. 1 उत्परिवर्तन का सुझाव देता है। जंगली प्रकार के आई. डी. एच. 1 जीन वाले ग्लियोब्लास्टोमा का औसत समग्र उत्तरजीविता केवल 1 वर्ष है, जबकि आई. डी. एच. 1-उत्परिवर्तित ग्लियोब्लास्टोमा रोगियों का औसत समग्र उत्तरजीविता 2 वर्ष से अधिक है। आई. डी. एच. 1/2 उत्परिवर्तन के साथ विभिन्न ऊतक प्रकार के ट्यूमर विकिरण और कीमोथेरेपी के लिए बेहतर प्रतिक्रिया दिखाते हैं। आई. डी. एच. 1 में सबसे अच्छा अध्ययन किया गया उत्परिवर्तन आर132एच है, जिसे ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य करने के लिए दिखाया गया है। फैलते हुए ग्लियोमा में उत्परिवर्तित होने के अलावा, आई. डी. एच. 1 को मानव तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया में उत्परिवर्तन को बढ़ावा देने के लिए भी दिखाया गया है। आई. डी. एच. 1 उत्परिवर्तन को एक चालक परिवर्तन माना जाता है और ट्यूमरजेनेसिस के दौरान जल्दी होता है, विशेष रूप से ग्लियोमा और ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म में, कैंसर के उपचार के लिए एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को प्रेरित करने के लिए एक नए ट्यूमर-विशिष्ट एंटीजन के रूप में इसका संभावित उपयोग हाल ही में किया गया है। एक ट्यूमर टीका, ट्यूमर-विशिष्ट पेप्टाइड प्रतिजन के संपर्क में आने पर, विशिष्ट कैंसर कोशिकाओं पर लक्षित ह्यूमरल और साइटोटॉक्सिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के सक्रियण या प्रवर्धन द्वारा शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली को उत्तेजित कर सकता है। शूमाकर एट अल का अध्ययन। यह दिखाया गया है कि प्रतिरक्षा संबंधी दृष्टिकोण से यह आकर्षक लक्ष्य (आइसोसिट्रेट डिहाइड्रोजनेज 1 में उत्परिवर्तन) उच्च एकरूपता और प्रवेश के साथ एक संभावित ट्यूमर-विशिष्ट नियोएंटिजेन का प्रतिनिधित्व करता है और टीकाकरण के माध्यम से इम्यूनोथेरेपी द्वारा इसका दोहन किया जा सकता है। तदनुसार, आई. डी. एच. 1-उत्परिवर्तित ग्लियोमा वाले कुछ रोगियों ने उत्परिवर्तित आई. डी. एच. 1 क्षेत्र के खिलाफ बी-कोशिका उत्पादन एंटीबॉडी के साथ सहज परिधीय सी. डी. 4 + टी-कोशिका प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन किया। उत्परिवर्ती आई. डी. एच. 1 पेप्टाइड के साथ एम. एच. सी.-मानवकृत ट्रांसजेनिक चूहों के टीकाकरण ने एक आई. एफ. एन.-जी. एम. सी. डी. 4 + टी-हेल्पर 1 कोशिका प्रतिक्रिया को प्रेरित किया, जो एम. एच. सी. वर्ग II के माध्यम से एक अंतर्जात प्रसंस्करण और उत्परिवर्ती आई. डी. एच. 1 को लक्षित करने वाले एंटीबॉडी के उत्पादन का संकेत देता है। ट्यूमर टीकाकरण, रोगनिरोधी और चिकित्सीय दोनों, के परिणामस्वरूप एम. एच. सी.-मानवकृत चूहों में प्रत्यारोपित आई. डी. एच. 1-एक्सप्रेसिंग सार्कोमा का विकास दमन हुआ। यह इन विवो डेटा प्रत्यारोपित और मौजूदा ट्यूमर दोनों में एक विशिष्ट और शक्तिशाली प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रिया दिखाता है। एक दवा लक्ष्य के रूप में आई. डी. एच. 1 के उत्परिवर्तित और सामान्य रूपों का सिलिको और इन विट्रो दोनों में दवा निषेध के लिए अध्ययन किया गया था, और कुछ दवाओं को विकसित किया जा रहा है (जैसे। इवोसिडेनिब और वोरासिडेनिब)। आई. डी. एच. 1 उत्परिवर्तन के साथ रिलैप्स्ड या अपवर्तक तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (ए. एम. एल.) के लिए जुलाई 2018 में एफ. डी. ए. द्वारा इवोसिडेनिब को मंजूरी दी गई थी। इवोसिडेनिब (एजी-120) ने कम मैग्नीशियम और पोषक तत्वों के स्तर के तहत मेलेनोमा में शक्तिशाली एंटी-डब्ल्यूटीआईडीएच1 गुणों का प्रदर्शन किया है, जो प्रकृति में ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट को दर्शाता है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए ईसी 1.1.1