Drug delivery to the brain
मस्तिष्क में दवा वितरण मस्तिष्क में रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार चिकित्सीय रूप से सक्रिय अणुओं को पारित करने की प्रक्रिया है। यह एक जटिल प्रक्रिया है जिसमें मस्तिष्क की जटिल शरीर रचना के साथ-साथ रक्त-मस्तिष्क अवरोध के विशेष जंक्शनों द्वारा लगाए गए प्रतिबंधों को ध्यान में रखा जाना चाहिए। एनाटॉमी रक्त-मस्तिष्क बाधा मस्तिष्क की रक्त वाहिकाओं को अस्तर करने वाली एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच विशेष तंग जंक्शनों द्वारा बनाई जाती है। सभी ऊतकों की रक्त वाहिकाओं में एंडोथेलियल कोशिकाओं की यह मोनोलेयर होती है, हालांकि केवल मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में मस्तिष्क के ऊतकों में अधिकांश पदार्थों के निष्क्रिय प्रसार को रोकने के लिए तंग जंक्शन होते हैं। इन तंग जंक्शनों की संरचना पहली बार 1960 के दशक में टॉम रीज़, मॉरिस क्रानोव्स्की और मिल्टन ब्राइटमैन द्वारा निर्धारित की गई थी। इसके अलावा, एस्ट्रोसाइटिक "एंड फुट", एस्ट्रोसाइटिक प्रक्रियाओं के अंतिम क्षेत्र, मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं के बाहरी हिस्से को घेरते हैं। एस्ट्रोसाइट्स मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी तक सीमित ग्लियल कोशिकाएं हैं और मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं में रक्त-मस्तिष्क बाधा गुणों को बनाए रखने में मदद करती हैं। शरीर विज्ञान रक्त-मस्तिष्क अवरोध का मुख्य कार्य मस्तिष्क की रक्षा करना और इसे रक्त प्रवाह में संभावित रूप से होने वाले हानिकारक विषाक्त पदार्थों से अलग रखना है। यह अपनी संरचना के कारण इसे पूरा करता है, जैसा कि शरीर में हमेशा होता है कि संरचना अपने कार्य को परिभाषित करती है। एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शन बड़े अणुओं के साथ-साथ कई आयनों को जंक्शन रिक्त स्थान के बीच से गुजरने से रोकते हैं। यह अणुओं को मस्तिष्क के ऊतकों में प्रवेश करने के लिए एंडोथेलियल कोशिकाओं के माध्यम से जाने के लिए मजबूर करता है, जिसका अर्थ है कि उन्हें एंडोथेलियल कोशिकाओं की कोशिका झिल्ली से गुजरना पड़ता है। इस वजह से, केवल वे अणु जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को आसानी से पार करने में सक्षम हैं, वे हैं जो बहुत लिपिड-घुलनशील हैं। ये एकमात्र अणु नहीं हैं जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकते हैं; ग्लूकोज, ऑक्सीजन और कार्बन डाइऑक्साइड लिपिड-घुलनशील नहीं हैं, बल्कि मस्तिष्क के सामान्य सेलुलर कार्य का समर्थन करने के लिए सक्रिय रूप से बाधा के पार ले जाया जाता है। यह तथ्य कि अणुओं को एंडोथेलियल कोशिकाओं को पूरी तरह से पार करना पड़ता है, उन्हें मस्तिष्क में प्रवेश करने से अनिर्दिष्ट कणों के लिए एक आदर्श अवरोध बनाता है, जो हर कीमत पर मस्तिष्क की रक्षा के लिए काम करता है। इसके अलावा, क्योंकि अधिकांश अणुओं को बाधा के पार ले जाया जाता है, यह मानव शरीर के सबसे महत्वपूर्ण अंग के लिए होमियोस्टेसिस को बनाए रखने का बहुत प्रभावी काम करता है। रक्त-मस्तिष्क बाधा के लिए दवा वितरण रक्त-मस्तिष्क बाधा से गुजरने में दवाओं के लिए कठिनाई के कारण, रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने की यौगिक की क्षमता को प्रभावित करने वाले कारकों को निर्धारित करने के लिए एक अध्ययन किया गया था। इस अध्ययन में, उन्होंने रक्त-मस्तिष्क अवरोध में प्रसार की जांच करने के लिए कई अलग-अलग कारकों की जांच की। उन्होंने लिपोफिलिसिटी, गिब्स एडसोर्प्शन आइसोथर्म, एक सी. ओ. सी. प्लॉट और पानी और हवा के लिए दवा के सतह क्षेत्र का उपयोग किया। उन्होंने उन यौगिकों को देखकर शुरुआत की जिनकी रक्त-मस्तिष्क पारगम्यता ज्ञात थी और उन्हें या तो सी. एन. एस. + या सी. एन. एस.-उन यौगिकों के लिए लेबल किया जो आसानी से बाधा को पार करते हैं और जो नहीं करते हैं। इसके बाद वे उपरोक्त कारकों का विश्लेषण करने के लिए निकल पड़े ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने के लिए क्या आवश्यक है। उन्होंने जो पाया वह थोड़ा आश्चर्यजनक था; लिपोफिलिसिटी बाधा से गुजरने के लिए एक दवा के लिए प्रमुख विशेषता नहीं है। यह आश्चर्य की बात है क्योंकि कोई यह सोचेगा कि एक दवा को लिपोफिलिक बाधा के माध्यम से आगे बढ़ाने का सबसे प्रभावी तरीका इसकी लिपोफिलिसिटी को बढ़ाना है, यह पता चला है कि यह इन सभी विशेषताओं का एक जटिल कार्य है जो एक दवा को रक्त-मस्तिष्क बाधा से गुजरने में सक्षम बनाता है। अध्ययन में पाया गया कि बाधा पारगम्यता "सतह की गतिविधि के माप पर आधारित है और इस तरह रुचि के अणु के हाइड्रोफोबिक और आवेशित अवशेषों दोनों के आणविक गुणों को ध्यान में रखता है।" उन्होंने पाया कि कौन से यौगिक रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार करते हैं और क्या नहीं, इसका कोई सरल उत्तर नहीं है। बल्कि, यह अणु की सतह गतिविधि के साथ-साथ सापेक्ष आकार के जटिल विश्लेषण पर आधारित है। दवा वितरण में आने वाली समस्याएं रक्त-मस्तिष्क की बाधा से गुजरने के अलावा अन्य समस्याएं बनी रहती हैं। इनमें से पहला यह है कि कई बार, भले ही कोई यौगिक बाधा को पार कर जाए, यह इसे इस तरह से नहीं करता है कि दवा उपचारात्मक रूप से प्रासंगिक सांद्रता में हो। इसके कई कारण हो सकते हैं, सबसे सरल यह है कि जिस तरह से दवा का उत्पादन किया गया था, वह केवल थोड़ी मात्रा को बाधा से गुजरने देता है। इसका एक अन्य कारण शरीर में अन्य प्रोटीन के साथ बंधन होगा जो दवा को या तो चिकित्सीय रूप से सक्रिय होने या चिपके हुए प्रोटीन के साथ बाधा से गुजरने में सक्षम होने के लिए अप्रभावी बनाता है। एक अन्य समस्या जिसका ध्यान रखा जाना चाहिए वह है मस्तिष्क के ऊतकों में एंजाइमों की उपस्थिति जो दवा को निष्क्रिय कर सकती है। दवा झिल्ली के माध्यम से ठीक से गुजरने में सक्षम हो सकती है, लेकिन मस्तिष्क के ऊतक के अंदर होने के बाद इसे बेकार कर दिया जाएगा। ये सभी समस्याएं हैं जिन्हें मस्तिष्क के ऊतकों को प्रभावी दवा समाधान देने की कोशिश में संबोधित और ध्यान में रखा जाना चाहिए। संभावित समाधान रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार उपचार देने के लिए एक्सोसोम प्रो. मैथ्यू वुड के नेतृत्व में ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय के एक समूह का दावा है कि एक्सोसोम रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकते हैं और एस. आई. आर. एन. ए., एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स, कीमोथेरेपीटिक एजेंट और प्रोटीन विशेष रूप से न्यूरॉन्स को व्यवस्थित रूप से (रक्त में) इंजेक्ट करने के बाद वितरित कर सकते हैं। चूंकि ये एक्सोसोम रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करने में सक्षम हैं, इसलिए यह प्रोटोकॉल केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में दवाओं के खराब वितरण के मुद्दे को हल कर सकता है और अन्य बीमारियों के साथ-साथ अल्जाइमर, पार्किंसंस रोग और मस्तिष्क कैंसर का इलाज कर सकता है। प्रयोगशाला को हाल ही में क्लिनिक में अवधारणा का अनुवाद करने के लिए 14 शैक्षणिक संस्थानों, दो जैव प्रौद्योगिकी कंपनियों और सात दवा कंपनियों के प्रमुख विशेषज्ञों की एक प्रमुख नई €30 मिलियन की परियोजना से सम्मानित किया गया है। प्रो-ड्रग्स यह लिपोफिलिक अणुओं के साथ चिकित्सकीय रूप से सक्रिय अणुओं को छिपाने की प्रक्रिया है जो इसे रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से बेहतर तरीके से घुसने की अनुमति देती है। दवाओं को अधिक लिपोफिलिक तत्वों या संरचनाओं का उपयोग करके प्रच्छन्न किया जा सकता है। दवा का यह रूप लिपोफिलिक अणुओं के कारण निष्क्रिय होगा, लेकिन फिर या तो एंजाइम क्षरण या दवा को उसके सक्रिय रूप में छोड़ने के लिए लिपोफिलिक भेष को हटाने के लिए किसी अन्य तंत्र द्वारा सक्रिय किया जाएगा। इन प्रो-ड्रग्स में अभी भी कुछ बड़ी कमियां हैं। जिनमें से पहला यह है कि प्रो-ड्रग बाधा से गुजरने में सक्षम हो सकता है और फिर दवा को उसके सक्रिय रूप में जारी किए बिना बाधा से फिर से गुजर सकता है। दूसरा यह है कि इस प्रकार के अणुओं का आकार रक्त-मस्तिष्क अवरोध से गुजरना अभी भी मुश्किल बनाता है। पेप्टाइड मास्किंग प्रो-ड्रग्स के विचार के समान, दवाओं की रासायनिक संरचना को छिपाने का एक और तरीका अन्य आणविक समूहों के साथ संयोजन करके पेप्टाइड की विशेषताओं को छिपाना है जो रक्त-मस्तिष्क बाधा से गुजरने की अधिक संभावना रखते हैं। इसका एक उदाहरण कोलेस्ट्रॉल के बजाय कोलेस्ट्रॉल अणु का उपयोग करना है जो दवा की पानी में घुलनशील विशेषताओं को छिपाने का काम करता है। इस प्रकार की मास्किंग के साथ-साथ रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में सहायता करती है। यह मस्तिष्क में पेप्टाइड-क्षरणकारी एंजाइमों से दवा पेप्टाइड को छिपाने का भी काम कर सकता है इसके अलावा दवा के साथ एक "लक्ष्यक" अणु जोड़ा जा सकता है जो इसे बाधा से गुजरने में मदद करता है और फिर एक बार मस्तिष्क के अंदर जाने के बाद, इस तरह से क्षरण किया जाता है कि दवा मस्तिष्क से वापस नहीं जा सकती है। एक बार जब दवा बाधा के माध्यम से वापस नहीं जा सकती है तो दवा को केंद्रित किया जा सकता है और चिकित्सीय उपयोग के लिए प्रभावी बनाया जा सकता है। हालाँकि इसमें कमियाँ भी हैं। एक बार जब दवा मस्तिष्क में होती है तो एक बिंदु होता है जहाँ मस्तिष्क के ऊतकों को अधिक मात्रा में लेने से रोकने के लिए इसे खराब करने की आवश्यकता होती है। इसके अलावा यदि दवा रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से वापस नहीं जा सकती है, तो यह खुराक के मुद्दों को बढ़ाती है और गहन निगरानी की आवश्यकता होगी। इसके प्रभावी होने के लिए मस्तिष्क के ऊतकों से दवा के सक्रिय रूप को हटाने के लिए एक तंत्र होना चाहिए। रिसेप्टर-मेडिएटेड परमैबिलिटाइज़र ये दवा यौगिक हैं जो रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बढ़ाते हैं। बाधा की प्रतिबंधात्मकता को कम करने से, अणु को इससे गुजरना बहुत आसान हो जाता है। ये दवाएं रक्त में परासरण दाब को बढ़ाकर अस्थायी रूप से रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बढ़ाती हैं जो एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों को ढीला कर देती हैं। तंग जंक्शनों को ढीला करने से [IV] के माध्यम से दवाओं का सामान्य इंजेक्शन हो सकता है और मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए प्रभावी हो सकता है। इन दवाओं से जुड़े जोखिम के कारण इसे बहुत नियंत्रित वातावरण में किया जाना चाहिए। सबसे पहले, मस्तिष्क को उन अणुओं से भरा जा सकता है जो रक्त प्रवाह के माध्यम से तैर रहे हैं जो आमतौर पर बाधा द्वारा अवरुद्ध होते हैं। दूसरा, जब तंग जंक्शन ढीले हो जाते हैं, तो मस्तिष्क के होमियोस्टेसिस को भी फेंक दिया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप दौरे पड़ सकते हैं और मस्तिष्क का कार्य प्रभावित हो सकता है। नैनोपार्टिकल्स सबसे आशाजनक दवा वितरण प्रणाली नैनोपार्टिकल्स वितरण प्रणालियों का उपयोग कर रही है, ये ऐसी प्रणालियाँ हैं जहाँ दवा एक नैनोपार्टिकल्स से जुड़ी होती है जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में सक्षम होती है। नैनोपार्टिकल्स के लिए सबसे आशाजनक यौगिक ह्यूमन सीरम एल्बुमिन (एच. एस. ए.) है। इसका मुख्य लाभ यह है कि एच. एस. ए. से बने कण बिना किसी गंभीर दुष्प्रभाव के अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं और साथ ही एल्बुमिन कार्यात्मक समूहों का उपयोग सतह संशोधन के लिए किया जा सकता है जो विशिष्ट कोशिका ग्रहण की अनुमति देता है। इन नैनोकणों को मेजबान दवाओं को ले जाने वाले रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार करने के लिए दिखाया गया है। नैनोपार्टिकल्स की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए, वैज्ञानिक नैनोपार्टिकल्स को रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने के लिए अधिक प्रभावी बनाने का प्रयास कर रहे हैं। अध्ययनों से पता चला है कि "पॉलीसोरबेट 80 के साथ [नैनोकणों] के ओवरकोटिंग से मस्तिष्क में डॉक्सोरूबिसिन की सांद्रता 6 माइक्रोग्राम/ग्राम तक हो जाती है। अकेले दवा के इंजेक्शन या अनकोटेड नैनोपार्टिकल में कोई पता लगाने योग्य वृद्धि नहीं होने की तुलना में 5 मिलीग्राम/किग्रा "का इंजेक्शन। यह बहुत नया विज्ञान और प्रौद्योगिकी है इसलिए इस प्रक्रिया की वास्तविक प्रभावशीलता को पूरी तरह से समझा नहीं गया है। शोध चाहे कितना भी छोटा क्यों न हो, परिणाम नैनोटेक्नोलॉजी को मस्तिष्क की विभिन्न बीमारियों के इलाज में आगे बढ़ने का रास्ता बताते हुए आशाजनक हैं। लोडेड माइक्रोबबल-एन्हांस्ड फोकस्ड अल्ट्रासाउंड माइक्रोबबल मोनो-लिपिड के छोटे "बुलबुले" होते हैं जो रक्त-मस्तिष्क बाधा से गुजरने में सक्षम होते हैं। वे एक लिपोफिलिक बुलबुला बनाते हैं जो आसानी से बाधा के माध्यम से आगे बढ़ सकता है। हालाँकि इसमें एक बाधा यह है कि ये सूक्ष्म बुलबुले काफी बड़े होते हैं, जो मस्तिष्क में उनके प्रसार को रोकते हैं। इसका प्रतिकार एक केंद्रित अल्ट्रासाउंड द्वारा किया जाता है। अल्ट्रासाउंड स्थानीय क्षेत्रों में तंग जंक्शनों में हस्तक्षेप करके रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को बढ़ाता है। यह सूक्ष्म बुलबुले के साथ मिलकर सूक्ष्म बुलबुले के लिए प्रसार के एक बहुत ही विशिष्ट क्षेत्र की अनुमति देता है, क्योंकि वे केवल वहीं फैल सकते हैं जहां अल्ट्रासाउंड बाधा को बाधित कर रहा है। इनकी परिकल्पना और उपयोगिता बाधा के माध्यम से फैलने और एक विशिष्ट क्षेत्र को लक्षित करने के लिए एक सक्रिय दवा के साथ एक सूक्ष्म बुलबुला को लोड करने की संभावना है। इसे दवा वितरण के लिए एक व्यवहार्य समाधान बनाने में कई महत्वपूर्ण कारक हैं। पहला यह है कि भरा हुआ सूक्ष्म बुलबुला उतारे गए बुलबुले से काफी अधिक नहीं होना चाहिए। यह सुनिश्चित करता है कि प्रसार समान होगा और अल्ट्रासाउंड व्यवधान प्रसार को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त होगा। एक दूसरा कारक जिसे निर्धारित किया जाना चाहिए वह है लोडेड माइक्रो-बबल की स्थिरता। इसका मतलब है कि दवा पूरी तरह से बुलबुले में बनी हुई है या वहाँ रिसाव है। अंत में, यह निर्धारित किया जाना चाहिए कि रक्त-मस्तिष्क अवरोध से गुजरने के बाद दवा को सूक्ष्म बुलबुला से कैसे छोड़ा जाए। अध्ययनों ने पशु मॉडल में मस्तिष्क में विशिष्ट स्थलों पर दवाएं प्राप्त करने के लिए इस विधि की प्रभावशीलता को दिखाया है। रेट्रोमेटाबोलिक दवा डिजाइन संदर्भ प्रशासन के मार्ग भी देखें।