Epoxide hydrolase 2
घुलनशील एपॉक्साइड हाइड्रोलेज (एस. ई. एच.) एक द्वि-कार्यात्मक एंजाइम है जिसे मनुष्यों में ई. पी. एच. एक्स. 2 जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। एस. ई. एच. एपॉक्साइड हाइड्रोलेज परिवार का सदस्य है। साइटोसोल और पेरोक्सिसोम दोनों में पाया जाने वाला यह एंजाइम विशिष्ट एपॉक्साइड से जुड़ता है और उन्हें संबंधित डायोल्स में परिवर्तित करता है। इस प्रोटीन के एक अलग क्षेत्र में लिपिड-फॉस्फेट फॉस्फेट गतिविधि भी होती है। ई. पी. एच. एक्स. 2 जीन में उत्परिवर्तन पारिवारिक हाइपरकोलेस्टेरोलेमिया से जुड़े हुए हैं। ऊतक वितरण जबकि यकृत में सबसे अधिक व्यक्त किया जाता है, एस. ई. एच. संवहनी एंडोथेलियम, ल्यूकोसाइट्स, लाल रक्त कोशिकाओं, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, एडिपोसाइट्स और गुर्दे के समीपस्थ नलिका सहित अन्य ऊतकों में भी व्यक्त किया जाता है। मानव मस्तिष्क में, एंजाइम व्यापक रूप से वितरित किया जाता है, ज्यादातर न्यूरोनल कोशिका निकायों के साथ-साथ एस्ट्रोसाइट्स और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में भी। उत्प्रेरित प्रतिक्रियाएं अंतःकोशिकीय वातावरण में एस. ई. एच. का रूप प्रत्येक मोनोमर के दो अलग-अलग संरचनात्मक क्षेत्रों में दो अलग-अलग गतिविधियों के साथ एक समरूपक हैः सी-टर्मिनल एपॉक्साइड हाइड्रोलेज गतिविधि (घुलनशील एपॉक्साइड हाइड्रोलेजः ईसी 3.3.2.10) और एन-टर्मिनल फॉस्फेट गतिविधि (लिपिड-फॉस्फेट फॉस्फेटः ईसी 3.1.3.76)। एस. ई. एच. पानी के अणु के संयोजन के माध्यम से एपॉक्साइड, या तीन सदस्य चक्रीय ईथरों को उनके संबंधित डायोल में परिवर्तित करता है। परिणामी डायोल्स मूल एपॉक्साइड की तुलना में अधिक पानी में घुलनशील होते हैं, और इसलिए जीव द्वारा अधिक आसानी से उत्सर्जित किए जाते हैं। सी-टर्म-ई. एच. विसिनल डायोल (प्रतिक्रिया 1) प्राप्त करने के लिए एक एपॉक्साइड में पानी को जोड़ने के लिए उत्प्रेरित करता है। एनटर्म-फॉस फॉस्फेट मोनोएस्टर, जैसे लिपिड फॉस्फेट को हाइड्रोलाइज करता है, जिससे अल्कोहल और फॉस्फोरिक एसिड (प्रतिक्रिया 2) प्राप्त होता है। सी-टर्म-ई. एच. लिपिड सिग्नलिंग अणुओं के एक महत्वपूर्ण वर्ग को हाइड्रोलाइज करता है जिसमें कई इपोक्सीकोसैट्रियोनिक एसिड (ई. ई. टी.) शामिल होते हैं जिनमें वासोएक्टिव, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एनाल्जेसिक गुण होते हैं। एस. ई. एच. हेपोक्सिलिन हाइड्रोलेज भी प्रतीत होता है जो एराकिडोनिक एसिड, हेपोक्सिलिन ए3 और हेपोक्सिन बी3 के इपोक्सियाल्कोहोल मेटाबोलाइट्स को निष्क्रिय करने के लिए जिम्मेदार है। खोज एस. ई. एच. की पहचान पहली बार चूहे के यकृत के साइटोसोलिक अंश में किशोर हार्मोन और लिपिड एपॉक्साइड जैसे एपॉक्सीस्टिएरेट जैसे सब्सट्रेट वाले एपॉक्साइड पर इसकी गतिविधि के माध्यम से की गई थी। घुलनशील ई. एच. गतिविधि को एम. ई. एच. की तुलना में एक अलग सब्सट्रेट चयनात्मकता और सेलुलर स्थानीयकरण के साथ पहले खोजे गए माइक्रोसोमल एपॉक्साइड हाइड्रोलेज (एम. ई. एच.) से अलग दिखाया गया था। एक लिपिड एपॉक्साइड को एक सब्सट्रेट के रूप में उपयोग करने वाले अध्ययनों ने कई अंगों के घुलनशील अंश में इस गतिविधि का पता लगाया, हालांकि यकृत और गुर्दे की तुलना में कम मात्रा में। एन्जाइम गतिविधि खरगोशों, चूहों और चूहों और मनुष्यों में पाई गई थी, और अब माना जाता है कि यह कशेरुकी जीवों में सर्वव्यापी है। प्रस्तावित एंजाइम को पहले साइटोसोलिक एपॉक्साइड हाइड्रोलेज नाम दिया गया था; हालाँकि, कुछ अंगों के पेरोक्सिसोम के अंदर इसकी खोज के बाद, इसका नाम बदलकर घुलनशील एपॉक्साइड हाइड्रोलेज या एस. ई. एच. कर दिया गया। फंक्शन एस. ई. एच. में एक प्रतिबंधित सब्सट्रेट चयनात्मकता है, और किसी भी विषाक्त या उत्परिवर्तनशील ज़ेनोबायोटिक्स को हाइड्रोलाइज करने के लिए नहीं दिखाया गया है। इसके विपरीत, एस. ई. एच. कोलेस्ट्रॉल के संश्लेषण में एक प्रमुख मध्यवर्ती, ई. ई. टी. और स्क्वैलीन ऑक्साइड जैसे अंतर्जनित लिपिड एपॉक्साइड के इन विवो चयापचय में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। ई. ई. टी. लिपिड सिग्नलिंग अणु होते हैं जो ऑटोक्राइन और पैराक्राइन तरीके से कार्य करते हैं। इनका उत्पादन तब होता है जब साइटोक्रोम पी450एस (सीवाईपी) द्वारा एराकिडोनिक एसिड का चयापचय किया जाता है। ये एंजाइम एराकिडोनिक एसिड में दोहरे बंधन को एपॉक्सीडाइज़ करते हैं और चार रेजीओआइसोमर्स बनाते हैं। अराकिडोनिक एसिड प्रोस्टाग्लैंडिन और ल्यूकोट्रिएन का अग्रदूत भी है, जो क्रमशः साइक्लोऑक्सीजिनेस और लाइपोक्सीजेनेस द्वारा उत्पादित होते हैं। ये लिपिड अस्थमा, दर्द और सूजन में भूमिका निभाते हैं और कई दवाओं के लक्ष्य हैं। ई. ई. टी. रिसेप्टर या रिसेप्टर्स की पहचान नहीं की गई है, लेकिन ई. ई. टी. जीव विज्ञान के अध्ययन के लिए कई उपकरण विकसित किए गए हैं, जिनमें छोटे अणु एस. ई. एच. अवरोधक, ई. ई. टी. नकल और एस. ई. एच. आनुवंशिक मॉडल शामिल हैं। इन उपकरणों के साथ-साथ स्वयं ई. ई. टी. के उपयोग के माध्यम से, ई. ई. टी. में एंटी-इंफ्लेमेटरी और वैसोएक्टिव गुण पाए गए हैं। एंग-II प्रेरित उच्च रक्तचाप और मस्तिष्क और हृदय इस्केमिया के शल्य चिकित्सा मॉडल सहित कई रोग मॉडलों का उपयोग किया गया है। इन विट्रो मॉडल जैसे कि पृथक कोरोनरी रिंग और प्लेटलेट एकत्रीकरण परख भी नियोजित किए गए हैं। उच्च रक्तचाप के विनियमन में एस. ई. एच. की प्रस्तावित भूमिका का उपयोग गुर्दे में एस. ई. एच. कार्य के एक सरल मॉडल के रूप में किया जा सकता है। यहाँ ई. ई. टी. वासोडिलेटरी हैं, और अन्य वासोकंस्ट्रक्टिव संकेतों को संतुलित करने के रूप में सोचा जा सकता है। एस. ई. एच. ई. ई. टी. को हाइड्रोलाइज करके डायहाइड्रोक्सीइकोसैट्रियोनिक एसिड (डी. एच. ई. टी.) बनाता है। ये अणु अधिक पानी में घुलनशील होते हैं और अन्य एंजाइमों द्वारा अधिक आसानी से चयापचय किए जाते हैं, इसलिए वैसोडिलेटरी संकेत को उत्सर्जन के माध्यम से क्रिया स्थल से हटा दिया जाता है, जिससे वैसोकोन्स्ट्रिक्टिव और वैसोडिलेटरी संकेतों का संतुलन वैसोकोन्स्ट्रिक्शन की ओर बढ़ जाता है। लिपिड संकेत में यह परिवर्तन रक्त प्रवाह और रक्तचाप के लिए संवहनी प्रतिरोध को बढ़ाता है। एस. ई. एच. एपॉक्साइड हाइड्रोलेज गतिविधि को कम करके, और इस तरह ई. ई. टी. के चयापचय के प्रमुख मार्ग को बंद करके, इन अणुओं के स्तर को स्थिर या बढ़ाया जा सकता है, जिससे रक्त प्रवाह बढ़ सकता है और उच्च रक्तचाप कम हो सकता है। एस. ई. एच. गतिविधि में यह कमी आनुवंशिक मॉडल में प्राप्त की जा सकती है जिसमें एस. ई. एच. को बाहर कर दिया गया है, या छोटे अणु एस. ई. एच. अवरोधकों के उपयोग के माध्यम से। यह सरलीकृत मॉडल विवो में कई कारकों से जटिल है। ई. ई. टी. अलग-अलग संवहनी बेड में अलग-अलग गुण प्रदर्शित करते हैं। डी. एच. ई. टी. अधिक आसानी से उत्सर्जित हो जाते हैं, लेकिन उन्हें अभी तक पूरी तरह से चिह्नित नहीं किया गया है, और उनमें जैविक गुण हो सकते हैं, जो सरलीकृत मॉडल में वर्णित संकेतों के संतुलन को जटिल बनाते हैं। अराकिडोनिक एसिड के अलावा अन्य लिपिड के एपॉक्साइड होते हैं जैसे कि ओमेगा थ्री डोकोसाहेक्सेनॉइक एसिड (डी. एच. ए.) और इकोसापेंटेनॉइक एसिड (ई. पी. ए.) एपॉक्साइड। इन लिपिड एपॉक्साइड का विट्रो में जैविक प्रभाव दिखाया गया है जिसमें वे प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकते हैं। वास्तव में, कुछ परीक्षणों में वे ई. ई. टी. की तुलना में अधिक शक्तिशाली हैं। अन्य एपॉक्सीकृत लिपिड में 18-कार्बन ल्यूकोटॉक्सिन और आइसोल्यूकोटॉक्सिन शामिल हैं। लिनोलिक एसिड का डाइपॉक्साइड टेट्राहाइड्रोफुरन डायोल्स बना सकता है, एस. ई. एच. अराकिडनोइक एसिड, हेपोक्सिलिन ए3 (8-हाइड्रॉक्सी-11एस, 12-सेपोक्सी-(5जेड, 8जेड, 14जेड)-इकोसैट्रियोनिक एसिड) से ट्राइऑक्सिलिन ए3 (8,11,12-ट्राइहाइड्रॉक्सी-(5जेड, 9ई, 14जेड)-इकोसैट्रियोनिक एसिड) और हेपोक्सिलिन बी3 (10-हाइड्रॉक्सी-11एस, 12-सेपोक्सी-(5जेड, 9ई, 14जेड) के जैविक रूप से सक्रिय इपोक्सियाल्कोहोल चयापचय का चयापचय करता है। इन ट्राइहाइड्रॉक्सी उत्पादों को आम तौर पर निष्क्रिय माना जाता है और एस. ई. एच. मार्ग को आम तौर पर हेपोक्सिलिन की क्रियाओं को सीमित करने के लिए माना जाता है। एस. ई. एच. की फॉस्फेट गतिविधि को इन विट्रो लिपिड फॉस्फेट जैसे कि टेरपीन पायरोफॉस्फेट या लाइसोफॉस्फेटिडिक एसिड को हाइड्रोलाइज करने के लिए दिखाया गया है। अध्ययनों से पता चलता है कि मस्तिष्क में कोलेस्ट्रॉल जैव संश्लेषण और चयापचय को नियंत्रित करने में एस. ई. एच. की संभावित भूमिका है। यदि एस. ई. एच. का एन-टर्मिनल डोमेन कोलेस्ट्रॉल चयापचय को नियंत्रित कर रहा है, तो यह दर्शाता है कि इसकी फॉस्फेट गतिविधि का उच्च स्तर संभावित रूप से मस्तिष्क कोलेस्ट्रॉल सांद्रता को बढ़ा सकता है। हालाँकि, इसकी जैविक भूमिका अभी भी अज्ञात है। नैदानिक महत्व ई. ई. टी. और अन्य लिपिड मध्यस्थों के चयापचय के माध्यम से, एस. ई. एच. उच्च रक्तचाप, कार्डियक हाइपरट्रॉफी, आर्टेरियोस्क्लेरोसिस, मस्तिष्क और हृदय इस्केमिया/रीपरफ्यूजन चोट, कैंसर और दर्द सहित कई बीमारियों में भूमिका निभाता है। हृदय और अन्य बीमारियों में इसकी संभावित भूमिका के कारण, एस. ई. एच. को एक औषधीय लक्ष्य के रूप में आगे बढ़ाया जा रहा है, और शक्तिशाली छोटे अणु अवरोधक उपलब्ध हैं। मानव स्वास्थ्य पर प्रभाव के कारण, एस. ई. एच. को एक औषधीय लक्ष्य के रूप में आगे बढ़ाया गया है और निजी और सार्वजनिक क्षेत्रों में कई एस. ई. एच. अवरोधक विकसित किए गए हैं। ऐसे ही एक अवरोधक, यू. सी. 1153 (ए. आर. 9281) को एरेट थेरेप्यूटिक्स द्वारा उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए चरण आई. आई. ए. नैदानिक परीक्षण में ले जाया गया था। हालांकि, यूसी1153 अपने खराब फार्माकोकाइनेटिक गुणों के कारण बड़े हिस्से में नैदानिक परीक्षण में विफल रहा। इस परीक्षण के बाद से, ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन द्वारा दीर्घकालिक अवरोधक फुफ्फुसीय रोग के लिए विकसित एक अलग एस. ई. एच. अवरोधक, जी. एस. के. 2256294, मोटापे से ग्रस्त पुरुष धूम्रपान करने वालों के लिए पहले चरण के नैदानिक परीक्षण के पूर्व-भर्ती चरण में प्रवेश कर गया है। आइकोसिस मनुष्यों, साथी जानवरों और घोड़ों में पुराने दर्द के इलाज के लिए एस. ई. एच. अवरोधकों को डिजाइन और लागू करता है। अवरोधक ईसी1728 को सफलतापूर्वक इक्वाइन लैमिनाइटिस का इलाज करने और कुत्तों और बिल्लियों में सूजन दर्द को कम करने के लिए दिखाया गया है और वर्तमान में घोड़ों में नैदानिक परीक्षणों से गुजर रहा है। एस. ई. एच. अवरोधक ई. सी. 5026 को मधुमेह न्यूरोपैथी के लिए चिकित्सीय के रूप में चुना गया है और हाल ही में चरण 1 नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है। इस प्रकार, एस. ई. एच. में एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में रुचि बनी हुई है। एक अन्य दवा जिसे क्रिया के कई तंत्रों के साथ एक छोटे अणु थ्रोम्बोलाइटिक के रूप में वर्णित किया गया है, एस. एम. टी. पी.-7, को एस. ई. एच. अवरोधक के रूप में कार्य करने के लिए पाया गया है, लेकिन यह अभी भी प्रारंभिक प्रयोगात्मक चरणों में है। एस. ई. एच. अवरोध के संभावित चिकित्सीय मूल्य का एक संकेत मानव आबादी में एस. ई. एच. के शारीरिक रूप से प्रासंगिक एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एस. एन. पी.) की जांच करने वाले अध्ययनों से आता है। द कोरोनरी आर्टरी रिस्क डेवलपमेंट इन यंग एडल्ट्स (कार्डिया) और द एथेरोस्क्लेरोसिस रिस्क इन कम्युनिटीज (ए. आर. आई. सी.) कोरोनरी हृदय रोग के साथ एस. ई. एच. कोडिंग क्षेत्र में दोनों संबंधित एस. एन. पी. का अध्ययन करते हैं। इन अध्ययनों में, दो गैर-समानार्थी एसएनपी की पहचान की गई, आर287क्यू और के55आर। आर287क्यू आर्जिनिन को 287 की स्थिति में ग्लूटामाइन में बदल देता है, जबकि के55आर लाइसिन को 55 की स्थिति में आर्जिनिन में बदल देता है। आर287क्यू कार्डिया अध्ययन में भाग लेने वाली अफ्रीकी अमेरिकी आबादी में कोरोनरी धमनी कैल्सीफिकेशन से जुड़ा था। के55आर एलील ए. आर. आई. सी. अध्ययन में भाग लेने वाले कोकेशियानों में कोरोनरी हृदय रोग के विकास के जोखिम से जुड़ा हुआ है, जहां यह पुरुष होमोजाइगोट्स में उच्च रक्तचाप और इस्केमिक स्ट्रोक के उच्च जोखिम से भी जुड़ा हुआ था। टिप्पणियाँ संदर्भ आगे पढ़ने के लिए ईसी 3.1.3 ईसी 3.3.2