Sacubitril/valsartan
सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन, जिसे ब्रांड नाम एंट्रेस्टो के तहत बेचा जाता है, दिल की विफलता में उपयोग के लिए एक निश्चित-खुराक संयोजन दवा है। इसमें नेप्रिलिसिन अवरोधक सैकुबिट्रिल और एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर वाल्सार्टन होते हैं। संयोजन को कभी-कभी "एंजियोटेंसिन रिसेप्टर-नेप्रिलिसिन अवरोधक" (एआरएनआई) के रूप में वर्णित किया जाता है। 2016 में, अमेरिकन कॉलेज ऑफ कार्डियोलॉजी/अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन टास्क फोर्स ने कम इजेक्शन अंश के साथ दिल की विफलता वाले लोगों में एसीई अवरोधक या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर के प्रतिस्थापन के रूप में इसकी सिफारिश की। संभावित दुष्प्रभावों में एंजियोएडेमा, नेफ्रोटॉक्सिसिटी और निम्न रक्तचाप शामिल हैं। इसे 2015 में संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोपीय संघ में और 2016 में ऑस्ट्रेलिया में चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था। 2020 में, यह संयुक्त राज्य अमेरिका में 219वीं सबसे अधिक निर्धारित दवा थी, जिसमें 20 लाख से अधिक प्रिस्क्रिप्शन थे। अन्य मानक उपचारों के साथ-साथ दिल की विफलता और कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश (एल. वी. ई. एफ.) वाले लोगों में एसीई अवरोधक या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर के बजाय सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन का उपयोग किया जा सकता है। बीटा-ब्लॉकर्स) दिल की विफलता के लिए। संरक्षित एल. वी. ई. एफ. (एच. एफ. पी. ई. एफ.) वाले लोगों में दिल की विफलता के लिए इसके उपयोग की जांच करने के लिए, नोवार्टिस ने पैरागॉन-एच. एफ. परीक्षण को वित्त पोषित किया, जिसे 45 प्रतिशत या उससे अधिक के एल. वी. ई. एफ. वाले एच. एफ. पी. ई. एफ. रोगियों के उपचार में सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के उपयोग की जांच करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। 2019 में समापन करते हुए, यह हृदय की विफलता से संबंधित अस्पताल में भर्ती होने को कम करने या हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु को कम करने के लिए महत्व दिखाने में विफल रहा, और इसलिए एच. एफ. पी. ई. एफ. वाले लोगों के लिए सीमित लाभ दिखाता है। एच. एफ. पी. ई. एफ. के लिए उपचार की जांच करने वाले 37 परीक्षणों के डेटा की कोक्रेन व्यवस्थित समीक्षा ने सुझाव दिया कि इस समय एच. एफ. पी. ई. एफ. के रोगियों में एसीई अवरोधकों, ए. आर. बी. या ए. आर. एन. आई. के उपयोग का समर्थन करने के लिए सबूतों की भी कमी है, और एच. एफ. पी. ई. एफ. के लिए मुख्य औषधीय चिकित्सा अभी भी उच्च रक्तचाप या अपघटन के लिए अन्य ट्रिगर्स जैसे सह-रुग्णताओं का उपचार बनी हुई है। जो रोगी एन. वाई. एच. ए. वर्ग II या III हृदय विफलता के लक्षण प्रदर्शित करते हैं और अकेले ए. सी. ई. अवरोधक या ए. आर. बी. की अधिकतम सहन की जाने वाली खुराक के बावजूद अभी भी रोगसूचक हैं, हृदय संबंधी और सभी कारणों से मृत्यु दर के जोखिम को कम करने के लिए सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन दोहरी चिकित्सा के लिए विचार किया जा सकता है। आज तक केवल 35 प्रतिशत से कम एल. वी. ई. एफ. वाले लोगों में मृत्यु दर लाभ देखे गए हैं। 2. 3 वर्षों के लिए 100 लोगों को एसीई अवरोधक या एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी से सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन में बदलने से तीन मौतों, दिल की विफलता के लिए पांच अस्पताल में भर्ती होने और कुल मिलाकर ग्यारह अस्पताल में भर्ती होने से रोका जा सकेगा। प्रतिकूल प्रभाव सामान्य प्रतिकूल प्रभावों [> 1 प्रतिशत] में हाइपरक्लेमिया [रक्त में उच्च पोटेशियम का स्तर, वाल्सार्टन का एक ज्ञात दुष्प्रभाव], हाइपोटेंशन [निम्न रक्तचाप, वैसोडिलेटर और बाह्य कोशिकीय द्रव की मात्रा में कमी करने वालों में आम], लगातार सूखी खांसी और गुर्दे की हानि [गुर्दे के कार्य में कमी] शामिल हैं। एंजियोएडेमा, एक दुर्लभ लेकिन अधिक गंभीर प्रतिक्रिया, कुछ रोगियों में हो सकती है [<1 प्रतिशत] और इसमें चेहरे और होंठों की सूजन शामिल होती है। एंजियोएडेमा काले रोगियों में अधिक आम है। एंजियोएडेमा के विकास के जोखिम को कम करने के लिए एंजियोटेंसिन परिवर्तित करने वाले एंजाइम अवरोधक के 36 घंटों के भीतर सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन नहीं लिया जाना चाहिए। सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के परीक्षणों में साइड इफेक्ट प्रोफाइल अकेले वाल्सार्टन या एनलाप्रिल [एक एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम अवरोधक] की तुलना में बहुत समान है, जिसमें सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन में हाइपोटेंशन की घटना थोड़ी अधिक होती है, एंजियोएडेमा के लिए जोखिम तुलनीय होता है, और हाइपरक्लेमिया, गुर्दे की हानि और खांसी की संभावना थोड़ी कम होती है। सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन को गर्भावस्था में निषेधित किया जाता है क्योंकि इसमें वाल्सार्टन होता है, जो जन्म दोषों के लिए एक ज्ञात जोखिम है। फार्माकोलॉजी वालसार्टन एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर टाइप 1 (एटी1) को अवरुद्ध करता है। यह रिसेप्टर दोनों संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और एड्रेनल ग्रंथि की जोना ग्लोमेरुलोसा कोशिकाओं पर पाया जाता है जो एल्डोस्टेरोन स्राव के लिए जिम्मेदार होते हैं। ए. टी. 1 अवरोध की अनुपस्थिति में, एंजियोटेंसिन प्रत्यक्ष वैसोकंस्ट्रिकशन और एड्रेनल एल्डोस्टेरोन स्राव दोनों का कारण बनता है, एल्डोस्टेरोन फिर सोडियम पुनः अवशोषण को बढ़ावा देने के लिए गुर्दे की दूरस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं पर कार्य करता है जो बाह्य कोशिकीय द्रव (ई. सी. एफ.) की मात्रा को बढ़ाता है। (ए. टी. 1) का अवरोध इस प्रकार रक्त वाहिका के फैलाव और ई. सी. एफ. की मात्रा में कमी का कारण बनता है। सैकुबिट्रिल एक प्रोड्रग है जो एस्टेरेस के माध्यम से डी-इथाइलेशन द्वारा सैकुबिट्रिलैट (LBQ657) में सक्रिय होता है। सैकुबिट्रिलैट एंजाइम नेप्रिलिसिन को रोकता है, जो एक तटस्थ एंडोपेप्टिडेस है जो नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स, ब्रैडीकिनिन और एड्रेनोमेडुलिन सहित वासोएक्टिव पेप्टाइड्स को कम करता है। इस प्रकार, सैकुबिट्रिल इन पेप्टाइड्स के स्तर को बढ़ाता है, जिससे रक्त वाहिका फैलती है और सोडियम उत्सर्जन के माध्यम से ईसीएफ की मात्रा में कमी आती है। इन कार्यों के बावजूद, नेप्रिलिसिन अवरोधकों को अपने दम पर लेने पर उच्च रक्तचाप और हृदय की विफलता के उपचार में सीमित प्रभावकारिता पाई गई है। इसका श्रेय नेप्रिलिसिन गतिविधि में कमी से एंजियोटेंसिन II के एंजाइमेटिक टूटने में कमी को दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रणालीगत एंजियोटेंसिन II के स्तर में वृद्धि होती है और हृदय रोग के उपचार में इस दवा परिवार के सकारात्मक प्रभावों का निषेध होता है। एक नेप्रिलिसिन अवरोधक और एक एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम (एसीई) अवरोधक के साथ संयुक्त उपचार एंजियोटेंसिन II के स्तर को कम करने में प्रभावी साबित हुआ है, और अकेले एसीई अवरोध की तुलना में रक्तचाप को कम करने में श्रेष्ठता का प्रदर्शन किया है। हालांकि, एसीई और नेप्रिलिसिन दोनों के अवरोध से ब्रैडीकिनिन में वृद्धि के कारण, इस संयोजन उपचार के बाद अकेले एसीई अवरोध की तुलना में एंजियोएडेमा के सापेक्ष जोखिम में तीन गुना वृद्धि हुई। एसीई अवरोधक के बजाय एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर के साथ एक नेप्रिलिसिन अवरोधक के संयोजन में एंजियोएडेमा का एक तुलनीय जोखिम दिखाया गया है, जबकि एसीई अवरोधक उपचार के लिए मध्यम-गंभीर हृदय विफलता के इलाज में भी श्रेष्ठता का प्रदर्शन किया गया है। प्रमस्तिष्कमेरु द्रव से प्रोटीन एमाइलॉइड बीटा को साफ करने में भी नेप्रिलिसिन की भूमिका है, और सैकुबिट्रिल द्वारा इसके अवरोध ने स्वस्थ विषयों में एबी 1-38 के स्तर में वृद्धि दिखाई है (दो सप्ताह के लिए एंट्रेस्टो 194/206)। अमाइलॉइड बीटा को अल्जाइमर रोग के विकास में योगदान करने के लिए माना जाता है, और ऐसी चिंताएं मौजूद हैं कि सैकुबिट्रिल अल्जाइमर रोग के विकास को बढ़ावा दे सकता है। संरचना गतिविधि संबंध सैकुबिट्रिल वह अणु है जो एस्टेरेस द्वारा डी-इथाइलेशन द्वारा चयापचय रूप से सक्रिय होता है। अणु का सक्रिय रूप, सैकुबिट्रिलैट, अणु की दवा को कम करने वाले प्रभावों के लिए जिम्मेदार है। रसायन विज्ञान सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन एक-से-एक दाढ़ अनुपात में सह-क्रिस्टलीकृत सैकुबिट्रिल और वाल्सार्टन है। एक सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन परिसर में छह सैकुबिट्रिल आयन, छह वाल्सार्टन डायायन, 18 सोडियम कैटायन और पानी के 15 अणु होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप आणविक सूत्र C288H330N36Na18O48·15H2O और 5748.03 g/mol का आणविक द्रव्यमान होता है। यह पदार्थ एक सफेद पाउडर है जिसमें पतली षट्कोणीय प्लेटें होती हैं। यह ठोस रूप के साथ-साथ जलीय (जल) घोल में 5 से 7 के पी. एच. के साथ स्थिर है, और इसका पिघलने का बिंदु लगभग है। नोवार्टिस द्वारा अपने विकास के दौरान, एंट्रेस्टो को एल. सी. जेड. 696 के रूप में जाना जाता था। इसे 7 जुलाई 2015 को एफ. डी. ए. की प्राथमिकता समीक्षा प्रक्रिया के तहत मंजूरी दी गई थी। 2015 में यूरोप में भी इसे मंजूरी दी गई थी। 2022 में, नोवार्टिस ने सैकुबिट्रिल वाल्सार्टन के अपने भारत विपणन अधिकार जे. बी. फार्मा को ब्रांड नाम अज़मार्डा के तहत बेच दिए। समाज और संस्कृति परीक्षण डिजाइन PARADIGM-HF परीक्षण पर विवाद था-चरण III परीक्षण जिसके आधार पर दवा को FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था। उदाहरण के लिए, रिचर्ड लेहमैन, एक चिकित्सक जो बीएमजे ब्लॉग के लिए प्रमुख चिकित्सा लेखों की साप्ताहिक समीक्षा लिखते हैं और इंस्टीट्यूट फॉर क्लिनिकल एंड इकोनॉमिक रिव्यू (आईसीईआर) की दिसंबर 2015 की रिपोर्ट में पाया गया कि जोखिम-लाभ अनुपात पर्याप्त रूप से निर्धारित नहीं किया गया था क्योंकि नैदानिक परीक्षण का डिज़ाइन बहुत कृत्रिम था और हृदय की विफलता वाले लोगों को प्रतिबिंबित नहीं करता था जो आमतौर पर डॉक्टरों का सामना करते हैं। 2019 में, पायनियर-एच. एफ. और पैरागॉन-एच. एफ. परीक्षणों ने हाल ही में गंभीर हृदय विफलता के साथ अस्पताल में भर्ती 800 रोगियों और हृदय विफलता के कम गंभीर लक्षणों वाले 4800 रोगियों में क्रमशः सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के प्रभाव का अध्ययन किया। विभिन्न प्रकार के रोगियों में तीनों परीक्षणों में वर्तमान उपचारों की तुलना में दवा ने लगातार बहुत कम रक्तचाप की उच्च दर के साथ सुरक्षा के समान स्तरों का प्रदर्शन किया, हालांकि इसने केवल अधिक उन्नत हृदय विफलता वाले लोगों में प्रभावशीलता दिखाई है। दिसंबर 2015 में, स्टीवन निसेन और कार्डियोलॉजी में अन्य विचारकों ने कहा कि सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन की मंजूरी का 2015 में कार्डियोलॉजी में नैदानिक अभ्यास पर सबसे बड़ा प्रभाव पड़ा, और निसेन ने दवा को "वास्तव में एक सफल दृष्टिकोण" कहा। 2015 की एक समीक्षा में कहा गया है कि सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन "कम इजेक्शन अंश के साथ दिल की विफलता के दीर्घकालिक उपचार में एक प्रगति" का प्रतिनिधित्व करता है, लेकिन दवा के साथ व्यापक नैदानिक सफलता के लिए उपयुक्त रोगियों में इसका उपयोग करने के लिए देखभाल की आवश्यकता होगी, विशेष रूप से नैदानिक परीक्षण आबादी में उन लोगों के समान विशेषताओं के साथ। 2015 की एक अन्य समीक्षा ने सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन द्वारा प्रदान की गई मृत्यु दर और अस्पताल में भर्ती होने में कमी को "हड़ताली" कहा, लेकिन ध्यान दिया कि उच्च रक्तचाप, मधुमेह, पुरानी गुर्दे की बीमारी और बुजुर्गों में हृदय की विफलता के लोगों में इसके प्रभावों का आगे मूल्यांकन करने की आवश्यकता है। अर्थशास्त्र यू. के. में राष्ट्रीय स्वास्थ्य सेवा (एन. एच. एस.) की थोक लागत 2017 तक लगभग प्रति व्यक्ति प्रति वर्ष है। संयुक्त राज्य अमेरिका में थोक लागत प्रति वर्ष है। सैकुबिट्रिल के बिना इसी तरह की श्रेणी की जेनेरिक दवाओं, जैसे कि अकेले वालसार्टन, की कीमत लगभग एक वर्ष है। एक उद्योग-वित्त पोषित विश्लेषण में प्रति गुणवत्ता-समायोजित जीवन वर्ष (क्यू. ए. एल. वाई.) की लागत पाई गई। अनुसंधान पी. ए. आर. ए. डी. आई. जी. एम.-एच. एफ. परीक्षण (जिसमें मिल्टन पैकर प्रमुख जांचकर्ताओं में से एक थे) ने सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के साथ उपचार की तुलना एनलाप्रिल के साथ उपचार से की। दिल की विफलता और कम एल. वी. ई. एफ. (10,513) वाले लोगों का क्रमिक रूप से अल्पकालिक आधार पर एनलाप्रिल और फिर सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के साथ इलाज किया गया। जो लोग दोनों आहारों (8442,80 प्रतिशत) को सहन करने में सक्षम थे, उन्हें यादृच्छिक रूप से एनलाप्रिल या सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन के साथ दीर्घकालिक उपचार के लिए सौंपा गया था। प्रतिभागी मुख्य रूप से श्वेत (66 प्रतिशत), पुरुष (78 प्रतिशत), मध्यम आयु वर्ग (औसत 63.8 +/- 11 वर्ष) एन. वाई. एच. ए. चरण II (71.6%) या चरण III (23.1%) दिल की विफलता के साथ थे। परीक्षण को जल्दी रोक दिया गया था जब एक पूर्वनिर्धारित अंतरिम विश्लेषण से पता चला कि सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन समूह में हृदय संबंधी मृत्यु या हृदय की विफलता के प्राथमिक अंतिम बिंदु में कमी आई थी, जिनका इलाज एनलाप्रिल से किया गया था। व्यक्तिगत रूप से लिए जाने पर, हृदय संबंधी मृत्यु और हृदय विफलता अस्पताल में भर्ती होने में कमी ने सांख्यिकीय महत्व बनाए रखा। एनालाप्रिल के संबंध में, सैकुबिट्रिल/वाल्सार्टन ने निम्न में कमी प्रदान कीः दिल की विफलता के लिए कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु या अस्पताल में भर्ती होने का समग्र अंतिम बिंदु (घटना 21.8% बनाम 26.5%) कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु (घटना 13.3% बनाम 16.5%) बिगड़ते दिल की विफलता के लिए पहला अस्पताल में भर्ती (घटना 12.8% बनाम 15.6%), और सभी कारणों से मृत्यु दर (घटना 17.0% बनाम 19.8%) परीक्षण की सीमाओं में अस्पताल में भर्ती रोगियों और NYHA दिल की विफलता वर्ग IV के लक्षणों वाले लोगों में चिकित्सा की शुरुआत के साथ दुर्लभ अनुभव शामिल है। इसके अतिरिक्त परीक्षण ने वलसार्टन (प्लस सैकुबिट्रिल) की अधिकतम खुराक की तुलना एनलाप्रिल की उप-अधिकतम खुराक के साथ की, और इस प्रकार हृदय की विफलता में एसीई अवरोधकों के वर्तमान स्वर्ण-मानक उपयोग के साथ सीधे तुलनीय नहीं था, जिससे परीक्षण परिणामों की वैधता कम हो गई। संदर्भ एंटीहाइपरटेंसिव एजेंट संयोजन दवाएं नोवार्टिस ब्रांड एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी