Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids
वंशानुगत डिफ्यूज ल्यूकोएंसेफैलोपैथी विद स्फेरॉइड्स (एच. डी. एल. एस.) एक दुर्लभ वयस्क शुरुआत ऑटोसोमल डॉमिनेंट डिसऑर्डर है जिसकी विशेषता डिमाइलिनेशन और एक्सोनल स्फेरॉइड्स के साथ सेरेब्रल व्हाइट मैटर डिजनरेशन है जो प्रगतिशील संज्ञानात्मक और मोटर शिथिलता की ओर ले जाता है। स्फेरॉइड्स अक्षतंतु सूजन होते हैं जिनमें असंतत या माइलिन आवरण की अनुपस्थिति होती है। ऐसा माना जाता है कि यह रोग प्राथमिक माइक्रोग्लियल शिथिलता से उत्पन्न होता है जो अक्षतंतु अखंडता, न्यूरोएक्सोनल क्षति और फोकल अक्षतन्तु स्फेरोइड्स के द्वितीयक व्यवधान की ओर ले जाता है जिससे डिमाइलिनेशन होता है। एच. डी. एल. एस. में स्फेरॉइड कुछ हद तक अक्षतंतु को नुकसान के साथ एक बंद सिर की चोट में कतरनी तनाव से उत्पन्न होते हैं, जिससे वे एक्सोप्लाज्मिक परिवहन के अवरोध के कारण सूज जाते हैं। आघात के अलावा, अक्षतंतु गोलाकार वृद्ध मस्तिष्क, आघात और अन्य अपक्षयी रोगों में पाए जा सकते हैं। एच. डी. एल. एस. में, यह अनिश्चित है कि क्या डिमाइलिनेशन अक्षतन्तु स्फेरॉइड्स से पहले होता है या जो स्पष्ट रूप से सामान्य मस्तिष्क और श्वेत पदार्थ के विकास के बाद न्यूरोडीजेनेरेशन को ट्रिगर करता है, हालांकि आनुवंशिक कमी से पता चलता है कि डिमाइलिनेशन और एक्सोनल पैथोलॉजी माइक्रोग्लियल डिसफंक्शन के लिए माध्यमिक हो सकती है। एच. डी. एल. एस. के रोगियों में नैदानिक सिंड्रोम विशिष्ट नहीं है और इसे अल्जाइमर रोग, फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया, एटिपिकल पार्किंसोनिज्म, मल्टीपल स्क्लेरोसिस या कॉर्टिकोबेसल डिजनरेशन के लिए गलत माना जा सकता है। लक्षण व्यक्तित्व परिवर्तन, व्यवहार परिवर्तन, मनोभ्रंश, अवसाद और मिर्गी के लक्षणों के साथ, एच. डी. एल. एस. का आमतौर पर कई अन्य बीमारियों के लिए गलत निदान किया गया है। उदाहरण के लिए, डिमेंशिया या फ्रंटोटेम्पोरल व्यवहार परिवर्तनों ने आम तौर पर कुछ चिकित्सकों को अल्जाइमर रोग, फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया या एटिपिकल पार्किंसोनिज्म जैसे निदान पर गलती से विचार करने के लिए प्रेरित किया है। श्वेत पदार्थ परिवर्तनों की उपस्थिति से मल्टिपल स्क्लेरोसिस का गलत निदान हुआ है। एच. डी. एल. एस. आमतौर पर न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों के साथ प्रकट होता है, डिमेंशिया की ओर बढ़ता है, और कुछ वर्षों के बाद मोटर डिसफंक्शन दिखाई देता है। आखिरकार मरीज व्हीलचेयर पर निर्भर हो जाते हैं। व्हाइट मैटर डिजनरेशन अन्य वयस्क शुरुआत ल्यूकोडिस्ट्रोफी जैसे मेटाक्रोमैटिक ल्यूकोडिस्ट्रोफी (एमएलडी), क्रेब रोग (ग्लोबॉइड सेल ल्यूकोडिस्ट्रोफी), और एक्स-लिंक्ड एड्रेनोलुकोडिस्ट्रोफी (एक्स-एडीएल) से जुड़ा हुआ है और अंतर निदान करता है। न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षण एच. डी. एल. एस. रोगियों के नैदानिक अध्ययनों में कई न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों की पहचान की गई है। इनमें गंभीर अवसाद और चिंता शामिल हैं जिनकी पहचान लगभग 70 प्रतिशत एच. डी. एल. एस. परिवारों में की गई है, जो आत्महत्या की प्रवृत्ति और शराब जैसे मादक पदार्थों के सेवन पर आधारित हैं। इसके अतिरिक्त, रोगी दिशाहिनता, भ्रम, आंदोलन, चिड़चिड़ापन, आक्रामकता, एक परिवर्तित मानसिक स्थिति, सीखी हुई गतिविधियों को निष्पादित करने की क्षमता का नुकसान (अप्रेक्सिया), या बोलने में असमर्थता (म्यूटिज्म) प्रदर्शित कर सकते हैं। एच. डी. एल. एस. वाले व्यक्तियों में कंपन, शरीर की गति में कमी, अस्थिरता (पार्किंसोनिज्म, शरीर के एक तरफ की मांसपेशियों में निरंतर संकुचन (स्पास्टिक हेमीपरेसिस), निचले छोरों में मोटर और संवेदी कार्य में हानि (पैरापरेसिस), पक्षाघात के परिणामस्वरूप सभी छोरों और धड़ (टेट्रापेरेसिस) का आंशिक या कुल नुकसान हो सकता है, और मांसपेशियों की गतिविधियों (एटैक्सिया) के स्वैच्छिक समन्वय की कमी हो सकती है। अधिकांश परिवारों में एच. डी. एल. एस. का कारण कॉलोनी उत्तेजक कारक 1 रिसेप्टर (सी. एस. एफ. 1. आर.) में उत्परिवर्तन है, जो माइक्रोग्लिया और मोनोसाइट/मैक्रोफेज के लिए एक विकास कारक है, यह सुझाव देते हुए कि एच. डी. एल. एस. में माइक्रोग्लियल डिसफंक्शन प्राथमिक हो सकता है। उत्परिवर्तन प्रोटीन के टायरोसिन किनेज डोमेन (टीकेडी) में केंद्रित होते हैं। उत्परिवर्तन मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर टीकेडी के एक्सॉन 12-22 में पाए गए थे, जिसमें 10 मिसेंस उत्परिवर्तन शामिल हैं जिनमें एक एकल न्यूक्लियोटाइड विलोपन और एक एकल कोडन विलोपन होता है जिसमें न्यूक्लियोटाइड का एक तिगुना होता है जिसे हटा दिया गया है जिससे पूरे एमिनो एसिड को कोडित नहीं किया जाता है। इसके अतिरिक्त, तीन स्प्लाइस साइट उत्परिवर्तनों की पहचान की गई जो एक एक्सॉन, एक व्यक्त न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम के इन-फ्रेम विलोपन का कारण बने, जिससे टीकेडी में 40 से अधिक एमिनो एसिड को हटा दिया गया। यह निर्धारण 14 एच. डी. एल. एस. परिवारों के आनुवंशिक अध्ययनों पर आधारित है जो इस जीन में उत्परिवर्तन की पुष्टि करते हैं। सी. एस. एफ. 1 रिसेप्टर प्रोटीन मुख्य रूप से माइक्रोग्लियल कोशिकाओं के विनियमन, उत्तरजीविता, प्रसार और भेदभाव में कार्य करता है। सी. एस. एफ. 1. आर. में उत्परिवर्तन के कारण मायलिन हानि और अक्षतंतु गोलाकार गठन के कारण माइक्रोग्लियल शिथिलता का तंत्र अज्ञात है। रोग रोगजनन को बेहतर ढंग से समझने के लिए आगे के शोध की आवश्यकता है। पैथोलॉजी एच. डी. एल. एस. में, पार्श्व निलय का विस्तार होता है और मस्तिष्क के सफेद पदार्थ का पतला होना या कमजोर होना चिह्नित होता है। श्वेत पदार्थ का नुकसान माइलिन के नुकसान के कारण होता है। ये परिवर्तन फैलते हुए ग्लियोसिस, अक्षतंतुओं के मध्यम नुकसान और कई अक्षतन्तु स्फेरॉइड से जुड़े हैं। सक्रिय या अमीबायड माइक्रोग्लिया और मैक्रोफेज जिनमें माइलिन का मलबा, लिपिड की बूंदें और ब्राउन ऑटोफ्लोरोसेंट पिगमेंट ग्रेन्युल्स होते हैं, डिमायलिनेशन और एक्सोनल स्फेरॉइड्स वाले क्षेत्रों में पाए जाते हैं। गंभीर रूप से विकृत क्षेत्रों में ग्लियल फाइब्रिल से भरे कई बड़े, प्रतिक्रियाशील खगोलीय कण होते हैं। शव परीक्षण के मामलों में, यह दिखाया गया है कि श्वेत पदार्थ की असामान्यताएं सेरेबेलम और तंत्रिका तंत्र के कई प्रमुख फाइबर ट्रैक्ट से बचने के दौरान सेरेब्रम तक ही सीमित रहती हैं। ब्रेनस्टेम और कभी-कभी रीढ़ की हड्डी में कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट (पिरामिडल ट्रैक्ट) अपवाद हैं। एच. डी. एल. एस. की मस्तिष्क विकृति नासू-हकोला रोग (स्क्लेरोज़िंग ल्यूकोएंसेफैलोपैथी के साथ पॉलीसिस्टिक लिपोमेम्ब्रानस ऑस्टियोडिस्प्लासिया) से मिलती-जुलती है। 2012 तक के निदान अनुसंधान में माइक्रोग्लियल फ़ंक्शन की जांच शामिल है। यह कार्य आगे स्पष्ट करेगा कि क्या यह रोग मुख्य रूप से माइक्रोग्लिया कार्य में एक दोष है। इस तरह के अध्ययन के लिए, एच. डी. एल. एस. किंड्रेड से माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को ऑटोप्सी मस्तिष्क से संवर्धित किया जा सकता है और उत्परिवर्तन की घटनाओं और विकास कारक अभिव्यक्ति में अंतर के आधार पर सामान्य माइक्रोग्लियल कोशिकाओं की तुलना में विश्लेषण किया जा सकता है। विभेदक निदान एच. डी. एल. एस. के समान रोग स्पेक्ट्रम में संबंधित विकारों में नासु-हाकोला रोग (स्क्लेरोज़िंग ल्यूकोएंसेफैलोपैथी के साथ पॉलीसिस्टिक लिपोमेम्ब्रेनस ऑस्टियोडिस्प्लासिया), और वर्णक से भरे मैक्रोफेज के साथ एक प्रकार का ल्यूकोडिस्ट्रोफी शामिल है जिसे पिगमेंटरी ऑर्थोक्रोमैटिक ल्यूकोडिस्ट्रोफी (पी. ओ. एल. डी.) कहा जाता है। श्वेत पदार्थ रोग के अलावा, नासु-हकोला हड्डी के अल्सर का कारण बनता है। यह उसी कॉलोनी उत्तेजक कारक (सी. एस. एफ.) सिग्नलिंग पाथवे कैस्केड में शामिल जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है जैसा कि एच. डी. एल. एस. में पहचाना जाता है। नासु-हकोला रोग टी. वाई. आर. ओ. प्रोटीन टायरोसिन किनेज़-बाइंडिंग प्रोटीन (टी. वाई. आर. ओ. बी. पी.-जिसे डी. ए. पी. 12 के रूप में भी जाना जाता है) या मायलोइड कोशिका 2 (टी. आर. ई. एम. 2) प्रोटीन पर व्यक्त ट्रिगरिंग रिसेप्टर में उत्परिवर्तन के कारण होता है। जबकि नासु-हकोला और एच. डी. एल. एस. के लिए मार्ग के भीतर अलग-अलग जीन उत्परिवर्तन होते हैं, दोनों अक्षतंतु गोलाकार के साथ सफेद पदार्थ अपघटन की विशेषता है। इस क्षेत्र के वर्तमान शोधकर्ताओं का मानना है कि इन विकारों में दो आनुवंशिक असामान्यताओं के गहन विश्लेषण और तुलना से इन दुर्लभ विकारों में रोग तंत्र की बेहतर समझ हो सकती है। पी. ओ. एल. डी. उत्साह, उदासीनता, सिरदर्द और कार्यकारी शिथिलता के प्रारंभिक लक्षणों के साथ अक्षतंतुओं का गैर-सूजन डिमाइलिनेशन प्रदर्शित करता है। जबकि एच. डी. एल. एस. ऑटोसोमल प्रमुख है, पी. ओ. एल. डी. वाले कुछ परिवारों में ऐसी विशेषताएं हैं जो ऑटोसोमल अप्रभावी विरासत का सुझाव देती हैं। फिर भी, पी. ओ. एल. डी. को हाल ही में एच. डी. एल. एस. के समान आनुवंशिक आधार दिखाया गया है। नैदानिक और वंशावली अध्ययन रोग की बेहतर समझ प्राप्त करने के लिए, शोधकर्ताओं ने पूर्वव्यापी रूप से प्रोबैंड और अन्य लोगों के चिकित्सा रिकॉर्ड की समीक्षा की है जिनका नैदानिक परीक्षाओं या प्रश्नावली के माध्यम से मूल्यांकन किया गया था। आनुवंशिक परीक्षण के लिए प्रोबैंड्स के परिवारों से रक्त के नमूने एकत्र किए जाते हैं। इन परिवार के सदस्यों का मूल्यांकन उनके मानक चिकित्सा इतिहास का उपयोग करके, पार्किंसंस जैसे लक्षणों (यूनिफाइड पार्किंसंस डिजीज रेटिंग स्केल) की उनकी प्रगति और डिमेंशिया (फोल्स्टीन टेस्ट) जैसे संज्ञानात्मक हानि की उनकी प्रगति पर किया जाता है। न्यूरोइमेजिंग मानक एम. आर. आई. स्कैन 1.5 टेस्ला स्कैनर पर 5 मि. मी. मोटाई और 5 मि. मी. के अंतराल के साथ पहचाने गए परिवारों में सफेद पदार्थ के घावों के लिए किए गए हैं। यदि धूसर पदार्थ क्षेत्रों की तुलना में सफेद पदार्थ क्षेत्रों में एम. आर. आई. स्कैन की संकेत तीव्रता अधिक है, तो रोगी को एच. डी. एल. एस. का खतरा माना जाता है, हालांकि कई अन्य विकार भी सफेद पदार्थ में परिवर्तन पैदा कर सकते हैं और निष्कर्ष आनुवंशिक परीक्षण या रोगजनक पुष्टि के बिना नैदानिक नहीं हैं। पैथोलॉजी मस्तिष्क बायोप्सी या ऑटोप्सी मस्तिष्क से ऊतक अनुभाग आमतौर पर पैराफिन में एम्बेडेड होते हैं जिसमें से अनुभागों को हिस्टोलॉजिक अध्ययन के लिए कांच की स्लाइडों पर काटा जाता है। माइलिन और एक्सोनल पैथोलॉजी के लिए विशेष दाग बताते हैं कि एच. डी. एल. एस. की विशेषता वाले असामान्य परिवर्तनों की पहचान नियोकॉर्टेक्स, बेसल गैन्ग्लिया, थैलेमस, मिडब्रेन, पोंस और रीढ़ की हड्डी के सफेद पदार्थ में की जाती है। रूटीन हिस्टोलॉजिक विधियों (एच एंड ई स्टेनिंग) के अलावा, एक्सोनल परिवर्तनों और माइलिन पैथोलॉजी के लिए माइलिन मूल प्रोटीन की विशेषता के लिए यूबीक्विटिन, एमिलॉइड अग्रदूत प्रोटीन और न्यूरोफिलामेंट के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री के साथ नमूनों का मूल्यांकन किया जाता है। माइक्रोग्लिया (सी. डी. 68 या एच. एल. ए.-डी. आर.) और एस्ट्रोसाइट्स (जी. एफ. ए. पी.) के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिकल दाग भी श्वेत पदार्थ विकृति को चिह्नित करने के लिए सहायक तकनीकें हैं। पी. ओ. एल. डी. के समान विकृति के साथ, एच. डी. एल. एस. को आमतौर पर अक्षतंतु स्फेरोइड्स और पिगमेंटेड ग्लिया (ए. एल. एस. पी.) के साथ वयस्क-शुरुआत ल्यूकोएंसेफैलोपैथी के रूप में वर्गीकृत किया जाता है ताकि इन व्यक्तिगत रूप से कम मान्यता प्राप्त स्थितियों पर अधिक ध्यान दिया जा सके। वर्गीकरण एच. डी. एल. एस. मस्तिष्क श्वेत पदार्थ रोगों की श्रेणी में आता है जिन्हें ल्यूकोएंसेफैलोपैथी कहा जाता है जो कुछ हद तक श्वेत पदार्थ की शिथिलता की विशेषता है। एच. डी. एल. एस. में अक्षतंतुओं के आसपास माइलिन आवरण में असामान्यताओं के साथ सफेद पदार्थ के घाव होते हैं, जहां हाल के आनुवंशिक निष्कर्षों के आधार पर कारणात्मक प्रभावों का लगातार पता लगाया जा रहा है। स्वीडन के सुंदल और उनके सहयोगियों द्वारा किए गए अध्ययनों से पता चला है कि कोकेशियानों में एक जोखिम युग्मविकल्प कारक हो सकता है क्योंकि अब तक पहचाने गए मामले बड़े कोकेशियान परिवारों में पाए गए हैं। प्रबंधन महामारी विज्ञान प्रकाशित अध्ययनों से एक औसत नैदानिक प्रोफ़ाइल से पता चलता है कि एच. डी. एल. एस. रोगियों के लिए औसत शुरुआत की आयु 44.3 वर्ष है, जिसमें औसत बीमारी की अवधि 5.8 वर्ष और मृत्यु की औसत आयु 53.2 वर्ष है। 2012 तक, एच. डी. एल. एस. के कम से कम 11 छिटपुट मामलों के साथ लगभग 15 मामलों की पहचान की गई है। एच. डी. एल. एस. के मामले जर्मनी, नॉर्वे, स्वीडन और संयुक्त राज्य अमेरिका में पाए गए हैं, जो उत्तरी यूरोप और संयुक्त राज्य अमेरिका के बीच केंद्रित एक अंतर्राष्ट्रीय वितरण को दर्शाते हैं। कई रिश्तेदारों के अध्ययन के माध्यम से, यह पाया गया कि यह बीमारी केवल पुरुषों या महिलाओं के बीच नहीं हुई थी, बल्कि लिंग से जुड़े आनुवंशिक विकार के बजाय एक ऑटोसोमल का संकेत समान रूप से वितरित किया गया था। यह भी देखा गया कि एच. डी. एल. एस. के मामले पीढ़ियों को नहीं छोड़ते हैं क्योंकि यह एक अप्रभावी विरासत के साथ होता है, और इस तरह इसे ऑटोसोमल डोमिनेंट लेबल किया गया है। इस बीमारी का वर्णन पहली बार 1984 में एक्सेलसन एट अल द्वारा किया गया था। एक बड़ी स्वीडिश वंशावली में। यह एक विकार है जो चिकित्सकों की तुलना में न्यूरोपैथोलॉजिस्टों के लिए बेहतर ज्ञात है। एच. डी. एल. एस. में रुचि रखने वाले एक न्यूरोपैथोलॉजिस्ट, डॉ. डेनिस डब्ल्यू. डिक्सन ने न्यूयॉर्क और बाद में फ्लोरिडा में पारिवारिक वयस्क-शुरुआत मनोभ्रंश और आंदोलन विकारों की जांच के लिए प्रस्तुत मस्तिष्क के न्यूरोपैथोलॉजी अध्ययन से कई मामलों की पहचान की है। वयस्क शुरुआत मनोभ्रंश और आंदोलन विकारों के कारण के रूप में इस विकार के महत्व की मान्यता 1997 में मेयो क्लिनिक में और बढ़ गई जब डॉ. ज़्बिग्नेव के. डब्ल्यूज़ोलेक ने एच. डी. एल. एस. वाले एक परिवार की पहचान की जिसे शुरू में एक अन्य रोग प्रक्रिया (एफ. टी. डी. पी.-17) के कारण माना गया था, लेकिन केवल एक और फिर परिवार के अन्य सदस्यों के शव परीक्षण से यह पता चला कि यह एच. डी. एल. एस. है। Wszolek ने 2005 में अन्य परिवारों की पहचान करने और फ्लोरिडा के मेयो क्लिनिक में न्यूरोपैथोलॉजिकल पुष्टि और आनुवंशिक अनुसंधान के लिए परिवार के सदस्यों से DNA या मस्तिष्क के नमूने एकत्र करने के लिए एक अंतरराष्ट्रीय संघ की स्थापना की। यह भी देखें न्यूरोडीजेनेरेशन ल्यूकोएंसेफैलोपैथी गायब होने वाले सफेद पदार्थ के साथ माइक्रोसेफली संदर्भ बाहरी लिंक आनुवंशिक रोग और विकार केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विकार