Enders SAMP/RAMP hydrazone-alkylation reaction
एंडर्स एसएएमपी/आरएएमपी हाइड्राज़ोन एल्किलेशन प्रतिक्रिया एक असममित कार्बन-कार्बन बंधन निर्माण प्रतिक्रिया है जिसे पायरोलिडीन कायरल सहायकों द्वारा सुगम बनाया जाता है। इसे 1976 में ई. जे. कोरी और डी. एंडर्स द्वारा शुरू किया गया था, और इसे डी. एंडर्स और उनके समूह द्वारा आगे विकसित किया गया था। यह विधि आमतौर पर तीन-चरणीय अनुक्रम होती है। पहला कदम (एस)-1-एमिनो-2-मेथॉक्सीमिथाइलपाइरोलिडीन (एसएएमपी) या (आर)-1-एमिनो-2-मेथॉक्सीमिथाइलपाइरोलिडीन (आरएएमपी) और एक कीटोन या एल्डिहाइड के बीच हाइड्राज़ोन बनाना है। इसके बाद, हाइड्राज़ोन को लिथियम डाइसोप्रोपाइलैमाइड (एलडीए) द्वारा एक एज़ेनोलेट बनाने के लिए डिप्रोटोनेट किया जाता है, जो एक नए कायरल केंद्र की एक साथ पीढ़ी के साथ एल्किलेटेड हाइड्राज़ोन प्रजातियों को देने के लिए एल्किल हैलाइड या अन्य उपयुक्त इलेक्ट्रोफाइल के साथ प्रतिक्रिया करता है। अंत में, एल्किलेटेड कीटोन या एल्डिहाइड को ओज़ोनोलिसिस या हाइड्रोलिसिस द्वारा पुनः उत्पन्न किया जा सकता है। यह प्रतिक्रिया कीटोन और एल्डिहाइड के असममित α-ऐल्किलेशन के लिए एक उपयोगी तकनीक है, जो औषधीय रूप से दिलचस्प प्राकृतिक उत्पादों और अन्य संबंधित कार्बनिक यौगिकों के लिए सामान्य सिंथेटिक मध्यवर्ती हैं। इन प्राकृतिक उत्पादों में शामिल हैं (-)-सी10-डेमाइथाइल आर्टेनुइन बी, मलेरिया रोधी आर्टेमिसिनिन का संरचनात्मक अनुरूप, पॉलीप्रोपियोनेट मेटाबोलाइट (-)-डेंटिकुलाटिन ए और बी जो सिफोनारिया डेंटिकुलाटा से अलग किया गया है, ज़ारागोज़िक एसिड ए, जो स्टेरॉल संश्लेषण का एक शक्तिशाली अवरोधक है, और एपोथिलोन ए और बी, जो बहुत प्रभावी कैंसर रोधी दवाएं साबित हुई हैं। कार्बोनिल समूह से सटे कार्बन-कार्बन बंधनों का रेगियोसेलेक्टिव और स्टीरियोसेलेक्टिव गठन कार्बनिक रसायन विज्ञान में एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया है। एनोलेट्स की अल्काइलेशन प्रतिक्रिया क्षेत्र का मुख्य केंद्र रहा है। ए. जी. मायर्स और डी. ए. इवांस दोनों ने एनोलेट्स के लिए असममित ऐल्किलेशन प्रतिक्रियाओं का विकास किया। एनोलेट अल्काइलेशन प्रतिक्रियाओं के लिए स्पष्ट कमी अति-अल्काइलेशन है, भले ही इनोलाइजेशन के लिए जोड़े गए आधार की मात्रा के साथ-साथ प्रतिक्रिया तापमान को सावधानीपूर्वक नियंत्रित किया जाए। इवान्स ऑक्साज़ोलिडिनोन रखने वाले सब्सट्रेट के लिए डिप्रोटोनेशन प्रक्रिया के दौरान कीटीन का गठन भी संबंधित अल्काइलेशन प्रतिक्रियाओं के लिए एक मुख्य दुष्प्रभाव है। एनामिन रसायन विज्ञान के क्षेत्र में विकास और एनोलेट्स के इमाइन व्युत्पन्नों का उपयोग एनोलेट एल्काइलेशन प्रतिक्रियाओं के लिए एक विकल्प प्रदान करने में कामयाब रहा। 1963 में, जी. स्टॉर्क ने कीटोन के लिए पहली एनामाइन एल्किलेशन प्रतिक्रिया-स्टॉर्क एनामाइन एल्किलेशन प्रतिक्रिया की सूचना दी। 1976 में, मेयर्स ने एक एसाइक्लिक एमिनो एसिड-आधारित सहायक के साथ हाइड्राज़ोन के धातुयुक्त एज़ेनोलेट्स की पहली अल्काइलेशन प्रतिक्रिया की सूचना दी। मुक्त कार्बोनिल यौगिकों और पहले बताए गए कायरल एनामीन प्रजातियों की तुलना में, हाइड्राज़ोन उच्च प्रतिक्रियाशीलता, रेजीओसेलेक्टिविटी और स्टीरियोसेलेक्टिविटी प्रदर्शित करते हैं। चक्रीय अमीनो एसिड व्युत्पन्न (एसएएमपी और आरएएमपी) और शक्तिशाली हाइड्राज़ोन तकनीकों का संयोजन 1976 में ई. जे. कोरी और डी. एंडर्स द्वारा शुरू किया गया था, और बाद में डी. एंडर्स द्वारा स्वतंत्र रूप से विकसित किया गया था। एस. ए. एम. पी. और आर. ए. एम. पी. दोनों एमिनो एसिड से संश्लेषित होते हैं। इन दोनों सहायकों का विस्तृत संश्लेषण नीचे दिखाया गया है। तंत्र एंडर्स एसएएमपी/आरएएमपी हाइड्राज़ोन अल्काइलेशन एक एन, एन-डायलकिलहाइड्राज़िन और एक कीटोन या एल्डिहाइड से हाइड्राज़ोन के संश्लेषण के साथ शुरू होता है हाइड्राज़ोन को फिर एक मजबूत आधार, जैसे कि लिथियम डाइसोप्रोपाइलैमाइड (एलडीए) द्वारा α-कार्बन स्थिति पर डिप्रोटोनेट किया जाता है, जिससे एक अनुनाद स्थिर आयनन-एक एज़ेनोलेट का निर्माण होता है। यह आयनन एक बहुत अच्छा न्यूक्लियोफाइल है और α-कार्बन पर एक नए कायरल केंद्र के निर्माण के साथ-साथ एल्किलेटेड हाइड्राज़ोन उत्पन्न करने के लिए एल्किल हैलाइड जैसे इलेक्ट्रोफाइल पर आसानी से हमला करता है। इस अभिक्रिया के स्टीरियोकेमिस्ट्री पर अगले खंड में विस्तार से चर्चा की गई है। एज़िनोलेट का स्टीरियोकेमिस्ट्री डिप्रोटोनेशन के बाद, इमाइन नाइट्रोजन और ऑक्सीजन दोनों को चिलेट करने वाले लिथियम कैटायन के साथ एक एज़िनोलेट में बदल जाता है। लिथियम चिलेशन के लिए दो संभावित विकल्प हैं। एक यह है कि लिथियम सी = सी बॉन्ड (नीले रंग के) के लिए एंटीपेरिप्लानर है, जिससे जेडसी-एन की संरचना होती है; दूसरा यह है कि लिथियम और सी = सी बॉन्ड सी-एन बॉन्ड (लाल रंग के) के एक ही तरफ होते हैं, जिससे ईसी-एन कन्फॉर्मर होता है। चिलेटिंग नाइट्रोजन और आर2 समूह के लिए दो उपलब्ध अभिविन्यास भी हैं, जो या तो ईसी = सी या जेडसी = सी हैं। यह एंडर्स की एसएएमपी/आरएएमपी हाइड्राज़ोन ऐल्किलेशन प्रतिक्रिया के लिए चार संभावित एज़िनोलेट मध्यवर्ती (ए, बी, सी और डी) की ओर ले जाता है। प्रयोगों और गणनाओं से पता चलता है कि एज़िनोलेट का एक विशिष्ट स्टीरियोआइसोमर अन्य तीन संभावित उम्मीदवारों पर अनुकूल है। इसलिए, हालांकि एज़ेनोलेट के लिए चार आइसोमर संभव हैं, केवल एक (एज़ेनोलेट ए) जिसमें इसके सी = सी दोहरे बंधन के स्टीरियोकेमिस्ट्री के साथ ई है और इसके सी-एन बंधन का जेड स्टीरियोकेमिस्ट्री होने के कारण चक्रीय और एसाइक्लिक कीटोन दोनों के लिए प्रमुख (ईसी = सीजेडसी-एन) है। एल्किलेशन का स्टीरियोकेमिस्ट्री पसंदीदा एज़िनोलेट बाद की एल्किलेशन प्रतिक्रिया के लिए प्रमुख प्रारंभिक अणु है। किसी भी इलेक्ट्रोफाइल के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए पहुँच के दो संभावित चेहरे हैं। पायरोलिडीन रिंग और इलेक्ट्रोफिलिक अभिकर्मक के बीच स्टेरिक अंतःक्रिया ऊपरी चेहरे से इलेक्ट्रोफाइल के हमले को बाधित करती है। इसके विपरीत, जब इलेक्ट्रोफाइल निचले चेहरे से हमला करता है, तो इस तरह की प्रतिकूल बातचीत मौजूद नहीं होती है। इसलिए, इलेक्ट्रोफिलिक हमला स्टेरिक रूप से अधिक सुलभ चेहरे से आगे बढ़ता है। मिथॉक्सी समूह के साथ लिथियम कैटायन का चिलेशन एंडर्स की हाइड्राज़ोन अल्काइलेशन प्रतिक्रिया के लिए संक्रमण अवस्था की सबसे महत्वपूर्ण विशेषताओं में से एक है। उच्च स्टीरियोसेलेक्टिविटी प्राप्त करने के लिए इस चिलेशन प्रभाव का होना आवश्यक है। एंडर्स की हाइड्राज़ोन अल्काइलेशन प्रतिक्रिया का विकास और संशोधन मुख्य रूप से एस. ए. एम. पी. और आर. ए. एम. पी. दोनों के पायरोलिडीन रिंगों पर अधिक स्टेरिक बाधा को जोड़ने पर ध्यान केंद्रित करता है, जबकि लिथियम चिलेशन के लिए मेथॉक्सी समूह को संरक्षित करता है। एस. ए. एम. पी. और आर. ए. एम. पी. के सबसे प्रसिद्ध चार प्रकार एस. ए. डी. पी., एस. ए. ई. पी., एस. ए. पी. पी. और आर. ए. एम. बी. ओ हैं, जिनकी संरचनाएँ नीचे दी गई हैं। 2011 में, कई एन-एमिनो चक्रीय कार्बामेट को संश्लेषित किया गया और असममित हाइड्राज़ोन ऐल्किलेशन प्रतिक्रियाओं के लिए अध्ययन किया गया। प्रतिक्रियाओं की स्टीरियोकेमिस्ट्री और रेजियोसेलेक्टिविटी दोनों ही बहुत आशाजनक साबित हुईं। इन नए यौगिकों में कार्बामेट संरचना पर आधारित कायरल सहायक का एक नया वर्ग होता है और इसलिए, अब वे एसएएमपी और आरएएमपी के परिवार से संबंधित नहीं हैं। लेकिन वे पारंपरिक पायरोलिडीन प्रणालियों के लिए बहुत शक्तिशाली विकल्प प्रदान करते हैं। स्कोप हाइड्राज़ोन आमतौर पर हाइड्रोलिसिस या अन्य सॉल्वोलिसिस स्थितियों के प्रति बहुत स्थिर होते हैं, यह सुझाव देते हुए कि उन्हें उत्पादों से अलग करने के लिए जोरदार प्रतिक्रिया स्थितियों की आवश्यकता होती है। अब तक, हाइड्राज़ोन को अलग करने के लिए तीन प्रकार के तरीके बताए गए हैं। ऑक्सीडेटिव क्लीवेज अपनी उच्च पैदावार के कारण सबसे अधिक उपयोग की जाने वाली विधि है, लेकिन शामिल किए गए अधिकांश ऑक्सीडेंट ओलेफिनिक मोएटीज और अन्य ऑक्सीकरण योग्य कार्यात्मक समूहों के साथ भी प्रतिक्रिया करेंगे। ओजोन, सोडियम पेरियोडेट, एम. सी. पी. बी. ए. और पेरासिटिक एसिड सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले ऑक्सीडेंट हैं। उनमें से कई इलेक्ट्रॉन-समृद्ध ओलेफिन को अलग करने और बेयर-विलीगर ऑक्सीकरण को प्रेरित करने में सक्षम हैं। हालांकि हाइड्रोलाइटिक क्लीवेज सबसे हल्की विधि है, आमतौर पर अपेक्षाकृत जटिल सब्सट्रेट के लिए कम पैदावार एक बड़ी समस्या है। अक्सर उपयोग किए जाने वाले अभिकर्मक जलीय हाइड्रोजन क्लोराइड, क्यूप्रिक लवण और अन्य लुईस एसिड के साथ मिथाइल आयोडाइड हैं। रिडक्टिव क्लीवेज केवल मुट्ठी भर विशेष सब्सट्रेट तक ही सीमित है, जैसे कि फेरोसीन आधारित हाइड्राज़ोन। उन कार्बामेट-आधारित हाइड्राज़ोनों के लिए, दरार बहुत आसान है, संभवतः दो नाइट्रोजनों में से एक से सटे कार्बोनिल समूह के कारण इलेक्ट्रॉन घनत्व में कमी के कारण। पैरा-टोसिलेट एसिड को जोड़ने के साथ, हाइड्राज़ोन यौगिकों को लगभग मात्रात्मक पैदावार के साथ संबंधित कीटोन में बदला जा सकता है। स्थितियाँ एंडर की हाइड्राज़ोन अल्काइलेशन प्रतिक्रिया आमतौर पर तीन चरणों के अनुक्रम से गुजरती है। पहला कदम हमेशा हाइड्राज़ोन का संश्लेषण होना चाहिए। कीटोन या एल्डिहाइड को एसएएमपी या आरएएमपी के साथ मिलाया जाता है और 12 घंटे के लिए आर्गन के तहत प्रतिक्रिया करने की अनुमति दी जाती है। प्राप्त कच्चे हाइड्राज़ोन को आसवन या पुनः क्रिस्टलीकरण द्वारा शुद्ध किया जाता है। 0 डिग्री सेल्सियस पर, हाइड्राज़ोन को लिथियम डाइसोप्रोपाइलैमाइड के ईथर विलयन में स्थानांतरित किया जाता है। फिर इस मिश्रण को-110 डिग्री सेल्सियस तक ठंडा किया जाता है और धीरे-धीरे एल्किल हैलाइड मिलाया जाता है। फिर इस मिश्रण को कमरे के तापमान तक गर्म होने दिया जाता है। कमरे के तापमान पर 12 घंटे की प्रतिक्रिया के बाद, कच्चे अल्काइलेटेड हाइड्राज़ोन को सी = एन बंधन को तोड़ने के लिए एक श्लेन्क ट्यूब में ओजोन के साथ प्रतिक्रिया करने की अनुमति दी जाती है। आसवन या कॉलम क्रोमैटोग्राफी के बाद, शुद्ध अल्काइलेशन उत्पाद प्राप्त किया जा सकता है। स्क्रिप्स रिसर्च इंस्टीट्यूट में ज़ारागोज़िक एसिड ए. के. सी. निकोलाउ और सहकर्मियों के संश्लेषण ने उच्च स्टीरियोसेलेक्टिविटी (डी> 95 प्रतिशत) के साथ एंडर्स हाइड्राज़ोन एल्किलेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से कायरल हाइड्राज़ोन उत्पन्न किया। बाद में ओज़ोनोलिसिस और विटिग प्रतिक्रिया ने ज़ारागोज़िक एसिड ए के साइड चेन टुकड़े को जन्म दिया, जो कोरोनरी हृदय रोग के लिए एक शक्तिशाली दवा है। डेंटिकुलेटिन ए और बी ज़िगलर के संश्लेषण और सहकर्मियों ने एक कायरल हाइड्रोकार्बन श्रृंखला उत्पन्न करने के लिए एज़िनोलेट के साथ एक एलिल आयोडाइड प्रतिक्रिया की। उत्पाद की एनैंटिओमेरिक शुद्धता के नुकसान से बचने के लिए, लेखकों ने कार्बोनिल समूह को पुनर्जीवित करने के लिए क्यूप्रिक एसीटेट का उपयोग किया, जिससे सी = एन बंधन के विच्छेदन के लिए केवल मध्यम उपज प्राप्त हुई, लेकिन अच्छी एनैंटिओसेलेक्टिविटी (ई. ई. = 89 प्रतिशत)। कीटोन को कई चरणों के बाद सिफोनारिया डेंटिकुलाटा से अलग किए गए डेंटिकुलाटिन ए और बी-पॉलीप्रोपियोनेट मेटाबोलाइट्स में बदल दिया गया था। आर्टेनुइन (-)-सी10-डेमाइथाइल आर्टेनुइन बी के व्युत्पन्न का संश्लेषण मलेरियाविरोधी आर्टेमिसिनिन का एक संरचनात्मक अनुरूप है। यह एक दवा प्रतिरोधी उपभेद के खिलाफ भी शक्तिशाली मलेरिया-रोधी गतिविधि प्रदर्शित करता है। छोटे और सहकर्मियों ने एंडर्स की अल्काइलेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से डायस्टेरियोमेरिक रूप से शुद्ध रूप (डी> 95 प्रतिशत) में अल्काइलेटेड हाइड्राज़ोन प्राप्त किया। इस मध्यवर्ती को तब (-)-सी10-डेमाइथाइल आर्टेनुइन बी में विस्तृत किया गया था। एपोथिलोन ए एपोथिलोन ए और बी के संश्लेषण को अत्यधिक प्रभावी कैंसर-रोधी दवाएं बताया गया है। उनके कई संरचनात्मक व्युत्पन्न केवल हल्के दुष्प्रभाव के साथ स्तन कैंसर के खिलाफ बहुत आशाजनक अवरोध दिखाते हैं और उनमें से कुछ अब परीक्षण के अधीन हैं। 1997 में, के. सी. निकोलाउ और सहकर्मियों ने एपोथिलोन ए और बी दोनों के पहले कुल संश्लेषण की सूचना दी। एंडर की अल्काइलेशन प्रतिक्रिया का उपयोग सी8 पर स्टीरियोजेनिक केंद्र स्थापित करने के लिए संश्लेषण की शुरुआत में किया गया था। प्रतिक्रिया उच्च उपज और उच्च डायस्टेरियोसेलेक्टिविटी दोनों के साथ आगे बढ़ी। मायर्स के असममित ऐल्किलेशन सारस एनामीन एल्किलेशन एंडर्स के अभिकर्मक हाजोस-पैरिश-एडर-सॉयर-विचर्ट प्रतिक्रिया संदर्भ कार्बनिक प्रतिक्रिया नाम प्रतिक्रियाएँ