Tropic cues involved in growth cone guidance
विकास शंकु विकासशील न्यूरॉन की एक अत्यधिक गतिशील संरचना है, जो विभिन्न स्रावित और संपर्क-निर्भर मार्गदर्शन संकेतों के जवाब में दिशा बदलती है; यह अपने लक्ष्य की खोज में विकासशील तंत्रिका तंत्र के माध्यम से नेविगेट करती है। वृद्धि शंकु के प्रवास को कई ट्रोफिक और उष्णकटिबंधीय कारकों की परस्पर क्रिया के माध्यम से मध्यस्थता की जाती है; नेट्रिन, स्लिट्स, एफ्रिन और सेमाफोरिन चार अच्छी तरह से अध्ययन किए गए उष्णकटिबंधीय संकेत (Fig.1) हैं। वृद्धि शंकु इन मार्गदर्शन अणुओं के प्रति अपनी संवेदनशीलता को संशोधित करने में सक्षम है क्योंकि यह अपने लक्ष्य की ओर बढ़ता है; यह संवेदनशीलता विनियमन पूरे विकास के दौरान देखा जाने वाला एक महत्वपूर्ण विषय है। नेट्रिन विसरण योग्य कीमोआट्रैक्टिव अणु होते हैं जो मध्य रेखा में कमिशरल अक्षतंतुओं का मार्गदर्शन करते हैं; वे रीढ़ की हड्डी के वेंट्रल मध्य रेखा पर फर्श प्लेट कोशिकाओं द्वारा स्रावित होते हैं। नेट्रिन एक दूरी पर कमिसरल अक्षतंतुओं को निर्देशित करने के लिए एक ढाल स्थापित करते हैं; नेट्रिन-2 को रीढ़ की हड्डी के दो तिहाई वेंट्रल में व्यापक रूप से व्यक्त किया जाता है, लेकिन फर्श प्लेट में नहीं। नेट्रिन-1 के कार्य-हानि वाले चूहे कमिसरल अक्षतन्तु प्रवास में गंभीर व्यवधान प्रदर्शित करते हैं; इस प्रयोग ने मार्गदर्शन निर्णयों में नेट्रिन-1 के महत्व को स्थापित किया। ज़ेनोपस लेविस गैंग्लियन कोशिका में नेट्रिन-1 ढाल अक्षतंतु को रेटिना से बाहर निकालने के लिए रेटिना के विकास शंकु को इन विट्रो में मोड़ने के लिए प्रेरित कर सकता है। नेट्रिन (अनक-6, कैनोरहाबैडिटिस एलिगेंस होमोलॉग) और इसके संबंधित रिसेप्टर डी. सी. सी. (कोलोरेक्टल कैंसर में हटा दिया गया) को शुरू में एक आकर्षक अंतःक्रिया के रूप में पहचाना गया था। डी. सी. सी., कमिशूरल अक्षतंतु द्वारा व्यक्त किया जाता है, उच्च आत्मीयता के साथ नेट्रिन से जुड़ता है; नेट्रिन/डी. सी. सी. संकेत को रोकना रेटिना के विकास शंकु के आकर्षक मोड़ में हस्तक्षेप करता है। नेट्रिन-1 को ट्रॉक्लियर मोटर अक्षतंतुओं के लिए विवो में एक केमोरपेलेंट के रूप में कार्य करने के लिए भी दिखाया गया है जो फर्श की प्लेट से दूर डोरसली रूप से स्थानांतरित होते हैं। नेट्रिन-1 की कमी वाले चूहों में, ट्रॉक्लियर अक्षतंतु अनुमान सामान्य होते हैं, जो ट्रॉक्लियर अक्षतन्तुओं को पीछे हटाने के लिए नेट्रिन-1 के साथ मिलकर काम करने वाले अन्य अनावश्यक मार्गदर्शन संकेतों के अस्तित्व का सुझाव देते हैं। सी. एलिगेंस में किए गए अध्ययनों से नेट्रिन के लिए एक संभावित तंत्र का पता चला जो एक कीमोरेपल्सिव एजेंट (Fig.2) के रूप में कार्य करता है। यू. एन. सी.-5, एक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन, नेमाटोड्स में अक्षतंतुओं के पृष्ठीय प्रवास के लिए आवश्यक है; यह निर्धारित किया गया था कि यू. एन. सी.-5 नेट्रिन (यू. एन. सी.-6) के लिए एक प्रतिकारक रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है। आकर्षक और प्रतिकारक नेट्रिन संकेत के बीच के बदलाव की मध्यस्थता कमिशूरल अक्षतंतु में अनक-5 की गलत अभिव्यक्ति द्वारा की जा सकती है। नेट्रिन-1/डी. सी. सी. बाइंडिंग डी. सी. सी. समरूपीकरण को प्रेरित करती है जिससे एक आकर्षक प्रतिक्रिया होती है; दूसरी ओर, कीमोरेपेलेंट प्रतिक्रिया नेट्रिन-1 के माध्यम से अनक-5/डी. सी. सी. हेटेरोडाइमर से जुड़ती है। नेट्रिन प्रतिकर्षण को चक्रीय न्यूक्लियोटाइड स्तरों में परिवर्तन द्वारा भी मध्यस्थता की जा सकती है; नेट्रिन-1 एक प्रतिकारक प्रतिक्रिया को प्रेरित करता है जब सीएएमपी संकेत बाधित होता है। कमिशूरल अक्षतंतुओं में नेट्रिन/डी. सी. सी. (आकर्षक) और स्लिट/रोबो (प्रतिकारक) की सिस अंतःक्रियाएँ दोनों संकेत संकेतों को शांत करती हैं; यह दर्शाता है कि कैसे कई उष्णकटिबंधीय संकेत अपने लक्ष्यों तक कमिशूरल अक्षतन्तुओं का मार्गदर्शन करने के लिए परस्पर क्रिया करते हैं। स्लिट्स प्रतिकारक संकेत विकास शंकुओं को उनके उपयुक्त लक्ष्य तक मार्गदर्शन करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं; गोल चक्कर (रोबो) रिसेप्टर्स और उनके लिगैंड, स्लिट, प्रतिकारक मार्गदर्शन का एक अच्छी तरह से अध्ययन किया गया उदाहरण हैं। रोबो रिसेप्टर्स को शुरू में ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर में फ्लोर प्लेट पर मिडलाइन क्रॉसिंग में शामिल अणुओं की खोज के लिए एक आगे की आनुवंशिक स्क्रीन का उपयोग करके पहचाना गया था। रोबो/स्लिट लॉस-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप अक्षतंतु कई बार मध्य रेखा को पार करते हैं, जबकि गेन-ऑफ-फंक्शन के परिणामस्वरूप बहुत कम या कोई मध्य रेखा पार नहीं होती है; परिणामस्वरूप इस अंतःक्रिया को गैर-समवर्ती अक्षतन्तुओं को मध्य रेखा और समवर्ती अक्षतन्तुओं को पार करने से रोकने में महत्वपूर्ण माना गया था। मध्य रेखा पर चीरा विकर्षण के प्रति अपनी प्रतिक्रिया को कमिसरल अक्षतंतु कैसे नियंत्रित करता है, इसका ड्रोसोफिला और कशेरुकी दोनों में व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है; इन दो मॉडलों में चीरा के प्रति वृद्धि शंकु की प्रतिक्रिया को क्रमशः रिसेप्टर ट्रैफिकिंग और वैकल्पिक स्प्लिसिंग के माध्यम से नियंत्रित किया गया है (Fig.3)। रिसेप्टर ट्रैफिकिंग का उपयोग पूरे विकास शंकु प्रवास के दौरान बड़े पैमाने पर किया जाता है; ड्रोसोफिला में मध्य रेखा को पार करने से पहले ये न्यूरॉन्स रोबो रिसेप्टर ट्रैफिकिंग में शामिल एक प्रोटीन, कमिशरलेस (कॉम) को व्यक्त करते हैं। कॉम एंडोसोमल मार्ग के लिए रिसेप्टर को लक्षित करके रोबो को कोशिका झिल्ली तक पहुंचने से रोकता है; यह रोबो/स्लिट प्रतिकारक अंतःक्रियाओं को रोककर कमिशरल अक्षतंतु के विकास शंकु को मध्य रेखा को पार करने की अनुमति देता है। वृद्धि शंकु के मध्य रेखा को पार करने के बाद कॉम अभिव्यक्ति बंद हो जाती है; यह रोबो/स्लिट प्रतिकर्षण की अनुमति देता है और वृद्धि शंकु को फिर से मध्य रेखा को पार करने से रोकता है। दूसरी ओर, कशेरुकी जीवों के पास एक सामान्य समरूपता नहीं होती है; इसके बजाय वे रोबो 3 (aka.Rig-1) के वैकल्पिक विभाजन के माध्यम से मध्य रेखा पार करने की सुविधा प्रदान करते हैं। रोबो 3 के दो समरूप हैं, 3.1 और 3.2, और ये समरूप विकास शंकु के अग्रणी किनारे पर सीआईएस अंतःक्रियाओं के माध्यम से रोबो 1 और रोबो 2 (रोबो 1/2) के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। मिडलाइन Robo3.1 को पार करने से पहले स्लिट/रोबो प्रतिकारक संकेत को रोकता है, जिससे कमिशरल अक्षतंतु को पार करने की अनुमति मिलती है; मिडलाइन को पार करने के बाद रोबो 3.1 को Robo3.2 द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है ताकि रोबो1/2 के साथ सीआईएस इंटरैक्शन के माध्यम से प्रतिकारक स्लिट/रोबो संकेत को सुविधाजनक बनाया जा सके। स्लिट/रोबो संकेत पूरे विकासशील तंत्रिका तंत्र में देखा जाता है और विकास शंकु प्रवास में प्रतिकारक संकेतों के महत्व का प्रदर्शन करता है; इन प्रतिकारक बाधाओं का उपरोक्त विनियमन कमिशरल अक्षतंतु का मार्ग निर्धारित करता है। एफ्रिन्स 1940 के दशक में रोजर स्पेरी न्यूट्स और मेंढकों पर यह समझने के लिए प्रयोग कर रहे थे कि अक्षतंतुओं को उनके स्थलाकृतिक स्थानों पर कैसे निर्देशित किया जाता है; उन्होंने ऑप्टिक तंत्रिका को काटकर और अलग हुई आंख को 180° घुमाकर ऐसा किया। उन्होंने जो देखा वह यह था कि जानवर ऐसा व्यवहार करते थे जैसे कि उनकी दृश्य दुनिया उनके सामने एक प्रलोभन के साथ प्रस्तुत होने पर पीछे-से-सामने और उल्टा हो। उन्होंने इस व्यवहार को दो या दो से अधिक प्रवणताओं के अस्तित्व से समझाया "जो मोटे तौर पर लंबवत अपने अक्षों के साथ एक दूसरे के पार और एक दूसरे के माध्यम से फैलते हैं"; यह कीमोएफिनिटी परिकल्पना के रूप में जाना जाने लगा। यह बाद में व्यापक शोध और दो प्रतिकारक कारकों, एफ्रिन-ए5 और एफ्रिन-ए2 की खोज की ओर ले जाता है, जिसमें पूर्वकाल और पश्चकाल विवर्तन झिल्ली के धारीदार कालीन पर रेटिना ऊतक संवर्धन में अक्षतंतु वृद्धि का अवलोकन किया जाता है। एफ्रिन को 2 वर्गों में विभाजित किया गया हैः एफ्रिन-ए जीपीआई (ग्लाइकोसिलफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल) लिंकेज के माध्यम से झिल्ली से बंधे होते हैं और एफ्रिन-बी में एक ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और एक छोटा साइटोप्लाज्मिक डोमेन होता है; वे अपने संबंधित रिसेप्टर्स ईएफ-ए और ईएफ-बी के साथ बातचीत करते हैं जो टायरोसिन किनेज परिवार के सदस्य हैं। एफ्रिन के बारे में एक असामान्य विशेषता द्विदिश संकेत (Fig.4) की उनकी क्षमता है; वे आगे (लिगैंड से रिसेप्टर) और रिवर्स सिग्नलिंग (रिसेप्टर से लिगैंड) दोनों में भाग ले सकते हैं। एफ/एफ्रिन बाइंडिंग एफ्रिन ट्रांसमेम्ब्रेन और साइटोप्लाज्मिक डोमेन में संरचनात्मक परिवर्तनों को प्रेरित करता है, जो संकेत मार्ग को सक्रिय करता है। एफ/एफ्रिन फॉरवर्ड सिग्नलिंग रो परिवार के छोटे जी. टी. पी. के माध्यम से एक्टिन गतिशीलता को नियंत्रित करता है; रिवर्स सिग्नलिंग तब होती है जब एफ्रिन-बी साइटोप्लाज्मिक पूंछ टायरोसिन अवशेषों पर फॉस्फोरिलेटेड हो जाती है। एफ्रिन-बी में एक पीडीजेड बाइंडिंग मोटिफ भी होता है जो जी-प्रोटीन सिग्नलिंग के माध्यम से अक्षतन्तु मार्गदर्शन विनियमन में महत्वपूर्ण है। रिवर्स सिग्नलिंग तब भी हो सकती है जब एफ्रिन-ए को एफ्रिन-ए3 बाइंडिंग द्वारा सक्रिय किया जाता है; यह एफ्रिन-ए के मेटालोप्रोटीज-निर्भर दरार द्वारा नियंत्रित होता है। अक्षतन्तु मार्गदर्शन और लक्ष्य चयन के लिए एफ/एफ्रिन द्विदिश संकेत महत्वपूर्ण है; दृश्य प्रणाली में पूर्ववर्ती-पश्च अक्ष के साथ रेटिना अक्षतन्तु का मानचित्रण एफ्रिन-ए/एफ-ए मध्यस्थ विकर्षण द्वारा नियंत्रित किया जाता है। विवर्तम में, उत्कीर्ण प्रतिलेखन कारक पूर्ववर्ती-पश्च अक्ष के साथ एक एफ्रिन-ए सांद्रता प्रवणता बनाता है; इसके परिणामस्वरूप विकास शंकु के लिए अलग-अलग संकेत संकेत मिलते हैं जो रिसेप्टर के श्रेणीबद्ध स्तर को भी व्यक्त करते हैं। पृष्ठीय-वेंट्रल अक्ष के साथ रेटिना अक्षतंतु के स्थलाकृतिक स्थान के लिए एफ्रिन-बी/एफ-बी ढाल मध्यस्थ आकर्षण द्वारा आगे और पीछे दोनों संकेतों की आवश्यकता होती है। जैसा कि दृश्य प्रणाली के लिए ऊपर वर्णित है, एफ/एफ्रिन संकेत विकासशील तंत्रिका तंत्र के कई अन्य क्षेत्रों में स्थलाकृतिक मानचित्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है; द्विदिश संकेत विकास शंकु मार्गदर्शन और लक्ष्य चयन में शामिल कुछ जटिल नियामक तंत्रों को दर्शाता है। सेमाफोरिन रासायनिक संकेत अणुओं का एक परिवार है जो अक्षतंतु लक्ष्यीकरण और मार्गदर्शन में शामिल है। सेमा3 पहला कशेरुकी सेमाफोरिन था जिसकी खोज की गई थी, और तब से सेमाफोरिन को कमिसरल अक्षतंतुओं में आकर्षण और प्रतिकारक प्रतिक्रियाओं दोनों को प्राप्त करने के लिए दिखाया गया है; इसके अलावा, सेमाफोरिन एक स्रावित या संपर्क-निर्भर मार्गदर्शन क्यू (Fig.5) के रूप में कार्य कर सकते हैं। सेमाफोरिन को लक्ष्यीकरण के अलावा अन्य न्यूरोनल प्रक्रियाओं में मध्यस्थता करने के लिए भी दिखाया गया है जैसे किः एपोप्टोसिस, कोशिका प्रवास, अक्षतन्तु छंटाई, सिनैप्टिक संचरण और अक्षतन्तु परिवहन। सेमाफोरिन न्यूरोपिलिन 1 (एन. पी. एन. 1) रिसेप्टर के लिए मुख्य लिगेंड हैं; यह रिसेप्टर आमतौर पर मोटर न्यूरॉन विकास की प्रारंभिक भ्रूण अवधि के दौरान पार्श्व मोटर कॉलम के मध्य और पार्श्व भागों में स्थित होता है। सेमाफोरिन को बांधने पर, एन. पी. एन. 1 रिसेप्टर निकटवर्ती सतह के अणुओं को संकेत प्रसारित करता है, जिसे प्लेक्सिन के रूप में जाना जाता है; यह आवश्यक है क्योंकि एन. पी. एन. 1 रिसेप्टर में इंट्रासेल्युलर डोमेन का अभाव होता है। सेमाफोरिन के माध्यम से मध्यस्थ अंतःकोशिकीय संकेत के परिणामस्वरूप विकास शंकु पतन, मार्गदर्शन और मोड़ होता है; यह अंतःकोशिकीय संकेत रो परिवार जीटीपेसेस के माध्यम से प्रेषित किया जाता है, जो कोशिका के साइटोस्केलेटन को फिर से तैयार करने का कार्य करता है। इसके अलावा, कई अन्य कोशिका सतह अणुओं को स्रावित सेमाफोरिन के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है। एक उदाहरण आई. जी. कोशिका-आसंजन अणु (आई. जी. सी. ए. एम.) परिवार है; आसंजन अणुओं के इस परिवार को अपने अक्षतंतु प्रक्षेपणों और लक्ष्यीकरण को ठीक करने के लिए सेमाफोरिन के साथ बातचीत करने का सुझाव दिया जाता है। सेमाफोरिन के साथ जटिल अणुओं की भीड़ कशेरुकी जीवों में सेमाफोरिन अभिव्यक्ति की सर्वव्यापी प्रकृति का परिणाम हो सकती है। भ्रूण तंत्रिका विकास के दौरान, केंद्रीय और परिधीय तंत्रिका तंत्र के सामान्य कामकाज को सुनिश्चित करने के लिए सिनेप्स उन्मूलन और अक्षतंतु छंटाई महत्वपूर्ण है। अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि सेमा3ए/न्यूरोपिलिन 2 (एन. पी. एन. 2) अंतःक्रियाएं सिनेप्स उन्मूलन और अक्षतंतु छंटाई में मध्यस्थता करती हैं, जैसा कि चूहों में सेमा3ए/एन. पी. एन. 2 हानि-कार्य अध्ययनों द्वारा प्रदर्शित किया गया है। सेमाफोरिन द्वारा मध्यस्थता किए गए आकर्षक संकेतों को इस समय अच्छी तरह से समझा नहीं गया है; हालाँकि, प्रोटीन किनेज़ फोकल आसंजन किनेज़ (एफ. ए. के.) और एम. ए. पी. किनेज़ (एम. ए. पी. के.) को सेमाफोरिन रिसेप्टर उत्तेजना पर डाउनस्ट्रीम आकर्षक संकेत की मध्यस्थता करने में शामिल किया गया है। सेमाफोरिन क्रेनियल तंत्रिका विकास में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं; सेमा3ए और सेमा3एफ में कमी वाले चूहों का उपयोग करने वाले अध्ययनों के परिणामस्वरूप असामान्य क्रेनियल तंत्रिका विस्तार और अपस्नायन हुआ है, जबकि क्रेनियल तंत्रिकाओं के अनुमानों को स्थापित करने के लिए सेमा3एफ की आवश्यकता होने का सुझाव दिया गया है। झिल्ली से बंधे सेमा6ए में चूहे की कमी ने हिप्पोकैम्पस से घ्राण बल्ब तक कॉर्टिकोथैलेमिक फाइबर और अक्षतन्तु प्रक्षेपणों का गलत प्रक्षेपण दिखाया। सेमाफोरिन के कुछ सदस्यों को बाहर निकालना, जैसे कि सेमा5ए, के परिणामस्वरूप चूहों में भ्रूण घातकता हुई और इस प्रकार तंत्रिका विकास में सेमा5ए की भूमिका को स्पष्ट करना मुश्किल हो गया है। जबकि पिछले उदाहरण ने सुझाव दिया कि सेमाफोरिन व्यवहार्य न्यूरॉन्स को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं, अधिकांश भाग के लिए सेमाफोरिन नॉकआउट जानवर हल्के फेनोटाइप प्रदर्शित करते हैं। इस प्रकार वैज्ञानिक यह अनुमान लगाते हैं कि सेमाफोरिन परिवार के प्रकारों की काफी अतिरेकता है। भविष्य के अध्ययन तंत्रिका संबंधी रोगों में सेमाफोरिन के प्रभाव पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं, और इस प्रकार सेमाफोरिन रिसेप्टर एगोनिस्ट/विरोधी के सिंथेटिक संस्करणों का विकास भ्रूण और वयस्क तंत्रिका संबंधी शिथिलता दोनों के लिए फायदेमंद हो सकता है। संदर्भ विकासात्मक तंत्रिका विज्ञान