Genetic causes of type 2 diabetes
टाइप 2 मधुमेह के अधिकांश मामलों में कई जीन शामिल होते हैं जो समग्र स्थिति में कम मात्रा में योगदान करते हैं। 2011 तक 36 से अधिक जीन पाए गए हैं जो टाइप 2 मधुमेह के जोखिम में योगदान करते हैं। ये सभी जीन एक साथ अभी भी रोग के कुल आनुवंशिक घटक का केवल 10 प्रतिशत हैं। मधुमेह के कई दुर्लभ मामले हैं जो एक ही जीन (जिसे मधुमेह के मोनोजेनिक रूपों के रूप में जाना जाता है) में असामान्यता के कारण उत्पन्न होते हैं। इनमें मैच्योरिटी ऑनसेट डायबिटीज ऑफ द यंग (एमओडीवाई), डोनोह्यू सिंड्रोम और रैबसन-मेंडेनहॉल सिंड्रोम शामिल हैं। युवाओं में परिपक्वता की शुरुआत मधुमेह युवा लोगों में मधुमेह के सभी मामलों में 1-5% का गठन करता है। टाइप 2 मधुमेह का पॉलीजेनिक आनुवंशिक कारण और तंत्र काफी हद तक अज्ञात है। हालांकि, एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) कई तंत्रों में से एक है जो टाइप 2 मधुमेह के लिए जोखिम को बढ़ाता है। टाइप 2 मधुमेह के जोखिम के लिए जिम्मेदार जीन और स्थान का पता लगाने के लिए, मधुमेह रोगी समूह और गैर-मधुमेह नियंत्रण समूह के जीनोम की तुलना करने के लिए जीनोम वाइड एसोसिएशन स्टडीज (जी. डब्ल्यू. ए. एस.) का उपयोग किया गया था। मधुमेह रोगियों के जीनोम अनुक्रम कई जीनों के साथ और उसके आसपास विशिष्ट स्थान में नियंत्रण जीनोम से भिन्न होते हैं, और न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों में ये अंतर फेनोटाइपिक लक्षणों को बदल देते हैं जो मधुमेह के प्रति बढ़ती संवेदनशीलता को प्रदर्शित करते हैं। जी. डब्ल्यू. ए. एस. ने 65 अलग-अलग स्थान (जहां एकल न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम रोगी और नियंत्रण समूह के जीनोम से भिन्न होते हैं), और टाइप 2 मधुमेह से जुड़े जीन का खुलासा किया है, जिसमें टी. सी. एफ. 7. एल. 2, पी. पी. ए. आर. जी., एफ. टी. ओ., के. सी. एन. जे. 11, एन. ओ. टी. सी. एच. 2, डब्ल्यू. एफ. एस. 1, आई. जी. एफ. 2. बी. पी. 2, एस. एल. सी. 30. ए. 8, जे. ए. जेड. एफ. 1, एच. एच. ई. एक्स., डी. जी. के. बी., सी. डी. के. एन. 2. ए., सी. डी. के. एन. 2. बी., के. सी. एन. क्यू. 1, एच. एन. एफ. 1. ए., एच. एन. एफ. 1. बी. एम. सी. 4. आर., जी. आई. पी. आर., एच. एन. एफ. 4. ए., एम. टी. एन. आर. 1. इसके अलावा, आइलेट एमाइलॉइड पॉलीपेप्टाइड जीन में एक उत्परिवर्तन भी होता है जिसके परिणामस्वरूप मधुमेह की शुरुआत जल्दी, अधिक गंभीर रूप में होती है। हालाँकि, यह उन जीनों की एक व्यापक सूची नहीं है जो मधुमेह की संभावना को प्रभावित करते हैं। एस. एन. पी. आर. एस. 7873784 टी. एल. आर. 4 जीन के 3′-अनुवादित क्षेत्र (3′-यू. टी. आर.) में स्थित है और टाइप-2 मधुमेह मेलिटस के विकास से जुड़ा हुआ है। आर. एस. 7873784 के माइनर सी एलील के साथ पी. यू. 1 का बंधन प्रभावित व्यक्तियों के मोनोसाइट्स में उन्नत टी. एल. आर. 4 अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार हो सकता है, जो एक सूजन-प्रवण वातावरण में योगदान देता है जो एक सूजन घटक के साथ कुछ रोगों के विकास के लिए माइनर एलील वाहकों को पूर्वनिर्धारित करता है। आरएस7873784 टी2डीएम (उपवास इंसुलिन और ट्राइग्लिसराइड्स के स्तर, असामान्य कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन और उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल के स्तर) के साथ असामान्य चयापचय फेनोटाइप से भी जुड़ा था। हालांकि, इस बात के बढ़ते प्रमाण हैं कि टी2डीएम न केवल एक विशुद्ध रूप से चयापचय है, बल्कि एक सूजन विकार भी है। कुछ टी. एल. आर. 4 एस. एन. पी. एलील और टी. 2. डी. एम. के बीच का संबंध सीधे तौर पर उन्नत टी. एल. आर. 4 अभिव्यक्ति से संबंधित हो सकता है क्योंकि इसका संकेत आहार-प्रेरित मोटापे और इंसुलिन प्रतिरोध को नियंत्रित कर सकता है और इसलिए, टी. 2. डी. एम. के रोगजनन को प्रभावित करता है। मोटे चूहों के वसा ऊतक में टी. एल. आर. 4 अभिव्यक्ति बढ़ जाती है और इसके सक्रियण से वसा कोशिकाओं में इंसुलिन प्रतिरोध शुरू हो जाता है। एल. पी. एस.-मध्यस्थ टी. एल. आर. 4 सक्रियण बीटा-कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज-प्रेरित इंसुलिन स्राव को दबा सकता है। टी2डीएम रोगियों के मोनोसाइट्स टीएलआर4 अभिव्यक्ति, एनएफकेबी गतिविधि और प्रोइनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकिन्स के उत्पादन में वृद्धि प्रदर्शित करते हैं। मधुमेह के रोगियों में कई अंतर्जात टी. एल. आर. 4 लिगेंड बढ़ जाते हैं। ऑक्सीकृत एल. डी. एल. मैक्रोफेज में टी. एल. आर. 4 अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और धमनी की दीवार में टी. एल. आर. 4-निर्भर सूजन को उकसाता है, आगे टी. एल. आर. 4 सक्रियण के परिणामस्वरूप मैक्रोफेज से कोलेस्ट्रॉल प्रवाह का एक मजबूत अवरोध होता है। यकृत स्रावी ग्लाइकोप्रोटीन भ्रूण-ए टी2डीएम के विकास के बढ़ते जोखिम के साथ संबंधित है और टीएलआर4 सक्रियण के माध्यम से लिपिड-प्रेरित इंसुलिन प्रतिरोध को बढ़ावा दे सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रोइनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन होता है। इसके अतिरिक्त, टीएलआर4 संकेत में कमी वाले चूहों को उच्च वसा वाले आहार के कारण होने वाले इंसुलिन प्रतिरोध और एथेरोस्क्लेरोसिस जैसी टी2डीएम की माध्यमिक जटिलताओं से बचाया गया था। अधिकांश एस. एन. पी. जो मधुमेह के जोखिम को बढ़ाते हैं, जीन के गैर-संकेतन क्षेत्रों में रहते हैं, जिससे संवेदनशीलता बढ़ाने के लिए एस. एन. पी. का तंत्र काफी हद तक अज्ञात हो जाता है। हालाँकि, माना जाता है कि वे उन जीन अभिव्यक्तियों के विनियमन को बदलकर संवेदनशीलता को प्रभावित करते हैं। केवल कुछ ही जीन (पी. ए. आर. जी. 6, के. सी. एन. जे. 11-ए. बी. सी. सी. 8, एस. एल. सी. 30ए8, और जी. सी. के. आर.) में ओपन रीडिंग फ्रेम (ओ. आर. एफ.) में एस. एन. पी. होते हैं। ओ. आर. एफ. में इन एस. एन. पी. के परिणामस्वरूप प्रोटीन कार्य में परिवर्तन होता है, और परिवर्तित कार्य और इसलिए प्रोटीन उत्पाद के प्रदर्शन से समझौता करने से टाइप 2 मधुमेह की संवेदनशीलता बढ़ जाती है। गैर-ओ. आर. एफ. एस. एन. पी. में जीन विनियमन के उदाहरणों में से एक जो संवेदनशीलता को प्रभावित करता है, वह है माइक्रो आर. एन. ए. (एम. आई. आर. एन. ए.) बाइंडिंग साइट में न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में परिवर्तन। एम. आई. आर. एन. ए. लक्षित एम. आर. एन. ए. को बांधकर और अनुवाद को शारीरिक रूप से अवरुद्ध करके जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। एम. आई. आर. एन. ए.-बाइंडिंग साइट पर एस. एन. पी. के परिणामस्वरूप जीन अभिव्यक्ति के दोषपूर्ण स्तर हो सकते हैं क्योंकि एम. आई. आर. एन. ए. संबंधित एम. आर. एन. ए. से प्रभावी ढंग से जुड़ने में विफल रहता है, जिससे कुल मिलाकर प्रोटीन उत्पाद की अधिक मात्रा हो जाती है। हालाँकि एस. एन. पी. वाले जीनों की प्रोटीन संरचना सामान्य जीन उत्पाद के समान होती है, लेकिन उनकी अभिव्यक्ति के दोषपूर्ण स्तर के कारण, वे जीन जोखिम को बढ़ाते हैं। सी. डी. के. एन. 2. ए., सी. डी. के. एन. 2. बी. और एच. एन. एफ. 1. बी. जैसे जीन एस. एन. पी. के साथ उनके 3 'यू. टी. आर. एम. आई. आर. एन. ए. बाध्यकारी स्थलों में जोखिम फेनोटाइप को बढ़ाते हैं। चूंकि सी. डी. के. एन. 2. ए. और बी. अग्न्याशय की बीटा-कोशिका प्रतिकृति को नियंत्रित करते हैं, और एच. एन. एफ. 1. बी. होम्योडोमेन है जिसमें प्रतिलेखन कारक होता है जो अन्य जीनों को नियंत्रित करता है, उन जीनों के दोषपूर्ण नियम मधुमेह के जोखिम को बढ़ाते हैं। दोषपूर्ण जीन विनियमन का एक अन्य उदाहरण जो संवेदनशीलता को प्रभावित करता है, जीन के प्रवर्तक क्षेत्रों में एसएनपी है। ए. पी. ओ. एम. और ए. पी. एम. 1 जैसे जीन टाइप 2 मधुमेह के जोखिम को बढ़ाते हैं जब उनके निकटवर्ती प्रवर्तक क्षेत्रों में एस. एन. पी. होते हैं। प्रवर्तक डी. एन. ए. के अनुक्रम हैं जो प्रतिलेखन कारकों जैसे प्रोटीन को जीन अभिव्यक्ति के लिए बांधने की अनुमति देते हैं, और जब अनुक्रमों को संशोधित किया जाता है, तो प्रोटीन अब प्रभावी रूप से नहीं जुड़ते हैं, जिसके परिणामस्वरूप जीन अभिव्यक्ति का स्तर कम हो जाता है। ए. पी. ओ. एम. आंशिक रूप से प्री बीटा-हाई-डेंसिटी लिपोप्रोटीन और कोलेस्ट्रॉल के उत्पादन के लिए जिम्मेदार है, और ए. पी. एम. 1 रक्त और फैटी एसिड में ग्लूकोज के स्तर को नियंत्रित करने के लिए जिम्मेदार है। इन जीन उत्पादों के स्तर को कम करने से शरीर की ग्लूकोज को संभालने की क्षमता कम हो जाती है, जिससे मधुमेह का खतरा बढ़ जाता है। 2019 के बाद से बड़े अनुक्रमण अध्ययनों ने टाइप 2 मधुमेह के जोखिम से जुड़े दुर्लभ कोडिंग रूपों की पहचान करना शुरू कर दिया है, जिसमें पी. ए. एम. और एस. एल. सी. 30ए8 के रूप शामिल हैं। जनसंख्या-आधारित अनुक्रमण अध्ययनों ने तब से टाइप 2 मधुमेह के लिए दुर्लभ बड़े प्रभाव वाले रूपों को आश्रय देने वाले कई अन्य जीनों की पहचान की है, जिसमें ज्ञात एमओडीवाई जीन जीसीके (14 गुना से अधिक बढ़ी हुई बाधाएं) और जीन जी. आई. जी. वाई. एफ. 1 (4-6 गुना बढ़ी हुई बाधाएं) शामिल हैं। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि वे खोजे गए जीन सभी लोगों या मामलों के लिए मधुमेह की संवेदनशीलता को निर्धारित नहीं करते हैं। चूंकि मधुमेह का खतरा जीन नियमों और उन जीन उत्पादों के बीच परस्पर क्रिया का संयोजन है, इसलिए कुछ जीन संवेदनशीलता को बढ़ाने के लिए खतरा पैदा नहीं कर सकते हैं। अधिकांश आबादी में मधुमेह की संवेदनशीलता के लिए टी. सी. एफ. 7. एल. 2 अच्छी तरह से अध्ययन किए गए जीनों में से एक है। हालांकि, टी. सी. एफ. 7. एल. 2 में एस. एन. पी. जो आम तौर पर मधुमेह के जोखिम को बढ़ाते हैं, पिमा भारतीयों के लिए संवेदनशीलता को प्रभावित नहीं करते हैं। हालाँकि, यह जीन पिमा भारतीय आबादी के लिए बीएमआई को विनियमित करने से जुड़ा हुआ है। विभिन्न वंशानुगत स्थितियों में मधुमेह हो सकता है, उदाहरण के लिए मायोटोनिक डिस्ट्रॉफी और फ्रीडरिच का एटैक्सिया। वोल्फ्राम सिंड्रोम एक ऑटोसोमल रिसेसिव न्यूरोडीजेनेरेटिव डिसऑर्डर है जो पहली बार बचपन में स्पष्ट हो जाता है। इसमें मधुमेह इन्सिपिडस, मधुमेह मेलिटस, ऑप्टिक एट्रोफी और बहरापन शामिल हैं, इसलिए संक्षिप्त नाम DIDMOAD है। जबकि मोटापा टाइप 2 मधुमेह के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक है जो जीवन शैली से जुड़ा हो सकता है, मोटापा भी एक विशेषता है जो दृढ़ता से विरासत में मिल सकती है। अन्य शोधों से यह भी पता चलता है कि टाइप 2 मधुमेह चयापचय में परिवर्तन और इंसुलिन प्रतिरोध पर अन्य विकृत कोशिका व्यवहार परिचर के प्रभाव के रूप में मोटापे का कारण बन सकता है। हालांकि, पर्यावरणीय कारक (लगभग निश्चित रूप से आहार और वजन) किसी भी आनुवंशिक घटक के अलावा टाइप 2 मधुमेह के विकास में एक बड़ी भूमिका निभाते हैं। टाइप 2 मधुमेह के लिए आनुवंशिक जोखिम में परिवर्तन होता है क्योंकि मनुष्यों ने पहली बार दुनिया भर में प्रवास करना शुरू किया, जिसका अर्थ है कि एक मजबूत पर्यावरणीय घटक ने टाइप 2 मधुमेह के आनुवंशिक-आधार को प्रभावित किया है। यह उन लोगों में टाइप 2 मधुमेह महामारी विज्ञान पैटर्न को अपनाने से देखा जा सकता है जो एक ही आनुवंशिक पूल की तुलना में एक अलग वातावरण में चले गए हैं जो नहीं हैं। उदाहरण के लिए, पश्चिमी विकसित देशों में प्रवासियों को मधुमेह होने का खतरा उनके मूल देशों में इसकी कम घटनाओं की तुलना में अधिक हो सकता है। इस तरह के विकास उन वातावरणों में भी पाए जा सकते हैं जिनमें हाल ही में सामाजिक संपत्ति में वृद्धि हुई है, जो पूरे एशिया में तेजी से आम हो रही है। मधुमेह के एपिजेनेटिक्स प्रकार 2 संदर्भ मधुमेह भी देखें।