Retosiban
रेटोसिबान, जिसे जीएसके-221,149-ए के नाम से भी जाना जाता है, एक मौखिक दवा है जो ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर विरोधी के रूप में कार्य करती है। इसे समय से पहले प्रसव के इलाज के लिए ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन द्वारा विकसित किया जा रहा है। रेटोसिबन में ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर (की = 0.65 एनएम) के लिए उच्च आत्मीयता होती है और संबंधित वैसोप्रेसिन रिसेप्टर्स की तुलना में 1400 गुना से अधिक चयनात्मकता होती है। इसका उपयोग समय से पहले प्रसव और समय से पहले जन्म को रोकने के लिए किया गया है। फार्माकोलॉजी रेटोसिबान को एक प्रभावी टोकोलिटिक दिखाया गया है। अंतःशिरा और मौखिक प्रशासन द्वारा यह गैर-गर्भवती महिला चूहों में ऑक्सीटोसिन-प्रेरित गर्भाशय संकुचन में खुराक-निर्भर कमी पैदा करता है। देर से गर्भवती चूहों में यह अंतःशिरा प्रशासन द्वारा खुराक-निर्भर तरीके से सहज गर्भाशय संकुचन को काफी कम कर देता है। मनुष्यों में रेटोसिबन गर्भावस्था को लंबा करता है और समय से पहले जन्म को कम करता है। स्वतःस्फूर्त समयपूर्व प्रसव वाली महिलाओं में रीटोसिबन का अंतःशिरा प्रशासन प्लेसबो की तुलना में प्रसव के समय में 1 सप्ताह से अधिक की वृद्धि, समयपूर्व प्रसव में महत्वपूर्ण कमी, गर्भाशय की शांति में गैर-महत्वपूर्ण वृद्धि और एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल से जुड़ा था। परिणाम संकटग्रस्त स्वतःस्फूर्त समयपूर्व प्रसव फार्माकोकाइनेटिक्स के उपचार में अवधारणा का प्रमाण प्रदर्शित करते हैं। रेटोसिबन की मौखिक जैव उपलब्धता चूहे में 100% के क्रम में होती है जिसका आधा जीवनकाल 1.4 घंटे होता है। इसमें तीन पूर्व-नैदानिक प्रजातियों (चूहा, कुत्ता, साइनोमोलगस बंदर) से सूक्ष्मजीवों में कम से मध्यम आंतरिक निकासी और मानव सूक्ष्मजीवों में कम आंतरिक निकासी होती है। इसमें एक अच्छा साइटोक्रोम पी450 (साइप450) प्रोफाइल है जिसमें कोई महत्वपूर्ण अवरोध नहीं है, जिसमें आईसी50> 100एमयूएम, कम प्रोटीन बाइंडिंग (<80 प्रतिशत) और कम अनुमानित सीएनएस प्रवेश है। भौतिक और रासायनिक गुण शारीरिक पी. एच. पर, रेटोसिबन एक बिना आवेशित अवस्था में मौजूद होता है। 2. 2 के लॉग के साथ इसकी अच्छी घुलनशीलता (> 0.22 मिलीग्राम/मिली) है। रेटोसिबान में एक केंद्रीय 2,5 डाइकेटोपाइपेराज़िन रिंग होती है जिसमें 3 स्थिति पर एक आर-इंडानिल समूह होता है और 6 स्थिति पर एक आर (एस-सेकब्यूटिल) होता है, दोनों एक दूसरे के साथ होते हैं, और एन-1 स्थिति से जुड़े एसाइक्लिक एमाइड में 7 स्थिति पर आर-2-मिथाइल ऑक्साज़ोल रिंग के साथ। रेटोसिबन (3 आर, 6 आर, 7 आर)-आइसोमर है और एक उप-नैनोमोलर (की = 0.65 एनएम) ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर विरोधी है, जबकि (3 आर, 6 आर, 7 एस)-आइसोमर जहां सी-7 पर एमाइड साइड-चेन में स्टीरियोकेमिस्ट्री उलटी है, 10 गुना कम शक्तिशाली है। आमतौर पर 2,5 डाइकेटोपाइपेराज़िन ऑक्सीटोसिन विरोधी की इस श्रृंखला में (3S, 6S, 7S) आइसोमर (3R, 6R, 7R)-आइसोमर की तुलना में> 500 कम सक्रिय होता है। 2, 5 डाइकेटोपाइपेराज़िन आवश्यक कोर के अलावा, रेटोसिबन में कई संरचनात्मक विशेषताएं भी होती हैं जो इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा में सुधार करती हैं। स्थिति 3 पर एक इंडानिल समूह ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर विरोधी शक्ति के मामले में सबसे अच्छा विकल्प है, इसके फेनेथाइल और बेंजाइल समूहों द्वारा प्रतिस्थापन से गतिविधि में प्रगतिशील कमजोरी आई। सी-3 में, 4-कार्बन शाखाओं वाले एल्किल को आर (एस-सेकब्यूटिल) के साथ सबसे अच्छा दिखाया गया था; छोटे एल्किल समूहों के परिणामस्वरूप विरोधी गतिविधि कम हो जाती है। 7 स्थिति पर 2-मिथाइल ऑक्साज़ोल वलय अच्छी जलीय घुलनशीलता, कम प्रोटीन बंधन और न्यूनतम Cyp450 अंतःक्रिया देता है। यह संरचना-गतिविधि संबंध (एसएआर) रेटोसिबन के साथ परिसर में मानव ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर की क्रिस्टल संरचना द्वारा समर्थित है, जहां लिपोफिलिक इंडानिल प्रतिस्थापन बाध्यकारी जेब के नीचे एक गहरी, मुख्य रूप से हाइड्रोफोबिक दरार में प्रवेश करता है, जबकि ऑक्साज़ोल-मॉर्फोलिन एमाइड भाग बाह्य कोशिकीय सतह के सबसे करीब होता है। ऑक्साज़ोल रिंग सबसे अधिक विलायक-उजागर प्रतिस्थापन है, और मॉर्फोलिन रिंग की रिसेप्टर के साथ कोई सीधी बातचीत नहीं होती है। 2, 5-डाइकेटोपाइपेराज़िन कोर विशेष रूप से एक ध्रुवीय अंतःक्रिया इंटरफेस के माध्यम से रिसेप्टर के साथ बातचीत करता है। संश्लेषण रेटोसिबन एक चक्रीय डाइपेप्टाइड या 2,5-डाइकेटोपाइपेराज़िन है और ये संबंधित रैखिक डाइपेप्टाइड को चक्रित करके बनाए जाते हैं। रेटोसिबन 8 के लघु प्रयोगशाला-पैमाने और अत्यधिक स्टीरियोसेलेक्टिव संश्लेषण में रैखिक पेप्टाइड 5 का गठन कार्बोक्सीबेन्ज़िल (सी. बी. जेड.) संरक्षित आर-इंडानिलग्लाइसिन 1, डी-एलोइसोल्यूसिन मिथाइल एस्टर हाइड्रोक्लोराइड 2,2-मिथाइलॉक्साज़ोल-4-कार्बोक्साल्डेहाइड 3 और 2-बेंज़ाइलॉक्सीफिनाइलिसोनाट्राइल 4 की चार-घटक यू. जी. आई. प्रतिक्रिया से होता है। सी. बी. जेड. और बेंजाइल सुरक्षा समूहों को हटाने के लिए हाइड्रोजनीकरण ने रैखिक पेप्टाइड 5 के चक्रीयकरण को फेनोलिक चक्रीय डाइपेप्टाइड 6 देने में सक्षम बनाया। फेनोलिक एमाइड का हाइड्रोलिसिस, कार्बोनिल डाइमिडाज़ोल (सी. डी. आई.) के साथ प्रतिक्रिया द्वारा, जलीय हाइड्रोक्लोरिक एसिड को जोड़ने के बाद एसिड 7 मिलता है जिसे पेप्टाइड युग्मन अभिकर्मक पी. बी. ओ. पी. (बेंज़ोट्रियाज़ोल-1-आयलोक्सीट्रिपिरोलिडिनोफॉस्फोनियम हेक्साफ्लोरोफॉस्फेट) के साथ एसिड को सक्रिय करके एमाइड रेटोसिबन 8 में परिवर्तित कर दिया गया था। यद्यपि रैखिक पेप्टाइड 5 और चक्रीय डाइपेप्टाइड 6 एक्सोसाइक्लिक एमाइड पर डायस्टेरियोआइसोमर्स (7आरएस) का मिश्रण हैं, सक्रिय फेनोलिक एमाइड के हाइड्रोक्लोरिक एसिड हाइड्रोलिसिस ने एक्सोसाइक्लिक स्थिति में एपिमेराइजेशन का कारण बना और एसिड 7 को आवश्यक (7आर)-स्टीरियोकेमिस्ट्री के साथ प्रमुख उत्पाद के रूप में प्राप्त किया। एटोसिबान बारुसिबान एपेल्सिबान एल-368,899 एल-371,257 संदर्भ इंडेनस 4-मॉर्फोलिनिल यौगिक ऑक्साज़ोल्स डिकेटोपाइपेराज़िन ऑक्सीटोसिन रिसेप्टर विरोधी भी देखें।