FIASMA
एसिड स्फिंगोमाइलिनेस, या एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के कार्यात्मक अवरोधक, औषधीय यौगिकों का एक बड़ा समूह है जो एंजाइम एसिड स्फिंगोमाइलिनेस (ए. एस. एम., ई. सी. 3.1.4.12) को रोकता है। यह एंजाइम मुख्य रूप से लाइसोसोम के भीतर स्थित होता है, जहां यह स्फिंगोमाइलिन को सेरामाइड और स्फिंगोसाइन में विभाजित करता है, जिसमें से बाद वाले को फिर स्फिंगोसाइन-1-फॉस्फेट में फॉस्फोरिलेट किया जाता है। ये चयापचय, और बाद में एंजाइम का अवरोध, कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) और कोशिका वृद्धि (प्रसार) के बीच संतुलन को प्रभावित करते हैं। इस संवेदनशील संतुलन के विनियमन की कमी से गंभीर नैदानिक परिणाम हो सकते हैं। संक्षिप्त नाम "एफ. आई. ए. एस. एम. ए". को कोर्नहुबर और सहकर्मियों द्वारा पेश किया गया था; यह एसिड स्फिंगोमाइलिनेस के कार्यात्मक अवरोधक शब्द से लिया गया है। एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के एफ. आई. ए. एस. एम. ए. की कार्यप्रणाली एक अप्रत्यक्ष, कार्यात्मक तंत्र के माध्यम से ए. एस. एम. को रोकती है। वे लाइसोसोमल झिल्ली के आंतरिक पत्ते में घुस जाते हैं और बाद में झिल्ली से जुड़े एंजाइमों, जैसे कि ए. एस. एम., को अलग करने का कारण बनते हैं। झिल्ली से अलग होने पर, ये एंजाइम अलग हो जाते हैं और लाइसोसोम के भीतर खराब हो जाते हैं। कुछ दवाओं द्वारा ए. एस. एम. के निषेध के बारे में लंबे समय से जाना जाता रहा है, लेकिन एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के औषधीय समूह की विशेषता वाले व्यवस्थित अध्ययन अपेक्षाकृत हाल के हैं। ए. एस. एम. एफ. आई. ए. एस. एम. ए. द्वारा पूरी तरह से बाधित नहीं होता है और एक कम अवशिष्ट गतिविधि बनी रहती है, जिससे सेलुलर उत्तरजीविता के लिए पर्याप्त चयापचय होता है। इसलिए एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के अनुप्रयोग के परिणामस्वरूप नीमैन-पिक रोग जैसी नैदानिक स्थिति नहीं होती है, जहां आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण ए. एस. एम.-गतिविधि की पूरी तरह से कमी होती है। एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के विपरीत, 346,000 से अधिक छोटे अणुओं की एक स्क्रीन में केवल 20 पाए गए जो एसिड स्फिंगोमाइलिनेज के प्रत्यक्ष अवरोधक थे। इन 20 में एमियोडारोन और एटिड्रोनिक एसिड शामिल थे। एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के गुण संरचनात्मक रूप से विविध हैं, लेकिन उनमें सामान्य भौतिक रासायनिक गुण हैं। अब तक पहचाने गए सभी एफ. आई. ए. एस. एम. ए. एक बुनियादी नाइट्रोजन परमाणु और लिपोफिलिक भाग साझा करते हैं, जो उन्हें "कैशनिक एम्फीफिलिक दवाओं" के रूप में चिह्नित करता है। इसके अतिरिक्त, वे गैर-एफ. आई. ए. एस. एम. ए. की तुलना में लिपिन्स्की के पांच के नियम का अधिक बार उल्लंघन करते हैं। फिर भी, वे अत्यधिक जैव उपलब्ध हैं और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट द्वारा पुनः अवशोषित होते हैं। सामान्य तौर पर, वे उच्च रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता भी दिखाते हैं। सेरामाइड और स्फिंगोमाइलिन की नैदानिक प्रासंगिकता हैः प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार वाले रोगियों में, ए. एस. एम. गतिविधि में वृद्धि देखी गई है। सिस्टिक फाइब्रोसिस में, एफ. आई. ए. एस. एम. ए. जैसे एमिट्रिप्टीलाइन का उपयोग करके सेरामाइड के संचय को कम किया जा सकता है। एफ. आई. ए. एस. एम. ए. के कोशिका संवर्धन-आधारित प्रयोगों के रूप में कार्य करने वाली ज्ञात दवाओं ने सूचीबद्ध यौगिकों की पहचान एफ. आई. ए. एस. एम. ए. (अवसादरोधी बोल्डफेस में हैं) के रूप में की। इन प्रयोगों में मानव कोशिका रेखा एच4 का उपयोग किया गया। ए. एस. एम. गतिविधि को एक रेडियो लेबल परख का उपयोग करके मापा गया था। अनुपस्थित प्रयोगात्मक डेटा के मामले में एक कीमोइनफॉर्मेटिक भविष्यवाणी प्रणाली प्रस्तावित की गई है, जो आणविक गुणों के आधार पर एफ. आई. ए. एस. एम. ए. की पहचान करने में सक्षम बनाती है। संदर्भ एंजाइम अवरोधक