T memory stem cell
टी मेमोरी स्टेम सेल (टी. एस. सी. एम.) एक प्रकार की लंबे समय तक चलने वाली मेमोरी टी सेल है जिसमें मेमोरी और इफेक्टर टी सेल उप-आबादी की पूर्ण विविधता को पुनर्गठित करने के साथ-साथ आत्म-नवीकरण के माध्यम से अपने स्वयं के पूल को बनाए रखने की क्षमता होती है। टी. एस. सी. एम. निष्कपट (टी. एन.) और केंद्रीय स्मृति (टी. सी. एम.) टी कोशिकाओं के बीच एक मध्यवर्ती उपसमुच्चय का प्रतिनिधित्व करता है, जो दोनों सरल टी कोशिका मार्करों को व्यक्त करता है, जैसे कि सी. डी. 45. आर. ए. +, सी. डी. 45. आर. ओ.-, सी. डी. 27, सी. डी. 28, आई. एल.-7. आर. ए. (सी. डी. 127), सी. डी. 62. एल., और सी. सी. केमोकिन रिसेप्टर 7 (सी. सी. आर. 7), साथ ही स्मृति टी कोशिकाओं के मार्कर, जैसे कि सी. डी. 95, सी. डी. 122 (आई. एल.-2. आर. बी. ए.), सी. एक्स. सी. आर. 3, एल. एफ. ए.-1। ये कोशिकाएँ परिसंचारी टी कोशिकाओं के एक छोटे से अंश का प्रतिनिधित्व करती हैं, लगभग 2-3%। निष्कपट टी कोशिकाओं की तरह, टी. एस. सी. एम. कोशिकाएं प्लीहा या अस्थि मज्जा की तुलना में लिम्फ नोड्स में अधिक मात्रा में पाई जाती हैं; लेकिन निष्कपट टी कोशिकाओं के विपरीत, टी. एस. सी. एम. कोशिकाएं प्रतिरूपी रूप से विस्तारित होती हैं। इसी तरह स्मृति टी कोशिकाओं के लिए, टी. एस. सी. एम. प्रतिजन पुनः संपर्क के जवाब में तेजी से प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (आई. एफ. एन.-जी. एम., आई. एल.-2, और टी. एन. एफ.-α) का प्रसार और स्राव करने में सक्षम हैं, लेकिन टी. सी. एम. कोशिकाओं की तुलना में उच्च प्रसार क्षमता दिखाते हैं; उनका होमियोस्टैटिक कारोबार आई. एल.-7 और आई. एल.-15 पर भी निर्भर है। हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण (एच. एस. सी. टी.) से गुजरने वाले रोगियों में टी. एस. सी. एम. गतिशीलता पर अनुदैर्ध्य अध्ययनों से पता चला है कि दाता-व्युत्पन्न टी. एस. सी. एम. कोशिकाएं एच. एस. सी. टी. के बाद जल्दी ही अत्यधिक समृद्ध हो गईं, जो सीधे टी. एन. से भिन्न थीं, और टी. एन. और टी. एस. सी. एम. कोशिकाएं (लेकिन केंद्रीय स्मृति या प्रभावी टी कोशिकाएं नहीं) टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं सहित स्मृति टी. कोशिका उपसमुच्चय की पूरी विषमता को पुनर्गठित करने में सक्षम थीं। टी. एस. सी. एम. और टी. एन. कोशिकाओं के संबंध को प्रतिबिंबित करने वाले भिन्न रूप से व्यक्त जीन के प्रतिलेखन विश्लेषण के साथ, ये डेटा मानव टी कोशिका विभेदन के मौजूदा पदानुक्रमित मॉडल का समर्थन करते हैंः सरल टी कोशिकाएं (टी. एन.) → स्मृति टी कोशिकाएं (टी. एस. सी. एम.) → केंद्रीय स्मृति टी कोशिकाएं (टी. सी. एम.) → प्रभावी स्मृति टी कोशिकाएं (टी. एम.)/प्रभावी टी कोशिकाएं (टी. एफ. एफ.)। प्राथमिक प्रतिजन संपर्क और उन्मूलन के बाद, प्रतिजन-विशिष्ट टी. एस. सी. एम. अधिमानतः स्मृति टी कोशिकाओं के बीच जीवित रहता है और पूरे मानव जीवनकाल में लंबे समय तक स्थिर रहता है। मल्टीपैरामेट्रिक फ्लो साइटोमेट्री और टी. सी. आर. सीक्वेंसिंग अध्ययनों से पता चला है कि एंटीजन द्वारा विकसित 30 प्रतिशत से अधिक सरल टी कोशिकाएं सीधे टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं में अंतर करती हैं। वर्तमान अवलोकन यह सुझाव देते हैं कि टी. एस. सी. एम. एक ऐसी जनसंख्या है जो विवो में दीर्घकालिक स्मृति बनाए रखने में आवश्यक भूमिका निभाती है। पीत ज्वर के खिलाफ टीका लगाए गए रोगियों के एक समूह में टी कोशिकाओं पर दीर्घकालिक अध्ययन से पता चला है कि पीत ज्वर प्रतिजनों के लिए विशिष्ट टीका-प्रेरित सीडी8 + टीएससीएम कोशिकाओं को 25 वर्षों तक स्थिर रूप से बनाए रखा गया था, जो स्व-नवीकरण पूर्व विवो में सक्षम थे, और संरक्षित सतह मार्कर और एमआरएनए प्रोफाइल सरल टी कोशिकाओं के सबसे करीब थे। एच. एस. सी. टी. से गुजरने वाले ल्यूकेमिया रोगियों पर एक अन्य अनुदैर्ध्य अध्ययन में, यह बताया गया कि आनुवंशिक रूप से संशोधित टी. एस. सी. एम. का पता लगाने के 14 साल बाद तक लगाया जा सकता है। स्थिर आइसोटोप लेबलिंग, गणितीय मॉडलिंग, टीकाकृत व्यक्तियों से क्रॉस-सेक्शनल डेटा, और टेलोमियर लंबाई विश्लेषण सहित शारीरिक स्थितियों के तहत टी. एस. सी. एम. गतिशीलता के जटिल विश्लेषण से पता चला है कि विभिन्न दीर्घायु और कारोबार दरों के साथ कम से कम 2 अलग-अलग टी. एस. सी. एम. उप-जनसंख्याएँ हैंः 1) अल्पकालिक, 5 महीने के औसत अर्ध-जीवन के साथ, 2) दीर्घकालिक, उच्च स्तर के आत्म-नवीकरण और लगभग 9 साल के अर्ध-जीवन के साथ, जो एंटीजन (8-15 वर्ष) के लिए रिकॉल प्रतिक्रिया के दीर्घकालिक रखरखाव के अनुरूप है। टी. एस. सी. एम. और टी. एम. के टी. सी. आर. β प्रदर्शनों की सूची के विश्लेषण से पता चला कि टी. एस. सी. एम. में टी. एम. की तुलना में उच्च टी. सी. आर. β विविधता है, कि टी. एस. सी. एम. के टी. सी. आर. अनुक्रम प्रतिजन-अनुभवी थे और उनकी संरचना सरल टी कोशिकाओं के साथ भिन्न थी। इससे यह भी पता चला कि टाइप I मधुमेह रोगियों में टी. एम. के बजाय टी. एस. सी. एम. में आत्म-प्रतिक्रियाशील क्लोनोटाइप का संवर्धन हुआ था, यह सुझाव देते हुए कि टी. एस. सी. एम. स्वचालित टी कोशिकाओं के एक पूल के रूप में काम कर सकता है। मेजबान रक्षा में रोगजनक-विशिष्ट टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं की पहचान वायरस, बैक्टीरिया और परजीवियों के कारण होने वाले मानव तीव्र और पुराने संक्रमणों के कई अध्ययनों में की गई है। टी. एस. सी. एम. की उपस्थिति निरंतर संक्रमणों के नियंत्रण के लिए आवश्यक हो सकती है, जिसमें प्रभावक टी कोशिकाएं थकावट से गुजरती हैं और उन्हें बहाल करने की आवश्यकता होती है; यह पुराने वायरल (एच. आई. वी.-1) और परजीवी (ट्राइपेनोसोम) संक्रमणों की गंभीरता और प्रसारित टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं की आवृत्ति के बीच एक नकारात्मक संबंध के साक्ष्य द्वारा समर्थित था। कैंसर टी. एस. सी. एम. में टी. एस. सी. एम. को उनकी उच्च प्रसार क्षमता, दीर्घायु और जीवित रहने में वृद्धि के साथ-साथ विवो में टी. सी. एम. और टी. एम. की तुलना में अधिक शक्तिशाली एंटीट्यूमर प्रभावों के कारण कैंसर में प्रतिरक्षा कोशिका चिकित्सा में एक आशाजनक दृष्टिकोण माना जाता है। माउस मेलानोमा मॉडल में गोद लेने वाली कोशिका चिकित्सा पर अध्ययनों ने संक्रमित टी कोशिकाओं की विभेदन स्थिति और टी. एस. सी. एम.> टी. सी. एम.> टी. ई. एम. क्रम में ट्यूमर प्रतिगमन की ताकत के बीच एक महत्वपूर्ण रैखिक सहसंबंध का खुलासा किया; टी. एस. सी. एम. जलसेक से ट्यूमर के विकास में अधिक निरंतर कमी आई और इलाज किए गए चूहों के समग्र अस्तित्व में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई। मनुष्यों और चूहों पर पिछले कार्यों ने यह भी प्रदर्शित किया कि कम विभेदक टी कोशिकाएं अपने अधिक विभेदक समकक्षों की तुलना में अधिक प्रसार क्षमता और कोशिका हस्तांतरण के बाद बने रहने की क्षमता दिखाती हैं; मनुष्यों में, संक्रमित टी कोशिकाओं की बने रहने की क्षमता को दत्तक कोशिका चिकित्सा की प्रतिक्रिया के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया है। हालांकि, परिधीय रक्त में उनकी कमी और नैदानिक निर्माण के लिए टी. एस. सी. एम. इन विट्रो के उत्पादन और रखरखाव के लिए एकीकृत प्रोटोकॉल की वर्तमान कमी के कारण टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं का नैदानिक शोषण बाधित होता है। वर्तमान कुशल रणनीतियों में, आई. एल.-7 और आई. एल.-15 का एक संयोजन है, जिसका उपयोग सरल कोशिका अग्रदूतों से ट्यूमर-पुनर्निर्देशित टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं को उत्पन्न करने के लिए सफलतापूर्वक किया गया है, जिसमें प्राकृतिक रूप से होने वाली टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं के जीन हस्ताक्षर और अन्य टी. कोशिका उपसमुच्चय की तुलना में बढ़ी हुई प्रसार क्षमता वाली कोशिकाएं हैं। यह रणनीति प्रत्यारोपण के बाद या अन्य प्रतिरक्षाविहीन रोगियों में वायरल संक्रमण को रोकने या उनका इलाज करने के लिए दत्तक कोशिका चिकित्सा के लिए वायरस-विशिष्ट टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं को उत्पन्न करने के लिए विशेष रूप से उपयुक्त हो सकती है। ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं की कुशल पीढ़ी को बढ़ावा देने वाली एक अन्य रणनीति आई. एल.-7, आई. एल.-21 और टी. डब्ल्यू. एस. 119 की उपस्थिति में निष्कपट जैसी टी कोशिकाओं के सक्रियण पर निर्भर करती है, जो डब्ल्यू. एन. टी.-बी. ए. संकेत का एक एगोनिस्ट है। यह पाया गया है कि इस तरह से उत्पन्न सीएआर-संशोधित टीएससीएम कोशिकाएं फेनोटाइपिक रूप से, कार्यात्मक रूप से और ट्रांसक्रिप्टोमिक रूप से प्राकृतिक रूप से होने वाली टीएससीएम कोशिकाओं के बराबर हैं; इसके अलावा, उनमें चयापचय संबंधी विशेषताएं थीं जो लंबे समय तक रहने वाली स्मृति टी कोशिकाओं के लिए विशिष्ट हैं, जैसे कि उच्च अतिरिक्त श्वसन क्षमता और कम ग्लाइकोलिटिक चयापचय (ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन की प्रधानता)। इस तरह की सीएआर-संशोधित टी कोशिकाओं को आवश्यक ट्यूमर एंटीजन के खिलाफ कुशलता से पुनर्निर्देशित किया जा सकता है, और टिकाऊ एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रियाओं को उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है। ठोस ट्यूमर के उपचार में टी कोशिका चिकित्सा के अनुप्रयोग में सबसे कठिन चुनौतियों में से एक सीडी8 + टी कोशिकाओं के थकावट की समस्या है जो ट्यूमर एंटीजन और इम्यूनोसप्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट के बार-बार संपर्क में आने के परिणामस्वरूप साइटोकिन्स और कोशिका सतह रिसेप्टर्स के माध्यम से अवरोधक संकेत भेजती है। थकित टी कोशिकाओं को बड़ी मात्रा में अवरोधक अणुओं जैसे पीडी-1, सीटीएलए-4, एलएजी3, टिम-3, सीडी 244/2 बी4, सीडी160 और टीआईजीआईटी की अभिव्यक्ति द्वारा चिह्नित किया जाता है; वे टी. सी. आर. उत्तेजना का जवाब नहीं देते हैं और आई. एफ. एन.-γ और टी. एन. एफ.-α जैसे एंटी-ट्यूमर साइटोकिन्स का स्राव करने की क्षमता कम होती है। प्रतिलेखन स्तर पर, हाल के अध्ययनों में पाया गया है कि प्रतिलेखन कारक जो टी कोशिकाओं के थकावट में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, उनमें टी. सी. एफ.-1, टी-बेट, इओम्स, पी. आर. डी. एम. 1, एन. एफ. ए. टी., एन. आर. 4. ए., आई. आर. एफ. 4 और बी. ए. टी. एफ. शामिल हैं। टी कोशिकाओं के थकावट के वर्तमान विभेदन मॉडल के अनुसार, टी कोशिकाएं "थकावट" प्राप्त करते समय चरणबद्ध रूप से अपना "स्टेमनेस" खो देती हैं। इसलिए, ऐसे दृष्टिकोण जो टी कोशिकाओं के थकावट से बचेंगे और थके हुए टी कोशिकाओं को "पुनर्जीवित" करेंगे, उनमें कैंसर इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता में काफी सुधार करने की क्षमता है। हाल के वर्षों के अध्ययनों से पता चला है कि टी. सी. एफ.-1 + टी कोशिकाएं, जो टी. एस. सी. एम. कोशिकाओं सहित प्रारंभिक स्मृति टी कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करती हैं, कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा में टी कोशिकाओं की दृढ़ता और प्रभावकारिता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। मानव गुर्दे, प्रोस्टेट और मूत्राशय ट्यूमर में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिका (एपीसी) आबादी के फ्लो साइटोमेट्री विश्लेषण से डेंड्राइटिक कोशिकाओं (लेकिन मैक्रोफेज नहीं) की उपस्थिति और ट्यूमर में टी. सी. एफ. 1 + स्टेम जैसी सीडी8 + टी कोशिकाओं की संख्या के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध का पता चला। बाद के इम्यूनोफ्लोरेसेंस स्टेनिंग से पता चला कि टी. सी. एफ. 1 + स्टेम जैसी टी कोशिकाएं केवल एम. एच. सी. II + कोशिकाओं के उच्च घनत्व वाले क्षेत्रों में पाई गईं; इसके विपरीत, अंतिम रूप से समाप्त सीडी8 + टी कोशिकाओं की टी. सी. एफ. 1 आबादी को पूरे ऊतक में वितरित किया गया था, जिसमें ए. पी. सी. घने क्षेत्रों के लिए कोई वरीयता नहीं थी। ट्यूमर ऊतकों के बड़े वर्गों के विस्तारित विश्लेषण ने पुष्टि की कि ट्यूमर में घने एपीसी क्षेत्रों के साथ कई क्षेत्र थे, और टी. सी. एफ.-1 + स्टेम जैसी सीडी8 कोशिकाएं अधिमानतः वहां रहती थीं। इन आंकड़ों से पता चलता है कि ए. पी. सी. से अत्यधिक समृद्ध क्षेत्र स्टेम जैसी सी. डी. 8 + टी कोशिकाओं के लिए एक इंट्राट्यूमरल आला के रूप में काम करते हैं, जो अंतिम रूप से भिन्न टी कोशिकाओं को जन्म देते हैं और इस प्रकार ट्यूमर-रोधी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बनाए रखते हैं। इसके अलावा, गुर्दे के कैंसर के 26 रोगियों से ट्यूमर ऊतक के बड़े क्षेत्रों के इम्यूनोफ्लोरेसेंस विश्लेषण से पता चला कि नियंत्रित बीमारी वाले रोगियों में काफी अधिक एम. एच. सी.-II घने क्षेत्र थे जहां टी. सी. एफ. 1 + सी. डी. 8 टी कोशिकाएं रहती थीं; रोगियों के आगे के स्तरीकरण से पता चला कि ऐसे क्षेत्रों में कम एम. एच. सी.-II + कोशिका घनत्व वाले रोगियों ने प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता का अनुभव किया। स्टेज III किडनी कैंसर के रोगियों के एक केंद्रित अध्ययन, जिनमें से लगभग 50 प्रतिशत सर्जरी के बाद आगे बढ़ते हैं, से पता चला है कि आगे बढ़ने वाले रोगियों में 10 गुना कम प्रतिरक्षा स्थान थे। ट्यूमर के प्रकार और चिकित्सा के आधार पर कुछ भिन्नताओं के बावजूद, अधिकांश अध्ययन इस बात से सहमत हैं कि चेकप्वाइंट-ब्लॉकेड थेरेपी का जवाब देने वाले रोगियों में ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स (टी. आई. एल.), जैसे कि एंटी-पी. डी. 1 थेरेपी, में अधिक टी. सी. एफ. 1 + प्रारंभिक स्मृति टी कोशिकाएं होती हैं, जबकि गैर-उत्तरदाताओं में टी. आई. एल. की तुलना में थके हुए फेनोटाइप के साथ कम टी कोशिकाएं होती हैं। बृहदान्त्र कैंसर के प्रीक्लिनिकल मॉडल पर किए गए एक अध्ययन से पता चला है कि पी. डी.-1 नाकाबंदी ने नादानी से स्मृति अग्रदूत जैसे उपसमुच्चय में बदलाव को प्रेरित किया, जिन्हें प्रतिलेखन नियामक टी. सी. एफ.-1 द्वारा बनाए रखा जाता है। क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में सीएआर-टी कोशिका चिकित्सा की प्रभावशीलता भी प्रारंभिक स्मृति टी कोशिकाओं की संख्या और टी कोशिका थकावट पर निर्भर करती है। संदर्भ टी कोशिका लिम्फोसाइट्स मानव कोशिका प्रतिरक्षा विज्ञान प्रतिरक्षा प्रणाली