Sonlicromanol
सोनिक्रोमैनोल (के. एच. 176) एक नैदानिक-चरण मौखिक दवा यौगिक है जिसे खोंड्रियन द्वारा लीघ रोग, एम. ई. एल. ए. एस. और एल. एच. ओ. एन. जैसे वंशानुगत माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के संभावित उपचार के रूप में विकसित किया गया है। निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया के कारण, इन रोगियों में सेलुलर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का एक बढ़ा हुआ स्तर देखा जाता है, जिससे लक्षणों की एक विस्तृत श्रृंखला होती है। सोनलिक्रोमैनोल (केएच176एम, या केएच183) के सक्रिय मेटाबोलाइट में कार्रवाई के कई तंत्र हैं, जो एंटीऑक्सीडेंट और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (आरओएस)-रेडॉक्स मॉड्यूलेटर दोनों के रूप में कार्य करते हैं। माइक्रोसोमल प्रोस्टाग्लैंडिन ई सिंथेस-1 (एम. पी. जी. ई. एस.-1) के चयनात्मक दमन के माध्यम से, सोनिलिक्रोमैनॉल में प्रोस्टेट कैंसर जैसे एम. पी. जी. ई. एस.-1 अत्यधिक कैंसर के लिए कैंसर-रोधी दवा के रूप में भी क्षमता है। वर्तमान में, सोनिक्रोमैनॉल माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के उपचार में शक्तिशाली उम्मीदवार के रूप में खनेरजीज़, खनेरक्स्ट और खनेरजी अध्ययनों में चरण II नैदानिक परीक्षण में है। चिकित्सा उपयोग सोनिक्रोमैनॉल को मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल रोगों जैसे लेह रोग, एम. ई. एल. ए. एस. (माइटोकॉन्ड्रियल, एन्सेफैलोमायोपैथी, लैक्टिक एसिडोसिस, और स्ट्रोक जैसे एपिसोड) स्पेक्ट्रम विकारों, और एल. एच. ओ. एन. (लेबर की वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी) के रोगियों के लिए लक्षणों को जारी करने के लिए दवा के रूप में विकसित किया गया था। इन माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के संकेतों में थकान, मांसपेशियों की ताकत और समन्वय में कमी, संज्ञानात्मक हानि, माइग्रेन, दिल की विफलता, मधुमेह और अविकसित विकास शामिल हैं। ये संकेत माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली पर स्थानीयकृत ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन प्रणाली बनाने वाले पांच परिसरों में से एक में हानि का परिणाम हैं। माइटोकॉन्ड्रियल रेडॉक्स संतुलन में व्यवधान के परिणामस्वरूप आरओएस के स्तर में वृद्धि के कारण सेलुलर ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि होती है। विशेष रूप से सुपरऑक्साइड और हाइड्रोजन पेरोक्साइड का स्तर माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता के साथ बढ़ जाता है, जो सूजन को ट्रिगर करता है। माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के अलावा, सोनलिक्रोमैनोल को कैंसर-रोधी दवा के रूप में भी संभावित रूप से उपयोगी पाया गया। केवल एम. पी. जी. ई. एस.-1 अत्यधिक कैंसर जैसे प्रोस्टेट कैंसर का इलाज संभवतः सोनलिक्रोमैनोल से किया जा सकता है। भविष्य के शोध को यह साबित करना होगा कि क्या सोनलिक्रोमैनॉल वास्तव में इस क्षेत्र में लागू होता है। इन विट्रो और इन विवो पशु अध्ययनों ने सोनलिक्रोमैनोल के लिए आशाजनक फार्माकोकाइनेटिक और सुरक्षा प्रोफाइल दिखाए, जो स्वस्थ पुरुष स्वयंसेवकों में किए गए यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, डबल ब्लाइंड चरण 1 नैदानिक परीक्षणों की अनुमति देता है। यह पहला मानव इन विवो अध्ययन 2015 में शुरू किया गया था और परिणाम 2017 में प्रकाशित किए गए थे। खोजपूर्ण चरण IIA परीक्षण, खेनर्जी अध्ययन के परिणाम 2019 में प्रकाशित किए गए थे। इस अध्ययन में एक एकल-केंद्र, डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित 2-तरफा क्रॉसओवर परीक्षण शामिल था, जिसके दौरान रोगियों को यादृच्छिक क्रम में 100 मिलीग्राम सोनिलिक्रोमैनोल और प्लेसबो दोनों 28 दिनों के लिए प्राप्त हुए। वर्तमान में, तीन चरण द्वितीय परीक्षण प्रगति पर हैं। खेनर्जाइज अध्ययन में, रोगियों को 50 मिलीग्राम सोनिलिक्रोमैनोल, 100 मिलीग्राम सोनिलिक्रोमैनोल और एक प्लेसबो प्राप्त होता है, सभी 28 दिनों के लिए यादृच्छिक क्रम में। खुराक-खोज और प्रभावकारिता मूल्यांकन दोनों इस अध्ययन के उद्देश्य हैं, जिसे मई 2022 में पूरा करने की योजना है। खेनरेक्स्ट अनुवर्ती अध्ययन है, जो एक ओपन-लेबल, बहु-केंद्र परीक्षण है, जिसके दौरान रोगियों को दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता का पता लगाने के लिए पूरे वर्ष में दिन में दो बार 50 या 100 मिलीग्राम सोनिलिक्रोमैनोल प्राप्त होता है। अंत में, के. ई. एन. ई. आर. जी. वाई. सी. अध्ययन प्रगति पर है, जिसका उद्देश्य बच्चों में सुरक्षा, प्रभावकारिता और फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रकट करना है संश्लेषण और संरचना विटामिन ई (ट्रोलोक्स) और ट्रोलोक्स-व्युत्पन्न एंटीऑक्सीडेंट के पानी में घुलनशील रूप को आशाजनक माइटोकॉन्ड्रियल रोग दवा उम्मीदवार पाया गया। इन गुणों की आगे की जांच करने के लिए, खोंड्रियन ने क्रोमैनिल समूह का संरक्षण करते हुए कार्बोक्सिल भाग पर साइड चेन के संशोधन के माध्यम से 226 यौगिकों को संश्लेषित किया, जिससे एंटीऑक्सीडेंट क्षमता का संरक्षण हुआ। माइटोकॉन्ड्रियल रोगी कोशिकाओं पर सेलुलर आरओएस को हटाने और रोगी-व्युत्पन्न कोशिकाओं को रेडॉक्स विक्षोभ से बचाने की क्षमता का परीक्षण किया गया। आर. ओ. एस. परख से गणना किए गए आई. सी. 50 मानों और सभी जांच किए गए यौगिकों के लिए रेडॉक्स स्ट्रेस सर्वाइवल परख से ई. सी. 50 मानों से पता चला कि के. एच. 176 (सोनलिक्रोमैनोल) में शक्ति, स्थिरता, पानी की घुलनशीलता, मौखिक जैव उपलब्धता, रक्त-मस्तिष्क बाधा पारगम्यता और चयापचय जैसे गुणों के मामले में सबसे अच्छा समग्र प्रदर्शन था। सभी शोधों के लिए, सोनलिक्रोमैनोल के (एस, आर) स्टीरियोआइसोमर का उपयोग किया जाता है। मेटाबॉलिज्म सोनिक्रोमैनॉल का सबसे महत्वपूर्ण मेटाबोलाइट साइटोक्रोम पी450 3ए4 द्वारा उत्प्रेरित बायोट्रांसफॉर्मेशन के माध्यम से बनता है, जो सक्रिय मेटाबोलाइट केएच176एम (केएच183) की ओर ले जाता है। मनुष्यों और जानवरों में सोनलिक्रोमैनॉल के कुल 20 चयापचय पाए गए, जिनमें से अधिकांश ऑक्सीकरण, जलयोजन और ग्लूकोरोनिडेशन के परिणामस्वरूप पाए गए। विट्रो में चयापचय की सीमा अपेक्षाकृत कम थीः 120 मिनट के बाद केवल मूल यौगिक का 2-15% चयापचय किया गया था। विवो में, हालांकि, 4 सप्ताह की खुराक के बाद औसतन 83 प्रतिशत को केएच176एम में परिवर्तित किया गया था। माइटोकॉन्ड्रियल रोगों वाले रोगियों ने आरओएस के स्तर में वृद्धि की है, जिससे सेलुलर तनाव में वृद्धि हुई है। सोनिक्रोमैनॉल का इन विवो मेटाबोलाइट, केएच176एम, रेडॉक्स-मॉड्यूलेटर (एम. पी. जी. ई. एस.-1 अवरोध के माध्यम से) और एंटीऑक्सीडेंट (थियोरोडॉक्सिन/पेरोक्सीरेडॉक्सिन प्रणाली के माध्यम से) दोनों के रूप में कार्य करता है। केएच176 मीटर का रेडॉक्स-मॉड्यूलेटर मार्ग निम्नानुसार होने का सुझाव दिया गया है। आर. ओ. एस. के स्तर में वृद्धि के परिणामस्वरूप, प्रोस्टाग्लैंडिन ई2 (पी. जी. ई. 2) का स्तर बढ़ जाता है, जिससे सूजन हो जाती है। एम. पी. जी. ई. एस.-1 गतिविधि को चुनिंदा रूप से रोकने के लिए के. एच. 176. एम. का सुझाव दिया जाता है। इस प्रकार, पीजीई2 का अधिक उत्पादन अवरुद्ध हो जाता है। यदि पी. जी. ई. 2 का स्तर कम हो जाता है, तो प्रोइनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाएं कम हो जाती हैं, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के लक्षण कम हो जाते हैं। एम. पी. जी. ई. एस.-1 गतिविधि को सीधे बाधित करने के अलावा, के. एच. 176. एम. अप्रत्यक्ष रूप से एम. पी. जी. ई. एस.-1 प्रतिलेखन अभिव्यक्ति को भी कम करता है। ऐसा इसलिए है क्योंकि पी. जी. ई. 2 एक सकारात्मक प्रतिक्रिया लूप को प्रेरित करता है जो एम. पी. जी. ई. एस. 1 प्रतिलेखन को बढ़ाता है, जो पी. जी. ई. 2 के स्तर को कम करने पर कम हो जाता है। दूसरा मार्ग जिसमें केएच176एम सूजन को कम करता है, एक एंटीऑक्सीडेंट के रूप में है, जो आरओएस को लक्षित करता है जो माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन के संबंध में विकारों के रोगजनन में महत्वपूर्ण हैं। विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन कॉम्प्लेक्स I द्वारा आरओएस गठन थियोरोडॉक्सिन/पेरोक्सीरेडॉक्सिन प्रणाली में एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों को लक्षित करके कम किया जाता है। यह पाया गया कि केएच176एम पेरोक्सीरेडॉक्सिन एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि को बढ़ाता है, जो बदले में हाइड्रोजन पेरोक्साइड को पानी में बदल देता है। यह पता लगाने के लिए आगे के शोध की आवश्यकता है कि क्या केएच176एम पेरोक्सीडेस गतिविधि पर सह-कारक के रूप में कार्य करता है या पेरोक्सीरेडॉक्सिन-निर्भर रेडॉक्स संकेत को बदल देता है। प्रभावकारिता सोनिक्रोमैनॉल की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन स्वस्थ स्वयंसेवकों में पहले चरण यादृच्छिक नियंत्रण परीक्षण (आर. सी. टी.) और माइटोकॉन्ड्रियल m.3243A> जी. स्पेक्ट्रम विकार वाले रोगियों में एक चरण आई. आई. ए. आर. सी. टी. में किया गया था। अध्ययनों से पता चला कि सोनलिक्रोमैनॉल में एक स्वीकार्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल और फार्माकोकाइनेटिक्स था। यह भी दिखाया गया कि सोनिक्रोमैनॉल 28 दिनों की उपचार अवधि में अच्छी तरह से सहन किया गया था, और संज्ञान पर सकारात्मक प्रभाव पड़ा, जो माइटोकॉन्ड्रियल रोग वाले रोगियों के लिए एक महत्वपूर्ण दायित्व है। सोनिक्रोमैनॉल को लेह रोग की नकल करने वाले उत्परिवर्तन के साथ चूहों में मोटर प्रदर्शन में सुधार करने के लिए भी दिखाया गया था। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल रोग से संबंधित अवसादग्रस्तता के लक्षणों में कमी देखी गई, और सतर्कता और मनोदशा पर एक सकारात्मक प्रभाव बताया गया। अवसादग्रस्तता के लक्षणों और सतर्कता में सुधार के लिए तंत्र वर्तमान में अज्ञात है और सोनिक्रोमैनोल के अन्य उपचार प्रभावों का परिणाम हो सकता है, जैसे कि माइग्रेन सिरदर्द में कमी, मांसपेशियों की शिकायतों में कमी, या ऊर्जा में वृद्धि। ये प्रभाव माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के रोगियों के उपचार के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं, लेकिन सोनलिक्रोमैनॉल सूजन दर्द, सूजन तंत्रिका संबंधी रोगों, सूजन संबंधी दुर्दमता और यहां तक कि कैंसर से पीड़ित लोगों के लिए भी सहायक हो सकता है। सोनिक्रोमैनोल के लिए चरण II नैदानिक परीक्षणों ने आगे पुष्टि की कि m.3243A> G संबंधित और अन्य माइटोकॉन्ड्रियल रोगों वाले विषय मनोदशा और सतर्कता के संबंध में सुधार का अनुभव करते हैं। प्रतिकूल प्रभाव सोनिलिक्रोमैनोल को 800 मिलीग्राम एकल खुराक और 400 मिलीग्राम प्रतिदिन दो बार के रूप में उच्च खुराक में अच्छी तरह से सहन किया गया था। सोनलिक्रोमैनोल-और प्लेसबो-उपचारित दोनों समूहों ने सिरदर्द को सबसे अधिक प्रतिकूल प्रभाव बताया। केवल तभी जब प्लाज्मा की सांद्रता 500 एनजी/एमएल से अधिक हो जाती है, हृदय गति और रक्तचाप में वृद्धि देखी जाती है। हालांकि एकल और एकाधिक खुराक प्रशासन के बाद किसी भी प्रतिकूल प्रभाव के लिए कोई स्पष्ट खुराक-प्रतिक्रिया संबंध नहीं था, 2000 मिलीग्राम की एक खुराक के परिणामस्वरूप अप्रत्याशित रूप से अधिक गंभीर प्रतिकूल घटनाएं हुईं। इस स्तर पर मतली, उल्टी, चक्कर आना और मनोवैज्ञानिक असामान्यताओं का वर्णन किया गया था, जो कि लंबे समय तक सही किए गए क्यूटी समय के साथ 200 मिलीग्राम/दिन की प्रत्याशित दैनिक मानव प्रभावी खुराक से 10 अधिक है। सोनिलिक्रोमैनॉल का हृदय के पुनःध्रुवीकरण पर खुराक-निर्भर प्रभाव पाया गया। 800 मिलीग्राम और 2000 मिलीग्राम सोनिलिक्रोमैनोल की एकल खुराक देने के साथ-साथ प्रतिदिन दो बार 400 मिलीग्राम की कई खुराक देने के बाद, क्यूटीसीएफ (फ्रिडेरिसिया का सही क्यूटी अंतराल) का विस्तार देखा गया। पोस्ट-हॉक अध्ययनों से पता चला है कि यह क्यू. टी. सी. एफ. विस्तार आकृति विज्ञान और अन्य हृदय अंतरालों में परिवर्तन से जुड़ा था। इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम के एक विस्तृत अध्ययन के अनुसार, 200 मिलीग्राम या उससे कम की एकल-खुराक, या प्रतिदिन दो बार 100 और 200 मिलीग्राम की कई मौखिक खुराक के साथ कोई कार्डियक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल असामान्यता नहीं देखी गई। दिन में दो बार 100 मिलीग्राम की एक खुराक में वांछित प्रभाव और प्रतिकूल प्रभाव के बीच अच्छा संतुलन पाया गया। सोनिक्रोमैनॉल को पी-ग्लाइकोप्रोटीन (पी. जी. पी.) के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है, जो दवा को कोशिकाओं से बाहर ले जा सकता है। यह, सीवाईपी3ए4 के संदिग्ध अवरोध के साथ, केएच176 (एम) के प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ा सकता है। प्रतिकूल प्रभावों में वृद्धि, विशेष रूप से कार्डियक रीपोलराइजेशन पर, इसका परिणाम हो सकता है। विषाक्तता 2017 में स्वस्थ पुरुष स्वयंसेवकों पर सोनलिक्रोमैनोल पर पहले चरण का अध्ययन किया गया था। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि एक केएच176 800 मिलीग्राम की एकल खुराक और प्रतिदिन दो बार 400 मिलीग्राम की कई खुराक तक अच्छी तरह से सहन किया जाता है और इसमें दो बार दैनिक खुराक के लिए सहायक फार्माकोकाइनेटिक प्रोफ़ाइल होती है। हालांकि, उच्च खुराक पर, के. एच. 176 ने कार्डियक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी में नैदानिक रूप से प्रासंगिक परिवर्तन दिखाए। परिवर्तनों में लंबे समय तक क्यूटीसी अंतराल और टी तरंग आकृति विज्ञान में परिवर्तन शामिल थे। प्लेसबो की तुलना में कम खुराक पर कार्डियक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी में कोई बदलाव नहीं पाया गया। स्वस्थ स्वयंसेवकों में रेडॉक्स बायोमार्कर पर कोई प्रभाव नहीं देखा गया। इसके अलावा, गैर-नैदानिक और सुरक्षा फार्माकोलॉजी अध्ययनों से कोई उत्परिवर्तक या कार्सिनोजेनिक प्रभाव और कोई फोटोटॉक्सिक प्रभाव नहीं मिला। नर चूहों और चूहों में एकल अंतःशिरा (2 मिलीग्राम/किग्रा) या मौखिक (10 मिलीग्राम/किग्रा) खुराक देने के बाद केएच176 (एम) के प्लाज्मा फार्माकोकाइनेटिक्स और ऊतक वितरण की जांच की गई। परिणाम बताते हैं कि के. एच. 176 में मौखिक जैव उपलब्धता क्रमशः 68 प्रतिशत और 74 प्रतिशत है। केएच176 (एम) मस्तिष्क, हृदय, मांसपेशियों और यकृत जैसे अंगों में भी पाया गया था। चूहों और चूहों में, दोनों यौगिकों ने अपनी तेज चयापचय दर के कारण उच्च प्लाज्मा निकासी और छोटे अर्ध-जीवन का प्रदर्शन किया। कुत्तों और चूहों में 28-दिवसीय दोहराए गए मौखिक खुराक विषाक्तता अध्ययन में, केएच176 (एम) के एकल-और एकाधिक-खुराक विषाक्तता का अध्ययन किया गया था। पहले दिन से 28वें दिन तक, दोनों प्रजातियों ने के. एच. 176 (एम) जोखिम में खुराक-आनुपातिक वृद्धि दिखाई। किसी भी खुराक स्तर पर, बार-बार खुराक देने के बाद केएच176 (एम) प्रणालीगत संपर्क का कोई महत्वपूर्ण संचय नहीं देखा गया। पहले और 28वें दिन, प्रणालीगत संपर्क में के. एच. 176 मीटर से के. एच. 176 का अनुपात कुत्तों में 0.67 से 0.97 और चूहों में 0.055 से 0.091 तक भिन्न था। केएच176 (एम) प्रणालीगत संपर्क में कोई लिंग अंतर नहीं पाया गया। संदर्भ कार्बोक्सामाइड्स पिपेरिडाइन्स क्रोमेन अल्कोहल