Cancer/testis antigens
कैंसर/वृषण (सी. टी.) प्रतिजन प्रोटीनों का एक समूह है जो विकास और कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा में उनके महत्व से एकजुट होता है। सामान्य तौर पर, इन प्रोटीनों की अभिव्यक्ति वयस्क पशु में पुरुष रोगाणु कोशिकाओं तक ही सीमित होती है। हालांकि, कैंसर में ये विकासात्मक प्रतिजन अक्सर फिर से व्यक्त किए जाते हैं और प्रतिरक्षा सक्रियण के स्थान के रूप में काम कर सकते हैं। इस प्रकार, उन्हें अक्सर ट्यूमर एंटीजन के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। विभिन्न घातकताओं में सी. टी. प्रतिजनों की अभिव्यक्ति विषम होती है और अक्सर ट्यूमर की प्रगति के साथ संबंधित होती है। मेलानोमा, यकृत कैंसर, फेफड़ों के कैंसर, मूत्राशय के कैंसर और न्यूरोब्लास्टोमा जैसे बाल ट्यूमर में सीटी एंटीजन का वर्णन किया गया है। गेमेटोजेनेसिस इनमें से कई प्रतिजनों के लिए आदिम रोगाणु कोशिकाओं, शुक्राणुजन्य शुक्राणु कोशिकाओं और शुक्राणुओं के विभेदन, प्रवास और कोशिका विभाजन में एक महत्वपूर्ण भूमिका प्रदान करता है। उनके ट्यूमर-प्रतिबंधित अभिव्यक्ति और विवो इम्युनोजेनेसिटी में मजबूत होने के कारण, सीटी एंटीजन को ट्यूमर विशिष्ट इम्यूनोथेरेपीटिक दृष्टिकोण के लिए आदर्श लक्ष्य के रूप में पहचाना जाता है और सीटी एंटीजन-आधारित वैक्सीन थेरेपी के कई नैदानिक परीक्षणों के विकास के लिए प्रेरित किया जाता है। सी. टी. प्रतिजनों में अब तक कम से कम 70 परिवार पाए गए हैं, जिनमें लगभग 140 सदस्य शामिल हैं, जिनमें से अधिकांश शुक्राणुजनन के दौरान व्यक्त किए जाते हैं। उनकी अभिव्यक्ति मुख्य रूप से एपिजेनेटिक घटनाओं, विशेष रूप से, डी. एन. ए. मिथाइलेशन द्वारा नियंत्रित होती है। लुडविग इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च (एल. आई. सी. आर.) "सी. टी. डेटाबेस" का रखरखाव करता है। यह डाटाबेस ज्ञात सी. टी. प्रतिजनों की एक आधिकारिक सूची है। यह एक भंडार के रूप में भी कार्य करता है जिसमें नए उम्मीदवारों को प्रवेश दिया जा सकता है। कैंसर चिकित्सा में महत्वपूर्ण सी. टी. प्रतिजनों में एम. ए. जी. ई.-ए1, एम. ए. जी. ई.-ए3, एम. ए. जी. ई.-ए4, एन. वाई.-ई. एस. ओ.-1, पी. आर. ए. एम. ई., सी. टी83 और एस. एस. एक्स. 2 शामिल हैं। ट्यूमर से जुड़े एंटीजन (टी. ए. ए.) के विकास के साथ, मानव ट्यूमर एंटीजन का पहला क्लोन, मेलेनोमा एंटीजन-1 (एम. ए. जी. ई.-1) 1990 के दशक में रिपोर्ट किया गया था, जिसने एक मेलेनोमा रोगी में एक ऑटोलॉगस साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट (सी. टी. एल.) प्रतिक्रिया प्राप्त की। आगे के अध्ययनों में पाया गया कि MAGE-1 (बाद में इसका नाम बदलकर MAGE-A1 कर दिया गया) विभिन्न ऊतकीय मूल के विभिन्न कैंसरों में व्यक्त किया गया था, लेकिन वृषण और नाल को छोड़कर सामान्य ऊतकों में नहीं। बाद में, टी-सेल एपिटोप क्लोनिंग तकनीक का उपयोग करते हुए, समान गुणों वाले अन्य ट्यूमर एंटीजन की पहचान की गई, जिनमें MAGE-A2, MAGE-A3, BAGE और GAGE-1 शामिल हैं। नए दृष्टिकोण के साथ, सी. डी. एन. ए. अभिव्यक्ति पुस्तकालयों (एस. ई. आर. ई. एक्स.) के सीरोलॉजिकल विश्लेषण, एस. एस. एक्स.-2, एन. वाई.-ई. एस. ओ.-1, आदि सहित कई नए समान प्रतिजनों की खोज की गई। इन प्रतिरक्षात्मक विधियों के अलावा, कुछ जीन अभिव्यक्ति तकनीकों, जिनमें एम. आर. एन. ए. पूल की तुलना, विभेदक प्रदर्शन, सी. डी. एन. ए. ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड सरणी विश्लेषण और जैव-सूचनात्मक विश्लेषण शामिल हैं, ने कैंसर/वृषण प्रतिबंधित अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल के साथ कई ट्यूमर जीन की पहचान की। इस परिवार के बढ़ने के साथ, इस प्रकार के ट्यूमर एंटीजन, जिनके जीन विभिन्न हिस्टोटाइप की घातकताओं में सीमित रूप से व्यक्त करते हैं, लेकिन वृषण और नाल को छोड़कर सामान्य ऊतक में नहीं, उन्हें ओल्ड (1997) और चेन (1998) द्वारा कैंसर टेस्टिस एंटीजन (सीटी एंटीजन) नाम दिया गया था। अब तक, 140 से अधिक सदस्यों वाले सी. टी. प्रतिजनों के कम से कम 70 परिवारों की पहचान की गई है और उन्हें लुडविंग इंस्टीट्यूट फॉर कैंसर रिसर्च द्वारा स्थापित डेटाबेस में सूचीबद्ध किया गया है। श्रेणी सी. टी. प्रतिजनों को इस आधार पर विभाजित किया जा सकता है कि वे एक्स गुणसूत्र (एक्स-सी. टी. प्रतिजन जीन) पर कूटबद्ध हैं या नहीं (गैर-एक्स-सी. टी. प्रतिजन जीन)। यह अनुमान लगाया गया है कि एक्स गुणसूत्र पर 10 प्रतिशत जीन एक्स-सीटी प्रतिजन परिवारों से संबंधित हैं। एक्स-सीटी प्रतिजन जीन सभी सीटी प्रतिजनों के आधे से अधिक का प्रतिनिधित्व करते हैं और अक्सर एक्स गुणसूत्र लंबे समय तक अच्छी तरह से परिभाषित समूहों में संगठित मल्टीजीन परिवारों का गठन करते हैं, जबकि गैर-एक्स-सीटी प्रतिजनों के जीन पूरे जीनोम में वितरित होते हैं और ज्यादातर एकल-प्रतिलिपि जीन होते हैं। सामान्य वृषण में, एक्स-सीटी प्रतिजन जीन मुख्य रूप से शुक्राणुओं पर व्यक्त किए जाते हैं जो रोगाणु कोशिकाओं का प्रसार करते हैं, जबकि गैर-एक्स-सीटी प्रतिजन रोगाणु-कोशिका विभेदन के बाद के चरणों में व्यक्त किए जाते हैं, जैसे कि शुक्राणु कोशिकाओं पर। सामान्य नाल में, सी. टी. प्रतिजन जीन कम आम हैं, और वहाँ एम. ए. जी. ई.-ए3, एम. ए. जी. ई.-8, एम. ए. जी. ई.-ए10, एम. ए. जी. ई.-2 और एम. ए. जी. ई.-3 पाए गए हैं। सी. टी. प्रतिजनों का एम. आर. एन. ए. कुछ शारीरिक ऊतकों जैसे अग्न्याशय, यकृत और प्लीहा में भी पाया गया था, लेकिन स्तर आमतौर पर वृषण में 1 प्रतिशत से कम होता है। सीटी एंटीजन जीन की अभिव्यक्ति को मुख्य रूप से प्रतिलेखन स्तर में आरटी-पीसीआर द्वारा और प्रोटीन स्तर में इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री (आईएचसी) विश्लेषण द्वारा मापा गया था। ट्यूमर ऊतकों में, सीटी एंटीजन व्यापक रूप से लेकिन विषम रूप से वितरित किए जाते हैं, जो बड़े पैमाने पर मेलेनोमा, मूत्राशय और गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर में, स्तन और प्रोस्टेट कैंसर में मध्यम रूप से, गुर्दे और बृहदान्त्र के कैंसर में खराब और हेमेटोलॉजिक दुर्दमता में व्यक्त होते हैं। कुछ रिपोर्टों से पता चलता है कि एक ही नियोप्लास्टिक घाव में कई सीटी एंटीजन सह-अभिव्यक्त होते हैं। तंत्र सी. टी. प्रतिजन जीन की अभिव्यक्ति विशेष रूप से सामान्य और कैंसर ऊतकों दोनों में एपिजेनेटिक घटनाओं द्वारा नियंत्रित की जाती है, जबकि डी. एन. ए. मिथाइलेशन और हिस्टोन पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन यहां सबसे व्यापक रूप से विशेषता वाले एपिजेनेटिक कारक बने हुए हैं। डी. एन. ए. मिथाइलेशन डी. एन. ए. मिथाइलेशन आमतौर पर डी. एन. ए. मिथाइलट्रांसफरेसेस (डी. एन. एम. टी.) द्वारा उत्प्रेरित मिथाइल समूह के सहसंयोजक जोड़ के साथ जीन अभिव्यक्ति को शांत करने के लिए पाया जाता है। अब तक यह पाया गया है कि सी. टी. प्रतिजन जीनों के सामान्य शारीरिक ऊतकों में गैर-अभिव्यक्ति उनके प्रवर्तकों में मिथाइलेशन के कारण होती है और विभिन्न प्रवर्तक मिथाइलेशन स्थिति विभिन्न कैंसरों में सी. टी. प्रतिजनों की अत्यधिक विषम इंट्राट्यूमर अभिव्यक्ति के लिए सीधे जिम्मेदार होती है। यह प्रवर्तक मिथाइलेशन विषमता बेटी कोशिकाओं द्वारा विरासत में पाई गई थी। हिस्टोन संशोधन मूल रूप से गुणसूत्रों में यौगिक प्रोटीन होते हैं जिनमें न्यूक्लियोसोम से निकलने वाली लचीली एन-टर्मिनल पूंछ होती है, जो विभिन्न संशोधनों के लिए लक्ष्य प्रदान करती है। एन-टर्मिनल लाइसिन अवशेष अक्सर एसिटाइल समूहों को जोड़ने वाले एसिटिलेटेड हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफरेसेस (एच. ए. टी.) होते हैं, जबकि हिस्टोन डेसिटिलेसेस (एच. डी. ए. सी.) विपरीत रूप से काम करते हैं। विशिष्ट अवरोधक (एच. डी. ए. सी. आई.) द्वारा एच. डी. ए. सी. का अवरोध मानव घातकताओं में सी. टी. प्रतिजन अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ पाया जाता है। इसके अलावा, हिस्टोन मिथाइलेशन सक्रियण और दमन के साथ सीटी एंटीजन की जीन अभिव्यक्ति में भी शामिल है। रोगाणु कोशिकाएं कैंसर के साथ कुछ विशेषताओं को साझा करती हैं। आदिम रोगाणु कोशिकाओं की गतिशील और भेदक विशेषताएँ और उपनिवेशीकरण प्राथमिक ट्यूमर से मेटास्टेसिस में कैंसर कोशिकाओं के प्रवास के समान है। इसके अलावा, शुक्राणुजनन के दौरान, रोगाणु कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं के समान विशेषताओं को प्रदर्शित करती हैं। इन घटनाओं ने इस परिकल्पना को जन्म दिया कि सामान्य स्टोमेटिक ऊतकों में सीटी एंटीजन की सक्रियता ट्यूमरजेनेसिस से संबंधित है। यद्यपि सी. टी. प्रतिजनों का कार्य समझ से बहुत दूर है, हाल के वर्षों में बढ़ते अध्ययनों में सी. टी. प्रतिजनों के कुछ गुणों के लिए अधिक प्रमाण मिले हैं। MAGE-A1 शुक्राणुजनन के दौरान विभेदन के लिए आवश्यक जीन की अभिव्यक्ति को दबा सकता है और कैंसर कोशिकाओं में सेलुलर विभेदन के अवरोध में शामिल हो सकता है, जो ट्यूमरजेनेसिस में योगदान देता है। MAGE-A11 को अपने आंतरिक डोमेन अंतःक्रियाओं को संशोधित करके एंड्रोजन-रिसेप्टर कार्य के विनियमन में शामिल पाया गया। अधिक अध्ययन इस बात का समर्थन करते हैं कि कैंसर कोशिकाओं में बड़े जीन की अभिव्यक्ति घातक फेनोटाइप और कीमोथेरेपीटिक दवाओं के प्रतिरोध में योगदान कर सकती है। इसके अलावा, जी. ए. जी. ई.-7 में एंटी-पॉप्टोटिक गुण होने की सूचना मिली थी। एस. एस. एक्स. परिवार के कुछ सदस्यों को परिवर्तित जीन अभिव्यक्ति पैटर्न को प्रेरित करने के लिए पाया गया, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर में घातक फेनोटाइप होता है। कई सी. टी. प्रतिजनों को कैंसर कोशिका के विकास को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है, जैसे मेलेनोमा में एस. एस. एक्स. 2, और साइटोटॉक्सिक या विकास अवरोधक कैंसर-रोधी दवाओं के उपचार प्रतिक्रियाओं में भी कार्यात्मक हो सकते हैं। सीटी एंटीजन अक्सर घातक ट्यूमर में व्यक्त किए जाते हैं, विशेष रूप से मेटास्टेस में, जब सौम्य नियोप्लास्टिक घावों में दुर्लभ अभिव्यक्ति की तुलना की जाती है। कैंसर कोशिकाओं में अर्धसूत्री कार्यक्रमों की सक्रियता जीनोम अस्थिरता में योगदान कर सकती है, और अर्धसूत्रीविच्छेदन-विशिष्ट सी. टी. प्रतिजन इस प्रक्रिया में शामिल हो सकते हैं, जैसे कि एस. पी. ओ. 11, एस. सी. पी. 1 और एच. ओ. आर. एम. ए. डी. 1। इसके अलावा, कुछ सी. टी. एंटीजन अन्य प्रोटीनों के साथ मिलकर कैंसर कोशिकाओं में उत्पादक माइटोसिस का समर्थन करते हैं। चिकित्सीय संभावित प्रतिरक्षात्मकता सामान्य ऊतकों में, सी. टी. प्रतिजन विशेष रूप से वृषण में व्यक्त किए जाते हैं, जिससे यह प्रतिरक्षा प्रणाली तक नहीं पहुंच पाता है। इसके अलावा, रक्त-परीक्षण बाधा का अस्तित्व और रोगाणु कोशिकाओं की सतह पर मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एच. एल. ए.) वर्ग I अभिव्यक्ति की कमी प्रतिरक्षा प्रणाली को सी. टी. एंटीजन प्रोटीन के साथ बातचीत करने और इसे आक्रमणकारी संरचनाओं के रूप में पहचानने से रोकती है। इस प्रकार, सीटी एंटीजन को अनिवार्य रूप से ट्यूमर-विशिष्ट लक्ष्य के रूप में माना जा सकता है जब वे कैंसर में व्यक्त किए जाते हैं। विशिष्ट सी. टी. प्रतिजन विभिन्न एच. एल. ए. वर्ग I या एच. एल. ए. वर्ग II विशिष्टताओं के सहयोग से प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रस्तुत विभिन्न एंटीजेनिक पेप्टाइड्स के लिए कूटबद्ध होते हैं, जो सी. टी. एल. और ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं दोनों को उजागर करते हैं। टीका चिकित्सा टीकाकरण एजेंटों के रूप में सी. टी. ए. पेप्टाइड्स का प्रभाव चयनित सी. टी. ए. से प्रतिरक्षात्मक पेप्टाइड्स के लक्षण वर्णन और संबंधित एच. एल. ए. वर्ग I प्रतिजन प्रतिबंध की पहचान पर निर्भर करता है। आज तक, एमएजीई-ए3-व्युत्पन्न पेप्टाइड्स का उपयोग एचएलए-ए1 पॉजिटिव रोगियों में टीकों के रूप में किया गया है, जिनमें संबंधित प्रतिजन को व्यक्त करने वाले ट्यूमर हैं। मेज-ए पेप्टाइड्स का उपयोग पेप्टाइड-लोडेड मोनोसाइट-व्युत्पन्न डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) से युक्त टीकों में भी किया गया है। पेप्टाइड टीकों के अलावा, पुनर्संयोजक पूर्ण-लंबाई MAGE-A3 और NY-ESO-1 प्रोटीन का वर्तमान में नैदानिक परीक्षणों की एक श्रृंखला में कैंसर-रोधी टीकों के रूप में मूल्यांकन किया जा रहा है। एपिजेनेटिक दवाओं के साथ संयोजन कुछ कमियों और सी. टी. एंटीजन-आधारित टीकाकरण से सी. टी. एंटीजन की अंतर-और इंट्राट्यूमरल विषम अभिव्यक्ति की सीमा को देखते हुए, सी. टी. एंटीजन अभिव्यक्ति को विनियमित करने में प्रवर्तक मिथाइलेशन को नियोप्लास्टिक कोशिकाओं में सी. टी. एंटीजन अभिव्यक्ति को चिकित्सीय रूप से संशोधित करने के लिए चिकित्सा में जोड़ा जा सकता है। एडॉप्टिव टी-सेल थेरेपी घुसपैठ करने वाली टी कोशिका चिकित्सा को मेलेनोमा में टिकाऊ पूर्ण प्रतिक्रियाओं के साथ ट्यूमर प्रतिगमन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। अन्य प्रकार के कैंसरों के लिए इस दृष्टिकोण से खर्च करने से, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइट्स प्राप्त करने की कठिनाइयाँ सामने आती हैं। इस मामले में, ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं को सामान्य ट्यूमर एंटीजन के खिलाफ पुनः संयोजक या चिमेरिक टी-सेल रिसेप्टर्स को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर किया जा सकता है जहां सीटी एंटीजन एक उच्च प्राथमिकता वाला लक्ष्य हो सकता है। कई प्रकार के कैंसर में उनकी लगातार अभिव्यक्ति सीटी एंटीजन-निर्देशित टी-सेल थेरेपी को कई प्रकार के कैंसर पर लागू करती है। संदर्भ ट्यूमर कैंसर इम्यूनोथेरेपी ऑन्कोलॉजी