Roundabout family
प्रोटीन के राउंडअबाउट (रोबो) परिवार एकल-पास ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स हैं जो सी. एलिगेंस से लेकर मनुष्यों तक पशु साम्राज्य की कई शाखाओं में अत्यधिक संरक्षित हैं। अक्षतन्तु मार्गदर्शन में शामिल जीन के लिए एक उत्परिवर्ती स्क्रीन के माध्यम से उन्हें पहली बार ड्रोसोफिला में खोजा गया था। ड्रोसोफिला गोल चक्कर उत्परिवर्ती का नाम इसके फेनोटाइप के नाम पर रखा गया था, जो गोलाकार यातायात जंक्शनों से मिलता-जुलता था (गोल चक्कर देखें)। रोबो रिसेप्टर्स तंत्रिका तंत्र के विकास में अपनी भूमिका के लिए सबसे अच्छी तरह से जाने जाते हैं, जहाँ उन्हें स्रावित स्लिट लिगैंड्स के प्रति प्रतिक्रिया करने के लिए दिखाया गया है। एक अच्छी तरह से अध्ययन किया गया उदाहरण एक्सोनल मिडलाइन क्रॉसिंग के विनियमन में स्लिट-रोबो सिग्नलिंग की आवश्यकता है। स्लिट-रोबो सिग्नलिंग कई न्यूरोडेवलपमेंटल प्रक्रियाओं के लिए भी महत्वपूर्ण है जिसमें घ्राण पथ, ऑप्टिक तंत्रिका और मोटर एक्सॉन फासिकुलेशन का गठन शामिल है। इसके अलावा, स्लिट-रोबो सिग्नलिंग कोशिका प्रवास और फेफड़े, गुर्दे, यकृत, मांसपेशियों और स्तन जैसे अन्य ऊतकों के विकास में योगदान देता है। रोबो जीन में उत्परिवर्तन को मनुष्यों में कई तंत्रिका विकास संबंधी विकारों से जोड़ा गया है। उत्परिवर्तकों के लिए ड्रोसोफिला जीनोम की एक बड़े पैमाने पर स्क्रीन जो अक्षतंतु मार्गदर्शन दोषों को प्रदर्शित करती है, गोल चक्कर (रोबो) उत्परिवर्तन की खोज का कारण बनी। रोबो उत्परिवर्तकों में, अक्षतंतुओं को मध्य रेखा को अनुचित रूप से पार करते और फिर से पार करते हुए देखा गया। बाद में यह पाया गया कि स्रावित प्रोटीन स्लिट राउंडअबाउट रिसेप्टर के लिए लिगैंड था। इसके तुरंत बाद कशेरुकी स्लिट प्रोटीन की पहचान की गई, और कशेरुकी और ड्रोसोफिला रोबो रिसेप्टर्स दोनों को बांधते हुए और रीढ़ की हड्डी के एक्सप्लांट के अक्षतंतु प्रतिकर्षण में मध्यस्थता करते हुए दिखाया गया। यह कई और साल पहले कशेरुकी स्लिट और रोबो उत्परिवर्तकों का एक कार्यात्मक विश्लेषण किया गया था; इस विश्लेषण से पता चला कि स्लिट-रोबो सिग्नलिंग कशेरुकी जीवों में भी कमिसरल अक्षतंतु मार्गदर्शन को नियंत्रित करता है। जबकि अनुचित मिडलाइन क्रॉसिंग को रोकने के लिए स्लिट के जवाब में कशेरुकी रिसेप्टर्स रोबो 1 और रोबो 2 संकेत प्रतिकर्षण, रोबो 3/रिग 1 के लिए एक नए कार्य की खोज की गई थी; अन्य रोबो रिसेप्टर्स के विपरीत, मिडलाइन क्रॉसिंग को बढ़ावा देने के लिए इसकी आवश्यकता होती है। परिवार के सदस्यों के विकास फ़ाइलोजेनेटिक विश्लेषण से पता चलता है कि सभी रोबो रिसेप्टर्स एक सामान्य पैतृक प्रोटीन से विकसित हुए हैं, जिसके बाद कई विविधीकरण घटनाएं अलग-अलग वंशावली में स्वतंत्र रूप से होती हैं। रोबो जीन की पहचान शुरू में ड्रोसोफिला में की गई थी और तब से चूहों और मनुष्यों सहित विभिन्न प्रजातियों में क्लोन किया गया है। ड्रोसोफिला में तीन रोबो रिसेप्टर्स होते हैंः रोबो 1, रोबो 2 और रोबो 3। कशेरुकी जीवों में, चार रोबो रिसेप्टर्स की पहचान की गई हैः रोबो 1, रोबो 2, रोबो 3/रिग-1, और रोबो 4/मैजिक राउंडअबाउट। मनुष्यों में, रोबो 1 और रोबो 2 गुणसूत्र 3p12.3 पर स्थित होते हैं, जबकि रोबो 3 और रोबो 4 गुणसूत्र 11p24.2 पर पाए जाते हैं। चूहों में, संबंधित रोबो जीन 1 और 2 गुणसूत्र 16 पर पाए जाते हैं और रोबो जीन 3 और 4 गुणसूत्र 9 पर स्थित होते हैं। कशेरुकी जीवों में, रोबो 1 जटिल वैकल्पिक विभाजन से गुजरता है, जिससे डी. यू. टी. टी. 1 सहित कई समरूप उत्पन्न होते हैं, एक प्रकार जिसे ट्यूमर सप्रेसर जीन के रूप में पहचाना गया है। कशेरुकी रोबो 3/रिग 1 को भी वैकल्पिक रूप से जोड़ा जाता है; इसके दो स्प्लाइस उत्पाद कमिसरल अक्षतन्तु मार्गदर्शन के दौरान अलग-अलग समय पर व्यक्त किए जाते हैं, और इसमें विरोधी गतिविधियाँ होती हैं। ऊतक वितरण मनुष्यों में, रोबो 1 आम तौर पर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में व्यक्त किया जाता है। रोबो 2 वयस्क और भ्रूण के मस्तिष्क के अधिकांश क्षेत्रों के साथ-साथ वयस्क अंडाशय में भी समृद्ध होता है। रोबो 2 की मध्यवर्ती अभिव्यक्ति भ्रूण के यकृत और वयस्क फेफड़े, गुर्दे, प्लीहा, वृषण और रीढ़ की हड्डी में देखी जाती है। रोबो 3/रिग 1 पश्च मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में पाया जाता है। रोबो 4 हृदय, यकृत, फेफड़ों, गुर्दे, मांसपेशियों, छोटी आंत, एंडोथेलियल कोशिकाओं और बड़े पैमाने पर नाल में व्यक्त किया जाता है। प्रोटीन संरचना रोबो परिवार के प्रत्येक सदस्य की एक समान संरचना होती है, जिसमें पांच इम्यूनोग्लोबुलिन जैसे डोमेन, तीन फाइब्रोनेक्टिन प्रकार III (FN3) दोहराते हैं, एक ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और चार संरक्षित रूपांकनों (CC0-3) के साथ एक साइटोप्लाज्मिक डोमेन होता है। कशेरुकी रोबो 4 को छोड़कर सभी पहचाने गए रोबो रिसेप्टर्स में, आई. जी. 1 और आई. जी. 2 डोमेन को विकासवादी रूप से संरक्षित किया गया है और स्लिट लिगेंड से जुड़ने के लिए महत्वपूर्ण हैं। रोबो4 असामान्य है क्योंकि इसमें केवल दो आई. जी. और एफ. एन. 3 डोमेन हैं। हालांकि, हाल के शोध से पता चलता है कि कशेरुकी स्लिट 2 प्रोटीन वास्तव में रोबो 4 से जुड़ सकता है। फंक्शन एक्सोनल गाइडेंस कीड़ों और स्तनधारियों सहित द्वीपक्षीय जानवरों में, सी. एन. एस. में अधिकांश अक्षतंतु तंत्रिका तंत्र के विकास के दौरान मध्य रेखा को पार करते हैं। रोबो प्रोटीन प्रजातियों में मध्य रेखा पार करने के महत्वपूर्ण नियामक हैं। ड्रोसोफिला भ्रूण में, रोबो 1 और रोबो 2 को अक्षतंतुओं को अनुचित रूप से मध्य रेखा को पार करने से रोकने और विपरीत अक्षतन्तुओं को मध्य रेखा पर अटकने से रोकने की आवश्यकता होती है। रोबो 3, जबकि यह स्लिट को भी बांधता है, मिडलाइन क्रॉसिंग को विनियमित करने में एक प्रमुख भूमिका निभाता प्रतीत नहीं होता है। इसके बजाय, यह पार करने के बाद अक्षतंतुओं के पार्श्व मार्ग चयन के लिए आवश्यक है। रोबो 2 पार्श्व मार्ग निर्माण में भी योगदान देता है। कशेरुकी रीढ़ की हड्डी में, रोबो 1 और रोबो 2 कमिसरल अक्षतंतु पर व्यक्त किए जाते हैं और मध्य रेखा पर स्थित फर्श प्लेट कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए गए स्लिट लिगेंड के लिए प्रतिकारक रिसेप्टर्स के रूप में कार्य करते हैं। इसके विपरीत, मध्य रेखा पार करने के लिए रोबो 3/रिग 1 की आवश्यकता होती है, और रोबो 1 और रोबो 2 द्वारा स्लिट-मध्यस्थ विकर्षण का विरोध करके आंशिक रूप से कार्य करता है। रोबो रिसेप्टर्स को विकास के दौरान कई अन्य अक्षतन्तु पथ-खोज निर्णयों के महत्वपूर्ण नियामकों के रूप में भी दिखाया गया है, जिसमें ऑप्टिक ट्रैक्ट और घ्राण उपकला में अक्षतंतुओं का प्रक्षेपण शामिल है। गैर-तंत्रिका कोशिकाओं का मार्गदर्शन रोबो जीन परिवार गैर-तंत्रिका कोशिकाओं के मार्गदर्शन और प्रवास में योगदान देता है, जिसमें न्यूरोनल पूर्ववर्ती कोशिकाएं, मांसपेशी कोशिकाएं, श्वासनली कोशिकाएं, लैंगरहांस कोशिकाएं और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाएं शामिल हैं। माना जाता है कि ग्लियोमा आक्रमण और प्रवास निषेध रोबो 1 ग्लियोमा आक्रमण और प्रवास के अवरोध में एक भूमिका निभाता है। ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाएँ उन क्षेत्रों से दूर बढ़ती हैं जिनमें स्लिट 2 और इसके रिसेप्टर रोबो 1 की उच्च सांद्रता होती है, यह सुझाव देते हुए कि रोबो 1/स्लिट 2 कॉम्प्लेक्स ग्लियोमा कोशिकाओं के लिए एक केमोरपेलेंट के रूप में काम कर सकता है, जो ट्यूमर कोशिकाओं के आक्रमण और प्रवास को रोकता है। एक्टिन साइटोस्केलेटन विनियमन स्लिट से रोबो रिसेप्टर्स के बंधन से एक्टिन साइटोस्केलेटन का पुनर्गठन होता है। एक्टिन पोलीमराइजेशन को कई एडाप्टर प्रोटीन द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो रोबो रिसेप्टर्स के साइटोप्लाज्मिक रूपांकनों से जुड़ सकते हैं। ड्रोसोफिला में, रोबो 1 के डाउनस्ट्रीम में कई सिग्नलिंग प्रोटीन की पहचान की गई है, जिनमें सक्षम, सन ऑफ सेवनलेस (एस. ओ. एस.), रेस और डॉक शामिल हैं। ऐसा माना जाता है कि स्लिट द्वारा रोबो 1 के सक्रियण से एक्टिन का अपघटकीकरण बढ़ता है, जिसके परिणामस्वरूप विकास शंकु का पतन होता है। यह स्पष्ट नहीं है कि ड्रोसोफिला रोबो 2 और रोबो 3 संकेत कैसे देते हैं, हालांकि कई अध्ययनों से पता चलता है कि उनके पास अलग-अलग संकेत क्षमताएं हैं जिन्हें रोबो 1 द्वारा पुनः निर्धारित नहीं किया जा सकता है। मध्य रेखा आकर्षण और रोबो 3 कशेरुकी रोबो 3/रिग 1 होमोलॉग रोबो जीन परिवार का एक अधिक दूर का रिश्तेदार है, और माना जाता है कि यह अक्षतंतु मार्गदर्शन में एक अलग भूमिका निभाता है। रोबो3/रिग1 को वैकल्पिक रूप से एक प्रोटीन उत्पन्न करने के लिए जोड़ा जाता है जो रोबो1/2-मध्यस्थ विकर्षण को रोकता है, जिससे प्रभावी रूप से मिडलाइन क्रॉसिंग को बढ़ावा मिलता है। सही तंत्र जिसके द्वारा रोबो 3 इस एंटी-रिपल्सिव गतिविधि को प्राप्त करता है, अज्ञात है। नैदानिक अनुप्रयोग और अनुसंधान के क्षेत्र एंजियोजेनेसिस और ट्यूमर दमन रोबो 4 रिसेप्टर को चूहों और ज़ेबराफिश दोनों में एंजियोजेनेसिस से जोड़ा गया है। यह मानव सूक्ष्म संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं (एच. एम. वी. ई. सी.) और मानव नाभि नस एंडोथेलियल कोशिकाओं (एच. यू. वी. ई. सी.) में भी मौजूद है। स्लिट 2 में रोबो 4 का संपर्क एंजियोजेनेसिस को रोकता है। हालांकि, स्लिट 2 को रोकने वाले प्रोटीन के संपर्क में आने से एंजियोजेनेसिस भी बाधित होता है। इन अनिर्णायक परिणामों के कारण, रक्त वाहिका के विकास में रोबो 4 की भूमिका पूरी तरह से समझ में नहीं आती है। रोबो-1 को कैंसरयुक्त ट्यूमर के विकास और दमन से जोड़ा गया है। स्लिट2/रोबो1 मार्ग ट्यूमर एंजियोजेनेसिस से जुड़ा हुआ है, जिससे बाद में ट्यूमर का विकास होता है। स्लिट2 प्रोटीन की पहचान कई प्रकार के ट्यूमर में की गई है, जिसमें मेलेनोमा, स्तन कैंसर, छोटी कोशिका फेफड़ों का कैंसर और मूत्राशय का कैंसर शामिल हैं। इसके अलावा, आर5 और रोबोएन के माध्यम से स्लिट2/रोबो1 मार्ग के अवरोध ने ट्यूमर द्रव्यमान और मात्रा को कम कर दिया, जबकि माइक्रोवेसल घनत्व को भी कम कर दिया। हालांकि, सभी प्रकार के ट्यूमर में स्लिट2 प्रोटीन की पहचान नहीं की गई है, और अन्य शोध बताते हैं कि स्लिट-2 अभिव्यक्ति छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर और स्तन कैंसर में ट्यूमर को दबा सकती है। डिस्लेक्सिया रोबो 1 प्रोटीन को डिस्लेक्सिया से जुड़ा हुआ माना जाता है, संभवतः गुणसूत्र स्थानान्तरण के माध्यम से। डिस्लेक्सिया के संबंध में रोबो 1 की भूमिका इस समय पूरी तरह से समझ में नहीं आई है। मनोचिकित्सा हाल ही में, वाइडिंग और सहयोगियों (2010) द्वारा एक जीनोम-वाइड लिंकेज अध्ययन ने बताया कि रोबो 2 जीन मनोचिकित्सा जैसे विकास संबंधी विकारों में शामिल हो सकता है। रोबो 3/रिग 1 और एच. जी. पी. पी. एस. ए. दोष रोबो 3/रिग 1 प्रोटीन में प्रगतिशील स्कोलियोसिस (एच. जी. पी. पी. एस.), एक दुर्लभ आनुवंशिक विकार के साथ क्षैतिज टकटकी पक्षाघात का कारण बनता है। एच. जी. पी. पी. एस. की विशेषता साकेट के भीतर क्षैतिज नेत्र गति की कमी (हालांकि ऊर्ध्वाधर गति अप्रभावित रहती है) और पूरे विकास के दौरान रीढ़ की हड्डी की क्रमिक वक्रता है। यह विकार गुणसूत्र 11 पर आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण होता है, और ऑटोसोमल रिसेसिव है। सामान्य मस्तिष्क विकास के दौरान, रोबो 3/रिग 1 प्रोटीन को काटने के लिए रोबो 1 की संवेदनशीलता को कम कर देता है, जिससे अक्षतंतु मध्य रेखा से आगे बढ़ जाता है। यह प्रक्रिया अक्षतंतुओं को मस्तिष्क के दूसरी तरफ पार करने की अनुमति देती है, जो मोटर कार्य के साथ-साथ संवेदी प्रसंस्करण के लिए भी महत्वपूर्ण है। एच. जी. पी. पी. एस. वाले रोगियों में, रोबो 3/रिग 1 की अनुपस्थिति कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट में अक्षतंतु और ट्रोक्लियर तंत्रिका को मध्य रेखा से आगे बढ़ने से रोकती है। पश्च मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की यह असामान्य वृद्धि एच. जी. पी. पी. एस. से जुड़े लक्षणों के रूप में प्रकट होती है। संदर्भ जीन परिवार तंत्रिका विज्ञान विकासात्मक तंत्रिका विज्ञान