Antibiotic resistance in gonorrhea
निसेरिया गोनोरिया, जीवाणु जो यौन संचारित संक्रमण गोनोरिया का कारण बनता है, ने कई एंटीबायोटिक दवाओं के लिए एंटीबायोटिक प्रतिरोध विकसित किया है। बैक्टीरिया की पहचान पहली बार 1879 में की गई थी। 1940 के दशक में पेनिसिलिन के साथ प्रभावी उपचार उपलब्ध हो गया, लेकिन 1970 के दशक तक प्रतिरोधी उपभेद प्रबल हो गए। पेनिसिलिन के प्रति प्रतिरोध दो तंत्रों के माध्यम से विकसित हुआ हैः गुणसूत्र मध्यस्थ प्रतिरोध (सीएमआरएनजी) और पेनिसिलिनेज-मध्यस्थ प्रतिरोध (पीपीएनजी)। सी. एम. आर. एन. जी. में पी. एन. ए. का चरणबद्ध उत्परिवर्तन शामिल है, जो पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (पी. बी. पी.-2) के लिए कोड करता है; एम. टी. आर., जो एक प्रवाह पंप को कूटबद्ध करता है जो कोशिका से पेनिसिलिन को हटा देता है; और पी. एन. बी., जो जीवाणु कोशिका भित्ति पोरिन को कूटबद्ध करता है। पी. पी. एन. जी. में प्लास्मिड-जनित बीटा-लैक्टामेज़ का अधिग्रहण शामिल है। एन. गोनोरिया में क्षैतिज जीन हस्तांतरण के लिए एक उच्च आत्मीयता है, और इसके परिणामस्वरूप, किसी भी दवा के लिए प्रतिरोधी किसी भी तनाव का अस्तित्व आसानी से उपभेदों में फैल सकता है। फ्लोरोक्विनोलोन एक उपयोगी अगली पंक्ति का उपचार था जब तक कि प्रवाह पंपों और जाइरा जीन में उत्परिवर्तन के माध्यम से प्रतिरोध प्राप्त नहीं किया गया था, जो डीएनए जाइरेस को कूटबद्ध करता है। तीसरी पीढ़ी के सेफलोस्पोरिन का उपयोग 2007 से गोनोरिया के इलाज के लिए किया जाता रहा है, लेकिन प्रतिरोधी उपभेद सामने आए हैं। 2010 तक, अनुशंसित उपचार सेफ्ट्रियाक्सोन का एकल 250 मिलीग्राम इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन है, कभी-कभी एज़िथ्रोमाइसिन या डॉक्सीसाइक्लिन के साथ संयोजन में। हालांकि, एन. गोनोरिया के कुछ उपभेद एंटीबायोटिक दवाओं के लिए प्रतिरोधी हो सकते हैं जो आमतौर पर इसके इलाज के लिए उपयोग किए जाते हैं। इनमें शामिल हैंः सेफिक्साइम (एक मौखिक सेफैलोस्पोरिन), सेफ्ट्रियाक्सोन (एक इंजेक्शन योग्य सेफैलोस्पोरिन), एज़िथ्रोमाइसिन, एमिनोग्लाइकोसाइड्स और टेट्रासाइक्लिन। पेनिसिलिन जैसे बीटा-लैक्टम का 1940 के दशक में गोनोरिया के इलाज के लिए व्यापक रूप से उपयोग किया गया था। तीन सामान्य तंत्र हैं जो बैक्टीरिया को बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बनने की अनुमति दे सकते हैंः बीटा-लैक्टामेस द्वारा एंटीबायोटिक के एंजाइम हाइड्रोलिसिस/निष्क्रियता के संशोधन के माध्यम से पी. बी. पी. के लिए बंधन के पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (पी. बी. पी.) एंजाइम अवरोध तक पहुँचने/लक्षित करने में असमर्थता। पेनिसिलिन के अत्यधिक उपयोग ने निसेरिया गोनोरिया में दो मुख्य तंत्रों के माध्यम से पेनिसिलिन के लिए उच्च प्रतिरोध विकसित करने में योगदान दियाः गुणसूत्र मध्यस्थ प्रतिरोध (सीएमआरएनजी) और पेनिसिलिनेज-मध्यस्थ प्रतिरोध (पीपीएनजी)। कई वर्षों में चरण-वार परिवर्तनों के माध्यम से गुणसूत्र मध्यस्थता प्रतिरोध हुआ। पी. एन. ए., एम. टी. आर. और पी. एन. बी. जीन में गुणसूत्र उत्परिवर्तन सी. एम. आर. एन. जी. के लिए प्रमुख तंत्र हैं। पेना जीन एक वैकल्पिक पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन, पी. बी. पी.-2 को कूटबद्ध करता है। यह तंत्र बीटा-लैक्टम प्रतिरोध के लिए दूसरे सामान्य तंत्र के अंतर्गत आता है। पी. बी. पी., जिन्हें ट्रांसपेप्टिडेस के रूप में भी जाना जाता है, बीटा-लैक्टम के लिए लक्ष्य हैं। ये एंजाइम (पी. बी. पी.) पेप्टिडोग्लाइकन संश्लेषण में शामिल होते हैं जो जीवाणु कोशिका भित्ति का एक प्रमुख घटक है। पी. बी. पी. संश्लेषण के दौरान पेप्टिडोग्लाइकन के अमीनो एसिड स्ट्रैंड को क्रॉस-लिंक करते हैं। आम तौर पर, बीटा-लैक्टम पी. बी. पी. को बांधते हैं और इस तरह पेप्टिडोग्लाइकन के क्रॉस-लिंकिंग को रोकते हैं। जब ऐसा होता है, तो जीवाणु की कोशिका भित्ति से समझौता हो जाता है और अक्सर कोशिका की मृत्यु हो जाती है। जब एन. गोनोरिया पेनए को कूटबद्ध करता है, तो नया पी. बी. पी.-2 जिसे संश्लेषित किया जाता है, अब बीटा-लैक्टम द्वारा पहचाना नहीं जाता है जो बैक्टीरिया को प्रतिरोधी बनाता है। एम. टी. आर. (एकाधिक हस्तांतरणीय प्रतिरोध) जीन एक प्रवाह पंप के लिए कूटबद्ध होता है। एफ्लक्स पंप एंटीबायोटिक दवाओं, डिटर्जेंट और रंगों सहित विभिन्न यौगिकों के प्रतिरोध में मध्यस्थता करते हैं। यह तंत्र बीटा-लैक्टम के लिए पहले सामान्य प्रतिरोध तंत्र के तहत आता है। एम. टी. आर. प्रोटीन एम. टी. आर. डी. के लिए कूटबद्ध करता है जो एन. गोनोरिया के लिए प्रवाह पंप है। एम. टी. आर. डी. रेसिस्टेंस नोड्यूलेशन डिवीजन (आर. एन. डी.) इफ्लक्स पंप सुपर फैमिली में से एक है। ये पंप प्रोटॉन एंटीपोर्टर होते हैं जहाँ एंटीबायोटिक को कोशिका से बाहर पंप किया जाता है जबकि एक प्रोटॉन को कोशिका में पंप किया जाता है। एन. गोनोरिया की कोशिका भित्ति में पोरिन होते हैं जो कोशिका भित्ति के भीतर छेद होते हैं जिसमें कुछ अणु कोशिका झिल्ली के अंदर या बाहर फैलने में सक्षम होते हैं। यह तंत्र बीटा-लैक्टम प्रतिरोध के लिए पहले सामान्य तंत्र के अंतर्गत आता है। पेनबी जीन एन. गोनोरिया के लिए पोरिन को कूटबद्ध करता है और जब यह जीन उत्परिवर्तन से गुजरता है, तो पेनिसिलिन जैसे हाइड्रोफिलिक एंटीबायोटिक दवाओं के लिए कोशिका भित्ति की पारगम्यता में कमी होती है। एन. गोनोरिया में पेनिसिलिनेज-मध्यस्थ प्रतिरोध की मध्यस्थता प्लास्मिड जनित टीईएम-1 प्रकार के बीटा-लैक्टामेज़ द्वारा की जाती है जो बीटा-लैक्टम प्रतिरोध के लिए तीसरे सामान्य तंत्र के अंतर्गत आता है। 200 से अधिक बीटा-लैक्टामेस का वर्णन किया गया है और उनमें से कुछ एंटीबायोटिक विशिष्ट हैं। टी. ई. एम.-1 पेनिसिलिन के लिए विशिष्ट एक पेनिसिलिनेज है। यह एंजाइम बीटा-लैक्टम रिंग से जुड़ जाएगा जो बीटा-लैक्टम के लिए एक संरचनात्मक विशेषता है और रिंग को हाइड्रोलाइज करता है। यह एंटीबायोटिक को निष्क्रिय कर देता है। गुणसूत्र-मध्यस्थ प्रतिरोध तंत्र की तुलना में पेनिसिलिनेज प्रतिरोध का प्रसार बहुत तेज था। टी. ई. एम.-1 वाले प्लास्मिड को संयुग्मन के माध्यम से बैक्टीरिया से बैक्टीरिया में पारित किया जा सकता है क्विनोलोन क्विनोलोन सिंथेटिक एंटीबायोटिक दवाओं का एक वर्ग है जो बैक्टीरिया डी. एन. ए. जाइरेस और/या टोपोआइसोमेरेस IV के साथ बातचीत करके डी. एन. ए. प्रतिकृति, पुनर्संयोजन और मरम्मत को रोकता है। एन. गोनोरिया संक्रमण के इलाज के लिए सिप्रोफ्लोक्सासिन और ऑफलोक्सासिन जैसे दूसरी पीढ़ी के क्विनोलोन का व्यापक रूप से उपयोग किया गया है। इन एंटीबायोटिक दवाओं के प्रति प्रतिरोध वर्षों से विकसित हुआ है जिसमें गुणसूत्र प्रतिरोध प्राथमिक तंत्र है। निम्न-स्तरीय क्विनोलोन प्रतिरोध को कोशिका पारगम्यता और प्रवाह पंपों में परिवर्तन से जोड़ा गया है। एन. ओ. आर. एम. प्रवाह पंप एन. ओ. आर. एम. जीन द्वारा कूटबद्ध होता है और फ्लोरोक्विनोलोन के प्रति प्रतिरोध प्रदान करता है। नॉर्म इफ्लक्स पंप एम. ए. टी. ई. (मल्टीड्रग और टॉक्सिक कंपाउंड एक्सट्रूज़न) परिवार का एक सदस्य है और एक एन. ए. + एंटीपोर्टर द्वारा कार्य करता है। यह भी ज्ञात है कि नॉर एम जीन के ऊपर की ओर एक बिंदु उत्परिवर्तन नॉर एम की अत्यधिक अभिव्यक्ति का कारण बनेगा, और उच्च प्रतिरोध में मध्यस्थता करेगा। डी. एन. ए. जाइरेस और टोपोआइसोमेरेस IV पर कार्य करते हुए लक्ष्य संशोधन के माध्यम से क्विनोलोन के लिए उच्च-स्तरीय प्रतिरोध देखा गया है। जाइरा जीन में कई एमिनो एसिड सबस्टेशन उत्परिवर्तन, जो डी. एन. ए. जाइरेस के लिए कूटबद्ध होते हैं, बड़े पैमाने पर देखे गए हैं। डी. एन. ए. जाइरेस एक एंजाइम है जो डी. एन. ए. से जुड़ता है और नकारात्मक सुपरकॉइलिंग का परिचय देता है। यह प्रतिकृति के लिए डी. एन. ए. को खोलने में मदद करता है। यदि डी. एन. ए. गायरेज में कोई उत्परिवर्तन होता है, तो क्विनोलोन इससे जुड़ने में सक्षम नहीं होगा, जिसके परिणामस्वरूप डी. एन. ए. गायरेज की गतिविधि बाधित नहीं होगी। पारसी जीन में कई उत्परिवर्तन भी देखे गए हैं जो टोपोआइसोमेरेस IV के लिए कूटबद्ध करते हैं। टोपोइसोमेरेस IV डी. एन. ए. जाइरेस के समान कार्य करता है और प्रतिकृति के लिए डी. एन. ए. को खोलने में शामिल है। सेफैलोस्पोरिन सेफ्ट्रियाक्सोन और सेफिक्साइम तीसरी पीढ़ी के सेफैलोस्पोरिन हैं और अक्सर एन. गोनोरिया संक्रमण के उपचार के रूप में उपयोग किए जाते हैं। सेफलोस्पोरिन एंटीबायोटिक दवाओं के एक बड़े बीटा-लैक्टम परिवार का हिस्सा हैं। एन. गोनोरिया के नए खोजे गए एच041 स्ट्रेन, जिसे मूल रूप से जापान में एक वाणिज्यिक यौनकर्मी से अलग किया गया था, को इस एंटीबायोटिक के लिए प्रतिरोधी दिखाया गया था। इस प्रतिजैविक के प्रतिरोध के संभावित तंत्र इस प्रकार हैंः पी. बी. पी.-2 के सी-टर्मिनल छोर में चार से अधिक एमिनो एसिड का परिवर्तन, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिजैविक एम. टी. आर. के प्रवर्तक क्षेत्रों में अपने लक्षित उत्परिवर्तनों से जुड़ने में असमर्थ होगा, जिसके परिणामस्वरूप जीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति होगी जो पेन. बी. जीन में प्रवाह पंप उत्परिवर्तन के लिए कोड करती है जो बैक्टीरियल पोरिन के लिए एन्कोड करती है। प्रतिरोध का यह रूप केवल सेफ्ट्रियाक्सोन के साथ देखा गया है जिसे एक इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन के माध्यम से प्रशासित किया जाता है। टेट्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक दवाओं का एक वर्ग है जो बैक्टीरियल कोशिकाओं की 30s राइबोसोमल सबयूनिट से जुड़कर प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है, जिससे बैक्टीरियल जीनोम का प्रतिलेखन होने से बचता है। टेट्रासाइक्लिन बैक्टीरियोस्टैटिक होते हैं, जिसका अर्थ है कि बैक्टीरिया का विकास धीमा हो जाएगा। एन. गोनोरिया के उपचार के लिए अक्सर टेट्रासाइक्लिन की सिफारिश नहीं की जाती है क्योंकि उपचार के लिए कई खुराक की आवश्यकता होती है, जो अनुपालन को प्रभावित कर सकती है और प्रतिरोध में योगदान कर सकती है। टेट्रासाइक्लिन का उपयोग अभी भी विकासशील देशों में इस संक्रमण के उपचार के रूप में किया जाता है क्योंकि दवा की लागत कम होती है क्योंकि पेनिसिलिन प्रतिरोध के साथ, पेनबी (पोरिन गठन) और एम. टी. आर. (इफ्लक्स पंप गठन) उत्परिवर्तन गुणसूत्र प्रतिरोध में मध्यस्थता करते हैं। ये अनुकूलन एंटीबायोटिक की जीवाणु कोशिका में प्रवेश करने या रहने की क्षमता को भी प्रभावित करेंगे। टेट्रासाइक्लिन के लिए एन. गोनोरिया का उच्च स्तर का प्रतिरोध पहली बार 1986 में टी. टी. एम. निर्धारक की खोज के साथ दर्ज किया गया था। प्रतिरोध का तंत्र अभी भी अज्ञात है। अमीनोग्लाइकोसाइड्स एन. गोनोरिया ने भी एंटीबायोटिक दवाओं के एमिनोग्लाइकोसाइड वर्ग के प्रति प्रतिरोध दिखाया है। ये एंटीबायोटिक्स बैक्टीरियल राइबोसोम की 30S सबयूनिट के 16s rRNA से जुड़ते हैं, जिससे बैक्टीरियल जीनोम का प्रतिलेखन बंद हो जाता है। ऐसा प्रतीत होता है कि प्रतिरोध पोरिन से संबंधित तंत्रों के माध्यम से प्राप्त किया जाता है, बहुत कुछ सेफलोस्पोरिन प्रतिरोध तंत्र की तरह। इस तंत्र के परिणामस्वरूप जीवाणु कोशिका तक प्रतिजैविक की पहुंच बाधित होगी। भविष्य में एंजाइमों (बैक्टीरिया द्वारा बनाए गए) की संभावना है जो एमिनोग्लाइकोसाइड्स को विकृत और निष्क्रिय करने में सक्षम होंगे। नीसेरिया गोनोरिया एंटीबायोटिक प्रतिरोध संदर्भ गोनोरिया एंटीबायोटिक प्रतिरोधी बैक्टीरिया भी देखें।