NKG2D
एनकेजी2डी सी-टाइप लेक्टिन जैसे रिसेप्टर्स के एनकेजी2 परिवार से संबंधित एक सक्रिय रिसेप्टर (ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन) है। एनकेजी2डी केएलआरके1 (किलर सेल लेक्टिन लाइक रिसेप्टर के1) जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है जो चूहों में गुणसूत्र 6 और मनुष्यों में गुणसूत्र 12 पर स्थित एनके-जीन कॉम्प्लेक्स (एनकेसी) में स्थित होता है। चूहों में, यह एनके कोशिकाओं, NK1.1 + टी कोशिकाओं, γδ टी कोशिकाओं, सक्रिय सीडी8 + αβ टी कोशिकाओं और सक्रिय मैक्रोफेज द्वारा व्यक्त किया जाता है। मनुष्यों में, यह एनके कोशिकाओं, γδ टी कोशिकाओं और सीडी8 + αβ टी कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है। एनकेजी2डी एम. आई. सी. और आर. ए. ई. टी. 1/यू. एल. बी. पी. परिवारों से प्रेरित-स्वयं प्रोटीन को पहचानता है जो तनावग्रस्त, घातक परिवर्तित और संक्रमित कोशिकाओं की सतह पर दिखाई देते हैं। संरचना मानव एनकेजी2डी रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स एक हेक्सामेरिक संरचना में इकट्ठा होता है। एनकेजी2डी स्वयं एक होमोडिमर बनाता है जिसका एक्टोडोमेन लिगैंड बाइंडिंग के लिए काम करता है। प्रत्येक एनकेजी2डी मोनोमर डीएपी10 डाइमर से जुड़ा होता है। इस संबंध को एनकेजी2डी के एक ट्रांसमेम्ब्रेन खंड में मौजूद सकारात्मक रूप से आवेशित आर्जिनिन की आयनिक अंतःक्रिया और डीएपी10 डाइमर के दोनों ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्रों के भीतर नकारात्मक रूप से आवेशित एस्पार्टिक एसिड द्वारा बनाए रखा जाता है। डी. ए. पी. 10 एक एडाप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है और पी. आई. 3के और जी. आर. बी. 2-वी. ए. वी. 1 परिसर की पी. 85 उप-इकाई की भर्ती करके लिगैंड बाइंडिंग के बाद संकेत को संचारित करता है जो बाद की डाउनस्ट्रीम घटनाओं के लिए जिम्मेदार हैं। चूहों में, वैकल्पिक विभाजन दो अलग-अलग एनकेजी2डी समरूप उत्पन्न करता हैः लंबा (एनकेजी2डी-एल) और छोटा (एनकेजी2डी-एस)। एनकेजी2डी-एल मानव एनकेजी2डी के समान डीएपी10 को बांधता है। इसके विपरीत, एनकेजी2डी-एस दो एडाप्टर प्रोटीनः डीएपी10 और डीएपी12 के साथ जुड़ता है। डी. ए. पी. 10 पी. आई. 3. के. की पी. 85 उप-इकाई और जी. आर. बी. 2 और वी. ए. वी. 1 के एक परिसर की भर्ती करता है। डी. ए. पी. 12 आई. टी. ए. एम. मोटिफ धारण करता है और प्रोटीन टायरोसिन काइनेस साइक और जैप70 सिग्नलिंग को सक्रिय करता है। एनकेजी2डी लिगेंड प्रेरित-स्व-प्रोटीन होते हैं जो पूरी तरह से अनुपस्थित होते हैं या सामान्य कोशिकाओं की सतह पर केवल निम्न स्तर पर मौजूद होते हैं, लेकिन वे संक्रमित, परिवर्तित, सेनेसेंट और तनावग्रस्त कोशिकाओं द्वारा अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं। उनकी अभिव्यक्ति को विभिन्न चरणों (प्रतिलेखन, एम. आर. एन. ए. और प्रोटीन स्थिरीकरण, कोशिका सतह से दरार) पर विभिन्न तनाव मार्गों द्वारा नियंत्रित किया जाता है। उनमें से, सबसे प्रमुख तनाव मार्गों में से एक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया है। जीनोटॉक्सिक तनाव, रुकी हुई डी. एन. ए. प्रतिकृति, ट्यूमरजेनेसिस में खराब विनियमित कोशिका प्रसार, वायरल प्रतिकृति या कुछ वायरल उत्पाद ए. टी. एम. और ए. टी. आर. काइनेस को सक्रिय करते हैं। ये काइनेस डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्ग शुरू करते हैं जो एनकेजी2डी लिगैंड अप्रेगुलेशन में भाग लेते हैं। डी. एन. ए. क्षति प्रतिक्रिया इस प्रकार प्रतिरक्षा प्रणाली को संभावित रूप से खतरनाक कोशिकाओं की उपस्थिति के प्रति सचेत करने में भाग लेती है। सभी एनकेजी2डी लिगेंड एमएचसी वर्ग I अणुओं के समरूप होते हैं और दो परिवारों में विभाजित होते हैंः एमआईसी और आरएईटी1/यूएलबीपी। एम. आई. सी. परिवार मानव एम. आई. सी. जीन एम. एच. सी. लोकस के भीतर स्थित होते हैं और सात सदस्यों (एम. आई. सी. ए.-जी.) से बने होते हैं, जिनमें से केवल एम. आई. सी. ए. और एम. आई. सी. बी. कार्यात्मक प्रतिलेखों का उत्पादन करते हैं। चूहों में एम. आई. सी. जीन अनुपस्थित होते हैं। आर. ए. ई. टी. 1/यू. एल. बी. पी. परिवार दस ज्ञात मानव आर. ए. ई. टी. 1/यू. एल. बी. पी. जीन में से छह एन्कोड कार्यात्मक प्रोटीन हैंः आर. ए. ई. टी. 1ई/यू. एल. बी. पी. 4, आर. ए. ई. टी. 1जी/यू. एल. बी. पी. 5, आर. ए. ई. टी. 1एच/यू. एल. बी. पी. 2, आर. ए. ई. टी. 1/यू. एल. बी. पी. 1, आर. ए. ई. टी. 1एल/यू. एल. बी. पी. 6, आर. ए. ई. टी. 1एन/यू. एल. बी. पी. 3। चूहों में, ऑर्थोलॉगस आर. ए. ई. टी. 1/यू. एल. बी. पी. परिवार के प्रोटीन तीन उप-परिवारों में आते हैंः आर. ए. ई.-1, एच. 60 और एम. यू. एल. टी.-1। यू. एल. बी. पी. 2 एक तनाव-प्रेरित लिगेंड है जो अक्सर सेनेसेंट कोशिकाओं पर पाया जाता है। एनकेजी2डी लिगैंड विनियमन एनकेजी2डी लिगैंड अभिव्यक्ति को कई स्तरों पर विनियमित किया जाता है जैसे ट्रांसक्रिप्शनल, आरएनए स्प्लिसिंग, पोस्टट्रांसक्रिप्शनल और पोस्टट्रांस्लेशनल। प्रतिलेखन स्तर पर, एनकेजी2डी लिगेंड को विभिन्न आणविक मार्गों में प्रतिलेखन कारकों या नियामक अनुक्रमों द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है। इसके अलावा, कोशिका तनाव, प्रसार संकेत, संक्रमण या ऑक्सीडेटिव तनाव के बाद एनकेजी2डी लिगेंड का विनियमन डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) को सक्रिय करने में सक्षम है। संवेदक काइनेस ए. टी. एम. और ए. टी. आर. के बंधन से विभिन्न चेकप्वाइंट काइनेस जैसे सी. एच. के. 1 और सी. एच. के. 2 सक्रिय हो जाते हैं, जो एम. आई. सी., यू. एल. बी. पी. या रीट 1 जीन के प्रेरण के लिए महत्वपूर्ण हैं)। एन. के. जी. 2. डी. की कोशिका अभिव्यक्ति के लिए प्रमुख संकेतों में से एक डी. डी. आर. की ट्रिगरिंग के साथ-साथ सेनेसेंस प्रोग्राम का प्रेरण है। आर. एन. ए. स्प्लिसिंग एनकेजी2डी लिगैंड अभिव्यक्ति को प्रभावित करने वाला एक अन्य तंत्र है। एम. आई. सी. ए., यू. एल. बी. पी. 4 और यू. एल. बी. पी. 5 के लिए, वैकल्पिक स्प्लिसिंग आइसोफॉर्म दिखाए गए हैं। हालाँकि, इस प्रकार के विनियमन के आणविक तंत्र अज्ञात हैं। पोस्टट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन में, एनकेजी2डी लिगैंड एमआरएनए का स्थिरीकरण एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। उदाहरण के लिए ए. यू. एफ. 1 प्रोटीन, जो आर. एन. ए. क्षरण में मध्यस्थता करता है, एन. के. जी. 2. डी. लिगेंड के एम. आर. एन. ए. को संवैधानिक रूप से लक्षित करता है। इसके अतिरिक्त, एनकेजी2डी के सतह अभिव्यक्ति स्तरों को विभिन्न प्रोटीज-मध्यस्थ दरारों और एक्सोजोम अभिव्यक्ति के घुलनशील रूपों द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है। फंक्शन एनकेजी2डी परिवर्तित और संक्रमित कोशिकाओं का पता लगाने और उन्मूलन के लिए एक प्रमुख पहचान रिसेप्टर है क्योंकि इसके लिगेंड सेलुलर तनाव के दौरान प्रेरित होते हैं, या तो संक्रमण या जीनोमिक तनाव जैसे कैंसर के परिणामस्वरूप। एनके कोशिकाओं में, एनकेजी2डी एक सक्रिय रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, जो स्वयं साइटोटॉक्सिसिटी को ट्रिगर करने में सक्षम है। सीडी8 + टी कोशिकाओं पर एनकेजी2डी का कार्य उन्हें सक्रिय करने के लिए सह-उत्तेजक संकेत भेजना है। वायरल संक्रमण में भूमिका वायरस, अंतःकोशिकीय रोगजनकों के रूप में, एनकेजी2डी के लिए तनाव लिगेंड की अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकते हैं। एन. के. जी. 2. डी. को वायरल नियंत्रण में महत्वपूर्ण माना जाता है क्योंकि वायरस के पास एन. के. जी. 2. डी. प्रतिक्रियाओं से बचने के लिए अनुकूलित तंत्र होते हैं। उदाहरण के लिए, साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) एक प्रोटीन, यूएल16 को कूटबद्ध करता है, जो एनकेजी2डी लिगेंड यूएलबीपी1 और 2 (इस प्रकार उनका नाम "यूएल16-बाइंडिंग प्रोटीन") और एमआईसीबी से जुड़ता है, जो उनकी सतह की अभिव्यक्ति को रोकता है। ट्यूमर नियंत्रण में भूमिका जैसे-जैसे कैंसर कोशिकाएं "तनावग्रस्त" होती हैं, एनकेजी2डी लिगेंड अनियंत्रित हो जाते हैं, जिससे कोशिका एनके कोशिका-मध्यस्थ लिसिस के प्रति अतिसंवेदनशील हो जाती है। हालांकि, कुछ ट्यूमर कोशिकाओं ने इस प्रतिरक्षा निगरानी से बचने की क्षमता हासिल कर ली है। उन्होंने इन लिगेंडों को तोड़ने वाले मेटालोप्रोटीज को स्रावित करके ट्यूमर कोशिकाओं की कोशिका सतह पर मौजूद एनकेजी2डीएल की उच्च मात्रा को कम करने और समाप्त करने की क्षमता बनाई है, और इसलिए वे एनके कोशिकाओं के नियंत्रण और उनकी साइटोटॉक्सिक गतिविधि से बच जाते हैं। टीजीएफ-बीटा टी और एनके कोशिका कार्य को बाधित करके प्रतिरक्षा निगरानी से बचने की अनुमति देता है। ट्यूमर कोशिकाएँ जो एनकेजी2डी प्रतिक्रियाओं से बच सकती हैं, उनके फैलने की संभावना अधिक होती है। सेनेसेंट कोशिका हटाने में भूमिका कोशिकीय सेनेसेंस के प्रेरण के दौरान डी. एन. ए. क्षति प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में, कोशिकाएं एनकेजी2डी लिगेंड की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करती हैं जो ग्रैन्यूल एक्सोसाइटोसिस मार्ग के माध्यम से सेनेसेंट कोशिकाओं की एनके-मध्यस्थ हत्या को सक्षम करती हैं। विशेष रूप से, सेनसेंट कोशिकाओं पर एम. आई. सी. ए. और यू. एल. बी. पी. 2 प्रोटीन को प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं पर एन. के. जी. 2. डी. रिसेप्टर द्वारा पहचाना जाता है, जो सेनसेंट कोशिकाओं की कुशल पहचान और उन्मूलन के लिए आवश्यक है। प्राकृतिक किलर सेल रिसेप्टर एनकेजी2डी के सेनसेंट सेल सतह लिगेंड को बढ़ाने के लिए हस्तक्षेप को सेनसेंट कोशिकाओं को हटाने के लिए सेनोलिटिक थेरेपी के रूप में प्रस्तावित किया गया है। एनकेजी2डी सिग्नलिंग जब एनकेजी2डी रिसेप्टर अपने किसी भी लिगेंड से जुड़ता है, तो संबंधित प्रतिरक्षा कोशिका को सक्रिय करने के लिए एक सक्रियण कैस्केड शुरू होता है। एनकेजी2डी में अपने अंतःकोशिकीय क्षेत्र के भीतर कोई संकेत तत्व नहीं है। एनकेजी2डी एक होमोडिमर बनाता है और अपने ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन में एडाप्टर प्रोटीन के साथ एक हेक्सामेरिक जटिल संरचना में जुड़ता है और सिग्नलिंग कैस्केड शुरू करता है। चूहों और मनुष्यों दोनों में, यह संकेत एक जटिल बनाने वाले एनकेजी2डी और डीएपी10 प्रोटीन के बीच संबंध पर निर्भर करता है। लिगेंड संलग्नता पर, डी. ए. पी. 10 के साइटोप्लाज्मिक डोमेन के भीतर टायर-एक्स-एक्स-मेथ (वाई. एक्स. एक्स. एम.) मोटिफ एन. के. कोशिका साइटोटॉक्सिसिटी मार्गों को सक्रिय करने के लिए पी. आई. 3. के. और जी. आर. बी. 2 की भर्ती करता है। चूहों में, एनकेजी2डी डीएपी 10 के बजाय डीएपी 12 के साथ जुड़ता है, और एनकेजी2डी-डीएपी12 कॉम्प्लेक्स साइक और जेडएपी70 मार्ग के माध्यम से आईएफएन-जीएम उत्पादन में शामिल है। इसलिए, एन. के. जी. 2. डी. पी. आई. 3. के.-ए. के. टी. मार्ग के माध्यम से एन. के. और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण में शामिल है। यह मार्ग सक्रियण दो मुख्य आधारों पर निर्भर करता है। पहला एन. के. जी. 2. डी. (रिसेप्टर) की प्लास्टिसिटी और संरचनात्मक परिवर्तन है जब यह अपने लिगेंड से जुड़ता है। अंतिम रिसेप्टर के इंट्रासेल्युलर डोमेन में डी. ए. पी. 10 का जुड़ाव और पी. आई. 3. के. और जी. आर. बी. की भर्ती है। एनकेजी2डी और एनके कोशिकाएं जन्मजात प्रतिरक्षा का एक प्रमुख हिस्सा हैं, जो मुख्य रूप से संक्रमण और ट्यूमर के खिलाफ प्रारंभिक साइटोलिटिक रक्षा में शामिल हैं। एनके कोशिका गतिविधि को उत्तेजक और अवरोधक गतिविधि के साथ विभिन्न प्रकार के कोशिका सतह रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता की जाती है। सामान्य परिस्थितियों में, एन. के. कोशिकाएं एक निष्क्रिय अवस्था में मौजूद होती हैं, जिसमें अवरोधक रिसेप्टर सक्रियण द्वारा संकेत दिया जाता है। एनकेजी2जी एक प्रमुख उत्तेजक कोशिका सतह रिसेप्टर है। रिसेप्टर की कम अभिव्यक्ति पहले से ही प्रारंभिक एनके कोशिकाओं के पूर्ववर्ती चरणों में देखी जाती है, साथ ही एनके कोशिकाओं की परिपक्वता के साथ रिसेप्टर्स की सांद्रता भी बढ़ जाती है। चूहों में, दोनों एनकेजी2डी समरूपों का पता लगाया गया था। विश्राम अवस्था के दौरान, एनकेजी2डी के लंबे रूपों की प्रबलता विशिष्ट है, जबकि सक्रिय कोशिकाओं में छोटे रूपों की संख्या अधिक होती है। आईएल-15 रिसेप्टर (आईएल-15आर) के साथ अंतःक्रिया विकास, होमियोस्टेसिस और एनके कोशिकाओं के जीवित रहने के लिए एक महत्वपूर्ण कारक है और एनकेजी2डी संकेत भी इसी तरह महत्वपूर्ण प्रतीत होता है। इन दोनों मार्गों के बीच संबंध डीएपी10, एडाप्टर प्रोटीन और सिग्नल ट्रांसड्यूसर का बंधन है, जो क्रमशः आईएल-15आर या एनकेजी2डी के साथ जुड़ता है। इस घटना को Klrk1 में चूहे पर किए गए प्रयोगों से साबित किया गया था-ऐसे चूहों में उच्च प्रसार दर, तेजी से विभेदन और एनके कोशिकाओं की परिपक्वता होती है, जिसके परिणामस्वरूप अपरिपक्व एनके कोशिका उप-आबादी का असंतुलन होता है और एनके कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के प्रति अधिक संवेदनशीलता होती है। एनकेजी2डी एनके कोशिकाओं द्वारा पहचान से बचाव के लिए एनकेजी2डी लिगेंड के प्रभावी डाउनरेगुलेशन द्वारा परिधीय सहिष्णुता के उत्पादन में शामिल है। माना जाता है कि यह अस्थि मज्जा में पूर्ण शिक्षा के बिना, लिगेंड के लिए एनके कोशिकाओं की अति-प्रतिक्रियाशीलता के खिलाफ बाधा के रूप में कार्य करता है। इसी तरह गर्भावस्था के दौरान एनके कोशिकाओं की सहिष्णुता देखी जाती है, जब प्लेसेंटा एनकेजी2डी के लिए घुलनशील और एक्सोजोम-बाउंड लिगैंड का उत्पादन करता है और बड़ी संख्या में एनके कोशिकाओं को जमा करता है जो भ्रूण को गैर-स्वयं के रूप में पहचानने से रोकते हैं। एन. के. जी. 2. डी. और टी. कोशिकाएँ टी. कोशिकाओं के प्रारंभिक विकास के लिए, टी. कोशिका रिसेप्टर्स (टी. सी. आर.) पर लिगैंड का बंधन, झिल्ली रिसेप्टर्स और साइटोकिन्स द्वारा सह-उत्तेजना सभी आवश्यक घटक हैं। सह-उत्तेजना टी कोशिकाओं की प्रतिक्रियाशीलता को नियंत्रित करती है और एनकेजी2डी टी कोशिकाओं के लिए अच्छी तरह से प्रलेखित सह-उत्तेजक अणुओं में से एक है. एनकेजी2डी द्वारा सीडी8 + टी कोशिकाओं में साइटोकिन उत्पादन और साइटोटॉक्सिसिटी को बढ़ावा देने के लिए सीडी28-मध्यस्थ सह-उत्तेजना की आवश्यकता होती है। साइटोकिन उत्पादन और γδ टी कोशिकाओं द्वारा साइटोलाइटिक हत्या के लिए, प्राइमिंग की आवश्यकता नहीं है, हालांकि एनकेजी2डी अभिव्यक्ति संरचनात्मक है जबकि केवल γδ टी कोशिकाओं में एनकेजी2डी को ट्रिगर करने से साइटोटॉक्सिसिटी में मध्यस्थता नहीं होती है। टी कोशिकाओं में, एनकेजी2डी आईएल15-रिसेप्टर सिग्नलिंग और मेमोरी सीडी8 टी कोशिकाओं के विकास के साथ भी जुड़ा हुआ है। सीडी8 + टी कोशिकाओं को प्रभावक या स्मृति प्रकारों में बदलने में प्रमुख भूमिका रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) के स्तनधारी लक्ष्य द्वारा निभाई जाती है-स्मृति अग्रदूत कोशिकाएं एमटीओआरसी1 के निम्न स्तर की विशेषता हैं और अंतिम रूप से विभेदित सीडी8 + टी कोशिकाओं के लिए, उच्च स्तर की एमटीओआरसी1 गतिविधि विशिष्ट है। एनकेजी2डी द्वारा एंटीआपोप्टिक एमसीएल-1 प्रोटीन का विनियमन भी स्मृति टी कोशिकाओं के गठन को प्रेरित करता है। म्यूरीन मेमोरी टी सेल अग्रदूतों में, टी-बेट प्रतिलेखन कारक का डाउनरेगुलेशन इसी तरह एनकेजी2डी से प्रभावित होता है। एनकेजी2डी और बी कोशिकाओं का विकास भी एनकेजी2डी द्वारा नियंत्रित किया जाता है-एनकेजी2डी की कमी वाले चूहों में प्लीहा में बी कोशिकाओं की संख्या कम हो जाती है, जो आंशिक रूप से डीएपी10 पर निर्भर है। एनके कोशिकाओं की तुलना में, परिपक्व बी कोशिकाएं एनकेजी2डी को व्यक्त नहीं करती हैं। सीडी94/एनकेजी2 प्राकृतिक हत्यारा कोशिका एनकेजी2 इम्यूनोएवासिन संदर्भ रिसेप्टर्स इम्यूनोलॉजी भी देखें।