Taccalonolide
टैकालोनोलाइड्स माइक्रो-ट्यूबल-स्टेबलाइजिंग एजेंटों का एक वर्ग है जो टैक्का चैन्ट्रीयरी से अलग किया गया है जिसमें चुनिंदा कैंसर से लड़ने के गुण पाए गए हैं। माइक्रोट्यूबुल-स्टेबलाइजिंग एजेंटों के अन्य उदाहरणों में टैक्सेन और एपोथिलोन्स शामिल हैं, जो दोनों ट्यूबलिन के साथ हस्तक्षेप करके कैंसर कोशिकाओं को विभाजित होने से रोकते हैं। जबकि पैक्लिटैक्सेल और डोसेटैक्सेल जैसे टैक्सेन का उपयोग स्तन, डिम्बग्रंथि, प्रोस्टेट और गैर-छोटी कोशिका वाले फेफड़ों के कैंसर के खिलाफ सफलतापूर्वक किया गया है, आंतरिक और अधिग्रहित दवा प्रतिरोध उनके कैंसर-रोधी गुणों को सीमित करता है। टैक्सेंस के विपरीत, टैकलोनोलाइड्स क्रिया के एक अलग तंत्र के माध्यम से काम करते दिखाई देते हैं जिसमें ट्यूबलिन शामिल नहीं होता है, हालांकि हाल ही में अलग किए गए टैकलोनोलाइड्स ए. एफ. और ए. जे. ने ट्यूबलिन-अंतःक्रिया गतिविधि दिखाई है। टैकलोनोलाइड्स की खोज कैंसर कोशिकाओं के इलाज के लिए नई संभावनाओं को खोलती है, विशेष रूप से वे जो टैक्सेन या एपिथाइलोन प्रतिरोधी हैं। खोज पहला टैकलोनोलाइड 1963 में टैक्का लियोन्टोपेटालोइड्स के कंद से अलग किया गया था जब शोधकर्ता पौधे के "कड़वे सिद्धांत" की खोज कर रहे थे। टैक्कलिन नामक, कड़वा, हल्का पीला पाउडर और इसके अनुमानित गुण 24 साल बाद टैकाओलोनोलाइड्स की संरचना के स्पष्टीकरण के लिए बुनियादी ढांचे के निर्माण में मदद करेंगे। टैकलोनोलाइड्स ए और बी की संरचनाओं को 1987 में C36H46O14 के आणविक सूत्र के साथ एक जटिल पेंटासाइक्लिक स्टेरॉयडल जैसी संरचना के रूप में स्पष्ट किया गया था और टैकोलोनोलाइड ई को 1991 में अलग किया गया था। सबसे हाल के टैकलोनोलाइड्स, एसी-एएफ और एच2 को 2011 में स्पेक्ट्रोस्कोपिक विधियों का उपयोग करके स्पष्ट किया गया था। प्रत्येक टैकलोनोलाइड में एक सी2-सी3 एपॉक्साइड होता है और टैकलोनोलाइड सी को छोड़कर सभी में सी23-सी26 लैक्टोन वलय होता है। कैंसर से लड़ने के संदर्भ में टैकलोनोलाइड्स की खोज एक तंत्र-आधारित स्क्रीनिंग कार्यक्रम में की गई थी जिसे प्राकृतिक उत्पादों से माइक्रोट्यूबुल-विघटनकारी एजेंटों की पहचान करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। टैक्सोल जैसे माइक्रोट्यूब्यूल बाइंडिंग गुणों के साथ एक कच्चे अर्क की पहचान के बाद, जैव परख-निर्देशित शुद्धिकरण से टैकलोनोलाइड्स ई और ए प्राप्त हुए। प्रभाव अन्य सूक्ष्मनलिका-स्थिरीकरण एजेंटों की तरह, टैकलोनोलाइड्स असामान्य माइटोटिक स्पिंडल के गठन को प्रेरित करते हैं, जिससे माइटोटिक गिरफ्तारी, बी. सी. एल.-2 फॉस्फोराइलेशन, एम. ए. पी. के. सक्रियण, नाभिक टूटना, सूक्ष्म नाभिक का गठन और एपोप्टोसिस की शुरुआत होती है। अन्य माइक्रोट्यूब्यूल-स्थिरीकरण एजेंटों के विपरीत, अधिकांश टैकलोनोलाइड ट्यूबलिन के टैक्सेन-बाइंडिंग साइट से नहीं जुड़ते हैं। कार्रवाई का सटीक तंत्र अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है, हालांकि हाल के एक अध्ययन में पाया गया है कि टैकलोनोलाइड्स ए. एफ. और ए. जे. ट्यूबलिन के साथ सीधे बातचीत कर सकते हैं। 1961 में विनब्लास्टिन के नैदानिक उपयोग से 50 से अधिक वर्षों से कैंसर-रोधी संदर्भ में कैंसर चिकित्सा में माइक्रोट्यूबुल-लक्षित एजेंटों की भूमिका का उपयोग किया जा रहा है। हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि टैकलोनोलाइड्स में कई दवा प्रतिरोध तंत्रों को दरकिनार करने के लिए एक नए और प्रभावी कैंसर से लड़ने वाले एजेंट के रूप में वादा है। टैकलोनोलाइड्स के संभावित लाभों में शामिल हैंः 1) एक नई संरचना, 2) एक नया तंत्र, 4) अन्य एम. टी.-स्टेबलाइज़र की तुलना में अधिक निरंतर (कम प्रतिवर्ती) गतिविधि, और 4) अंतर-चरण और माइटोटिक कोशिकाओं में प्रभावी सांद्रता जो बहुत समान हैं। इन विट्रो इन विट्रो में, टैकालोनोलाइड्स टैक्सेन की तुलना में काफी कम शक्तिशाली होते हैं। हालांकि, टैकलोनोलाइड्स ए, बी, ई और एन ने गर्भाशय ग्रीवा, डिम्बग्रंथि, स्तन और फेफड़ों के कैंसर कोशिका रेखाओं के खिलाफ उच्च नैनोमोलर रेंज में साइटोटॉक्सिक क्षमता दिखाई है। क्योंकि वे सीधे ट्यूबलिन से नहीं जुड़ते हैं, टैकलोनोलाइड्स ने पी-ग्लाइकोप्रोटीन (पी. जी. पी.) मल्टीड्रग ट्रांसपोर्टर की अत्यधिक अभिव्यक्ति या वर्ग III β-ट्यूबलिन की अभिव्यक्ति द्वारा मध्यस्थता वाले टैक्सेन-प्रतिरोध के साथ कोशिका रेखाओं और ट्यूमर में प्रभावकारिता दिखाई है। उन्होंने पैक्लिटैक्सेल बाइंडिंग साइट या ए. बी. सी. ट्रांसपोर्टर मल्टीड्रग रेसिस्टेंस प्रोटीन 7 (एम. आर. पी. 7) (जो एपोथिलोन बी के प्रतिरोध को दर्शाते हैं) की अभिव्यक्ति में उत्परिवर्तन की अभिव्यक्ति के साथ कोशिकाओं के खिलाफ प्रभावकारिता भी दिखाई है। हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि टैकलोनोलाइड ए और γ-विकिरण कोशिका की मृत्यु का कारण बनने के लिए एक योगात्मक तरीके से कार्य करते हैं। विवो में टैकलोनोलाइड ए को विवो में पैक्लिटैक्सेल की तुलना में अधिक शक्तिशाली दिखाया गया है, हालांकि इन विट्रो और इन विवो क्षमता के बीच अंतर की प्रकृति अभी तक ज्ञात नहीं है। टैकलोनोलाइड्स ए और ई माउस मॉडल में पीजीपी-एक्सप्रेशन मैम 17/एडीआर सिनर्जिक कोशिकाओं के खिलाफ शक्तिशाली थे और डॉक्सोरूबिसिन और पैक्लिटैक्सेल असंवेदनशील ट्यूमर में प्रभावी एंटीट्यूमर एजेंट के रूप में दिखाए गए थे। भविष्य की दिशाएँ वर्तमान में, संरचनात्मक जटिलता के कारण पूर्ण रासायनिक संश्लेषण एक विकल्प नहीं है। हालांकि, टैकलोनोलाइड ए. जे. को टैकलोनोलाइड बी के एक एपॉक्सीकरण उत्पाद के रूप में अर्धसंश्लेषित किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि आंशिक संश्लेषण एक संभावना हो सकती है। T.chantrieri पौधों की जड़ों और प्रकंदों से टैकलोनोलाइड्स का शुद्धिकरण समय लेने वाला और महंगा है। टैकलोनोलाइड्स के लिए एक गैर-विषैले, आसानी से जैव उपलब्ध सूत्रीकरण की आवश्यकता होती है। इन विवो अध्ययनों में रोगियों के लिए मध्यम रूप से विषाक्त समाधान के साथ सूत्रीकरण शामिल था। एक संभावना एक वाहक अणु में एक दवा का कैप्सूलेशन है, जिसे पैक्लिटैक्सेल सहित कई हाइड्रोफोबिक दवाओं के साथ सफलतापूर्वक किया गया है। अंत में, दवा के विकास और टैकेलोनोलाइड जैसे प्रभाव पैदा करने में सक्षम अन्य अणुओं की पहचान दोनों को आगे बढ़ाने के लिए टैकेलोनाइड्स की क्रिया के तंत्र को स्पष्ट करना अनिवार्य है। संदर्भ माइक्रोट्यूबुल अवरोधक