Neosaxitoxin
नियोसैक्सिटॉक्सिन (एन. एस. टी. एक्स.) को अन्य सैक्सिटॉक्सिन-एनालॉग्स के रूप में प्राकृतिक न्यूरोटॉक्सिक एल्कलॉइड्स के एक व्यापक समूह में शामिल किया जाता है, जिसे आमतौर पर लकवाग्रस्त शेलफिश टॉक्सिन (पी. एस. टी.) के रूप में जाना जाता है। पी. एस. टी. का मूल यौगिक, सैक्सिटॉक्सिन (एस. टी. एक्स.), एक ट्राइसाइक्लिक पेरहाइड्रोप्यूरिन अल्कालॉइड है, जिसे विभिन्न स्थितियों में प्रतिस्थापित किया जा सकता है, जिससे 30 से अधिक प्राकृतिक रूप से होने वाले एस. टी. एक्स. अनुरूप होते हैं। ये सभी संबंधित इमिडाज़ोलिन ग्वानिडिनियम व्युत्पन्न हैं। स्रोत एन. एस. टी. एक्स., और अन्य पी. एस. टी., समुद्री डिनोफ़्लैगेलेट्स (यूकेरियोट्स) और ताजे पानी के साइनोबैक्टीरिया, नीले-हरे शैवाल (प्रोकैरियोट्स) की कई प्रजातियों द्वारा उत्पादित होते हैं, जो दुनिया भर में व्यापक रूप से खिल सकते हैं। विशेष परिस्थितियों में, हानिकारक शैवाल खिलने (एच. ए. बी.) या लाल ज्वार के दौरान, ये सभी विषाक्त पदार्थ फिल्टर-फीडिंग शेलफिश में बन सकते हैं, जैसे कि मसल्स, क्लैम और ऑयस्टर, और लकवाग्रस्त शेलफिश पॉइज़निंग (पी. एस. पी.) का प्रकोप पैदा कर सकते हैं। पी. एस. पी. से जुड़े सैक्सिटॉक्सिन अनुरूपों को तीन श्रेणियों में विभाजित किया जा सकता हैः कार्बामेट यौगिक, जिसमें सैक्सिटॉक्सिन, नियोसैक्सिटॉक्सिन और गोन्याउटॉक्सिन 1-4 शामिल हैं। सी और बी विषाक्त पदार्थों सहित एन-सल्फोकार्बामॉयल यौगिक। 1-एन-हाइड्रॉक्सिल, 11-हाइड्रॉक्सिसल्फेट, और 21-एन-सल्फोकार्बामॉयल प्रतिस्थापन की उपस्थिति या अनुपस्थिति के साथ-साथ सी-11 स्थिति में एपिमेराइजेशन के संबंध में डेकार्बामॉयल यौगिक। संरचना और गुण एन. एस. टी. एक्स. काफी हद तक सैक्सिटॉक्सिन के समान है, पी. एस. पी. से जुड़े सभी न्यूरोटॉक्सिन की तरह, केवल अंतर यह है कि एन. एस. टी. एक्स. नाइट्रोजन "1" से बंधे एक हाइड्रॉक्सिल समूह को दिखाता है, जहां सैक्सिटॉक्सिन में एक हाइड्रोजन होता है। यह प्यूरीन अत्यधिक हाइड्रोफिलिक और थर्मोस्टेबल है, इसे पकाने से नष्ट नहीं होता है। इसके अलावा, सामान्य भंडारण में बहुत स्थिर है, विशेष रूप से अम्लीय स्थिति में। एन. एस. टी. एक्स. क्रिया तंत्र कुछ वोल्टेज गेटेड सोडियम चैनलों के बाह्य कोशिकीय भाग, बाहरी वेस्टिब्यूल को अन्य आयन चैनलों के स्नेह के बिना बहुत शक्तिशाली और प्रतिवर्ती तरीके से अवरुद्ध करता है। "वोल्टेज-गेटेड", जिसे "वोल्टेज-सेंसिटिव" और "वोल्टेज-डिपेंडेंट" सोडियम चैनल भी कहा जाता है, जिसे "वीजीएससी" या "एनएवी चैनल" के रूप में भी जाना जाता है, विभिन्न प्रकार के जानवरों में सामान्य शरीर विज्ञान के महत्वपूर्ण तत्व हैं, जिनमें मक्खियां, लीच, स्क्विड और जेलीफ़िश, साथ ही स्तनधारी और गैर-स्तनधारी कशेरुकी शामिल हैं। यह बड़ा अभिन्न झिल्ली प्रोटीन न्यूरॉन्स, मायोसाइट्स और अन्य उत्तेजक कोशिकाओं में क्रिया क्षमता की शुरुआत और प्रसार में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। एनएवी चैनल जानवरों में विद्युत उत्तेजना का आधार बनते हैं। NaV चैनल Ca2 + चैनलों से विकसित हुए और चोआनोफ्लाजेलेट और जानवरों के सामान्य पूर्वजों में मौजूद थे, हालांकि यह चैनल संभवतः Na + और Ca2 + दोनों के लिए पारगम्य था। इस प्रकार, कई अन्य न्यूरोनल चैनलों और रिसेप्टर्स की तरह, एनएवी चैनलों ने न्यूरॉन्स को पूर्व निर्धारित किया। अकशेरुकी जीवों में दो एनएवी चैनल (एनएवी1 और एनएवी2) होते हैं, जबकि कशेरुकी एनएवी चैनल एनएवी1 परिवार के होते हैं। स्तनधारी मस्तिष्क में सोडियम-चैनल प्रोटीन एक संघ से बने होते हैं जिसमें एक अल्फा उप-इकाई और एक या अधिक सहायक बीटा उप-इकाइयाँ शामिल होती हैं। नौ प्रकार की अल्फा उप-इकाइयों का वर्णन किया गया है (Nav1.1 से Nav1.9), और दसवां संबंधित समरूप (Nax) भी Nav चैनल के रूप में कुछ भूमिका निभा सकता है। इस जानकारी के आधार पर, दस Nav वर्गों का वर्णन किया जा सकता हैः Nav1.1 से Nav1.9, और Nax। पूर्व पाँच, लेकिन हाल ही में, कशेरुकी सोडियम चैनल रिसेप्टर अल्फा सबयूनिट में स्थित सात रिसेप्टर साइट के बीच छह न्यूरोटॉक्सिन रिसेप्टर साइटों की पहचान की गई हैः साइट 1 सोडियम चैनल ब्लॉकर्स टेट्रोडोटॉक्सिन और सैक्सिटॉक्सिन को बांधता है। साइट 2 लिपिड-घुलनशील सोडियम चैनल सक्रियक जैसे कि वेराट्रिडीन को बांधता है। साइट 3 अल्फा-बिच्छू और समुद्री एनीमोन विषाक्त पदार्थों को बांधता है, जो सोडियम चैनल निष्क्रियता को धीमा कर देता है। साइट 4 बीटा-बिच्छू विषाक्त पदार्थों को बांधता है, जो सोडियम चैनल सक्रियण को प्रभावित करता है। साइट 5 पॉलीथर सीढ़ी ब्रेवेटॉक्सिन और सिगुएटॉक्सिन को बांधता है। साइट 6 डेल्टा-कोनोटॉक्सिन को बांधता है। स्थानीय एनेस्थेटिक रिसेप्टर साइट स्थानीय एनेस्थेटिक्स, एंटीरैरिथमिक दवाओं और एंटीपीलेप्टिक दवाओं एनएसटीएक्स को बांधती है और अन्य साइट 1 ब्लॉकर्स में उच्च आत्मीयता (बहुत कम पृथक्करण स्थिरांक) और एनएवी चैनलों के लिए उच्च विशिष्टता होती है। एन. एस. टी. एक्स. की क्रिया कार्डियक एन. ए. वी. पर न्यूनतम प्रभाव पैदा करती है, जहां यह चूहे के कंकाल की मांसपेशियों और चूहे के मस्तिष्क से एन. ए. वी. चैनलों की तुलना में लगभग 20-60 गुना कम आत्मीयता प्रदर्शित करता है। अधिकांश आँकड़े मानव हृदय में "एसटीएक्स प्रतिरोधी" एनएवी चैनल 1.5 की भूमिका पर जोर देते हैं। तंत्रिका ऊतक में अधिकांश एनएवी चैनलों की तुलना में नियोसैक्सिटॉक्सिन और टेट्रोडोटॉक्सिन जैसे विषाक्त पदार्थों में अधिकांश कार्डियक एनएवी चैनलों के लिए कम आत्मीयता होती है। इसके अलावा, एन. एस. टी. एक्स. तंत्रिका एनएवी चैनल पर इतना सक्रिय है कि लिडोकेन की तुलना में लगभग दस लाख गुना अधिक शक्तिशाली है। मनुष्यों पर प्रभाव क्रिया का यह तंत्र मनुष्यों में दो प्रसिद्ध प्रकार के प्रभाव पैदा कर सकता हैः विषाक्त प्रभाव, जो एन. एस. टी. एक्स. के प्लाज्माटिक स्तरों से जुड़ा हुआ है, इसे न्यूरोटॉक्सिक रोग के शास्त्रीय मॉडल में से एक का उपयोग करके लगभग वर्णित किया जा सकता है, जिसे प्राचीन काल से लाल ज्वार के रूप में जाना जाता है, जो सबसे हानिकारक शैवाल खिलना (एच. ए. बी.) है। यह प्रसिद्ध नैदानिक मॉडल "लकवाग्रस्त शेलफिश विषाक्तता" है। बेशक, विभिन्न शैवाल खिलने के बीच बहुत अंतर हैं, क्योंकि प्रत्येक एच. ए. बी. में शामिल प्रजातियों के मिश्रण के कारण, जो आमतौर पर पर्यावरणीय स्थितियों से संबंधित होते हैं; प्रत्येक एच. ए. बी. में उत्पादित पी. एस. टी. के स्तर और गुणवत्ता के कारण, जिसे समवर्ती सूक्ष्मजीव द्वारा संशोधित किया जा सकता है; और, अंतिम लेकिन कम से कम, प्रत्येक प्रकार के पी. एस. टी. के विशिष्ट गुणों के कारण, उदाहरण के लिएः ब्रेवेटॉक्सिन लिपिड-घुलनशील (हाइड्रोफोबिक) पॉलीथर समुद्री विषाक्त पदार्थ हैं; उनका प्रमुख प्रभाव उत्तेजक (टेट्रोडोटॉक्सिन द्वारा अवरुद्ध) है, जो सेलुलर ना + प्रवाह की वृद्धि द्वारा मध्यस्थता करता है; और एनएवी (सिगुएटॉक्सिन की तरह) पर साइट 5 से जुड़ता है। टेट्रोडोटॉक्सिन (टी. टी. एक्स.) विषाक्तता चिह्नित और आश्चर्यजनक हृदय संबंधी प्रभावों से जुड़ी है। : हाइपोटेंशन और ब्रैडीकार्डिया)। कशेरुकी कार्डियक एनएवी चैनल में देखे गए कुख्यात टी. टी. एक्स.-प्रतिरोध के कारण वे प्रभाव अप्रत्याशित हैं। इसके अलावा, स्तनधारी कार्डियक एनएवी चैनल की इस विशेषता का श्रेय टी. टी. एक्स.-प्रतिरोधी एनएवी चैनल आइसोफॉर्म (Nav1.5) की कार्डियक प्रधानता को दिया जाता है। इसके विपरीत, जैसा कि शारीरिक आधार पर माना जाता है, एन. एस. टी. एक्स. प्रयोगात्मक नशा के दौरान केवल हल्के और क्षणिक हृदय संबंधी असामान्यताओं का उत्पादन करता है (शुद्ध एन. एस. टी. एक्स. नैदानिक विषाक्तता पर कोई डेटा नहीं है)। टी. टी. एक्स. के एकल आवेश और जी. टी. एक्स. 2/3 के विपरीत, एस. टी. एक्स. में दो धनात्मक आवेश होते हैं, जो एक प्राकृतिक रूप से होने वाला एस. टी. एक्स. संयोजक है जिसमें शुद्ध + 1 आवेश होता है। उनकी अलग-अलग संरचनाओं को देखते हुए, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि एस. टी. एक्स. और टी. टी. एक्स. वी. जी. एस. सी. से अलग तरीके से जुड़ते हैं। वास्तव में, जब Nav1.2 के चयनात्मकता फिल्टर के पास Phe 385 को Cys में परिवर्तित किया जाता है, तो TTX के लिए चैनल की आत्मीयता 3,000 गुना कम हो जाती है, जबकि STX के लिए (केवल) 340 गुना कम हो जाती है। विभिन्न पी. एस. टी. की सापेक्ष शक्ति पर बहुत सीमित डेटा हैं, और समुद्री-विषाक्त पदार्थ का पता लगाने के लिए पशु जैव मूल्यांकन के लिए वैकल्पिक तरीकों को विकसित करना एक तत्काल आवश्यकता है। इसके विषम और खराब रूप से समझे गए महामारी विज्ञान के बावजूद, पी. एस. पी. की नैदानिक तस्वीर प्रणालीगत एन. एस. टी. एक्स. के नैदानिक प्रभावों का अनुमान लगाने के लिए उपयोगी हो सकती है। सबसे अधिक बार और सौम्य स्थिति में, रोगी को मुंह या हाथ-पैर के हल्के, अल्पकालिक पारेस्थेसिया का सामना करना पड़ता है। मध्यम मामलों में पेरियोरल झुनझुनी से लेकर चेहरे और गर्दन तक सुन्नता फैलती देखी जा सकती है। गंभीर मामलों में, रोगी को मोटर ब्लॉक के लिए माध्यमिक एपनिया हो सकता है, जिसके लिए यांत्रिक वेंटिलेशन की आवश्यकता होती है। आम तौर पर, हल्के और गंभीर तीव्र नशे के शिकार लोग अंतर्ग्रहण के बाद पहले 24 घंटों के दौरान मूत्र में विष को समाप्त कर देते हैं, और अस्पताल के भीतर देखभाल के पहले दिन (जब समय पर महत्वपूर्ण सहायता प्रदान की जाती है) पूर्ण रूप से ठीक होने में सुधार करते हैं। जब पी. एस. पी. का प्रकोप दूरदराज के स्थानों में होता है, जहां चिकित्सा सहायता सीमित होती है, तो रिपोर्ट की गई घातकता वयस्कों में 10 प्रतिशत से कम होती है, लेकिन छह साल से कम उम्र के बच्चों में 50 प्रतिशत तक पहुंच सकती है। यह अंतर अलग-अलग खुराक और पी. एस. टी. के शामिल मिश्रणों की संरचना; चिकित्सा सहायता में देरी; या बच्चों की किसी प्रकार की संवेदनशीलता के लिए गौण हो सकता है। हाल की जानकारी से पता चलता है कि लगभग 1 प्रतिशत रोगसूचक रोगी घातक हो सकते हैं, जिनमें ऐसे मामले भी शामिल हैं जहाँ अलास्का के दूरदराज के स्थानों से हवाई परिवहन की आवश्यकता थी। इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अवलोकनों ने नैदानिक पुनर्प्राप्ति के बाद कुछ दिनों या हफ्तों तक चलने वाली उप नैदानिक असामान्यताओं का प्रदर्शन किया। कुछ साक्ष्य पी. एस. टी. इन विट्रो के क्रमिक ऑक्सीकरण और ग्लूकोरोनिडेशन के लिए चयापचय मार्गों की उपस्थिति का सुझाव देते हैं, दोनों मनुष्यों में इन विषाक्त पदार्थों के उत्सर्जन के लिए प्रारंभिक विषहरण प्रतिक्रियाएं हैं। गंभीर मामलों के बाद होने वाली मौतों के फोरेंसिक विश्लेषण से यह निष्कर्ष निकलता है कि पी. एस. पी. विषाक्त पदार्थ मनुष्यों द्वारा चयापचय रूप से परिवर्तित हो जाते हैं और उन्हें किसी भी अन्य ज़ेनोबायोटिक यौगिक की तरह मूत्र और मल में विसर्जन द्वारा शरीर से हटा दिया जाता है। दूषित बाइवल्व मोलस्क में निहित विषाक्त पदार्थों के मिश्रण की विषम प्रकृति को ध्यान में रखते हुए, मानव अंतर्ग्रहण के लिए पर्याप्त शेलफिश में विषाक्त पदार्थ की सुरक्षित सीमा "सैक्सिटॉक्सिन समकक्ष" में व्यक्त की जाती है। संयुक्त राष्ट्र (एफ. ए. ओ.) और यूरोपीय संसद के खाद्य और कृषि संगठन के अनुसार, यह सीमा 80 माइक्रोग्राम सैक्सिटॉक्सिन के बराबर प्रति 100 ग्राम मसेल मांस (प्रत्येक मसेल का वजन लगभग 23 ग्राम) है। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन "मछली" की गुणवत्ता के लिए एक ही परिभाषा का विस्तार करता है, लेकिन "मछली" शब्द ताजा या खारे पानी की पंख वाली मछली, क्रस्टेशियन, पक्षियों या स्तनधारियों के अलावा जलीय पशु जीवन के अन्य रूपों और सभी मोलस्क को संदर्भित करता है; और उल्लिखित खाद्य पदार्थों में सैक्सिटॉक्सिन समकक्ष एकाग्रता के लिए एक अन्य उपाय के रूप में "पीपीएम" के उपयोग को शामिल करता है। विरोधाभासी रूप से, समुद्री समुद्री खाद्य विषाक्त पदार्थों के दीर्घकालिक और/या बार-बार संपर्क, जो कि एक बहुत अधिक यथार्थवादी घटना है, की पूरी तरह से जांच नहीं की गई है। क्रोनिक (12 सप्ताह) एन. एस. टी. एक्स. प्रशासन के संपर्क में आने वाले चूहों में एक अध्ययन ने पानी और भोजन के सेवन में कुछ कमी, और अस्थायी कोलेस्टेसिस की एक हल्की डिग्री का प्रदर्शन किया, जो शायद अन्य असामान्यताओं के बिना उपवास से जुड़ा हुआ है। एन. एस. टी. एक्स. की स्थानीय घुसपैठ से उत्पन्न एनेस्थेटिक प्रभाव यह क्रिया जानवरों और मनुष्यों में प्रदर्शित की गई है। एन. एस. टी. एक्स. एनेस्थेटिक प्रभाव का चिकित्सीय उपयोग तीन कारणों से समर्थित हैः एन. एस. टी. एक्स. एनेस्थेटिक अवधिः कोई भी वर्तमान उपलब्ध स्थानीय एनेस्थेटिक शायद ही एक इंजेक्शन के 12 घंटे बाद नैदानिक प्रभाव पैदा करता है। फिर, गंभीर या लंबे समय तक दर्द के मामलों में, कुछ रोगियों को विभिन्न प्रकार के दुष्प्रभावों, लागतों और जोखिमों के साथ सहज महसूस करने के लिए बार-बार इंजेक्शन, कैथेटर, पंप और ओपिओइड की आवश्यकता होती है। दूसरी ओर, एन. एस. टी. एक्स. स्थानीय घुसपैठ लंबे समय तक चलने वाले संज्ञाहरण का उत्पादन करती है, जो वर्तमान में उपलब्ध सभी स्थानीय संज्ञाहरणों से बेहतर है। कुछ जांचों ने कृन्तकों में एकल इंजेक्शन के बाद एक सप्ताह से अधिक समय तक चलने वाले एनेस्थेटिक प्रभाव का प्रदर्शन किया, जिसमें हिस्टोलॉजिक या कार्यात्मक सीक्वेल के बिना विस्तारित रिलीज फॉर्मूलेशन का उपयोग किया गया। इसके अतिरिक्त, दो मानव रिपोर्टों ने एन. एस. टी. एक्स. संवेदनाहारी प्रभाव, बुपिवाकाइन और एपिनेफ्रिन के बीच मजबूत क्षमता का प्रदर्शन किया। एन. एस. टी. एक्स. स्थानीय सुरक्षाः सभी उपलब्ध स्थानीय एनेस्थेटिक विभिन्न मॉडलों में स्थानीय क्षति से जुड़े हैं। इस अवांछित प्रभाव को निरंतर रिलीज फॉर्मूलेशन द्वारा बढ़ाया जा सकता है। इसके विपरीत, कई जांचें सैक्सिटॉक्सिन से संबंधित न्यूरोटॉक्सिन की स्थानीय सुरक्षा को दर्शाती हैं, जिसमें बहुत संवेदनशील मॉडल शामिल हैं, और एन. एस. टी. एक्स. के लिए अन्यथा अनुमान लगाने का कोई कारण नहीं है। एन. एस. टी. एक्स. प्रणालीगत सुरक्षाः अल्ट्रासाउंड निर्देशित इंजेक्शन की प्रगति के बावजूद, तीव्र प्रणालीगत स्थानीय संवेदनाहारी विषाक्तता अभी भी एक अनसुलझी नैदानिक समस्या है, और सभी उपलब्ध स्थानीय संवेदनाहारी के तंत्रिका संबंधी और हृदय संबंधी प्रभावों से संबंधित विनाशकारी परिणाम पैदा कर सकती है। अन्यथा, नैदानिक अनुभव और पशु मॉडल आकस्मिक और प्रयोगात्मक एन. एस. टी. एक्स. नशा (जब उपयुक्त सहायता चिकित्सा समय पर प्रदान की जाती है) की सापेक्ष सुरक्षा को दर्शाते हैं। भेड़ में हाल की जांच से पता चलता है कि मोटर ब्लॉक के कारण, एन. एस. टी. एक्स. के अंतःशिरा इंजेक्शन के लिए 1 माइक्रोग्राम/कि. ग्रा. से अधिक की एक सुरक्षित सीमा है, जिसमें यांत्रिक वेंटिलेशन के एक संक्षिप्त पाठ्यक्रम के बाद पूरी तरह से ठीक हो जाता है। प्रणालीगत सुरक्षा के संबंध में, सैक्सिटॉक्सिन रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से फैलते हैं, लेकिन, एनएवी चैनल विशिष्टता के कारण, तीव्र विषाक्तता दौरे के बहुत कम जोखिम से जुड़ी होती है। यह वर्तमान स्थानीय संवेदनाहारी विषाक्तता के साथ एक महत्वपूर्ण अंतर स्थापित करता है। जैसा कि इसकी आयन चैनल चयनात्मकता से भविष्यवाणी की जा सकती है, एन. एस. टी. एक्स. मादकता नैदानिक तस्वीर लगभग अतालता से रहित है, जो उपलब्ध स्थानीय संवेदनाहारी के कई हृदय प्रभावों के साथ एक और अंतर स्थापित करती है। और अंत में, एन. एस. टी. एक्स. के चिकित्सीय सूचकांक में कुछ हद तक सुधार तब देखा जा सकता है जब इसे बुपिवाकाइन और/या एपिनेफ्रिन के साथ मिलाया जाता है। अंत में, एन. एस. टी. एक्स. एक अच्छी तरह से परिभाषित अणु है जिसका मानव विषयों के साथ लंबे समय तक चलने वाला और कभी-कभी खतरनाक संबंध होता है। हाल की जांच एक नए स्थानीय संवेदनाहारी के रूप में एक नैदानिक अनुप्रयोग का सुझाव देती है जो "सच होने के लिए बहुत अच्छा" लगता है, लेकिन अधिक जांच की आवश्यकता है। कनाडाई संदर्भ सामग्री संदर्भ स्थानीय एनेस्थेटिक्स समुद्री न्यूरोटॉक्सिन वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल ब्लॉकर्स गुआनिडाइन एल्कलॉइड हाइड्रॉक्सीगुनिडाइन जेमिनल डायोल्स भी देखें।