Beta adrenergic receptor kinase carboxyl-terminus
बीटा एड्रेनर्जिक रिसेप्टर किनेज कार्बोक्सिल-टर्मिनस (βARKct भी) एक पेप्टाइड है जो बीटा एड्रेनर्जिक रिसेप्टर किनेज 1 (βARK1) के कार्बोक्सिल-टर्मिनस के अंतिम 194 एमिनो एसिड अवशेषों से बना है। यह कोशिकाओं की प्लाज्मा झिल्ली में स्थित जी प्रोटीन की βγ उप-इकाइयों को बांधता है। यह वर्तमान में दिल की विफलता के इलाज के लिए एक प्रयोगात्मक जीन चिकित्सा है। हृदय की विफलता हृदय की विफलता के दौरान, हृदय शरीर के बाकी हिस्सों में पर्याप्त रक्त पंप करने में सक्षम नहीं होता है और अपने घटते कार्य की भरपाई के लिए प्रक्रियाओं से गुजरना शुरू कर देगा। ये प्रक्रियाएँ हृदय के उत्पादन को बढ़ाने का प्रयास करेंगी; हालाँकि, हृदय अत्यधिक तनावग्रस्त हो सकता है और परिणामस्वरूप अंततः निष्क्रिय हो सकता है। सहानुभूति तंत्रिका तंत्र हृदय की दर और संकुचन के बल को बढ़ाने के लिए हृदय कोशिका (कार्डियोमायोसाइट) झिल्ली पर स्थित β-एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स (βARs) को उत्तेजित करने के लिए नॉरपेनेफ्रिन रिलीज को बढ़ाता है। यदि हृदय पहले से ही तनावग्रस्त या क्षतिग्रस्त है, तो इससे हृदय अपनी क्षमता से अधिक काम करेगा। βARs की निरंतर उत्तेजना βARK1 की सक्रियता की ओर ले जाती है जो βARs को फॉस्फोरिलेट करती है ताकि नॉरपेनेफ्रिन और अन्य कैटेकोलामाइन के प्रति उनकी प्रतिक्रिया को कम किया जा सके। परिणामस्वरूप βARs को कम किया जाता है, जिससे हृदय की दर और संकुचन के बल पर नियंत्रण कम हो जाता है। एक चक्र तब शुरू होता है जब हृदय को सिकुड़ने के लिए उत्तेजित करने के प्रयास में अधिक नॉरपेनेफ्रिन का उत्पादन होता है। कार्य βARKct पेप्टाइड उसी बंधन स्थल के लिए βARK1 के साथ प्रतिस्पर्धा करते हुए Gβγ प्रोटीन को बांधकर कार्य करता है। βARK1 को सक्रिय करने के लिए Gβγ प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए बंधन की आवश्यकता होती है। βARK1 को बाधित करके, βARs को एक सामान्य सीमा में वापस विनियमित किया जाएगा। एक असफल हृदय में βAR कार्य बहाल होने के साथ, संकुचन का बल बढ़ जाता है और कैटेकोलामाइन और विकास कारकों का स्तर सामान्य हो जाता है। इसके अतिरिक्त, जब βARs सक्रिय होते हैं, तो βARKct कार्डियोमायोसाइट प्लाज्मा झिल्ली पर मौजूद L-प्रकार के कैल्शियम चैनलों (LCC) के साथ उनकी बातचीत और अवरोध को रोकने के लिए Gβγ प्रोटीन को बांध देगा। यह कार्डियोमायोसाइट के विध्रुवीकरण के दौरान एलसीसी के माध्यम से कैल्शियम आयनों के प्रवाह को बढ़ाता है, जिससे संकुचन होने के लिए कैल्शियम का स्तर बढ़ जाता है। इस तंत्र को इन विट्रो स्थितियों के तहत प्रदर्शित किया गया है और यह βAR फ़ंक्शन को बहाल करने के लिए βARK1 के अवरोध के साथ काम कर सकता है। जीन थेरेपी βARKct का उपयोग करके उपचार का मुख्य तरीका एक वायरस में इसके लिए जीन कोडिंग डालना और फिर इससे कार्डियोमायोसाइट्स को संक्रमित करना है। वायरस, जिसमें βARKct जीन होता है, को वक्ष के शल्य चिकित्सा उद्घाटन के बाद सीधे बाईं कोरोनरी धमनी या बाईं निलय दीवारों में इंजेक्ट किया जा सकता है। स्थानांतरण के लिए एक कम आक्रामक विधि छाती गुहा को खोले बिना सीधे बाईं कोरोनरी धमनी में वायरस को इंजेक्ट करने के लिए कैथेटर का उपयोग करना है। प्रायोगिक पशु मॉडल मनुष्यों में βARKct जीन थेरेपी का उपयोग अभी भी जांच के दायरे में है और वर्तमान में कोई परीक्षण नहीं किया जा रहा है। इस चिकित्सा की प्रभावशीलता चूहों, चूहों और खरगोशों सहित छोटे पशु मॉडल में दिखाई गई है। सुअर के दिल जैसे बड़े पशु मॉडल, मानव हृदय से अधिक मिलते-जुलते हैं और उन्होंने इस चिकित्सा के लाभों और मनुष्यों में इसके संभावित उपयोग का भी प्रदर्शन किया है। संदर्भ पेप्टाइड्स