Monocrotaline
मोनोक्रोटेलिन (एम. सी. टी.) एक पायरोलिजिडिन क्षारीय है जो क्रोटालेरिया वंश के पौधों में मौजूद है। ये प्रजातियाँ एम. सी. टी. को एमिनो एसिड से संश्लेषित कर सकती हैं और विभिन्न जीवों में यकृत, फेफड़े और गुर्दे को नुकसान पहुंचा सकती हैं। एम. सी. टी. के बी. एम. पी. आर. 2 रिसेप्टर्स से जुड़ने पर प्रारंभिक तनाव कारक अंतःकोशिकीय रूप से जारी किए जाते हैं और एम. ए. पी. के. फॉस्फोराइलेशन का स्तर बढ़ जाता है, जो होमो सेपियन्स में कैंसर का कारण बन सकता है। एम. सी. टी. को ऑक्सीकरण के माध्यम से चूहों में निर्विषीकृत किया जा सकता है, इसके बाद ग्लूटाथियोन-संयुग्मन और जल अपघटन होता है। एम. सी. टी. की उत्पत्ति क्रोटालेरिया वंश की कुछ प्रजातियों के बीजों में होती है, उदाहरण के लिए, क्रोटालेरिया स्पेक्टेबिलिस और क्रोटालेरिया म्यूक्रोनाटा। एम. सी. टी. कीटनाशक गुणों वाला एक रसायन है और इसलिए शिकारियों को रोकने के लिए एक रक्षा तंत्र के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, यह स्तनधारियों और पक्षियों के लिए विषाक्तता का कारण भी बन सकता है। तितली यूथेइसा ऑर्नाट्रिक्स भी एम. सी. टी. से सुरक्षा के रूप में इसका उपयोग करके लाभान्वित होती है। तितली के लार्वा लगभग विशेष रूप से क्रोटालेरिया के बीजों को खाते हैं, जहाँ एम. सी. टी. उनके शरीर में जमा होता है। इस तरह, वे अपने शेष जीवन के लिए मकड़ियों जैसे शिकारियों से सुरक्षित रहते हैं (तितलियों के रूप में प्यूपा बनने के बाद भी)। विषाक्तता एम. सी. टी. एक तीव्र विषाक्त पदार्थ है। एम. सी. टी. की विषाक्तता खुराक-निर्भर है, और यह अंगों और आनुवंशिक सामग्री (जीनोटॉक्सिसिटी) दोनों को नुकसान पहुंचा सकती है। जिन अंगों को लक्षित किया जाएगा वे हैं यकृत (हेपेटोटॉक्सिसिटी), गुर्दे (नेफ्रोटॉक्सिसिटी) और फेफड़े (न्यूमोटोक्सिसिटी)। यूरोपीय रसायन एजेंसी (ई. सी. एच. ए.) के अनुसार एम. सी. टी. मौखिक अंतर्ग्रहण के लिए श्रेणी 3 विषाक्तता और कार्सिनोजेनेसिटी के लिए श्रेणी 2 विषाक्तता में आता है। अध्ययनों ने निष्कर्ष निकाला कि एम. सी. टी. के अंतर्ग्रहण से सेंट्रिलोबुलर नेक्रोसिस, पल्मोनरी फाइब्रोसिस और रक्त में युरिया नाइट्रोजन में वृद्धि होगी। ये निष्कर्ष उन मॉडलों पर आधारित हैं जिनका उपयोग इन अध्ययनों के दौरान किया गया था क्योंकि ये प्रभाव मनुष्यों के बजाय चूहों में हुए थे। अध्ययनों के दौरान यह भी निष्कर्ष निकाला गया कि चूहे चूहों की तुलना में एम. सी. टी. के प्रति अधिक लचीला होते हैं, जिसका अर्थ है कि चूहों की तुलना में अधिक चूहे प्रयोगों से बच गए। मोनोक्रोटेलिन का जैवसंश्लेषण एम. सी. टी. के जैवसंश्लेषण में मोनोक्रोटेलिक एसिड (एम. सी. ए.) का संघनन शामिल है, जो एल-आइसोलेयूसिन से प्राप्त होता है, और रेट्रोनेसिन, जो पुट्रेसिन से प्राप्त होता है। एम. सी. ए. एल-आइसोलेयूसीन से बनता है और अनिश्चित उत्पत्ति के प्रोपियोनेट के लिए एक सिंथन है। रेट्रोनेसिन को एल-आर्जिनिन से एक बहु-चरणीय मार्ग के माध्यम से संश्लेषित किया जाता है जिसमें पुट्रेसिन और शुक्राणु मध्यवर्ती शामिल होते हैंः पुट्रेसिन को डीकार्बोक्सिलेटेड एस-एडेनोसिलमेथियोनिनामाइन (4: शुक्राणु सिंथेस) से एक प्रोपिलामिनो समूह को जोड़कर शुक्राणु में परिवर्तित किया जाता है। शुक्राणु और पुट्रेसिन का एक अन्य अणु 1,3-डायमिनोप्रोपेन (5: होमोस्पर्मिडीन सिंथेस) के नुकसान के साथ सममित होमोस्पर्मिडीन बनाने के लिए प्रतिक्रिया करते हैं। ऑक्सीकरण (संभवतः 6: तांबा-निर्भर डायमाइन ऑक्सीडेस द्वारा उत्प्रेरित) से 4,4 '-इमिनोडिब्यूटेनल के परिणामस्वरूप पायरोलिजिडाइन-1-कार्बाल्डिहाइड का चक्रण होता है, जो 1-हाइड्रॉक्सीमिथाइल पायरोलिजिडाइन (संभवतः 7: अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज द्वारा उत्प्रेरित) तक कम हो जाता है। अंतिम उत्पाद रेट्रोनेसिन बनाने के लिए, 1-हाइड्रॉक्सीमिथाइल पायरोलिज़ाइडिन को अज्ञात एंजाइमों द्वारा क्रमशः असंतृप्त और हाइड्रॉक्सिलेटेड किया जाता है। एम. सी. ए. और रेट्रोनेसिन को फिर एक अज्ञात तंत्र के माध्यम से एम. सी. टी. बनाने के लिए संघनित किया जाता हैः मोनोक्रोटालाइन एम. सी. टी. के बायोट्रांसफॉर्मेशन को यकृत द्वारा विभिन्न बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रतिक्रियाओं के माध्यम से चूहों में डिटॉक्सिफाई किया जाता है। ये प्रतिक्रियाएँ इस प्रकार आगे बढ़ती हैंः चूहों में, एम. सी. टी. को पहले जैव-परिवर्तन एंजाइम साइटोक्रोम पी450 (सी. वाई. पी.) द्वारा ऑक्सीकृत किया जाता है जिससे निर्जल एम. सी. टी. बनता है। इस चरण 1 प्रतिक्रिया में एक एकल कार्बन-कार्बन बंधन से एक दोहरा कार्बन-कार्बन बंधन प्रस्तुत किया जाता है। चरण 1 की प्रतिक्रिया के बाद, ऑक्सीकृत मध्यवर्ती या तो हाइड्रोलिसिस से गुजरकर मोनोक्रोटालिक एसिड और डायहाइड्रोपाइरोलिज़िन बना सकता है या एमसीए और ग्लूटाथियोन-संयुग्मित डायहाइड्रोपाइरोलिज़िन (जीएस-संयुग्मन) बनाने के लिए ग्लूटाथियोन के साथ समूह स्थानांतरण कर सकता है। ये मेटाबोलाइट्स एम. सी. टी. की तुलना में अधिक हाइड्रोफिलिक होते हैं और इसलिए गुर्दों द्वारा अधिक आसानी से उत्सर्जित किए जा सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप एम. सी. टी. से यकृत में कम संपर्क होता है। इस प्रकार चरण 2 प्रतिक्रियाओं को चूहों में एम. सी. टी. के जैव परिवर्तन के दौरान विषहरण प्रतिक्रियाओं के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। चरण 2 प्रतिक्रियाओं के दौरान, निर्जली एम. सी. टी. न्यूक्लियोफिलिक जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स (एन. यू. एस.) के साथ प्रतिक्रिया कर सकता है जो एक विषाक्त मध्यवर्ती है। ऐसे अणुओं के जुड़ने से साइटोटॉक्सिसिटी हो सकती है। हाइड्रोलिसिस के बाद डीहाइड्रो एम. सी. टी. भी आगे विषाक्तता से गुजर सकता है, क्योंकि डायहाइड्रोपायरोलिज़िन को आगे 7-डायहाइड्रो-1-हाइड्रॉक्सीमिथाइल-5एच-पायरोलिज़िन (डी. एच. पी.) में ऑक्सीकृत किया जा सकता है। यह मध्यवर्ती डीएनए से जुड़ सकता है जो जीनोटोक्सिसिटी का कारण बन सकता है। ध्यान दें कि अध्ययन किए गए जीव के आधार पर जैव परिवर्तन मार्ग भिन्न हो सकते हैं। क्रिया तंत्र एम. सी. टी. एंडोथेलियल क्षति को ट्रिगर करने के लिए फुफ्फुसीय धमनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के कैल्शियम-संवेदी रिसेप्टर (सी. ए. एस. आर.) को एकत्रित करता है और सक्रिय करता है और अंततः फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप को प्रेरित करता है। एम. सी. टी. सी. ए. एस. आर. (कैल्शियम-संवेदी रिसेप्टर) के बाह्य कोशिकीय क्षेत्र से जुड़ता है। इस प्रकार, सी. ए. एस. आर. की असेंबली को बढ़ाया जाता है और कैल्शियम सिग्नलिंग की गतिशीलता को ट्रिगर करता है, और फुफ्फुसीय धमनी एंडोथेलियल कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाता है। इसके अलावा, एम. सी. टी. बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन रिसेप्टर टाइप II (बी. एम. पी. आर. 2), जो एक ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर है, से जुड़कर इस प्रभाव को मजबूत करता है। बीएमपीआर2 अवरोध होता है जो बदले में फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से बीएमपीआर1 रिसेप्टर सक्रियण की नाकाबंदी को प्रेरित करता है। इस प्रक्रिया को बाधित करने से कोशिका विभेदन प्रक्रिया और अस्थीकरण बाधित होता है। इन रिसेप्टर्स के साथ हस्तक्षेप फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप को प्रेरित करता है। एम. ए. पी. के. एक माइटोजेन सक्रिय प्रोटीन काइनेज है जो बी. एम. पी. आर. 2 सक्रिय होने पर सक्रिय हो जाता है। प्रोटीन काइनेज अंतःकोशिकीय संकेतों के प्रबलित कैस्केड के माध्यम से फॉस्फोराइलेट्स पी38 को बदल देता है। यह पी21 को भी सक्रिय करता है जिसकी कोशिका चक्र में नियामक भूमिका होती है। हालांकि, एम. सी. टी. प्रशासन बी. एम. पी. आर. 2 की नाकाबंदी के माध्यम से इस प्रक्रिया को रोकता है। टी. एन. एफ.-α जैसे साइटोकिन्स छोड़े जाते हैं जो सूजन तंत्र के सक्रियण का कारण बनते हैं, अन्य के बीच न्यूट्रोफिल को आकर्षित करते हैं। इसके अलावा, एम. सी. टी. प्रेरित कोशिकीय तनाव पर प्रेरक नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (आई. एन. ओ. एस.) को विनियमित किया जाता है, जबकि एंडोथेलियल एन. ओ. एस. (ई. एन. ओ. एस.) को विनियमित किया जाता है। साइटोकिन टी. जी. एफ.-β (टी. एन. एफ.-α के साथ एक सकारात्मक प्रतिक्रिया लूप में सूजन प्रतिक्रियाओं के दौरान कीमोटैक्सिस के माध्यम से मैक्रोफेज द्वारा भी जारी किया जाता है) एक परिवर्तनकारी विकास कारक है जो आई. एन. ओ. एस. वृद्धि के परिणामस्वरूप विनियमित होता है, जो फुफ्फुसीय धमनी प्रसार में योगदान देता है। आई. एन. ओ. एस. के बढ़े हुए स्तर कैस्पेस-3 गतिविधि को भी उत्तेजित करते हैं जो एपोप्टोसिस के स्तर को बढ़ाता है। संदर्भ पायरोलिज़िडाइन एल्कलॉइड्स