Therapeutic interfering particle
एक चिकित्सीय हस्तक्षेप करने वाला कण एक एंटीवायरल तैयारी है जो एक विशेष वायरल संक्रामक रोग की प्रतिकृति दर और रोगजनन को कम करती है। एक चिकित्सीय हस्तक्षेप करने वाला कण आम तौर पर एक जैविक एजेंट (यानी न्यूक्लिक एसिड) होता है जिसे लक्षित किए जा रहे वायरल जीनोम के कुछ हिस्सों से इंजीनियर किया जाता है। दोषपूर्ण हस्तक्षेप कणों (डी. आई. पी.) के समान, एजेंट महत्वपूर्ण वायरल प्रतिकृति संसाधनों के लिए एक संक्रमित कोशिका के भीतर रोगजनक के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, जिससे वायरल प्रतिकृति दर कम हो जाती है और इसके परिणामस्वरूप रोगजनन कम हो जाता है। लेकिन, डी. आई. पी. के विपरीत, टी. आई. पी. को इन विवो मूल प्रजनन अनुपात (आर0) के लिए तैयार किया जाता है जो 1 (आर0> 1) से अधिक है। "टी. आई. पी". शब्द को पहली बार 2011 में 2003 से इसके कार्य-तंत्र के मॉडल के आधार पर पेश किया गया था। कार्रवाई के अपने अद्वितीय आर0> 1 तंत्र को देखते हुए, टी. आई. पी. एंटीवायरल प्रतिरोध के विकास के लिए उच्च बाधाओं को प्रदर्शित करते हैं और प्रतिरोध प्रमाण होने की भविष्यवाणी की जाती है। चिकित्सीय हस्तक्षेप करने वाले कणों के साथ हस्तक्षेप रोगनिरोधी (भविष्य के संक्रमण के प्रभावों को रोकने या सुधारने के लिए), या एकल-प्रशासन चिकित्सीय (पहले से ही हुई बीमारी से लड़ने के लिए, जैसे एचआईवी या कोविड-19) हो सकता है। सिंथेटिक डी. आई. पी. जो उत्तेजक जन्मजात एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (यानी, इंटरफेरॉन) पर निर्भर करते हैं, उन्हें 2008 में इन्फ्लूएंजा के लिए प्रस्तावित किया गया था और चूहों को अलग-अलग हद तक बचाने के लिए दिखाया गया था, लेकिन उनके वैकल्पिक आणविक तंत्र के कारण तकनीकी रूप से टी. आई. पी. से अलग हैं, जिनके प्रतिरोध के लिए समान रूप से उच्च बाधा होने की भविष्यवाणी नहीं की गई है। बाद के काम ने एच. आई. वी. के खिलाफ टी. आई. पी. की पूर्व-नैदानिक प्रभावकारिता, एस. ए. आर. एस.-सी. ओ. वी.-2 (इन विट्रो) के लिए एक सिंथेटिक डी. आई. पी. और एस. ए. आर. एस.-सी. ओ. वी.-2 (इन विवो) के लिए एक टी. आई. पी. का परीक्षण किया। चिकित्सीय हस्तक्षेप कण, जिन्हें अक्सर टी. आई. पी. के रूप में संदर्भित किया जाता है, आमतौर पर प्राकृतिक रूप से होने वाले दोषपूर्ण हस्तक्षेप कणों (डी. आई. पी.) के सिंथेटिक, इंजीनियर संस्करण होते हैं, जिसमें वायरस जीनोम के महत्वपूर्ण हिस्सों को हटा दिया जाता है जिससे टी. आई. पी. अपने आप प्रतिकृति बनाने में असमर्थ हो जाता है। अक्सर एक टी. आई. पी. में वायरस जीनोम का अधिकांश हिस्सा हटा दिया जाता है। हालांकि, टी. आई. पी. को जीनोम के विशिष्ट तत्वों को बनाए रखने के लिए इंजीनियर किया जाता है जो उन्हें एक संक्रमित कोशिका के अंदर महत्वपूर्ण प्रतिकृति संसाधनों के लिए जंगली प्रकार के वायरस के साथ कुशलता से प्रतिस्पर्धा करने की अनुमति देते हैं। टी. आई. पी. इस प्रकार प्रतिस्पर्धी अवरोध के माध्यम से प्रतिकृति सामग्री के जंगली प्रकार के वायरस को वंचित कर देते हैं, और उपचारात्मक रूप से वायरल लोड को कम करते हैं। प्रतिस्पर्धी अवरोध टी. आई. पी. को सशर्त रूप से प्रतिकृति बनाने और कोशिकाओं के बीच कुशलता से जुटने में सक्षम बनाता है, अनिवार्य रूप से जंगली प्रकार के वायरस पर "पिग्गीबैकिंग", प्रतिरोध के विकास के लिए एक उच्च आनुवंशिक बाधा के साथ एकल-प्रशासन एंटीवायरल के रूप में कार्य करने के लिए। टी. आई. पी. एच. आई. वी. और एस. ए. आर. एस.-सी. ओ. वी.-2 के लिए तैयार किए गए हैं, और इंटरफेरॉन जैसी जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रेरित नहीं करते हैं तीन यंत्रवादी मानदंड एक टी. आई. पी. को परिभाषित करते हैंः सशर्त प्रतिकृतिः प्रतिकृति के लिए आवश्यक जीन की कमी के कारण, टी. आई. पी. स्वयं प्रतिकृति नहीं बना सकते हैं। हालांकि, जब एक ही कोशिका में जंगली प्रकार का वायरस मौजूद होता है (यानी, कोशिका का एक सुपरइन्फेक्शन होता है), तो यह लापता इंट्रासेल्युलर प्रतिकृति संसाधन प्रदान करता है, जिससे टी. आई. पी. को सशर्त रूप से प्रतिकृति बनाने की अनुमति मिलती है। आणविक आनुवंशिकी के संदर्भ में, जंगली प्रकार के वायरस को ट्रांस में पूरक प्रदान करने के लिए कहा जाता है। प्रतिस्पर्धी अवरोध के माध्यम से हस्तक्षेपः टी. आई. पी. विशेष रूप से इंट्रासेल्युलर वायरल प्रतिकृति संसाधनों (जैसे, कैप्सिड जैसे पैकेजिंग प्रोटीन) के लिए प्रतिस्पर्धा करके जंगली प्रकार के वायरस प्रतिकृति को कम करते हैं। कार्रवाई का यह तंत्र जंगली प्रकार के वायरस के फटने के आकार को कम करता है और टी. आई. पी. को वायरल प्रतिरोध के विकास के लिए एक उच्च आनुवंशिक बाधा प्रदान करता है। आर0> 1 के साथ गतिशीलता जब एक टी. आई. पी. को एक अति-संक्रमित कोशिका में जंगली प्रकार के "सहायक" वायरस द्वारा सशर्त रूप से सक्रिय किया जाता है, तो यह वायरस जैसे कण (वी. एल. पी.) उत्पन्न करेगा। ये टी. आई. पी. वी. एल. पी. कोशिका से जुटते हैं, फेनोटाइपिक रूप से लक्षित किए जा रहे वायरस के समान होते हैं, और नई लक्षित कोशिकाओं को संचारित कर सकते हैं। एक चिकित्सीय हस्तक्षेप करने वाले कण के लिए केंद्रीय आवश्यकता यह है कि यह एक बुनियादी प्रजनन अनुपात (R0) के साथ जुटता है जो 1 (R0> 1) से अधिक है। अर्थात्, प्रत्येक टी. आई. पी.-उत्पादक कोशिका के लिए, एक से अधिक नई टी. आई. पी.-संचारित कोशिका उत्पन्न की जानी चाहिए। यह तीसरी विशेषता टी. आई. पी. को प्राकृतिक रूप से होने वाले डी. आई. पी. से अलग करती है। इन यंत्रवादी मानदंडों के परिणामस्वरूप, टी. आई. पी. को "पिगीबैक" या वैकल्पिक रूप से "वायरस अपहरणकर्ता" के रूप में संदर्भित किया गया है। टी. आई. पी. जन्मजात कोशिकीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (जैसे इंटरफेरॉन) के प्रेरण के माध्यम से उत्तेजित या कार्य नहीं करते हैं। वास्तव में, जन्मजात कोशिकीय एंटीवायरल तंत्र की उत्तेजना को मानदंड (#3) (यानी, R0> 1) का उल्लंघन करने के लिए दिखाया गया है, क्योंकि जन्मजात प्रतिरक्षा तंत्र टी. आई. पी. की कुशल गतिशीलता को रोकता है। जैसे, इन्फ्लूएंजा और अन्य वायरस के लिए कई वीएलपी-आधारित चिकित्सा प्रस्ताव जो इन मानदंडों को पूरा नहीं करते हैं, वे डीआईपी हैं, लेकिन टीआईपी नहीं। इतिहास टी. आई. पी. 1950 के दशक की शुरुआत में प्रीबेन वॉन मैग्नस द्वारा इन्फ्लूएंजा वायरस पर अपने काम के दौरान खोजे गए दोषपूर्ण हस्तक्षेप करने वाले कणों (डी. आई. पी.) की घटना से निर्मित हैं। डी. आई. पी. अनायास उत्पन्न होने वाले वायरस उत्परिवर्ती हैं, जिन्हें पहले वॉन मैग्नस द्वारा "अपूर्ण" वायरस के रूप में वर्णित किया गया है, जिसमें वायरल जीनोम का एक महत्वपूर्ण हिस्सा खो गया है। डी. आई. पी. के लिए प्रत्यक्ष साक्ष्य केवल 1960 के दशक में हैकेट द्वारा पाया गया था, जिन्होंने इलेक्ट्रॉन माइक्रोग्राफ में वेसिकुलर स्टेमाइटिस वायरस के "स्टम्पी" कणों की उपस्थिति का अवलोकन किया था, और डी. आई. पी. शब्दावली को 1970 में हुआंग और बाल्टीमोर द्वारा औपचारिक रूप दिया गया था। नैदानिक और प्रयोगशाला सेटिंग्स में डी. एन. ए. और आर. एन. ए. वायरस के कई वर्गों के लिए डी. आई. पी. की सूचना दी गई है। जबकि डी. आई. पी. को संभावित चिकित्सीय के रूप में प्रस्तावित किया गया था जो प्रतिरक्षा प्रणाली की उत्तेजना के माध्यम से कार्य करेगा-मिश्रित परिणामों के साथ इन्फ्लूएंजा में परीक्षण की गई एक अवधारणा-कार्रवाई के टी. आई. पी. आर0> 1 तंत्र को पहली बार 2003 में "टी. आई. पी". शब्द और 2011 में दिखाए गए आर0> 1 तंत्र के अद्वितीय लाभों के साथ प्रस्तावित किया गया था। 2016 में अमेरिकी सरकार ने यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के पूर्व निवेश के आधार पर विविध वायरसों के लिए एंटीवायरल टिप की खोज और इंजीनियर करने के लिए एक प्रमुख वित्त पोषण पहल (DARPA INTERCEPT) शुरू की। इस कार्यक्रम ने इन्फ्लूएंजा के लिए डी. आई. पी. को अलग करने और एच. आई. वी. और जीका वायरस के लिए इंजीनियर टी. आई. पी. के लिए प्रौद्योगिकियों के विकास के साथ उपचार के रूप में कणों में हस्तक्षेप करने की अवधारणा में नए सिरे से रुचि पैदा की। टी. आई. पी. अवधारणा का पहला सफल प्रयोगात्मक प्रदर्शन 2019 में एच. आई. वी. के लिए रिपोर्ट किया गया था, और सार्स-कोव-2 के लिए एक टी. आई. पी. की खोज 2020 में रिपोर्ट की गई थी और 2021 में हैम्स्टर पर प्रभाव पर परिणाम दिया गया था। 2020 में, अमेरिकी सरकार ने टी. आई. पी. के पहले मानव नैदानिक परीक्षणों को वित्त पोषित किया। नैदानिक फार्माकोलॉजी आनुवंशिक इंजीनियरिंग चिकित्सा प्रक्रियाएँ