Notexin
नोटक्सिन बाघ सांप (नोटचिस स्कूटाटस) द्वारा उत्पादित एक विष है। यह एक मायोटॉक्सिक और प्रीसिनेप्टिक, न्यूरोटॉक्सिक फॉस्फोलाइपेज ए2 (पीएलए2एस) है। ये एंजाइम हैं जो 2-स्थिति पर फैटी एसिड में एक फैटी एसिड पूंछ और ग्लिसरॉल के बीच के बंधन को हाइड्रोलाइज करते हैं। इतिहास नोटेक्सिन नाम इस तथ्य से आया है कि यह विष पहली बार बाघ सांप के जहर में प्रमुख घटक पाया गया था। नोटेक्सिन नाम इस प्रकार जीनस नाम नोटेचिस और शब्द टॉक्सिन का एक संयोजन है। बाघ सांप का वर्णन पहली बार 1861 में विल्हेम पीटर्स ने किया था। इस विष को पहली बार सौ साल से अधिक समय बाद 1972 में कार्लसन एट अल द्वारा शुद्ध किया गया था। इसने नोटेक्सिन में और अधिक शोध को प्रेरित किया। संरचना नोटक्सिन में एक ही अणु होता है। यह अणु 119 एमिनो एसिड अवशेषों की एक एकल-पेप्टाइड श्रृंखला है जो 7 डाइसल्फ़ाइड-पुलों के साथ क्रॉस-लिंक्ड हैं। एक्स-रे विवर्तन का उपयोग नोटेक्सिन की क्रिस्टल संरचना को निर्धारित करने के लिए किया गया है और इस निष्कर्ष पर पहुंचा है कि नोटेक्सिन या तो पी3121 या पी3221 अंतरिक्ष समूह से संबंधित है जिसमें जाली मापदंड ए = बी = 74.6 ए, सी = 49.0 ए के साथ 120 0 का β है। यह डेटा 2 के रिज़ॉल्यूशन के साथ पाया गया था और इसमें 16.5% का आर-फैक्टर था। प्रोटीन डेटा के लिए, यह आर-कारक आमतौर पर 20 प्रतिशत होता है, जो दर्शाता है कि नोटेक्सिन की क्रिस्टल संरचना अपेक्षाकृत अच्छी तरह से परिभाषित है। नोटेक्सिन की सुपरमॉलिक्यूलर संरचना अन्य पी. एल. ए. 2 के समान है। दोनों नोटेक्सिन और कई पीएलए2 में चार विशिष्ट मुख्य हेलिक्स (αA, αB, αC और αE हेलिक्स) और उनकी माध्यमिक संरचना में एक छोटा कार्बोक्सिल एंड हेलिक्स होता है। इसके अलावा सक्रिय साइट अन्य पी. एल. ए. 2 के समान प्रतीत होती है ताकि एंजाइमी गुणों पर चर्चा करते समय उनके मॉडल निर्माण अध्ययनों का उपयोग किया जा सके। अलग-अलग मुख्य श्रृंखला लंबाई और 69वें अमीनो एसिड अवशेष में इसकी संरचना के कारण नोटक्सिन अन्य पी. एल. ए. 2 से काफी विचलित हो जाता है। नोटेक्सिन के सक्रिय स्थल में हिज-48 होता है। यह अवशेष ए. एस. पी.-99 अवशेष के कार्बोक्सिलेट ऑक्सीजन के निकट संपर्क में है, जो नोटक्सिन में भी मौजूद होता है। अधिकांश पी. एल. ए. 2 के लिए सक्रिय स्थल की दीवार हाइड्रोफोबिक अवशेषों से ढकी होती है। जब पानी के ऑक्सीजन पर एक अकेला जोड़ा एस्टर पर हमला करता है, तो उसका-48 अवशेष एक प्रोटॉन हस्तांतरण की सुविधा प्रदान करता है और सब्सट्रेट के कार्बोनिल ऑक्सीजन को संभवतः पी. एल. ए. 2 पर सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए एन. एच.-समूहों द्वारा स्थिर और स्थिर किया जाता है। क्रिया तंत्र नोटक्सिन आम तौर पर घातक होता है यदि यह चूहों में रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है। यह घातक प्रभाव सांस लेने वाली मांसपेशियों के न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों में संचरण की एक प्रीसिनेप्टिक नाकाबंदी का परिणाम है, जिससे श्वासावरोध होता है। अंतःशिरा इंजेक्शन पर इसका मायोटॉक्सिक प्रभाव भी दिखाया गया है। मायोटॉक्सिक प्रभावों में आम तौर पर मांसपेशियों का नेक्रोसिस होता है। यह प्रस्तावित किया गया था (डिक्सन एट अल., 1996) कि नोटेक्सिन की यह मायोटॉक्सिसिटी सारकोलेमा के साथ नोटेक्सिन के बंधन का परिणाम है, जिससे हाइपरकंट्रैक्शन होता है और इस तरह हाइपरकंट्रैक्शन टूटने के स्थानों के बीच झिल्ली के परिणामस्वरूप मांसपेशियों का नेक्रोसिस होता है। हालाँकि, प्रीसिनेप्टिक गतिविधि बहुत अधिक शक्तिशाली है, कम से कम चूहों में। नोटक्सिन प्रभावित तंत्रिका टर्मिनलों में एसिटाइलकोलाइन की रिहाई में अप्रत्यक्ष कमी या पूर्ण अंत का कारण बनता है। यह एसिटाइलकोलाइन आम तौर पर एक क्रिया क्षमता और इस तरह मांसपेशियों के संकुचन का कारण बनता है। यह पाया गया कि एसिटाइलकोलाइन रिलीज की यह कमी सिनेप्टिक पुटिकाओं के खराब पुनर्चक्रण के कारण हुई थी क्योंकि प्रभावित ऊतकों में सिनेप्टिक पुटिकाओं और असामान्य रूप से बड़े पुटिकाओं की सामग्री में कमी देखी गई थी। इसके बाद तंत्रिका टर्मिनलों का संकुचन हुआ और इन टर्मिनलों में पुटिकाओं की मात्रा कम हो गई। कोशिका के साथ अंतःक्रिया का सटीक तरीका अज्ञात है, लेकिन यह सुझाव दिया जाता है कि अन्य पी. एल. ए. 2 की तरह नोटेक्सिन, उच्च-आत्मीयता विशिष्ट प्रोटीन रिसेप्टर्स या मांसपेशियों की कोशिकाओं और मोटर न्यूरॉन्स के निम्न-आत्मीयता लिपिड डोमेन के साथ अंतःक्रिया करता है। प्लाज्मा झिल्ली के साथ नोटेक्सिन की अंतःक्रिया के परिणामस्वरूप कोशिका झिल्ली में फॉस्फोलिपिड्स का हाइड्रोलिसिस होता है। एक अध्ययन से पता चला है कि पीएलए2 गतिविधि के बिना, नोटेक्सिन में झिल्ली को नुकसान पहुंचाने वाले प्रभाव भी होते हैं, यह सुझाव देते हुए कि नोटेक्सिन में कोशिका झिल्ली को नुकसान पहुंचाने के लिए कई तंत्र होते हैं। कोशिका झिल्ली आयनों के लिए पारगम्य हो जाती है और बाह्य कोशिकीय माध्यम से Ca2 + के प्रवाह का कारण बनती है। मांसपेशियों की कोशिकाओं में Ca2 + का प्रवाह मायोफिलामेंट्स के अति संकुचन का कारण बनता है, जिससे प्लाज्मा झिल्ली को यांत्रिक क्षति हो सकती है। माइटोकॉन्ड्रिया Ca2 + को ग्रहण करेगा, जिससे अंततः माइटोकॉन्ड्रियल कार्यक्षमता कम हो जाएगी। साइटोसोल में उच्च Ca2 + सांद्रता Ca2 +-निर्भर प्रोटीनेस, कैल्पेन और अंतजनन Ca2 +-निर्भर फॉस्फोलाइपेज A2 को सक्रिय करती है। कैल्पेन कोशिका के साइटोस्केलेटल घटकों को नीचा दिखाता है और Ca2 +-निर्भर फॉस्फोलाइपेज A2 कोशिका झिल्ली को हाइड्रोलाइज करता है, जिससे कोशिका का और क्षरण होता है और Ca2 + का बड़ा प्रवाह होता है। एक निश्चित बिंदु पर क्षति अपरिवर्तनीय होती है और कोशिका का नेक्रोसिस होता है। न्यूरॉन्स में कैल्शियम का प्रवाह रिलीज के लिए तैयार सिनैप्टिक पुटिकाओं और सिनैप्टिक पुटिकाओं के आरक्षित पूल की रिहाई का कारण बनता है। शोध से पता चला है कि न्यूरॉन्स, नोटेक्सिन के साथ उपचार के बाद, सिनैप्टिक पुटिकाओं की संख्या को दृढ़ता से कम कर दिया था। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि नोटक्सिन नए सिनेप्टिक पुटिकाओं के एंडोसाइटोसिस को रोकता है, इसके अलावा Ca2 + प्रवाह के परिणामस्वरूप एक्सोसाइटोसिस होता है। मांसपेशियों की कोशिकाओं की तरह, न्यूरॉन्स में Ca2 + प्रवाह भी माइटोकॉन्ड्रियल कार्यक्षमता को कम करता है और कैल्पेन और अंतर्जनित Ca2 +-निर्भर पी. एल. ए. 2 को सक्रिय करता है। यह मांसपेशियों की कोशिकाओं के समान संरचनात्मक क्षति की ओर ले जाता है। प्रायोगिक शोध से यह भी पता चला है कि चूहों पर नोटेक्सिनहैड नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव पड़ता है। एक अध्ययन से पता चला कि खुराक के आधार पर, 24 घंटे के भीतर गुर्दे की नलिका और ग्लोमेरुलर क्षति हुई। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नोटेक्सिन के चयापचय के बारे में ज्यादा जानकारी नहीं है। हालांकि, अध्ययनों से पता चला है कि विष को विशिष्ट एंटीबॉडी द्वारा अप्रभावी बनाया जा सकता है। एक निश्चित अध्ययन में, चूहे नोटेक्सिन, विष के समान आइसोफॉर्म और उसी मूल के अन्य जहर के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं। यह चूहों को गैर-डिटॉक्सिफाइड नोटक्सिन के संपर्क में लाकर किया गया था। यह पाया गया कि नोटक्सिन पेप्टाइड श्रृंखला का सी-टर्मिनल भाग इन एंटीबॉडी के लिए बंधन स्थल है और इस प्रकार यह ज्ञात है कि यह एक एंटीजेनिक डोमेन के लिए स्थान है। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि कम से कम कुछ एंटीजन जो नोटक्सिन के प्रभावों को अवरुद्ध करने में सक्षम हैं, क्रॉस-न्यूट्रलाइजेशन द्वारा ऐसा करते हैं। कुछ एंटीबॉडी में अलग-अलग नोटक्सिन आइसोफॉर्म के लिए अलग-अलग संबंध भी दिखाए गए हैं। ये अलग-अलग समरूप सांपों में होते हैं जिनके अलग-अलग भौगोलिक स्थान होते हैं। इस प्रकार यह मामला नहीं है कि नोटेक्सिन एंटीबॉडी आवश्यक रूप से सभी नोटेक्सिन आइसोफॉर्म से एक ही आत्मीयता के साथ जुड़ते हैं। लक्षण नोटक्सिन काटने की जगह पर दर्द का कारण बनता है जिसके बाद अत्यधिक लार, कमजोरी, उनींदापन, सांस लेने में कठिनाई, रक्तचाप में कमी और होंठ, स्वरयंत्र, जीभ और चेहरे की मांसपेशियों का पक्षाघात हो जाता है। संभवतः, दृष्टि का धुंधला होना, पीटोसिस, सिरदर्द और ऐंठन भी हो सकते हैं। विषाक्तता मनुष्यों में नोटेक्सिन की प्रतिक्रिया पर कोई शोध नहीं हुआ है, हालांकि यह ज्ञात है कि विष के साथ इंजेक्शन पर, मांसपेशियों की क्षति और मायोग्लोबिनुरिया का पालन होगा। आंकड़ों से पता चला है कि बाघ सांप ऑस्ट्रेलिया में सांप के काटने के प्रमुख कारणों में से एक है जो सांप के काटने से होने वाली मौत का दूसरा सबसे आम कारण है। कृन्तकों में नोटेक्सिन के विषाक्त प्रभावों पर कई परिणाम सामने आए हैं। चूहे की सोलियस मांसपेशियों में 1 से 2 माइक्रोग्राम शुद्ध विष का इंजेक्शन देते समय, यह सभी मांसपेशियों के तंतुओं को नष्ट कर देगा। चूहों में एल. डी. 50 0.214 एम. जी./कि. ग्रा. होता है जब इसे त्वचा के नीचे लगाया जाता है और 0.04 एम. जी./कि. ग्रा. जब अंतःशिरा में लगाया जाता है। एक नोटेक्सिन इंजेक्शन के बाद माउस एक्सटेंसर डिजिटोरम लॉन्गस (ईडीएल) मांसपेशियों को फिर से विकसित करने के कार्यात्मक और रूपात्मक गुणों पर भी शोध किया गया है। इंजेक्शन के तीन दिन बाद पूरी तरह से फाइबर टूट गया और कार्यात्मक क्षमता में कमी आई। दस दिनों के बाद मांसपेशियां पूरी तरह से फिर से बढ़ने वाले तंतुओं से बनी थीं। उपचार बाजार में कोई नोटक्सिन एंटीवेनम उपलब्ध नहीं है। दो सामान्य टाइगर स्नेक एंटीवेनम उपलब्ध हैं जो संभावित रूप से काम कर सकते हैं। नोटेक्सिन पर टाइगर स्नेक एंटीवेनम की प्रभावशीलता पर कोई अध्ययन नहीं पाया गया है। संदर्भ न्यूरोटॉक्सिन सांप विषाक्त पदार्थ एसिटाइलकोलाइन रिलीज अवरोधक