Tirzepatide
तिर्जेपेटाइड, ब्रांड नाम मौंजारो के तहत बेची जाने वाली, एक मधुमेह-रोधी दवा है जिसका उपयोग टाइप 2 मधुमेह के इलाज के लिए किया जाता है। टिर्ज़ेपेटाइड को त्वचीय इंजेक्शन (त्वचा के नीचे) के माध्यम से दिया जाता है। सबसे आम दुष्प्रभावों में मतली, उल्टी, दस्त, भूख में कमी, कब्ज, पेट के ऊपरी हिस्से में असुविधा और पेट दर्द शामिल हैं। ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड-1 (जी. एल. पी.-1) और ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड (जी. आई. पी.) रक्त-शर्करा नियंत्रण में शामिल हार्मोन हैं। एक व्यक्ति के खाने के बाद, ये हार्मोन आंतों की कोशिकाओं द्वारा स्रावित होते हैं, और बदले में इंसुलिन के स्राव का कारण बनते हैं। तिर्जेपेटाइड एक जी. आई. पी.-एनालॉग है जो जी. एल. पी.-1 और जी. आई. पी. रिसेप्टर्स दोनों को सक्रिय करता है, जिससे रक्त-शर्करा नियंत्रण में सुधार होता है। तिर्जेपेटाइड को मई 2022 में संयुक्त राज्य अमेरिका में, सितंबर 2022 में यूरोपीय संघ में, नवंबर 2022 में कनाडा में और दिसंबर 2022 में ऑस्ट्रेलिया में चिकित्सा उपयोग के लिए मंजूरी दी गई थी। यू. एस. फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफ. डी. ए.) इसे प्रथम श्रेणी की दवा मानता है। आहार और व्यायाम के अतिरिक्त, प्रकार 2 मधुमेह वाले वयस्कों में रक्त-शर्करा नियंत्रण में सुधार के लिए चिकित्सीय उपयोग तिर्जेपेटाइड का संकेत दिया जाता है। उलझन तिर्ज़ेपेटाइड का उपयोग उन लोगों में नहीं किया जाना चाहिए जिनके पास मेडुलरी थायराइड कैंसर का व्यक्तिगत या पारिवारिक इतिहास है या मल्टीपल एंडोक्राइन नियोप्लासिया सिंड्रोम टाइप 2 वाले लोगों में नहीं किया जाना चाहिए। प्रतिकूल प्रभाव प्रीक्लिनिकल, चरण I, और चरण II नैदानिक परीक्षणों ने संकेत दिया कि टिर्ज़ेपेटाइड अन्य स्थापित जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्टों के समान प्रतिकूल प्रभाव प्रदर्शित करता है, जैसे कि डुलाग्लूटाइड। ये प्रभाव काफी हद तक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के भीतर होते हैं। सबसे अधिक बार देखा जाने वाला मतली, दस्त और उल्टी है, जो खुराक की मात्रा (यानी। अधिक संभावना खुराक अधिक)। टीर्ज़ेपेटाइड लेना बंद करने वाले रोगियों की संख्या भी खुराक बढ़ने के साथ बढ़ी, 15 मिलीग्राम लेने वाले रोगियों में 25 प्रतिशत की समाप्ति दर बनाम 5 मिलीग्राम रोगियों के लिए 5.1 प्रतिशत और डुलाग्लूटाइड के लिए 11.1% थी। कुछ हद तक, रोगियों ने भूख में कमी की भी सूचना दी। रिपोर्ट किए गए अन्य दुष्प्रभावों में अजीर्ण, कब्ज, पेट दर्द, चक्कर आना और हाइपोग्लाइकेमिया थे। फार्माकोलॉजी तिर्जेपेटाइड गैस्ट्रिक इनहिबिटरी पॉलीपेप्टाइड (जी. आई. पी.) का एक एनालॉग है, जो एक मानव हार्मोन है जो अग्न्याशय से इंसुलिन की रिहाई को उत्तेजित करता है। तिर्जेपेटाइड 39 एमिनो एसिड का एक रैखिक पॉलीपेप्टाइड है जिसे कोशिकाओं में इसके अवशोषण और चयापचय में इसकी स्थिरता में सुधार के लिए लिपिडेशन द्वारा रासायनिक रूप से संशोधित किया गया है। इसने 2021 में वैश्विक स्तर पर तीसरे चरण का परीक्षण पूरा किया। जी. एल. पी.-1 रिसेप्टर्स की तुलना में जी. आई. पी. रिसेप्टर्स के लिए क्रिया तंत्र तिर्जेपेटाइड का अधिक लगाव है, और इस दोहरे एगोनिस्ट व्यवहार को एक चयनात्मक जी. एल. पी.-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट की तुलना में हाइपरग्लाइसेमिया की अधिक कमी का उत्पादन करने के लिए दिखाया गया है। संकेत अध्ययनों ने बताया कि टिर्ज़ेपेटाइड जी. आई. पी. रिसेप्टर पर प्राकृतिक जी. आई. पी. के कार्यों की नकल करता है। जीएलपी-1 रिसेप्टर में, हालांकि, टिर्ज़ेपेटाइड β-अरेस्टिन भर्ती के बजाय सीएएमपी (ग्लाइकोजन, चीनी और लिपिड चयापचय के विनियमन से जुड़ा एक संदेशवाहक) उत्पादन के प्रति पूर्वाग्रह दिखाता है। जी. आई. पी. रिसेप्टर और जी. एल. पी.-1 में विशिष्ट संकेत गुणों के प्रति वरीयता के इस संयोजन से पता चलता है कि यह पक्षपाती एगोनिज्म इंसुलिन स्राव को बढ़ाता है। तिर्जेपेटाइड को एडिपोनेक्टिन के स्तर को बढ़ाने के लिए बताया गया है, जो ग्लूकोज और लिपिड चयापचय दोनों के विनियमन में शामिल एक एडिपोकिन है, जिसमें 26 सप्ताह के बाद आधार रेखा से अधिकतम 26 प्रतिशत की वृद्धि के साथ, 10 मिलीग्राम खुराक पर। रसायन विज्ञान संरचना तिर्जेपेटाइड मानव जी. आई. पी. हार्मोन का एक एनालॉग है जिसमें सी20 फैटी-डायसिड भाग जुड़ा होता है, जिसका उपयोग यौगिक के ग्रहण और चयापचय को अनुकूलित करने के लिए किया जाता है। फैटी-डायसिड खंड (इकोसैनेडियोइक एसिड) एक ग्लूटामिक एसिड और दो (2-(2-एमिनोइथोक्सी) एथॉक्सी) एसिटिक एसिड इकाइयों के माध्यम से लाइसिन अवशेष की साइड चेन से जुड़ा होता है। एल्बुमिन के प्रति इसकी उच्च आत्मीयता के कारण, यह व्यवस्था खुराक के बीच के समय को बढ़ाते हुए, बहुत लंबे अर्ध-जीवन की अनुमति देती है। संश्लेषण टिर्ज़ेपेटाइड के संश्लेषण का खुलासा पहली बार एली लिली एंड कंपनी द्वारा दायर पेटेंट में किया गया था। यह एमिनो एसिड की रैखिक श्रृंखला की स्थिति 20 पर लाइसिन पर एक एलिलॉक्सीकार्बोनिल सुरक्षा समूह के साथ मानक ठोस चरण पेप्टाइड संश्लेषण का उपयोग करता है, जो रासायनिक परिवर्तनों के एक अंतिम सेट की अनुमति देता है जिसमें उस लाइसिन के साइडचेन एमाइन को लिपिड युक्त टुकड़े के साथ व्युत्पन्न किया जाता है। इस यौगिक के लिए बड़े पैमाने पर विनिर्माण प्रक्रियाओं की सूचना दी गई है। एली लिली एंड कंपनी ने पहली बार 2016 की शुरुआत में टिर्ज़ेपेटाइड का उपयोग करके ग्लाइसेमिक नियंत्रण की एक विधि के लिए पेटेंट के लिए आवेदन किया था। पेटेंट उस वर्ष के अंत में प्रकाशित किया गया था। चरण III नैदानिक परीक्षणों को पारित करने के बाद, लिली ने प्राथमिकता समीक्षा वाउचर के साथ अक्टूबर 2021 में एफ. डी. ए. अनुमोदन के लिए आवेदन किया। एस. यू. आर. पी. ए. एस.-2 परीक्षण (एन. सी. टी. 03987919) के पूरा होने के बाद, कंपनी ने अप्रैल 2022 में घोषणा की कि मधुमेह के बिना मोटे और अधिक वजन वाले रोगियों में टिर्ज़ेपेटाइड सफलतापूर्वक अपने अंतिम बिंदुओं को पूरा कर चुका है। उद्योग द्वारा वित्त पोषित प्रारंभिक परीक्षणों में टिर्ज़ेपेटाइड की तुलना मौजूदा मधुमेह दवा सेमाग्लूटाइड (हार्मोन जीएलपी-1 का एक इंजेक्टेड एनालॉग) से करते हुए, टिर्ज़ेपेटाइड ने सेमाग्लूटाइड (1.86%) के सापेक्ष ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन परीक्षणों में कमी (2.01%-2.30% खुराक के आधार पर) में मामूली सुधार दिखाया। एच. ओ. एम. ए. 2-आई. आर. (उपवास इंसुलिन के साथ संगणित) का उपयोग करके मापा गया, 10 मिलीग्राम की खुराक भी इंसुलिन प्रतिरोध को कम करने में प्रभावी साबित हुई है, जिसमें आधार रेखा से लगभग 8 प्रतिशत की कमी है। टर्ज़ेपेटाइड उपचार के बाद आई. जी. एफ. बी. पी. 1 और आई. जी. एफ. बी. पी. 2 जैसे आई. जी. एफ. बाइंडिंग प्रोटीन के उपवास स्तर में वृद्धि हुई, जिससे इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि हुई। एफ. डी. ए. ने टाइप 2 मधुमेह वाले 7,769 प्रतिभागियों के नौ नैदानिक परीक्षणों के साक्ष्य के आधार पर टिर्ज़ेपेटाइड को मंजूरी दी, जिनमें से 5,415 प्रतिभागियों को टिर्ज़ेपेटाइड मिला। अर्जेंटीना, ऑस्ट्रेलिया, ब्राजील, कनाडा, भारत, इज़राइल, जापान, मैक्सिको, रूसी संघ, दक्षिण कोरिया, ताइवान, कई यूरोपीय देशों और संयुक्त राज्य अमेरिका (प्यूर्टो रिको सहित) सहित 24 देशों में 673 स्थलों पर परीक्षण किए गए थे। सभी नौ परीक्षणों का उपयोग सुरक्षा का आकलन करने के लिए किया गया था और इनमें से पांच परीक्षणों का उपयोग टिर्ज़ेपेटाइड की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए किया गया था। प्रभावकारिता मूल्यांकन में उपयोग किए गए पांच परीक्षणों में टाइप 2 मधुमेह वाले 6,263 वयस्क प्रतिभागी शामिल थे। टाइप 2 मधुमेह वाले कुल 7,769 वयस्क प्रतिभागियों के लिए सुरक्षा मूल्यांकन में चार अतिरिक्त परीक्षण (एन. सी. टी. #03131687, एन. सी. टी. #03311724 एन. सी. टी. #03861052, एन. सी. टी. #03861039) शामिल किए गए थे; इसलिए, प्रभावकारिता निष्कर्षों का प्रतिनिधित्व करने वाले प्रतिभागियों की संख्या प्रभावकारिता और सुरक्षा के लिए विश्लेषण किए गए अध्ययन प्रतिभागियों के विभिन्न पूल के कारण सुरक्षा निष्कर्षों का प्रतिनिधित्व करने वाले प्रतिभागियों की संख्या से भिन्न हो सकती है। टाइप 2 मधुमेह वाले वयस्क प्रतिभागियों के उपचार के लिए टिर्ज़ेपेटाइड के लाभों का मुख्य रूप से पांच नैदानिक परीक्षणों में मूल्यांकन किया गया था। इनमें से दो परीक्षणों (एन. सी. टी. #03954834 और एन. सी. टी. #04039503) में, प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से साप्ताहिक रूप से टिर्ज़ेपेटाइड या प्लेसबो इंजेक्शन प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। न तो रोगी और न ही स्वास्थ्य सेवा प्रदाता को पता था कि परीक्षण पूरा होने तक कौन सा उपचार दिया जा रहा था। 40 सप्ताह तक उपचार दिया गया। अन्य तीन परीक्षणों (एन. सी. टी. #3987919,03882970, और 03730662) में, प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से या तो टिर्ज़ेपेटाइड या अन्य मधुमेह-रोधी दवा प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था, और रोगी और प्रदाता को पता था कि कौन सी दवा दी जा रही थी। 40 सप्ताह से 104 सप्ताह तक उपचार दिया गया। प्रत्येक परीक्षण में, एच. बी. ए. 1. सी. को परीक्षण की शुरुआत से लेकर परीक्षण के अंत तक मापा गया और टिर्ज़ेपेटाइड समूह और अन्य समूहों के बीच तुलना की गई। मेटा-एनालिसिस ए 2021 मेटा-एनालिसिस से पता चला है कि नैदानिक उपयोग के एक वर्ष से अधिक समय में, टिर्ज़ेपेटाइड को ग्लाइसेमिक प्रभावकारिता और मोटापे में कमी के संबंध में डुलाग्लूटाइड, सेमाग्लूटाइड, डिग्लूडैक और इंसुलिन ग्लार्गिन से बेहतर पाया गया था। एली लिली द्वारा समर्थित तीसरे चरण के डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण में, 30 या उससे अधिक के बॉडी मास इंडेक्स वाले गैर-मधुमेह वयस्क, या 27 या उससे अधिक और कम से कम एक वजन से संबंधित जटिलता, मधुमेह को छोड़कर, सप्ताह में एक बार, त्वचीय टिर्ज़ेपेटाइड (5 मिलीग्राम, 10 मिलीग्राम, या 15 मिलीग्राम) या प्लेसबो प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था। सप्ताह 72 में वजन में औसत प्रतिशत परिवर्तन-15.0% (95 प्रतिशत विश्वास अंतराल [CI],-15.9 से-14.2) था जिसमें टिर्ज़ेपेटाइड की 5-मिलीग्राम साप्ताहिक खुराक थी,-19.5% (95 प्रतिशत CI,-20.4 से-18.5) 10-मिलीग्राम खुराक थी, और-20.9% (95 प्रतिशत CI,-21.8 से-19.9) 15-मिलीग्राम खुराक थी। प्लेसबो समूह में वजन परिवर्तन-3.1% (95 प्रतिशत सी. आई.,-4.3 से-1.9) था। समाज और संस्कृति कानूनी स्थिति एफ. डी. ए. ने टर्जपेटाइड प्राथमिकता समीक्षा पदनाम के लिए आवेदन प्रदान किया। एफ. डी. ए. ने एली लिली एंड कंपनी को मौंजारो की मंजूरी दे दी। 21 जुलाई 2022 को, यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी के मानव उपयोग के लिए औषधीय उत्पादों की समिति ने एक सकारात्मक राय अपनाई, जिसमें टाइप 2 मधुमेह के इलाज के लिए औषधीय उत्पाद मौंजारो के लिए विपणन प्राधिकरण देने की सिफारिश की गई। सितंबर 2022 में यूरोपीय संघ में चिकित्सा उपयोग के लिए तिर्जेपेटाइड को मंजूरी दी गई थी। तिर्ज़ेपेटाइड नाम अंतर्राष्ट्रीय गैर-स्वामित्व नाम (आई. एन. एन.) है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक एली लिली और कंपनी ब्रांड ग्लूकागन जैसे पेप्टाइड-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट पाचन तंत्र के हार्मोन न्यूरोपेप्टाइड्स पेप्टाइड हार्मोन